CMV INFEKCIJOS REAKTYVACIJOS IR LIGOS ĮTAKA TRANSPLANTUOTO INKSTO IŠGYVENAMUMUI

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS NEFROLOGIJOS KLINIKA

CMV INFEKCIJOS REAKTYVACIJOS IR LIGOS ĮTAKA

TRANSPLANTUOTO INKSTO IŠGYVENAMUMUI

Baigiamasis magistro darbas

Medicina

Darbą rengė: Rugilė Morkūnienė Darbo vadovė:

Dr. Sondra Kybartienė - Mačiulaitė

Kaunas 2016

2

TURINYS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

SANTRUMPOS ... 6

ĮVADAS ... 7

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

1.1. Viruso charakteristika ... 9

1.2. Recipiento – donoro serologinis statusas ... 10

1.3. CMV profilaktika ... 11

1.4. Prognostiniai veiksniai ir išeitys po inkstų transplantacijos ... 13

2. TYRIMO METODIKA ... 14

3. REZULTATAI ... 15

3.1. Tiriamosios populiacijos charakteristika ... 15

3.1.1. Recipientai ... 15

3.1.2. Donorai ... 16

3.1.3. Serologinis statusas ... 16

3.1.4. CMV ankstyvoji profilaktika ... 17

3.1.5. CMV infekcijos ir ligos epizodai stacionariniu ir ambulatoriniu laikotarpiu ... 17

3.1.6. Išeitys po transplantacijos ... 18

3.2. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė ... 18

3.2.1. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė, išsivysčius GIFN stadijai ... 19

3.2.2. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė, neišsivysčius GIFN stadijai ... 20

4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24

5. IŠVADOS ... 27

3

SANTRAUKA

Rugilė Morkūnienė. Baigiamasis magistro darbas „CMV infekcijos reaktyvacijos ir ligos įtaka transplantuoto inksto išgyvenamumui“. Darbo vadovė: dr. Sondra Kybartienė – Mačiulaitė; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Nefrologijos klinika.

Citomegalovirusas (CMV) yra vienas iš svarbiausių infekcijų sukėlėjų pacientams po inkstų transplantacijos, susijęs su didesniu potransplantaciniu sergamumu ir mirštamumu bei trumpesne transplantuoto inksto funkcionavimo trukme. Todėl šio darbo tikslas yra nustatyti CMV infekcijos reaktyvacijos bei ligos dažnį po inksto transplantacijos, CMV profilaktikos režimus ir kitus veiksnius, turinčius įtakos transplantuoto inksto funkcijos trukmei.

Darbo uždaviniai: nustatyti transplantuotų pacientų CMV serologinį statusą bei skiriamą profilaktinį gydymą ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu; įvertinti visų pacientų, kuriems LSMUL KK 2000-2014 m. atlikta kadaverinio inksto transplantacija, CMV infekcijos bei ligos dažnį; įvertinti CMV infekcijos ir ligos bei CMV donoro/recipiento serologinio statuso, ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmės, donoro mirties priežasties ir donoro mirties amžiaus įtaką transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei.

Tyrimo metodika: tiriami LSMUL KK pacientų, kuriems 2000–2014 m. atlikta kadaverinio inksto transplantacija, duomenys, atliekama jų statistinė analizė, vertinama įvairių veiksnių įtaka inksto išgyvenamumui.

Rezultatai: Dažniausiai pasitaikantis donoro/recipiento anti-CMV IgG serologinis statusas buvo D+/R+. Ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu daugumai pacientų skiriamas leidžiamasis gancikloviras. CMV infekcija ir liga ambulatoriniu ir ypač stacionariniu laikotarpiu pasitaikė retai. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmė, išsivysčius galutinei inksto nepakankamumo stadijai, priklauso nuo ankstyvosios profilaktikos leidžiamuoju gancikloviru trukmės ir donoro mirties amžiaus, o jai neišsivysčius - nuo donoro/recipiento anti-CMV IgG serologinio statuso, ankstyvosios profilaktikos leidžiamuoju gancikloviru trukmės, donoro mirties priežasties ir mirties amžiaus bei CMV infekcijos ambulatoriniu gydymo laikotarpiu.

4

SUMMARY

Rugile Morkuniene. Master‘s Thesis „Influence of the reactivation of CMV infection and CMV disease for the renal graft survival“. Supervisor: dr. Sondra Kybartiene – Maciulaite; Department of Nephrology, Faculty of Medicine, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences.

Citomegalovirus is one of the most important causes for infection after the renal transplantation, which is associated with larger post-transplantational morbidity and mortality as well as shorter duration of renal graft survival. Therefore, the aim of this study is to estimate the frequence of reactivation of CMV infection and CMV disease after renal transplantation, and to evaluate the methods of CMV prophylaxis and other factors that have influenced renal graft survival.

The objectives of this study are: to determine the CMV serological status and prescribed prophylactic treatment during the early post-transplantational period; to estimate the frequence of both CMV infection and disease for patients who underwent the cadaveric renal transplantation during the period of 2000-2014 years in LSMUL KK; to evaluate the influence of CMV infection and disease, duration of intravenous ganciclovir prophylaxis, age and causes of death of donors for the renal graft survival.

Methods: the medical documentation of patients who underwent the cadaveric renal transplantation during the period of 2000-2014 years in LSMUL KK was studied, their statistical analysis was done and the influence of various factors for the graft survival was evaluated.

Results: The most common anti-CMV IgG serological status of donor/recipient was D+/R+. Most of the patients underwent the post-transplantational prophylaxis by intravenous ganciclovir. CMV infection and disease were uncommon. The graft survival depends on the duration of the early prophylaxis of intravenous ganciclovir and the age of donor, when the terminal stage of the renal insufficiency developed. When the graft is not in the terminal stage of the renal insufficiency, its survival depends on anti-CMV IgG serological status of donor/recipient, the duration of the early prophylaxis of the intravenous ganciclovir, the cause and age of donor’s death and CMV infection during the ambulatory period of treatment.

5

PADĖKA

Dėkoju LSMUL KK Nefrologijos klinikos vadovei prof. Ingai Arūnei Bumblytei už suteiktą galimybę atlikti baigiamąjį magistro darbą Nefrologijos klinikoje, savo mokslinio darbo vadovei Dr. Sondrai Kybartienei – Mačiulaitei už pagalbą ir patarimus atliekant mokslinį darbą. Taip pat dėkoju gyd. Eglei Dalinkevičienei, padėjusiai renkant ir interpretuojant tyrimo duomenis. Dėkoju statistikos specialistei Vilmai Morkūnienei už mokymams skirtą laiką, visiems savo šeimos nariams, o ypač Mamai, už suteiktas žinias bei pagalbą.

INTERESŲ KONFLIKTAS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

6

SANTRUMPOS

GIFN st. – galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija; i/v – į veną;

IgG – imunoglobulinas G; LGN – lėtinis glomerulonefritas;

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; PIT – pakaitinė inkstų terapija;

PN – pielonefritas; R – recipientas;

ŠIL – šaltos išemijos laikas;

7

ĮVADAS

Citomegalovirusas (CMV) yra vienas iš svarbiausių infekcijų sukėlėjų pacientams po inkstų transplantacijos, susijęs su didesniu potransplantaciniu sergamumu bei mirštamumu bei prastesniu transplantato išgyvenamumu. Bendrojoje populiacijoje 50-70 % žmonių yra infekuoti šiuo virusu. Daugiau kaip 75 % pacientų po solidinių organų transplantacijos užsikrečia CMV ar jiems įvyksta CMV infekcijos reaktyvacija. CMV infekcija gali pasireikšti kaip CMV infekcijos reaktyvacija bei CMV liga. CMV infekcijos ar ligos dažnis priklauso nuo donoro ir recipiento CMV serologinio statuso. Didžiausią riziką šiai infekcijai turi seronegatyvūs recipientai, gaunantys organą iš seropozityvaus donoro (D+/R-).

Nuolat tobulėjant transplantuotų pacientų priežiūrai, jų gydymui, ilgėjant jų gyvenimo trukmei, gerėjant gyvenimo kokybei itin svarbu laiku įvertinti ir išvengti sudėtingų, gyvybei grėsmingų komplikacijų po inksto transplantacijos. Todėl šio darbo tikslas yra nustatyti CMV infekcijos reaktyvacijos bei ligos dažnį po inksto transplantacijos, CMV profilaktikos režimus ir kitus veiksnius, turinčius įtakos transplantuoto inksto funkcijos trukmei.

8

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti CMV infekcijos reaktyvacijos bei ligos dažnį po inksto transplantacijos, CMV profilaktikos režimus, kitus veiksnius, turinčius įtakos transplantuoto inksto funkcijos trukmei.

Uždaviniai:

1. Nustatyti transplantuotų pacientų CMV serologinį statusą bei skiriamą profilaktinį gydymą ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu;

2. Įvertinti visų pacientų, kuriems LSMUL KK 2000-2014 m. atlikta kadaverinio inksto transplantacija, CMV infekcijos bei ligos dažnį;

3. Įvertinti CMV infekcijos ir ligos įtaką transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei;

4. Įvertinti CMV donoro/recipiento serologinio statuso, ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmės, donoro mirties priežasties, donoro mirties amžiaus įtaką transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei.

9

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Viruso charakteristika

Citomegalovirusas (CMV) yra vienas iš svarbiausių infekcijos sukėlėjų pacientams po inkstų transplantacijos, susijęs su didesniu sergamumu, mirštamumu bei transplantuoto inksto išgyvenamumu (1). Jis priklauso Herpesviridae virusų šeimai. Visi šios šeimos virusai turi gebėjimą ilgą laiką išlikti organizme latentinėje būklėje. Paprastai CMV užsikrečiama vaikystėje. Sveikiems vaikams ir paaugliams dažniausiai nepasireiškia jokie infekcijos požymiai, rečiau stebimi simptomai, panašūs į infekcinės mononukleozės simptomus: bendrasis silpnumas, karščiavimas, nuovargis, kaklo limfmazgių padidėjimas, faringito požymiai. Taip pat CMV infekcija gali pasireikšti galvos, sąnarių, pilvo skausmais, viduriavimu, galimas viso kūno bėrimas (2). Persirgus CMV infekcija, virusas persistuoja organizme, - remiantis Pasaulio Sveikatos Organizacijos (PSO) duomenimis, 40-100 % suaugusiųjų populiacijos yra seropozityvūs CMV nešiotojai (3). Serologinis CMV paplitimas koreliuoja su šalies socialiniu ir ekonominiu išsivystymu ir dažniau pasitaiko besivystančiose Afrikos ir Azijos šalyse (4). Imunosupresijos atveju (sergant AIDS, po solidinių organų transplantacijos), gali pasireikšti CMV reaktyvacija, kuriai būdingi įvairūs klinikiniai požymiai: karščiavimas, viduriavimas, pilvo skausmas, stebimi neurologinių ligų simptomai, gali būti padidėjusi kepenų fermentų koncentracija kraujyje, vystytis CMV kolitas (5).Transplantuotuose organuose CMV gali pasireikšti kaip pirminė infekcija, kai viruso perdavimas įvyksta per transplantuotą organą arba kaip infekcijos reaktyvacija po ilgo latentinio periodo, kai recipientas yra seropozityvus CMV nešiotojas. Po viruso aktyvacijos, tiek pirminės infekcijos, tiek CMV reaktyvacijos atvejais, CMV gali sukelti CMV infekciją arba CMV ligą (6). CMV infekcijos metu, priešingai nei latentiniu CMV periodu, tyrimais patvirtinama aktyvi viruso replikacija, tačiau nėra išreikštų klinikinių simptomų. CMV liga gali pasireikšti kaip klinikinis sindromas arba invazinė liga. CMV sindromui būdingi simptomai yra karščiavimas, astenija, raumenų skausmas, taip pat nustatomi laboratorinių kraujo tyrimų pokyčiai: leukopenija, trombocitopenija, kepenų fermentų pokyčiai. Invazinė CMV liga pasireiškia CMV viruso prasiskverbimu į organizmo organus ir audinius, įskaitant virškinamąjį traktą, inkstų transplantatą, kepenis, plaučius, kaulų čiulpus ir tinklainę (7).

10

1.2. Recipiento – donoro serologinis statusas

Vienas iš pagrindinių prognostinių veiksnių po inksto transplantacijos, o taip pat veiksnys, turintis įtakos CMV infekcijai arba ligai išsivystyti, yra donoro – recipiento serologinis statusas. Vieno iš plačių tyrimų, atlikto naudojantis Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing duombazės duomenimis, ištyrus 25 058 vyresnius nei 18 m. recipientus, gavusius kadaverinį inksto transplantatą bei jų donorų ir recipientų serologinius statusus, rastas CMV IgG pasiskirstymas (D – donoras ir R– recipientas): D+/R+ sudarė 47,4%, D-/R+ – 24,1%, D+/R- – 18,2%, D-/R- – 10,3% tiriamųjų (8). Lyginant tiriamųjų D+/R- grupę su D-/R- grupe, pirmojoje grupėje yra 28% didesnė transplantato praradimo rizika, 36% didesni mirtingumo rodikliai, aštuoniais kartais didesnė tikimybė mirti nuo virusinės (9).

CMV D+/R+ donoro – recipientams, priklausantiems šiai grupei, dažniau įvyksta CMV reaktyvacija ar CMV superinfekcija sukelta kito CMV virotipo. JAV 1989-1994 m., atlikus kadaverinių inkstų transplantacijas, buvo atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 24 543 pacientai. Buvo pastebėta, kad CMV D+/R+ grupėje stebimi mažiausi trijų metų po transplantacijos išgyvenamumo rodikliai, transplantato išgyvenamumas siekė 68.4%, recipiento išgyvenamumas - 83.1%. Šie rodikliai buvo ženkliai prastesni nei CMV D+/R- grupėje (10).

CMV D-/R+ donoro – recipiento serologinio statuso grupės pacientams, dėl po transplantacijos vartojamų imunosupresinių medikamentų, gali dažniau pasireikšti CMV infekcijos reaktyvacija po latentinio periodo. CMV infekcija ar liga išsivysto iki 20 procentų pacientų iš šios grupės (kai netaikytas gydymas antilimfocitiniais antikūnais) (11).

CMV D+/R- donoro – recipiento serologinio statuso grupėje, kol nebuvo taikyta CMV profilaktika, 70-90% pacientų išsivystydavo pirminė CMV infekcija, 50-80% - CMV liga, apytiksliai 30% išsivystydavo CMV sukeltas pneumonitas, rizikos veiksnys, didinantis tiek, sergamumą tiek mirtingumą po inkstų transplantacijos. Šioje grupėje, iki pradedant taikyti profilaktiką, mirtingumas siekdavo 15 procentų (12). Šios grupės pacientai dėl pasireiškusios CMV ligos yra hospitalizuojami dažniau nei D-/R- grupės pacientai, jiems skiriama ilgesnė profilaktika. Jie patiria didesnę riziką išsivystyti pirminei CMV infekcijai ir ligai (13) dėl to, kad neturi efektyvaus anti-CMV T ląstelių įgyto imuniteto (14).

CMV D-/R- donoro – recipiento serologinio statuso grupės recipientai turi mažiausią riziką sirgti CMV infekcija ar CMV liga (15-16). Jei CMV infekcija pasireiškia šiems pacientams, ji gali būti klaidingai neigiamų atliktų serologinių tyrimų, visuomenėje įgytos CMV infekcijos ar perioperaciniu laikotarpiu taikyto gydymo, kraujo, turinčio leukocitų, tranfuzijos pasekmė. Šios grupės pacientams CMV profilaktika nerekomenduojama (17).

11

1.3. CMV profilaktika

CMV profilaktikai ir gydymui vartojami priešvirusiniai vaistiniai preparatai. Gancikloviras ir valganciklorivas. Gancikloviras yra sintetinis 2-dezoksiguanozino analogas, kuris slopina herpes virusų replikaciją. Vaistui jautrūs žmogaus virusai yra citomegalovirusas (CMV), herpessimplex -1 ir – 2 (HSV-1 ir HSV-2), žmogaus herpes virusas - 6, 7 ir 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epšteino-Baro virusas (EBV), vėjaraupių pūslelinės (VZV) bei hepatito B virusai. CMV užkrėstose ląstelėse ganciklovirą iš pradžių viruso proteinkinazė UL97 fosforilina iki gancikloviromonofosfato. Vėlesnį fosforilinimą iki ganciklovirotrifosfato, kuris ląstelės viduje lėtai metabolizuojamas, atlieka kelios ląstelinės kinazės. Kadangi fosforilinimas daugiausia priklauso nuo viruso kinazės, ganciklovirofosforilinimas daugiausia vyksta virusu užkrėstose ląstelėse. Ganciklovirovirusostatinis aktyvumas pasireiškia viruso DNR sintezės slopinimu: 1) dėl konkurencinės inhibicijos, kuri trukdo DNR polimerazei į DNR įjungti dezoksiguanozinotrifosfatą, ir 2) dėl to, kad į virusinę DNR įjungtas ganciklovirotrifosfatas stabdo DNR sintezę arba labai apriboja viruso DNR ilgėjimą. Gancikloviras yra vartojamas tik parenteraliai. Valgancikloviras yra gancikloviro L-valilo esteris (vaisto pirmtakas). Išgertą valganciklovirą žarnų ir kepenų esterazės greitai ir gausiai metabolizuoja į ganciklovirą. Valgancikloviras yra geriamas medikamentas (18).

Skiriant CMV profilaktiką, CMV donoro – recipiento serologinis statusas yra svarbiausias veiksnys, susijęs su CMV infekcijos ir ligos išsivystymo rizika, ir požiūriu į jos valdymą. Remiantis 2005-aisiais metais atliktos 19 klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, kur buvo įtraukti 1981 solidinių organų recipientai, nustatyta, kad antivirusinė profilaktika reikšmingai sumažino CMV infekcijos, CMV ligos bei mirtingumo rodiklius (19). Gancikloviro poveikis buvo reikšmingesnis nei acikloviro. Gancikloviro ir valgancikloviro efektyvumas panašus. Daugiacentriu tyrimu (tyrimas PV16000), kuriuo buvo siekiama palyginti valgancikloviro ir geriamojo gancikloviro veiksmingumą ir saugumą vartojant jų CMV ligos prevencijai pacientams po solidinių organų transplantacijos, nustatyta, kad CMV D+/R- serologinį statusą turintiems pacientams 100 dienų skyrus profilaktiką valgancikloviru arba geriamuoju gancikloviru, po 6 mėnesių CMV ligos dažnis buvo 12,1% valgancikloviru gydytiems pacientams ir 15,2% gancikloviru gydytų pacientų, o po 12 mėnesių CMV ligos dažnis buvo 17,2% valgancikloviru gydytiems pacientams ir 18,4% gancikloviru gydytų pacientų (20, 21).

Optimali profilaktikos trukmė iki šiol nėra griežtai apibrėžta ir priklauso nuo profilaktikai vartojamo vaistinio preparato. Britų transplantacijos draugijos rekomendacijos (British Transplantation Society Guidelines for the Prevention and Management of CMV Disease after Solid Organ Transplantation, Third Edition, 2011) nurodo, kad pacientams, kuriems yra transplantuoti inkstai, profilaktikos geriamuoju valgancikloviru trukmė turėtų būti mažiausiai 100 dienų (A lygio

12 rekomendacija); 200 dienų ar 90 dienų (B lygio rekomendacija); vartojant leidžiamojo gancikloviro, rekomenduojama 28 dienų profilaktikos trukmė (A lygio rekomendacija). Daugumoje medicinos įstaigų taikomas apytiksliai 3 mėnesių profilaktikos režimas (22).

Lyginant duomenis iš kelių transplantacijos centrų, ilgesnė profilaktika buvo naudojama atsižvelgiant į CMV donoro recipiento serologinį statusą (23, 24, 25).

 Daugiacentrio tyrimo, kuriame dalyvavo 326 CMV D+/R- serologinį statusą turintys pacientai, metu nustatyta, kad atsitiktinai skyrus profilaktiką valgancikloviru (900mg/parą) 200 arba 100 dienų, po 12 mėnesių grupėje, kurioje profilaktika valgancikloviru buvo skiriama 200 dienų, buvo randamas mažesnis CMV viremijos dažnis (37% palyginus su 41 %) bei mažesnis CMV ligos dažnis (16% palyginus su 37%) (23).

 Kito tyrimo metu buvo skiriama CMV profilaktika gancikloviru. 90-ies dienų trukmės profilaktika pacientams, priklausantiems CMV D-/R+ serologinei grupei, ir 180-ies dienų trukmės profilaktika pacientams iš CMV D+/R- bei CMV D+/R+ grupių. CMV D-/R- grupės pacientams nebuvo skiriama jokia CMV profilaktika (24). CMV ligos dažnis bei reikšmė paciento ir transplantato išgyvenamumui taip pat CMV serologinio statuso ryšys su profilaktikos režimu buvo įvertintas 470 pacientų, kuriems nuo 1996 m. rugpjūčio iki 2000 m. gruodžio buvo atlikta kadaverinio inksto transplantacija (24). Buvo pastebėtas ryšys tarp serologinio statuso ir CMV ligos dažnio. CMV liga pasireiškė 4,1% pacientų iš CMV /R- grupės, 5,2 % pacientų iš CMV D+/R+ grupės, 9.2% CMV D-/R+ grupėje ir 22,2% CMV D+/R- serologinio statuso pacientų grupėje. Visi CMV ligos proveržiai pasireiškė pabaigus profilaktinį gydymą. Nepaisant lengvesnės CMV ligos eigos, greito jos nustatymo bei gydymo, pacientų, sirgusių CMV liga, transplantato išgyvenamumas buvo mažesnis nei pacientų nesirgusių CMV liga po inksto transplantacijos (57% transplantato išgyvenamumas sirgusiųjų grupėje ir 79% – nesirgusiųjų grupėje). Priešingai nei buvo galima tikėtis, didesnis CMV ligos dažnis buvo stebimas CMV D-/R+, o ne CMV D+/R+ grupėje. Tai galėjo būti susiję su trumpesne profilaktikos trukme, skirta CMV D-/R+ grupei (3 mėn. – CMV D-/R+ grupėje, 6 mėn. – CMV D+/R+ grupėje) (24).

 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose 2000-2006 m. buvo atlikta 318 inksto transplantacijos operacijų. Iš 318 ligonių, kuriems buvo atlikta inksto transplantacija, 26 buvo taikyta CMV infekcijos profilaktika (500 mg gancikloviro i/v 14 dienų). D+/R+ grupėje profilaktika buvo skiriama 21 pacientui, D+/R- grupėje – 4 pacientams, 1 pacientui D-/R+ grupėje. Vėliau pirmojoje grupėje CMV infekcija reaktyvavosi 9 pacientams, antrojoje – 2 pacientams, trečiojoje grupėje – pacientui CMV infekcijos reaktyvacija neįvyko (25).

Remiantis literatūros duomenimis, sprendžiant dėl profilaktikos režimo, visiems pacientams rekomenduojama skirti profilaktiką valgancikloviru, iškyrus CMV D-/R- grupės pacientus. Dozės

13 turėtų būti skiriamas atsižvelgiant į glomerulų filtracijos greitį. Dauguma centrų, kuriuose atliekama inkstų transplantacija, skiria 100 dienų trukmės profilaktikos režimą vidutinės rizikos grupių pacientams, didelės rizikos grupėms (CMV D+/R-) – skiriama 180 dienų trukmės profilaktika (26-27).

1.4. Prognostiniai veiksniai ir išeitys po inkstų transplantacijos

Nors lyginant inksto transplantaciją su kitomis inkstų pakaitinės terapijos formomis išgyvenamumo rodikliai transplantuotiems pacientams yra didesni, tačiau šių pacientų mirtingumas yra didesnis nei jų bendraamžių, nesergančių inkstų funkcijos nepakankamumu (28). Remiantis Olandijoje Leideno universitetinėje ligoninėje atliktu tyrimu, į kurį buvo įtraukti 1002 pacientai, kuriems buvo transplantuotas inkstas, buvo nustatyta, kad pagrindiniai rizikos veiksniai, lemiantys didesnį mirtingumą po inksto transplantacijos yra: transplantato šaltinis, paciento amžius, gretutinės paciento ligos. Kiti, įtakos galintys turėti veiksniai – paciento lytis, rasė, imunosupresijos laipsnis. Pirmaisiais metais po transplantacijos buvo pastebėtas didesnis mirtingumas tarp pacientų vyrų, vyresnių nei 40 m., sergančių gretutinėmis ligomis (cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija), kuriems buvo transplantuotas kadaverinis inkstas. Šioje grupėje taip pat buvo daugiau rūkančiųjų (28). Rūkymą, kaip rizikos veiksnį, bloginantį potransplantacines išeitis, įvardijo ir kitą tyrimą atlikę tyrėjai (29).

Tansplantuoto inksto išgyvenamumui (funkcionavimo trukmei) svarbūs veiksniai yra donoro amžius, susirgimai, šaltosios išemijos laikas, vazopresorių vartojimas ir kt. Jei donoras vyresnio amžiaus, sutrikusi donoro hemodinamika, ilgas šaltosios išemijos laikas, prieš transplantaciją padidėjęs donoro kreatinimo klirensas, tokie donorai vadinami ribiniais donorais (30).

Donoro amžius. Donoro amžius yra gerai žinomas rizikos veiksnys (31). Didėjantis donoro amžius siejamas su didesne transplantato nepakankamumo rizika. Diskutuojama, ar šie duomenys yra nulemti procesų, susijusių su funkciniu ir struktūriniu inkstų senėjimu, ar tam įtakos gali turėti su donoro amžiumi susijęs imuninių reakcijų sustiprėjimas.

Zhou Xin J. su bendraautoriais rašo, kad senstant blogėja glomerulų filtracijos greitis (pradedant 30 – aisiais gyvenimo metais, sumažėja maždaug 1 ml per metus). Nepaisant to šlapalo ir kreatinino koncentracija kraujyje senstant nebūtinai sumažėja. Autoriai nurodo, kad senstant kinta kanalėlių funkcija – vyresniems žmonėms reikšmingai sumažėja su maistu gaunamo natrio ekskrecija per inkstus. Su amžiumi susiję morfologiniai pokyčiai yra po 50-ųjų gyvenimo metų pasireiškiantis inkstų masės mažėjimas (ypač žievinio sluoksnio), glomerulų sklerozė, intrarenalinių arterijų ligos, kanalėlių atrofija ir intersticinė fibrozė (32).

Reutzel-Selke A. ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, taikant eksperimentinį inkstų persodinimo modelį jaunoms (3 mėnesių) ir vyresnėms žiurkėms (18 mėnesių žiurkėms), ankstyvuoju

14 laikotarpiu po transplantacijos (po 6 mėnesių) vyresnių donorų inkstų persodinimas buvo susijęs su stipresnėmis imuninėmis reakcijomis (33).

Susirgimai. Singh R. P. ir bendraautorių tyrimo duomenys rodo, kad inkstų, paimtų iš hipertenzija sergančių donorų, transplantacija susijusi su blogesne transplantato funkcija ir didesne transplantato praradimo rizika (34).

Šaltos išemijos laikas. Chirurgijoje šaltos išemijos laikas reiškia laiką nuo organo ar audinio atšaldymo, kai sumažėja kraujo tiekimas į organą, iki atšildymo, kai kraujo tiekimas atsistato. Tai įvyksta, kai organas transplantuojamas. Šaltos išemijos laikas (ŠIL) yra svarbus transplantuoto inksto išgyvenamumo kriterijus. Prancūzų mokslininkai nustatė, kad ilgėjant ŠIL laikui transplantato atmetimo ir mirtingumo rizika didėja. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, kurių ŠIL buvo 30 val., buvo 40% didesnė transplantato nepakankamumo rizika ir 53% didesnė mirtingumo rizika, palyginus su pacientais, kuriems persodinti inkstai, kurių ŠIL buvo 6 val. (35).

Vazopresoriai. Vazopresorių vartojimas inkstų donorui siejamas su didesne ūminės kanalėlių nekrozės rizika. Nustatyta, kad inkstų transplantato funkcija buvo reikšmingai blogesnė recipientams, kuriems persodinti vazopresorių gavusių donorų inkstai (38,5%, kai donoras gavo vazopresorių palyginus su 65,4%, kai donoras gavo vazopresorių) (36). Vazopresorių vartojimas atliekant inkstų persodinimą yra griežtai reglamentuojamas (37).

2. TYRIMO METODIKA

Tyrimo metu buvo tiriami visų LSMUL KK pacientų, kuriems 2000 – 2014 m. atlikta kadaverinio inksto transplantacija, duomenys. Tiriamiesiems, remiantis ligos istorijų ir ambulatorinių kortelių duomenimis, užpildoma speciali anketa. Surenkami donoro ir recipiento demografiniai ir klinikiniai duomenys, informacija apie recipientui galutinį inkstų nepakankamumą sukėlusias priežastis, donoro ir recipiento CMV serologinį statusą, skiriamą CMV profilaktinį gydymą, CMV infekcijos reaktyvacijos bei ligos dažnį bei CMV infekcijos ryšį su transplantuoto inksto išgyvenamumu. Taip pat vertinami kiti veiksniai galėję turėti įtakos inksto funkcionavimo trukmei: CMV donoro/recipiento serologinis statusas, ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmė, donoro mirties priežastis, donoro mirties amžius.

Naudojant programinę įrangą „IBM SPSS Statistics 23“ (SPSS Inc., Čikaga, Ilinojus, JAV), buvo atliekama statistinė duomenų analizė. Vertinant inksto išgyvenamumą (funkcionavimo trukmę), buvo taikytas išgyvenamumo funkcijos neparametrinis įvertis – Kaplano–Mejerio kreivė. Vertinant statistinį patikimumą buvo naudojamas Vilkoksono kriterijus dviejų kartotinių matavimų vidurkiams palyginti. Gauti rezultatai buvo laikomi statistiškai patikimi, kai p <0,05.

15

3. REZULTATAI

3.1. Tiriamosios populiacijos charakteristika

3.1.1. Recipientai

Buvo tiriami 277 pacientai, kuriems 2000-2014 m. LSMUL KK Nefrologijos sk. buvo atlikta kadaverinio inksto transplantacija. Pacientų amžiaus vidurkis transplantacijos metu buvo 44,17 ± 0,7 m. Pacientai pagal amžių buvo suskirstyti į grupes: 30 m. ir jaunesni, 31-60 m., 61 m. ir vyresni. Pirmoji grupė sudarė 14,4 % (n=40), antroji grupė – 77,6 % (n=215), trečioji – 7,9 % (n=22) visų tiriamųjų. 58,5 % tiriamųjų buvo vyrai (n=162), 41,5 % - moterys (n=115). Pagal taikytą pakaitinės inkstų terapijos (PIT) rūšį – 95,3 % pacientų buvo taikytas gydymas hemodializėmis (n=264), 4,3 % - peritoninėmis dializėmis (n=12), 0,4 % - gydymas PIT taikytas nebuvo (n=1). Pagrindinės ligos sukėlusios lėtinį inkstų funkcijos nepakankamumą buvo: lėtinis glomerulonefritas (LGN) – 41,9 % (n=112), pielonefritas (PN) – 7,2 % (n=20), nefropatija, sukelta cukrinio diabeto komplikacijų (CD) – 14,1% (n=37), nefropatija, sukelta arterinės hipertenzijos komplikacijų, (AH) – 10,5 % (n=25), inkstų policistozė – 13,7 % atvejų (n=34). 12,6 % pacientų LIFN sukėlė kitos ligos (n=32) [1 pav.].

1 pav. Recipiento inkstų nepakankamumą sukėlusios priežastys

Pagal transplantacijos eiliškumą – 93,1% pacientų tai buvo pirmoji inksto transplantacija (n=242), 6,1% – antroji (n=16), 0,7% – trečioji (n=2). n=112 n=20 n=37 n=25 n=34 n=32 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Da žnis ( % )

16

3.1.2. Donorai

Buvo tiriami 150 kadaverinio inksto donorų, jų amžiaus vidurkis buvo 42,48 ±1,25 m. Pagal amžių, suskirsčius į grupes, grupėje, kurioje buvo pacientai, kurių amžius 30 m. ir jaunesni buvo – 26,4 % donorų (n=73), 31-60 m. donorai sudarė – 60,3% (n=167), vyresni nei 61 m. - 13,4% (n=37) grupės. 36,2% buvo moterys, 63,8% buvo vyrai. Donorų mirties priežastys buvo suskirstytos į tris grupes: Pirmojoje – donorai, mirę dėl traumos 45,5% (n=126), antrojoje – mirę dėl cerebrovaskulinės patologijos 51,6% (n=143), trečiojoje – dėl kitų priežasčių 2,9% (n=8) [2 pav.].

2 pav. Donorų mirties priežastys

3.1.3. Serologinis statusas

CMV serologinio statuso pasiskirstymas pagal recipiento ir donoro anti-CMV IgG grupėje buvo tiriamas 260 pacientui iš 277. 17 pacientų nebuvo įtraukti į tyrimą, nesant duomenų. Serologinio statuso pasiskirstymas grupėse buvo : D-/R- – 5 % pacientų (n=13), D-/R+ – 16,5% (n=43), D+/R- – 10,8% (n=28), D+/R+ – 67,7 % (n=176) [3 pav.]. n=126 n=143 n=8 0 10 20 30 40 50 60 Trauma Cerebrovaskulinė patologija Kitos priežastys Da žnis ( % )

17

3 pav. Donorų ir recipientų CMV serologiniai statusai pagal anti-CMV IgG

3.1.4. CMV ankstyvoji profilaktika

Ankstyvajai CMV profilaktikai buvo skiriamas gancikloviras i/v. Iš 277 tirtų pacientų, 17 nevertinti, nesant duomenų. Profilaktika gancikloviru (Cymevene) buvo skiriama 214 pacientų, 13 profilaktika buvo neskirima, kadangi šie pacientai priklausė CMV D-/R- grupei, likusiems nuo pat pradžios buvo taikytas profilaktinis gydymas geriamuoju valgancikloviru (Valcyte). Profilaktikos skyrimo trukmė buvo suskirstyta į grupes. Pirmojoje grupėje buvo pacientai, kuriems ankstyvoji profilaktika buvo skiriama nuo 1 iki 10 d., jie sudarė 27,8 % visų vertinintų pacientų (n=77), antrojoje grupėje – gavę profilaktinį gydymą 11-20 d., jų buvo – 29,1 % (n=75), trečiojoje grupėje – pacientai, vartoję ganciklovirą 21-30 d. – 15,5 % (n=43), ketvirtojoje grupėje – 31-40 d. – 2,9 % (n=8), penktojoje grupėje – 41-50 d. – 2,2 % (n=6), šeštojoje grupėje – 51-60 d. – 1,8 % visų vertintų pacientų (n=5).

3.1.5. CMV infekcijos ir ligos epizodai stacionariniu ir ambulatoriniu

laikotarpiu

Iš 260 tirtų pacientų, kuriems 2000-2014 m. LSMUL KK Nefrologijos sk. buvo atlikta kadaverinio inksto transplantacija 2 pacientams išsivystė CMV infekcijos reaktyvacija stacionariniu laiktarpiu, CMV liga stacionariniu laikotarpiu stebėta nebuvo nė vienam pacientui. Ambulatoriškai LSMUL KK sekami buvo 192 pacientai. Iš 192 sekamų pacientų 12,5% (n=24) CMV infekcija ambulatoriniu laikotarpiu pasireiškė, likusiems 87,5% (n=168) CMV infekcija ambulatoriniu

n=13 n=43 n=28 n=176 0 10 20 30 40 50 60 70 80 D-/R- D-/R+ D+/R- D+/R+ Da žnis ( % )

Donoro/recipiento CMV serologinis statusas pagal anti-CMV IgG

18 laikotarpiu stebėta nebuvo. CMV liga ambulatoriniu laikotarpiu pasireiškė 1,4% visų sekamų pacientų (n=4).

3.1.6. Išeitys po transplantacijos

Iš 260 tyrime vertinamų pacientų, kuriems 2000-2014 m. LSMUL KK Nefrologijos sk. buvo atlikta kadaverinio inksto transplantacija, 69,3 % – gyvi, transplantuotas inkstas veikia (n=192). 5,4 % – išsivystė galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija (GIFN st.) dėl infekcijos (n=15), 1,4 % – GIFN st. dėl ūmios transplantato atmetimo reakcijos (n=4), 4 % – GIFN st. dėl lėtinio transplantato atmetimo (n=11), 4 % – GIFN st. dėl kitų priežasčių (n=11). 15,9 % mirė, Tx inkstui nepasiekus GIFN st. (n=27) [4 pav.].

4 pav. Išeitys po transplantacijos

3.2. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė

Iš galimų veiksnių, galinčių veikti transplantuoto inksto išgyvenamumą (t.y. funkcionavimo trukmę), buvo vertinami: CMV serologinis donoro ir recipiento statusas, ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmė, donoro mirties priežastis, donoro mirties amžius, CMV infekcija ambulatoriniu laikotarpiu, CMV liga ambulatoriniu laikotarpiu.

n=192 n=15 n=4 n=11 n=11 n=27 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Pacientas gyvas, Tx veikia Tx GIFN st. Infekcija Tx GIFN st. Ūmus atmetimas Tx GIFN st. Lėtinis atmetimas Tx GIFN st. Kitos priežastys Mirtis, kai Tx inkstas veikia Da žnis ( % ) Išeitys po transplantacijos

19

3.2.1. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė, išsivysčius

GIFN stadijai

Iš 260 pacientų 15,8 % (n=41) išsivystė galutinės stadijos inkstų funkcijos nepakankamumas. Jų inksto išgyvenamumui statistiškai patikimos įtakos turėjo keletas veiksnių.

Gancikloviro i/v ankstyvosios profilaktikos trukmė (p=0,008) – ilgiausias išgyvenamumas stebimas grupėje, kurioje gancikloviras buvo skirtas nuo 1 iki 10 d., panašūs duomenys stebimi ir grupėje, kurioje ankstyvoji profilaktika gancikloviru skirta nebuvo bei 11-20 d., 21-30 d., 31-40 d. grupėse; ženkliai trumpesnė funkcionavimo trukmė stebima 41-50 d. Ir 51-60 d. [5 pav.].

5 pav. Ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmės įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai išsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

Donoro mirties amžius ( p=0,016) – ilgiausia funkcionavimo trukmė stebima grupėje, kurioje donoro mirties amžius yra 30-60 m.; didžiausia tikimybė išsaugoti kuo ilgesnę Tx inksto fukcionavimo trukmę – 30 m. ir jaunesnių donorų grupėje [6 pav.].

20

6 pav. Donoro amžiaus įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai išsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

CMV infekcija ambulatoriniu gydymo laikotarpiu šioje grupėje nepasireiškė, todėl nebuvo vertinama. Kiti kriterijai (CMV donoro/recipiento statusas, donoro mirties priežastis, CMV ligos pasireiškimas ambulatoriniu laikotarpiu) statistiškai patikimos reikšmės neturėjo.

3.2.2. Transplantuoto inksto funkcionavimo trukmės analizė, neišsivysčius

GIFN stadijai

Vertinant pacientų transplantuoto inksto išgyvenamumą grupėje, kurioje GIFN st. neišsivystė, transplantuoto inksto išgyvenamumui statistiškai patikimos įtakos turėjo įvairūs veiksniai.

Šiuo atveju, išgyvenamumas statistiškai reikšmingai priklausė nuo CMV serologinio donoro/recipiento statuso (p<0,001). Ilgiausias inksto išgyvenamumo laikotarpis stebimas D-/R+ grupėje, trumpiausias – D+/R- grupėje [7 pav.].

21

7 pav. Donoro/recipiento serologinio statuso pagal anti-CMV IgG įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai neišsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

Taip pat, kai neišsivysto GIFN st., inksto išgyvenamumas statistiškai reikšmingai priklauso nuo gancikloviro i/v ankstyvosios profilaktikos trukmės (p<0,001), geriausi rodikliai stebimi tose pačiose grupėse kaip ir atvejais, kai GIFN st. neišsivysto: kai ankstyvoji profilaktika gancikloviru i/v skiriama nėra, 1-10d., 11-20 d., 21-30 d., 31-40 d. grupėse. Ženkliai trumpesnė funkcionavimo trukmė stebima 41-50 d. ir 51-60 d. [8 pav.].

Šioje grupėje inksto funkcionavimo trukmė taip pat statistiškai patikimai priklausė nuo donoro mirties priežasties (p=0,018), ilgesnis inksto išgyvenamumas stebimas pacientams, kuriems transplantuoti sunkią traumą patyrusių donorų inkstai [9 pav.].

22

8 pav. Ankstyvosios profilaktikos gancikloviru i/v trukmės įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai neišsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

9 pav. Donoro mirties priežasties įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai neišsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

23 Donoro mirties amžius, o ypač didesnis nei 60 m., turėjo neigiamos įtakos inksto išgyvenamumui. Jaunesnių donorų grupėse stebimi panašūs tarpusavyje, palankesni inksto funkcionavimo trukmės rodikliai (p<0,001) [10 pav].

10 pav. Donoro amžiaus įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai neišsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

CMV infekcija, stebėta ambulatoriniu gydymo laikotarpiu, grupėje, kurioje nebuvo diagnozuota GIFN st. buvo veiksnys, palankiau veikiantis inksto funkcionavimo trukmę, nei tais atvejais, kai pacientams CMV infekcija neišsivystė (p<0,001) [11 pav.].

24

11 pav. CMV infekcijos ambulatoriniu laikotarpiu įtaka transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei, kai neišsivysčiusi galutinė inkstų funkcijos nepakankamumo stadija

Kiti veiksniai, t.y. CMV ligos išsivystymas ambulatorinio stebėjimo laikotarpiu statistiškai patikimos reikšmės neturėjo.

4. REZULTATŲ APTARIMAS

Recipientai. Tyrimo rezultatai parodė, kad didžiausią dalį į tyrimą įtrauktų pacientų, sudarė asmenys, kuriems kadaverinio inksto transplantacija atlikta 31- 60 metų amžiuje. Didesnę dalį asmenų, kuriems atlikta inkstų transplantacija, sudarė vyrai (58,5 %/ 41,5 %). Pasiskirstymas pagal lytį atspindi bendrąsias inkstų recipientų tendencijas. JAV mokslininkų duomenimis didžiąją dalį pacientų, kuriems JAV atliktos inkstų transplantacijos, visose amžiaus grupėse sudaro vyrai (59% / 41%) (38).

Literatūros duomenimis Vakarų šalyse lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas dažniausiai yra susijęs su cukriniu diabetu ir hipertenzija. Negrįžtamą inkstų pažeidimą gali sukelti ir inkstų ligos (policistinė inkstų liga, glomerulonefritas, pielonefritas) (39). Dažniausia priežastis, dėl kuriuos tirtiems pacientams pasireiškė LIFN, buvo lėtinis glomerulonefritas (41,9%), cukrinio diabeto sukelta nefropatija (14,1%), inkstų policistozė (13,7%) arterinė hipertenzija (10,5%). Skirtingai nuo literatūros

25 duomenų, vyraujanti lėtinės inkstų ligos priežastis buvo inkstų liga – glomerulonefritas. Cukrinio diabeto sukelta nefropatija ir arterinė hipertenzija su lėtine inkstų liga buvo susijusi žymiai mažesnei daliai tirtų pacientų. Iki transplantacijos 95,3 % tiriamųjų buvo taikyta hemodializė (HD). Pakaitinė inkstų terapija atliekant peritoninę dializę (PD), buvo taikyta žymiai mažesnei pacientų daliai (4,3 %). Pakaitinės inkstų terapijos metodo pasirinkimas priklauso nuo paciento motyvacijos, išsilavinimo, atstumo iki hemodializės centro, medicininės pagalbos prieinamumo. Nors daugelis tyrimų rodo, kad reliatyvioji mirties rizika yra mažesnė pacientams, kuriems taikoma PD (palyginus su pacientais, kuriems HD atliekamos hemodializės centre). Paciento išgyvenamumas taikant PD yra maždaug 1,5 -2 metais ilgesnis (40). Mūsų tyrimo duomenys rodo, kad LSMUL KK pacientams iki inkstų transplantacijos dažniau taikyta HD.

Donorai. Tyrimo rezultatai parodė, kad didžiausią kadaverinio inksto grupę sudarė 31-60 metų donorai, mirę dėl traumos padarinių (45,5%) ar cerebrovaskulinės patologijos (51,6%). Vyrų buvo reikšmingai daugiau nei moterų (63,8% / 36,2%). Port FK ir bendraautorių duomenimis donoro charakteristikos svarbios transplantato praradimui yra amžius, insultas, inkstų funkcijos nepakankamumas, hipertenzija. Didesnė transplantato praradimo rizika siejama su vyresniu nei 60 metų donoro amžiumi arba esant 50-59 metų amžiaus donorams su mažiausiai dviem kitomis būklėmis (mirtimi dėl cerebrovaskulinių priežasčių, inkstų nepakankamumu, hipertenzija) (41). Vyresni kaip 61 metų donorai sudarė nedidelę donorų amžiaus grupę (13,4%). Šiuos donorus būtų galima priskirti prie didesnės rizikos donorų grupės (42, 43). Šio tyrimo rezultatai patvirtino literatūros šaltinių duomenis, - grupėje, kurioje donoro amžius buvo 61 m. ir didesnis, buvo stebima trumpesnė Tx inksto funkcijos trukmė, šis rezultatas buvo matomas tiek grupėje, kurioje išsivystė GIFN st., tiek grupėje, kurioje neišsivystė GIFN st.

Vertinant inksto funkcionavimo trukmės ryšį su donoro mirties priežastimi, grupėje, kurioje buvo pacientai, kuriems neišsivystė GIFN st., buvo stebima ilgesnė Tx inksto funkcionavimo trukmė pacientams, kuriems buvo persodintas donoro, mirusio dėl traumos padarinių inkstas. Tai patvirtina literatūros šaltinių duomenis (41). Pacientams, kuriems buvo diagnozuota galutinė Tx IFN stadija, donoro mirties priežastis neturėjo satistiškai patikimos reikšmės. Taip galėjo būti dėl nedidelės šių pacientų imties (n=41).

CMV donoro/recipiento serologinis statusas pagal anti-CMV IgG. Ankstyvoji profilaktika. CMV donoro/recipiento serologinio statuso grupių paplitimas, remiantis Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing duombazės ir mūsų tyrimo duomenimis yra panašus. Didžiausia grupė, remiantis užsienio literatūros šaltiniais (8) bei mūsų tyrimo rezultatais, yra D+/R+, mažiausia – D-/R-. Visgi, įvairių autorių duomenimis (44, 45) CMV serologinio statuso D+/R+ pacientų po inkstų transplantacijos pasitaiko apytiksliai 40 proc., šio tyrimo metu ši grupė sudarė 67,7 proc. Mūsų duomenys yra panašūs į Vilniaus universiteto ligoninės, Santariškių klinikos

26 tyrimo rezultatus, kai D+/R+ grupėje buvo 70,1 proc. pacientų (25). Tai galėtų būti paaiškinama didesniu CMV užkrėstumu Lietuvoje.

CMV donoro/recipiento serologinis statusas yra susijęs su transplantuoto inksto funkcionavimo trukme, D+/R- grupėje stebint padidėjusią GIFN st. riziką anksčiau, nei kitose CMV D/R serologinėse grupėse (9). Šio tyrimo metu pacientams, kuriems neišsivystė GIFN st., D+/R- serologinėje grupėje taip pat buvo randama trumpiausia iš visų serologinių grupių inksto funkcionavimo trukmė. Pacientams, kuriems buvo diagnozuota galutinė Tx IFN stadija, CMV D/R serologinio statuso grupės įtaka neturėjo statistiškai patikimos reikšmės. Taip galėjo būti dėl nedidelės pacientų imties (n=41).

Tiek grupėje, kurioje transplantuotam inkstui išsivystė GIFN st., tiek grupėje, kurioje transplantuotam inkstui GIFN st. neišsivystė, buvo galima pastebėti, kad neskyrus profilaktikos gancikloviru i/v, transplantuoto inksto funkcijos trukmė buvo panašiai ilga kaip ir kitose grupėse (1-10 d., 11-20 d., 21-30 d., 31-40 d.). Išsamesnė šių rezultatų analizė atlikta nebuvo, bet viena iš galimų priežasčių, paaiškinančių šią prieštarą galėtų būti tai, kad pacientai, negavę profilaktikos gancikloviru i/v (Cymevene), profilaktikai iš karto vartojo geriamąjį valganciklovirą (Valcyte). Remiantis literatūros duomenimis optimali trukmė skirti profilaktiką gancikloviru i/v yra 28 d. (22).

CMV infekcija ir liga. Priešingai nei remiantis literatūros duomenimis (46), CMV infekcija, stebėta ambulatoriniu gydymo laikotarpiu, grupėje, kurioje nebuvo diagnozuota GIFN st., buvo veiksnys, palankiau veikiantis inksto funkcionavimo trukmę, nei tais atvejais, kai pacientams CMV infekcija neišsivystė. Tai gali būti susiję su efektyvia transplantuotų pacientų stėbėjimo ir gydymo strategija ambulatoriniu laikotarpiu, taikoma LSMUL KK. Grupėje, kurioje pacientams išsivystė GIFN st. nebuvo diagnozuotas nė vienas CMV infekcijos epizodas, tad ryšys su inksto funkcionavimo trukme nebuvo tiriamas.

CMV ligos pasireiškimas ambulatoriniu laikotarpiu statistiškai patikimos įtakos transplantuoto inksto trukmei neturėjo nei grupėje, kurioje pacientams išsivystė GIFN st, nei grupėje, kurioje GIFN neišsivystė. Tikėtina, kad tai susiję su itin nedideliu CMV ligos atvejų skaičiumi visoje tiriamųjų populiacijoje (4 atvejai).

Išeitys. Šio tyrimo duomenimis galutinė transplantuoto inksto funkcijos nepakankamumo stadija dėl infekcinio proceso ar lėtinio atmetimo buvo dažnesnė nei dėl ūminio atmetimo. Kitų šalių tyrėjų rezultatai daugiausia buvo priešingi - ūminis transplantuoto inksto atmetimas pasitaikydavo dažniau nei lėtinis (47). Mirčių, kai tranplantuotas inkstas veikia, dažnis tiek šio tyrimo, tiek kitų šalių tyrimų atvejais, panašus (47, 48).

27

5. IŠVADOS

1. Pacientai, kuriems atlikta inksto persodinimo operacija, dažniausiai priklausė Anti-CMV IgG D+/R+ serologinei grupei. Rečiau pacientai priklausė - D-/R+, D+/R- grupėms. Mažiausia grupė buvo D-/R-. Daugumai pacientų buvo taikoma ankstyvoji profilaktika leidžiamuoju gancikloviru.

2. Stacionariniu laikotarpiu porai pacientų išsivystė CMV infekcijos reaktyvacija, CMV liga stacionariniu laikotarpiu stebėta nebuvo nė vienam pacientui. Ambulatoriniu stebėjimo laikotarpiu aštuntadaliui LSMUL KK sekamų pacientų išsivystė CMV infekcija, buvo registruojami keli CMV ligos epizodai.

3. Pacientų grupėje, kurioje neišsivystė galutinės stadijos inksto funkcijos nepakankamumas, CMV infekcija sirgusių pacientų inksto funkcionavimo trukmė buvo ilgesnė, nei tų, kuriems ši infekcija neišsivystė. Grupėje, kurioje stebėta išsivysčiusi GIFN st., CMV infekcija statistiškai patikimos įtakos inksto funkcionavimo trukmei neturėjo. CMV liga neturėjo statistiškai

patikimos reikšmės inksto funkcionavimo trukmei nė vienoje pacientų grupėje.

4. Pacientų, kuriems išsivystė GIFN st., grupėje transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei statistiškai patikimos reikšmės turėjo ankstyvosios profilaktikos leidžiamuoju gancikloviru trukmė bei donoro mirties amžius. Grupėje, kurioje pacientams GIFN st. neišsivystė,

transplantuoto inksto funkcionavimo trukmei statistiškai patikimos reikšmės turėjo: anti-CMV IgG donoro/recipiento serologinis statusas, ankstyvosios profilaktikos leidžiamuoju

28

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Paya CV. Prevention of cytomegalovirus disease in recipients of solid-organ transplants. Clin Infect Dis. 2001;32(4):596-603. Review.

2. American Academy of Pediatrics. Cytomegalovirus infection. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th, Kimberlin DW. (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2015. p.317.

3. Krech U. Complement-fixing antibodies against cytomegalovirus in different parts of the world. Bull World HealthOrgan 1973; 49:103.

4. Söderberg-Nauclér C, Fish KN, Nelson JA. Reactivation of latent human cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. Cell 1997; 91:119.

5. Klauber E, Briski LE, Khatib R. Cytomegalovirus colitis in the immunocompetent host: an overview. Scand J Infect Dis 1998; 30:559.

6. Helanterä I, Egli A, Koskinen P, Lautenschlager I, Hirsch HH. Viral impact on long-term kidney graft function. Infect Dis Clin N Am 2010; 24 (2): 339–371.

7. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Asberg A, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; Transplantation Society International CMV Consensus Group. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation. Transplantation. 2013;96(4):333-60.

8. Kuo HT, Ye X, Sampaio MS, Reddy P, Bunnapradist S. Cytomegalovirus serostatus pairing and deceased donor kidney transplant outcomes in adult recipients with antiviral prophylaxis. Transplantation. 2010;90(10):1091-8.

9. Requiao-Moura LR, Carvalho de Matos AC, Pacheco-Silva A. Cytomegalovirus infection in renal transplantation: clinical aspects, management and perspectives. Einstein 2015;13(1):142-8. Review.

10. Schnitzler MA, Woodward RS, Brennan DC, et al. The effects of cytomegalovirus serology on graft and recipient survival in cadaveric renal transplantation: implications for organ allocation. Am J Kidney Dis 1997; 29:428.

11. Vella J, Bennet W, Brennan D. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. [Internet]. 2016 [cited 10 May 2016]; Pasiekiamas iš: http://www.uptodate.com/contents/cytomegalovirus-

infection-in-renal-transplant- recipients?source=preview&search=kidney+cmv+prophylaxis&language=en-US&anchor=H17&selectedTitle=4~150#H17

29 12. Khoury JA, Storch GA, Bohl DL, et al. Prophylactic versus preemptive oral valganciclovir for the

management of cytomegalovirus infection in adult renal transplant recipients. Am J Transplant 2006; 6:2134.

13. Abbott KC, Hypolite IO, Viola R et al. Hospitalizations for cytomegalovirus disease after renal transplantation in the United States.AnnEpidemiol 2002: 12: 402.

14. Kumar D, Chernenko S, Moussa G et al. Cell-mediated immunity to predict cytomegalovirus disease in high-risk solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009: 9: 1214.

15. Khoury JA, Storch GA, Bohl DL, et al. Prophylactic versus preemptive oral valganciclovir for the management of cytomegalovirus infection in adult renal transplant recipients. Am J Transplant 2006; 6:2134.

16. Winston DJ, Wirin D, Shaked A, Busuttil RW. Randomised comparison of ganciclovir and high-dose acyclovir for long-term cytomegalovirus prophylaxis in liver-transplant recipients. Lancet 1995; 346:69.

17. Jassal SV, Roscoe JM, Zaltzman JS, et al. Clinical practice guidelines: prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 1998; 9:1697.

18. Collins, B. and Shapiro, R. (2015). [Internetas] Medscpae. Pasiekiamasiš: http://emedicine.medscape.com/article/430128-medication [Accessed 12 May 2016].

19. Paya C, Humar A, Dominguez E, et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4:611.

20. Schnitzler MA, Lowell JA, Hmiel SP, et al. Cytomegalovirus disease after prophylaxis with oral ganciclovir in renal transplantation: the importance of HLA-DR matching. J Am Soc Nephrol 2003; 14:780.

21. Hodson EM, Jones CA, Webster AC, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2005; 365:2105.

22. Vella J, Bennet W, Brennan D. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. [Internet]. 2016 [cited 10 May 2016]; Pasiekiamas iš: http://www.uptodate.com/contents/cytomegalovirus-

infection-in-renal-transplant- recipients?source=preview&search=kidney+cmv+prophylaxis&language=en-US&anchor=H17&selectedTitle=4~150#H17

23. Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F, et al. The efficacy and safety of 200 days valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis in high-risk kidney transplant recipients. Am J Transplant 2010; 10:1228.

30 24. Schnitzler MA, Lowell JA, Hmiel SP, et al. Cytomegalovirus disease after prophylaxis with oral

ganciclovir in renal transplantation: the importance of HLA-DR matching. J Am Soc Nephrol 2003; 14:780.

25. Ašakienė E, Aleknienė D, Supranavičienė L, Miglinas M. Ligonių, kuriems persodintas inkstas, citomegalovirusinės infekcijos analizė Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose. Medicina. 2007;43(1):132-133.

26. Helanterä I, Lautenschlager I, Koskinen P. Prospective follow-up of primary CMV infections after 6 months of valganciclovir prophylaxis in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:316

27. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, et al. International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation 2010; 89:779.

28. Arend SM, Mallat MJ, Westendorp RJ, et al. Patient survival after renal transplantation; more than 25 years follow-up. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1672.

29. Nogueira JM, Haririan A, Jacobs SC, et al. Cigarette smoking, kidney function, and mortality after live donor kidney transplant. Am J Kidney Dis 2010; 55:907.

30. Wilkinson A. The „First Quarter“: the first three months after transplantation. In: Danovitch GM, editor. Handbook of kidney transplantation. Philadelphia: Lippincott Williams &amp; Wilkins; 2010. 198–216.

31. Audard V., et al., Renal transplantation from extended criteria cadaveric donors: problems and perspectives overview. Journal compilation Ŗ 2007 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 11–17.

32. Wolters H.H Long-term follow-up of double kidney transplantation using a score for evaluation of marginal donors. Transplant International 18 (2005) 453–45.

33. Zhou Xin J. et a. The aging kidney. Kidney International (2008) 74, 710–720; doi:10.1038/ki.2008.319.

34. Reutzel-Selke A. et al., Donor age intensifies the early immune response after transplantation. Kidney International (2007) 71, 629–636.

35. Singh RP et al. Hypertension in standard criteria deceased donors is associated with inferior outcomes following kidney transplantation. Clin Transplant 2011: 25: E437–E446.

36. Ponticelli CE. The impact of cold ischemia time on renal transplant outcome. Kidney International (2015) 87, 272–275. doi:10.1038/ki.2014.359

37. O‘Brien EA. Et al. Effect of use of vasopressors in organ donors on immediate function of renal allografts. Journal of transplant coordination: official publication of the North American Transplant Coordinators Organization (NATCO) 6(4):215-6.

31 38. Ecktrand L.E. End-Stage Renal Disease: Characteristics of kidney Transplant Recipients,

Frequency of Transplant Failures, and Cost to Medicare. Diane Publishing Co. 2007; p.12.

39. McMillan J.I. Chronic Kidney Disease. Merk manual. [Internet] 2016 [cited 10 May 2016]. Pasiekiamas iš: http://www.merckmanuals.com/home/kidney-and-urinary-tract-disorders/kidney-failure/chronic- kidney-disease

40. Sinnakirouchenan R, Holley JL. Peritoneal dialysis versus hemodialysis: risks, benefits, and access issues. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 Nov;18(6):428-32. doi: 10.1053/j.ackd.2011.09.001. 41. Port FK, Bragg-Gresham JL et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an

approach to expanding the pool of kidney donors. Transplantation. 2002 Nov 15;74(9):1281-6 42. Merion RM, Ashby VB, Wolfe RA et al. Deceased–donor characteristics and the survival benefit

of kidney transplantation. JAMA 2005: 294: 2726.

43. Caroll RP, MacGregor L, Walker RG. The improvement in survival of expanded criteria donor kidneys with transplantation era. Clin Transplant 2008: 22: 324–4332.

44. Carstens J, Andersen HK, Spencer E, Madsen M. Cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. Transpl Infect Dis 2006: 8 (4): 203-12.

45. Sagedal S, Hartmann A, Nordal KP, Osnes K, Leivestad T, Foss A, et al. Impact of early cytomegalovirus infection and disease on long term recipient and kidney graft survival. Kidney Int 2004; 66 (1): 329-37.

46. Erdbrugger U, Scheffner I, Mengel M, Schawrz A, Haller H, Gwinner W. Long-term impact of CMV infection on allografts and on patient survival in renal transplant patients with protocol biopsies. Am J Renal Physiol. 2015: 309 (11): F928-32.

47. Mendonça HM, dos Reis MA, Castro De Cintra Sesso R, Câmara NOS, Pacheco-Silva A. Renal transplantation outcomes: a comparative analysis between elderly and younger recipients. 18 JUN 2007. DOI: 10.1111/j.1399-0012.2007.00734.x.

48. Schratzberger G, Mayer G. Age and renal transplantation: an interim analysis. Nephrol. Dial. Transplant. (2003) 18 (3): 471-476 doi:10.1093/ndt/18.3.471