Propolio emulsinio (vanduo aliejuje) kremo sudėties parinkimas, įvertinant fizikines-chemines savybes

(1)

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

Modestas Žilius

Propolio emulsinio (vanduo aliejuje) kremo sudėties

parinkimas, įvertinant fizikines-chemines savybes

(Magistrinis darbas)

Darbo vadovai:

prof. V. Briedis

doc. K. Ramanauskienė

(2)

Padėka

Uţ suteiktas kokybiškas darbo sąlygas ir materialinę bazę atlikti mokslinį tiriamąjį darbą „Propolio emulsinio (vanduo aliejuje) kremo sudėties parinkimas, įvertinant fizikines-chemines savybes“ dėkoju Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedros vedėjui prof. A. Savickui ir visam kolektyvui.

Mokslinio tiriamojo darbo temą remia:

 KMU Mokslo fondo remiamas projektas ”Cheminių junginių transderminio prasiskverbimo vertinimo in vitro metodo sukūrimas ir taikymas biofarmaciniuose medicininių preparatų tyrimuose bei optimizavime”.

 Remiamas projektas “Eureka” programos “Multifunkcionalaus propolio kremo sukūrimas naudojant gamtinės kilmės medţiagas”.

(3)

TURINYS

ĮVADAS ... 4

1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 7

1.1. Ţmogaus odos struktūra ir funkcijos ... 7

1.1.1. Anatomija ir fiziologija ... 7

1.1.2. Odos funkcijos ... 9

1.1.3. Vaistinių medţiagų veikimas odoje ... 10

1.1.4. Sausos odos gydymas ... 11

1.2. Pusiau kietų preparatų formos dermatologijoje ... 14

1.2.1. Kremai, kaip vaisto forma vartojama dermatologijoje ... 14

1.2.2. Estetiniai reikalavimai dermatologinėms vaistų formoms ... 16

1.2.3. Dermatologinių vaistų formų vertinimas pagal fizikochemines savybes ... 16

1.3. Pagrindai naudojami emulsinių pusiau kietų preparatų gamyboje ... 17

1.3.1. Modeliuojamo emulsinio v/a kremo pagrindo komponentų charakteristika ... 18

1.4. Propolio naudojimas dermatologijoje ... 20

2. EKSPERIMENTINĖ DALIS ... 21

2.1. Eksperimentiniai darbai ir metodikos ... 21

2.1.1. Kremo pagrindo gamyba ... 21

2.1.2. Propolio kremo gamyba ... 21

2.1.3. Tyrimo metodai ... 21

2.2. Tyrimo rezultatai ir jų aptarimas ... 22

2.2.1. Emulsinio vanduo aliejuje (v/a) tipo kremo pagrindo sudėties parinkimas ir gamyba ... 22

2.2.2. Emulsinio kremo pagrindo klampos rodiklio įvertinimas priklausomai nuo temperatūros ... 22

2.2.3. Kremo pagrindų vienalytiškumo įvertinimas ... 25

2.2.4. Propolio tirštojo ekstrakto įvedimas į pasirinktą emulsinį pagrindą. ... 26

2.2.5. Propolio tirštojo ekstrakto kiekio įtaka kremo klampai ... 26

2.2.6. Propolio kremų vienalytiškumo įvertinimas ... 33

2.2.7. pH reikšmės įvertinimas emulsiniuose pagrinduose ir propolio kremuose ... 34

IŠVADOS ... 36

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 37

PRIEDAS ... 40

(4)

ĮVADAS

Iš pirmo ţvilgsnio odos terapija atrodo paprasta, tačiau moksliškai pagrįstas pusiau kietų vaisto formų vartojamų ant odos modeliavimas yra vienas sudėtingiausių technologijos aspektų.

Ţmonės naudoja daugelį preparatų odai: nuo pudrų, pusiau kietų medţiagų iki skysčių. Anksčiau daug dėmesio buvo skiriama stabilumui, suderinamumui ir priimtinumui pacientams, o neatsiţvelgiant į sudėtinių dalių įtaką vaisto kokybei, juslinėms savybėms, bioprieinamumui. Šiuolaikiniai vaistų formų modeliavimo metodai daug dėmesio skiria biofarmaciniams principams.

Svarbiausias tikslas sukurti dermatologinio pusiau kieto preparato pagrindą, iš kurio vaistinė medţiaga atsipalaiduotų atitinkamu greičiu ir turėtų terapinį veikimą.

Gaminant pusiau kietą vaisto formą skirtą vartoti ant odos, vienas svarbiausių uţdavinių yra pagrindo parinkimas. Emulsinių kremų pagrindai, kurie veikia epidermyje neturi būti naudojami tepalų gamyboje, kurių paskirtis įsigerti į gilesnius odos sluoksnius. Emulsiniai pagrindai turi greitai įsigerti į odą ir nepalikti riebios plėvelės ant odos. Tai lemia pusiau kieto preparato klampa.

Tinkamas kremo pagrindo ingredientų parinkimas uţtikrina lengvą ištekėjimą iš talpyklių, kietų dalelių nenusėdimą saugojimo metu ir gerą pasiskirstymą (tepumą) ant paviršių. Tepumas priklauso nuo ingredientų santykių pagrinde, jų fizikinių-cheminių bei organoleptinių savybių. Tepumas įtakoja pusiau kietų vaistų formų vietinį ar sisteminį veikimą, nes geresnis tepumas uţtikrina didesnį kontakto lauką, todėl veikia prasiskverbimą ir absorbciją.

Fizikinės-cheminės vaistinės medţiagos savybės vietinio vartojimo vaistų formose įtakoja tos vaistinės medţiagos patekimą per odą. Šis procesas ir vaisto vietinis bioprieinamumas priklauso nuo vaistinės medţiagos, kuri išsiskiria iš vaisto formos (kremo, tepalo ir pan.) ir prasiskverbia per raginį sluoksnį į epidermį ir dermį.

Svarbu įvertinti kremo reologines savybes, kurios turi tiesioginį poveikį kremo stabilumui. Remiantis reologiniais (klampos rodiklio) tyrimais, galima numatyti pusiau kieto preparato stabilumą saugojimo metu. Netinkamas pagrindo sudėties parinkimas įtakoja preparato nestabilumą.

Tyrimams pasirinkta veiklioji medţiaga – propolis, kuris pasiţymi antimikrobiniu, antivirusiniu, priešuţdegiminiu, bei antioksidaciniu veikimu. Drėkinančias ir maitinančias kremo savybes lemia emulsinio kremo pagrindo komponentai [1, 4, 6, 7, 8, 14, 16, 19, 20, 22].

(5)

Problemos aktualumas ir naujumas

Šiuo metu Lietuvoje gaminami kremai tik kosmetikos pramonėje, o farmacijos pramonėje kremai sudaro labai maţą dalį.

Pacientas kelia didelius reikalavimus vaistų kokybei ir pusiau kietiems preparatams vartojamiems ant odos. Jie turi pasiţymėti ne tik geru terapiniu veikimu, bet ir teigiamomis juslinėmis savybėmis. Aktualu pagaminti tokį kremą, kuris pasiţymėtų gydomosiomis savybėmis ir būtų tinkamas vartoti.

Lietuvos klimatinėje zonoje vyrauja problemiškos, sausos ir labai sausos odos sprendimo problema. Todėl modeliuojant kremo pagrindą, reikia įvertinti jo ingredientų tinkamumą sausos ir labai sausos, bei senstančios odos gydymui bei prieţiūrai.

Įvertinant kremų gamybos sudėtingumą ir ypač tirštųjų ekstraktų įvedimo į pagrindą problemas, aktualu pagaminti kremo pagrindą iš tokių komponentų, kad būtų galima išvengti ilgo šildymo proceso. Tai aktualu gaminant pramoniniu būdu – sutrumpėja gamybos laikas, gamybos kaštai, išvengiama nestabilumo problemos dėl temperatūros pokyčių. Esant nedideliems temperatūros pokyčiams tikimasi išspręsti tirštųjų ekstraktų įterpimo į pusiau kietų prepartų sudėtį vyraujančias technologines problemas.

Tyrimo tikslas – propolio emulsinio (vanduo aliejuje) kremo sudėties parinkimas,

įvertinant fizikines-chemines savybes.

Tyrimo objektas – emulsinis kremo pagrindas, kurio sudėtyje yra polietileno ir vazelino

aliejaus mišinys (Pionier PLW), izopropilo palmitato ir poliglicerolio esterio mišinys (Pionier KW 2020 Pharma), glicerolis ir išgrynintas vanduo, bei veiklioji medţiaga – propolio tirštasis ekstraktas.

Tyrimo uždaviniai:

1. Pasirinkti tyrimams optimalią emulsinio pagrindo vanduo aliejuje (v/a) sudėtį, įvertinant fizikines-chemines savybes tyrimais ir lyginant rezultatus su mokslinėje spaudoje skelbtais duomenimis:

a) emulsinio pagrindo v/a sudėties parinkimas; b) emulsinio pagrindo gamyba;

c) vandeninės fazės kiekio proporcingas kitimas emulsiniame pagrinde;

d) kintamo komponento (vandens) įtakos įvertinimas emulsinio pagrindo fizikinėms-cheminėms savybėms.

(6)

2. Nustatyti veikliosios medţiagos (propolio tirštojo ekstrakto) įtaką kremo stabilumui, įvertinant klampą, vienalytiškumą ir pH rekšmę:

a) propolio tirštojo ekstrakto skirtingų kiekių įvedimas į pagamintus emulsinius pagrindus;

b) propolio kremų stabilumo įvertinimas laikymo sąlygomis.

3. Remiantis fizikiniais-cheminiais tyrimų rezultatais, parinkti tinkamą propolio kremo sudėtį ir gamybos metodiką.

(7)

1. LITERATŪROS APŢVALGA

1.1. Žmogaus odos struktūra ir funkcijos

Oda kartu su urogenitalinio, virškinimo ir kvėpavimo traktų gleivine saugo vidinę kūno struktūrą nuo neigiamos išorinės aplinkos, t.y. kintančios taršos, temperatūros, drėgmės ir radiacijos. Oda apsaugo vidaus organus, riboja cheminių medţiagų patekimą į organizmą ir iš organizmo, stabilizuoja kraujospūdį bei temperatūrą ir perduoda karščio, šalčio, prisilietimo ir skausmo pojūčius.

Odą lengva paţeisti mechaniškai, chemiškai, biologiškai ir radiacijos pagalba. Vietiniai ir sisteminiai vaistai, kosmetikos priemonės ir daugelis ligų – visa tai gali paţeisti odą [3, 29, 30].

1.1.1. Anatomija ir fiziologija

Ţmogaus odą sudaro trys audinių sluoksniai: sluoksniuotas, avaskuliarinis, ląstelinis epidermis, po juo esantis jungiamojo audinio dermis ir poodiniai riebalai. Odoje yra plaukų folikulai ir riebalų liaukos. Lygi padų ir delnų oda turi storą epidermį su raginiu sluoksniu, tačiau čia nėra jokių plaukų folikulų ar riebalinių liaukų [3].

1 pav. Odos struktūra: 1 – nervai, 2 – prakaito liaukos, 3 – prakaito poros anga, 4 – epidermis, 5 – dermis, 6 – raumuo, 7 – nervų galūnės, 8 – kraujagyslės, 9 – riebalinės liaukos, 10 – speneliai, 11 – poodiniai riebalai [38].

(8)

Epidermis

Daugiasluoksnis epidermis skiriasi savo storiu, nuo maţdaug 0,8 mm delnuose ir paduose iki 0,006 mm akių vokuose. Bazinio sluoksnio ląstelės (stratum germinativum) dalijasi ir kyla aukštyn, suformuodamos raginį sluoksnį (stratum corneum). Ţmonės išgyvena bevandenėje aplinkoje dėl beveik nepralaidaus šio negyvo, tankaus sluoksnio pobūdţio, kuris ypatingai svarbus kontroliuojant vaistų ir kitų cheminių medţiagų absorbavimą. Raginis sluoksnis gali būti tik 10 µm storio, kai sausas. Tačiau vandenyje jis išsiplečia įvairiomis kryptimis.

Yra du pagrindiniai raginio sluoksnio tipai: delnų ir padų pagalvėlės, kurios prisitaikę svorio nešiojimui ir trinčiai, ir kitas lankstus, gana nelaidus membraninis sluoksnis. Į bazinį ląstelių sluoksnį taip pat įeina melanocitai, kurie gamina ir paskirsto melanino granules į keratinocitus. Epidermyje randamos ir Langerhanso ląstelės (svarbios gynybiniuose imuninės sistemos valdomuose mechanizmuose) [2, 3, 29, 37].

Dermis

Dermis (corium), būdamas 3 – 5 mm storio, susideda iš jungiamųjų audinių matricos, sudarytos iš skaidulinių baltymų (kolageno, elastino ir retikulino), kurie įsitvirtinę gleivių polisacharido amorfinėje medţiagoje. Nervai, kraujagyslės ir limfagyslės yra matricoje, o odos priedai (ekrininės prakaito liaukos, apokrininės liaukos ir riebalinės liaukos) įsiterpia į matricą. Dermiui reikalingas efektyvus kraujo tiekimas, kad atneštų maisto medţiagas, pašalintų medţiagų apykaitos produktus, reguliuotų spaudimą bei temperatūrą, mobilizuotų gynybines jėgas ir suteiktų odai spalvą. Arterinio rezginio atšakos tiekia kraują į prakaito liaukas, plaukų folikulus, poodinį riebalų sluoksnį ir į patį dermį. Šis kraujo tiekimas pasiekia iš vidaus iki 0,2 mm odos paviršių, taigi kraujotaka greitai absorbuoja ir sistemiškai praskiedţia daugumą pro epidermį patenkančių junginių. Didelis kraujo kiekis odoje paprastai veikia kaip „plovykla“ tirpdant molekules pasiekiančias kapiliarus, palaikant labai ţemas prasiskverbiančių medţiagų koncentracijas dermyje, maksimaliai didinant epidermio koncentracijos gradientus, ir tuo būdu skatinant poodinę absorbciją [3, 29].

Poodinis audinys

Poodiniai riebalai (subcutis, hypoderm) sudaro mechaninę pagalvę ir šiluminę uţtvarą. Jie sintetina ir kaupia greitai saugomas didelės energijos chemines medţiagas [3, 29].

Odos priedai

Ekrininės prakaito liaukos (2 – 5 milijonai) išskiria prakaitą (pH 4,0 – 6,8) ir taip pat gali išskirti vaistus, baltymus, antikūnus ir antigenus. Jų pagrindinė funkcija yra padėti

(9)

kontroliuoti šilumą, tačiau emocinis stresas irgi gali išprovokuoti prakaitavimą (drėgnų delnų sindromas).

Apokrininės prakaito liaukos išsivysto riebaliniame folikule ir turi suaugusiems būdingą pasiskirstymą paţastyse, krūtinės aureolėje ir perianalinėje srityje. Pieninga arba riebalinė sekrecija gali būti spalvota, ir joje yra baltymai, lipidai, lipoproteinai ir sacharidai. Paviršiaus bakterijos metabolizuoja šį bekvapį skystį ir suteikia būdingą kūno kvapą.

Plaukų folikulai išsivysto visoje odoje, išskyrus raudonąją lūpų dalį, delnus ir padus bei lytinių organų dalis. Viena ar daugiau riebalinių liaukų ir kai kuriose kūno dalyse apokrininė liauka, atsiveria į folikulą, esantį virš raumens, kuris jungia tą folikulą prie dermo- epiderminio mazgo.

Riebalinės liaukos yra gausiausios ir didţiausios ant veido, kaktos, ausyje, vidurinėje nugaros dalyje ir išangės – genitalijų paviršiuje; delnuose ir paduose jų paprastai būna maţai. Šios holokrininės liaukos išskiria riebalus iš ląstelių metabolizmo (suirimo) proceso. Jų pagrindinės sudedamosios dalys yra gliceroliai, laisvos riebiosios rūgštys, cholesterolio esteriai, vaško esteriai ir skvalenai.

Nagai, kaip plaukai, sudaryti iš „kieto“ keratino su sąlyginai dideliu sieros kiekiu, pagrinde cisteino formoje. Priešingai nei raginis sluoksnis, nagas veikia kaip hidrofilinė matrica dėl jo pralaidumo [3, 29].

1.1.2. Odos funkcijos

Oda atlieka daug įvairių funkcijų: 1. Mechaninė funkcija;

2. Apsauginė funkcija:

a) mikrobiologinė uţtvara; b) cheminė uţtvara; c) radiacijos uţtvara;

d) šilumos uţtvara ir temperatūros reguliavimas; e) elektrinė uţtvara;

f) mechaninė uţtvara.

Dermis uţtikrina mechanines odos savybes, kur epidermis atlieka maţesnį vaidmenį. Oda yra elastinga, tačiau kai ji pasiekia pradinį įtempimą, toliau tempiasi sunkiai. Senstant, oda raukšlėjasi ir praranda elastingumą. Plonas raginis sluoksnis yra pakankamai stiprus, ir jo lankstumas priklauso nuo tinkamo lipidų, vandenyje tirpių higroskopinių medţiagų (natūralus

(10)

drėkinimo faktorius – NDF) ir ypač nuo vandens balanso. Audiniui reikia apie 10 – 20% drėgmės, kad ji būtų plastiška ir palaikytų savo elastingumą.

Raginis sluoksnis sudaro mikrobiologinę uţtvarą, o korneocitų (ţvynelių) grupių lupimasis prisideda prie apsauginio mechanizmo. Tačiau mikrobai prasiskverbia pro paviršiaus įtrūkimus, o per paţeistą raginį sluoksnį jie gali patekti į gilesnius audinius, kur gali išsivystyti infekcija. Taip vadinamas rūgštinis apvalkalas (sudarytas riebalinės ir ekrininės sekrecijos esant pH 4,2 – 5,6) tikriausiai neapsaugo odos nuo bakterijų dėl savo rūgštingumo, kaip kad anksčiau buvo manyta. Tačiau odos liaukos taip pat išskiria trumpos grandinės riebiąsias rūgštis, kurios slopina bakterijų ir grybelių augimą.

Svarbi ţmogaus odos funkcija yra blokuoti nepageidaujamų molekulių patekimą iš išorės, kontroliuojant vandens, elektrolitų ir kitų endogeninių sudedamųjų dalių netekimą. Raginis sluoksnis yra labai nepralaidus daugeliui cheminių medţiagų ir paprastai sudaro greitį ribojantį slenkstį transderminėje absorbcijoje. Sveika oda yra labai efektyvi uţtvara, kadangi raginio sluoksnio pasipriešinimas difuzijai yra didelis, o papildomas šunto kelias uţtikrina tik maţą frakcinį plotą (apie 0,1%).

Raginis sluoksnis, dengiantis daugumą kūno vietų, yra toks plonas, kad efektyviai neapsaugo po juo esančių gyvų audinių nuo šalčio ir karščio poveikio. Jis nėra efektyvus šilumos izoliatorius. Tačiau oda yra organas, kuris yra atsakingas uţ 37 ºC kūno temperatūros palaikymą. Kad sulaikyti šilumą, periferinė kraujotaka sumaţėja iki minimumo, sumaţindama paviršiaus šilumos nuostolius; drebulys generuoja energiją, esant dideliam atšalimui. Kad prarasti šilumą, kraujagyslės išsiplečia, ekrininės prakaito liaukos išskiria atskiestą druskų sekretą, vanduo garuoja, ir garavimo šilumos netekimas atvėsina kūną.

Staigus stiprus smūgis sudaro mėlynes ir pūsles odoje; trintis gali sąlygoti pūsles arba epidermio sustorėjimą, kai atsiranda nuospaudos ir nutrynimai. Atsitiktinės nedidelės kortikosteroidų dozės gali rimtai suţaloti tokių pacientų odą, kai kolagenas suplonėja dėl vaistų perdozavimo [3, 29, 30, 40].

1.1.3. Vaistinių medžiagų veikimas odoje

Odos paviršius saugomas vartojant apsauginius preparatus, kurie stabdo drėgmės netekimą ir neleidţia odai įtrūkti. Vietinių antibiotikų, antiseptikų ir dezodorantų taikinys yra paviršiaus mikroorganizmai. Tokiu atveju efektyviam bioprieinamumui reikia, kad vaisto forma išskirtų antimikrobinę medţiagą, kad ji galėtų prasiskverbti pro odos paviršiuje esančius įtrūkimus ir pasiektų mikroorganizmus. Eksperimentiniai tyrimų rezultatai turėtų patvirtinti, kad vaisto forma tinkamai atpalaiduoja vaistinę medţiagą.

(11)

Pagrindiniai raginio sluoksnio gydymo tikslai: jo suminkštinimas, padidinant vandens kiekį, arba stimuliuoti lupimąsi (keratozę) pavyzdţiui, su salicilo rūgštimi. Drėkinančių medţiagų arba keratolitų įnešimas į raginį sluoksnį apima jų atpalaidavimą iš pagrindo ir įsiskverbimą į audinį. Idealiu atveju, veiklioji medţiaga neturėtų patekti į gyvą odą, tačiau to sunku išvengti.

Daugelio potencialiai vertingų vaistų negalima naudoti vietiškai, kadangi jie lengvai nepereina per raginį sluoksnį. Todėl mokslininkai gali naudoti tokius būdus kaip skvarbumo skatintojus, kurie susilpnintų šio sluoksnio barjerinę funkciją. Kitas būdas kurti provaistus, kurie pasiekia biologinį receptorių ir atpalaiduoja farmakologiškai aktyvų komponentą. Daugelio vietinių steroidų efektyvumas priklauso iš dalies nuo molekulinių grupių, kurios skatina perodinę absorbciją, tačiau kurios gali nesustiprinti surišimo tarp vaistinės medţiagos ir receptoriaus [3, 5, 15, 18].

1.1.4. Sausos odos gydymas

Sausa oda vargina ir sveikus asmenis (ypač maţus vaikus bei vyresnio amţiaus ţmones), ir sergančiuosius odos bei kitomis ligomis. Penktadalis moterų ir vyrų skundţiasi odos sausumu. Odos sausumą (kserozę) lemia įvairūs endogeniniai ir egzogeniniai veiksniai, dėl kurių sutrinka odos epidermio barjerinė funkcija. Sausėjanti oda tampa šiurkšti, nelygi, paryškėja jos piešinys, parausta, pleiskanoja, ima nieţėti. Vėliau praranda elastingumą, vientisumą, joje atsiranda įtrūkimų, pro kuriuos gali patekti įvairių aplinkos medţiagų, alergenų, patogeninių mikroorganizmų ir sukelti uţdegimą. Pro sausą ir paţeistą odą lengviau patenka įvairios sensibilizuojančios cheminės medţiagos, kurios gali sukelti alerginį kontaktinį dermatitą. Pro paţeistą odą sergantieji atopiniu dermatitu gali įsijautrinti inhaliuojamiems alergenams (pvz., namų dulkių erkutėms), o tai gali skatinti respiracinių alergozių (bronchų astmos, alerginio rinito) vystymąsi [13, 25, 32, 33].

Odą sausina įvairūs išorinės aplinkos veiksniai: maţa santykinė oro drėgmė, stiprus vėjas, šaltis, karštis, ultravioletiniai spinduliai. Odos sausumas ir pleiskanojimas sumaţėja vasarą (šiltas, drėgnas oras) ir sustiprėja ţiemą (šaltas, vėjuotas oras, dėl centrinio šildymo sumaţėjusi patalpų drėgmė). Yra ryšys tarp vandens kiekio raginiame sluoksnyje ir aplinkos ore. Odą sausina netinkama jos prieţiūra: daţnas prausimasis, ypač karštu vandeniu ir naudojant šarminės reakcijos muilus, odos trynimas šiurkščiu rankšluosčiu. Odos sausumą didina kontaktas su dirgikliais: cheminėmis medţiagomis, skalbimo milteliais, indų plovimo, patalpų valymo priemonėmis, dūmais, įvairiomis medţiagomis, esančiomis parfumerijos produktuose. Daugumoje muilų ir valymo priemonių yra natrio laurilsulfato – detergento, pasiţyminčio iritacinėmis savybėmis. Įtakos odos sausėjimui turi paveldimumas, natūralus

(12)

odos senėjimas, vitamino A trūkumas maiste. Tam tikrų profesijų ţmonės, kurių oda daugiau kontaktuoja su šarminiais muilais ir detergentais (namų šeimininkės, indų plovėjai, skalbėjai, chirurgai ir kt.) ar su organiniais tirpikliais, valikliais, iritacinėmis statybinėmis medţiagomis (mechanikai, statybininkai ir kt.), skundţiasi per dideliu odos sausumu, nieţėjimu, tempimu. Oda išsausėja sergant endokrininėmis ligomis (cukriniu diabetu, skydliaukės ligomis), odos ligomis (ichtioze, atopiniu dermatitu, ţvyneline ir kt.). Chemoterapija, hemodializė, retinoidų, diuretikų vartojimas taip pat sausina odą [25, 31].

Sausa oda yra susijusi su pablogėjusia odos barjerine funkcija ir padidėjusiu vandens netekimu. Epidermis vaidina didelį vaidmenį odos barjerinėje funkcijoje. Epidermio ląstelės (keratinocitai) nuolat atsinaujina iš epidermio pamatinio sluoksnio. Nuo pamatinio sluoksnio atsidalijusi ląstelė diferencijuojasi, kol suragėja ir nusilupa. Epidermio ląstelės visiškai atsinaujina per 26 – 28 dienas. Raginis epidermio sluoksnis yra tikroji odos uţtvara. Jis sudarytas iš negyvų bebranduolių suragėjusių ląstelių (korneocitų) bei iš lipidų ir baltymų sudarytos medţiagos, kuri atlieka rišiklio vaidmenį [12, 25].

Sveikos odos epidermio raginiame sluoksnyje yra apie 15 – 30% vandens, jei jame vandens yra maţiau nei 10%, oda sausėja. Vandens kiekis epidermio raginiame sluoksnyje yra labai svarbus palaikant normalią odos išvaizdą ir struktūrą. Tam tikras santykinis vandens kiekis raginiame sluoksnyje priklauso nuo vandens transporto iš tikrosios odos į raginį sluoksnį greičio, vandens netekimo nuo odos paviršiaus dydţio bei raginio sluoksnio sugebėjimo sujungti vandenį. Raginis sluoksnis yra lygus ir lankstus, kai vandens kiekis sudaro 10 mg/100 mg sausos medţiagos svorio, tai atitinka 60% santykinio oro drėgnumo. Kai santykinis oro drėgnumas padidėja, sumaţėja transepiderminis vandens netekimas. Oro vėdinimas, šaltas, sausas bei vėjuotas oras skatina vandens garavimą nuo odos paviršiaus. Ţmogui stipriau prakaituojant, taip pat gali padidėti odos sausumas [13, 31].

Vandens kiekis raginiame sluoksnyje priklauso ir nuo korneocituose esančių vandenyje tirpių medţiagų, vadinamų natūraliu drėkinamuoju faktoriumi, kurios sulaiko vandenį ląstelių viduje. Šias medţiagas galima ištraukti kartu su vandeniu, tik paveikus odą įvairiais lipidų tirpikliais ar detergentais. Todėl asmenims, kurių odą veikia lipidų tirpikliai ar detergentai, gali išsivystyti polinkis netekti šių natūraliai atsirandančių medţiagų, todėl oda pradeda sausėti ir pleiskanoti. Natūralus drėkinamasis faktorius sudaro 30% raginio sluoksnio. Jį sudaro 40% laisvų aminorūgščių, 12% pirolidinkarboksilinės rūgšties, 12% laktatų, 7% šlapalo, mineralų, elektrolitų ir kt. [10, 31].

Dėl didelio vandens kiekio korneocitai paburksta, sumaţėja „ertmių" raginiame sluoksnyje dydis ir skaičius, todėl nesusidaro odos įtrūkimų. Epidermio lipidai atlieka barjerinę funkciją, didina gebėjimą prisijungti vandenį, reguliuoja ląstelių deskvamaciją. Jei sumaţėja gebėjimas

(13)

prijungti vandenį, epidermyje kaupiasi maţiau vandens, padidėja odos sausumas. Sergantiesiems ichtioze in vitro nustatytas smarkiai sumaţėjęs, palyginti su kontroliniais asmenimis, gebėjimas prisijungti vandenį. Reikšmingą vaidmenį, palaikant barjerinę funkciją, atlieka tarpląsteliniai raginio sluoksnio lipidai: keramidai ir laisvosios riebalų rūgštys. Transepiderminis vandens netekimas būtinas lipidų sintezei stimuliuoti. Pagal svorį didţiausias lipidas, randamas raginiame sluoksnyje, yra keramidas (sfingolipidas). Keramidus sudaro ilgos grandinės riebalų rūgštys bei linolo rūgštis. Linolo rūgštis yra polinesočioji riebalų rūgštis, sveikoje ţmogaus odoje ji sudaro maţdaug 20% visų riebalų rūgščių. Raginiame sluoksnyje yra ir kitų lipidų: trigliceridų, n–alkanų, sterolio vaško esterių, cholesterolio sulfato. Cholesterolio sulfatas, kuris sudaro tik 2 – 3% lipidų, yra svarbus korneocitų deskvamacijos procesuose [31, 35].

Nuo senų laikų sausa oda buvo tepama aliejais ir riebalais. Šiuo metu galima įsigyti įvairių emolientų. Emolientai – tai odos minkštinamieji bei drėkinamieji preparatai. Emolientų efektyvumas ir kokybė turi būti įrodyti atlikus klinikinius bei dermatologinius instrumentinius tyrimus [25].

Svarbiausia emolientų sudedamoji dalis yra lipidai, kurie gali būti gyvuliniai (pvz., lanolinas), augaliniai (įvairūs aliejai), mineraliniai ar sintetiniai. Lipidai sudaro 20 – 40% preparato svorio. Emolientuose taip pat yra emulsiklių, kurie uţtikrina emulsijų stabilumą, bei konservantų (pvz., benzoinė rūgštis), kurie išsaugo preparato stabilumą, pailgina jo galiojimo trukmę ir neleidţia daugintis bakterijoms. Drėkinamasis emolientų poveikis priklauso nuo į juos įdėtų drėkiklių (tai gali būti šlapalas, pieno rūgštis, glikolio rūgštis, vyno rūgštis, glicerinas, propilenglikolis) [23].

Maţiausias lipidų kiekis yra losjonuose, vidutinis – kremuose, didţiausias – tepaluose. Kuo didesnis lipidų kiekis preparate, tuo emoliento poveikis yra geresnis ir ilgesnis, bet oda atrodo riebesnė, lipnesnė, „blizganti".

Emolientai sudaro lipidų uţtvarą, kuri saugo nuo vandens išgaravimo. Pusiau kietuose vaistų formose esantys drėkikliai įsiskverbia į epidermio raginį sluoksnį, ten pritraukia bei sulaiko vandenį. Drėkinamos odos paviršius tampa lygesnis, pagerėja odos elastingumas, sumaţėja priešlaikinis raginio sluoksnio ląstelių atsidalijimas – odos pleiskanojimas. Taigi emolientų vaidmuo dvejopas: vandens fazė tiekia vandenį, lipidų fazė sudaro plėvelę odos paviršiuje, prasiskverbia į raginį sluoksnį, palengvina epidermio uţtvaros atsinaujinimą. Panaudojus emolientų, drėkinamasis poveikis pasireiškia per pusę ar vieną valandą ir trunka apie keturias valandas.

Emolientai atnaujina epidermio uţtvarą, todėl uţkerta kelią patogeninių mikroorganizmų, pvz., stafilokokų, kurie vaidina didelį vaidmenį atopinio dermatito patogenezėje,

(14)

įsiskverbimui. Tuo pagrįstas jų netiesioginis uţdegimą slopinantis veikimas. Emolientai gali turėti ir tiesioginį uţdegimą bei nieţėjimą slopinantį poveikį [34].

1.2. Pusiau kietų preparatų formos dermatologijoje

Modeliuojant pusiau kietus preparatus vartojamus ant odos, tikslinga parinkti formą, kuri sąlygotų optimalų bioprieinamumą.

Gydytojai paprastai nori pusiau kieto preparato vietinio veikimo, kad pasiekti terapinį poveikį bei gerą absorbciją. Į tokius tikslus įeina antiuţdegiminis efektyvumas esant ūmiam uţdegimui, simptominis skausmo ir nieţulio numalšinimas, valymas bei sutepimo ir minkštinamasis poveikiai. Vienfazis pagrindas negali lengvai tiek daug pasiekti – reikalingi kompleksiniai daugiakomponenčiai pagrindai [3, 5, 18].

Tyrimais įrodyta, kad palankiau pacientai vertina kremus nei gelius ar tepalus.

Geras pagrindas turi skatinti odos regeneraciją. Kuriant naujus pagrindus, remiamąsi bendra taisykle, kad drėgnoms ţaizdoms gydyti tinka hidrofilinis pagrindas, o sausai odai geriausia – lipofilinis pagrindas. Daugelis pagrindų yra mišiniai vieno ar kelių iš trijų pagrindinių komponentų – vandeninių tirpiklių, miltelių ir aliejaus – kartu su tirštinančiomis medţiagomis ir emulsikliais, buferiais, antioksidantais, konservantais, bei daţančiomis medţiagomis [3, 9, 11].

1.2.1. Kremai, kaip vaisto forma vartojama dermatologijoje

Kremai – tai pusiau kietos vaistų formos, kurios turi vieną ar daugiau vaistinių medţiagų, kurios ištirpintos ar disperguotos tinkamame pagrinde, paprastai aliejus vandenyje emulsija ar vandeninė mikrokristalinė dispersija ilgos grandinės riebųjų rūgščių ar alkoholių. Kremai yra skirti išoriniam naudojimui ir yra kosmetiškai ir estetiškai priimtini [2, 3, 36].

Kremai yra skirstomi į du tipus: aliejus vandenyje (a/v) tipo kremai, kurie yra sudaryti iš smulkių aliejaus lašelių pasiskirsčiusių vandeninėje fazėje ir vanduo aliejuje (v/a) tipo kremai, kurie yra sudaryti iš smulkių vandens lašelių pasiskirsčiusių aliejinėje fazėje.

A/v tipo kremai yra patogesni ir kosmetiškai priimtini, nes jie yra maţiau riebūs ir lengviau nuplaunami vandeniu. V/a tipo kremai yra sunkiau nuvalomi, bet daug vaistinių medţiagų, kurie yra įterpiami į kremus, yra hidrofobiniai ir atsipalaiduoja lengviau, greičiau iš v/a tipo kremo negu iš a/v tipo kremo. V/a kremai yra labiau drėkinantys, nes jie suteikia riebalinę plėvelę, kuri sumaţina vandens netekimą nuo raginio odos sluoksnio [36, 39].

Aliejus vandenyje emulsijos naudingiausios kaip prausikliai, tuo tarpu vanduo aliejuje emulsijos yra minkštinančios ir valančios. Pacientai daţnai renkasi v/a kremą, o ne tepalą, nes

(15)

kremas lengviau tepasi, yra maţiau riebus, o garuojantis vanduo ramina karščiuojantį audinį. A/v kremai („nykstantys“ kremai) susigeria į odą; dispersinė fazė išgaruoja ir padidina vandenyje tirpios vaistinės medţiagos koncentraciją. Vaisto koncentracijos gradientas raginiame sluoksnyje didėja, skatindamas perodinę absorbciją. Norint sumaţinti vaistinės medţiagos nusėdimą, galima panaudoti maţiau lakų, su vandeniu besimaišantį pagalbinį tirpiklį. A/v kremas yra neokliuzyvinis, kadangi jis nesudaro ištisinės vandens nelaidţios skysčio plėvelės [2, 3, 5, 11].

Sunku prognozuoti vaidmenį, kurį emulsinis pagrindas vaidina perodinėje absorbcijoje, nes tai priklauso nuo:

veikliosios medţiagos pasiskirstymo tarp emulsijos fazių; konservantų pridėjimo;

tikrojo difunduojančių molekulių klampumo nustatymo nešėjuje; fazių inversijos ar emulsijos skilimo uţtepus ant odos galimybių.

Vaistinė medţiaga taip pat gali būti uţlaikoma micelėse bei gelio ir skysčio kristalinėse fazėse, esančiose dispersinėje fazėje. Emulsijos yra kompleksinės sistemos, ir todėl visas veikliąsias medţiagas reikia išnagrinėti individualiai emulsijos sudėties modeliavimo metu [3, 27].

Kremai gali būti naudojami:

1. uţtvaros sudarymui, kad apsaugoti odą. Gali būti fizinė ir cheminė uţtvara; 2. drėgmės išsaugojimui (ypač v/a tipo kremai);

3. valymui (dezinfekavimui); 4. minkštinimo poveikiui;

5. kaip vaistinių medţiagų priemonė, tokių kaip vietinių anestetikų, priešuţdegiminių vaistų (NVNU ar gliukokortikoidų), hormonų, antibiotikų, priešgrybelinių vaistų ar antialerginių vaistų [39].

Kremams keliami tokie patys fizikocheminiai kriterijai, kaip ir kitoms pusiau kietoms vaistų formoms, vartojamoms ant odos:

aktyvių sudedamųjų dalių stabilumas; pagalbinių medţiagų stabilumas;

reologinės savybės – konsistencija, klampumas-elastingumas, takumas; lakių medţiagų, įskaitant vandenį, netekimas;

(16)

dispersinės fazės dalelių dydţio pasiskirstymas; pH;

uţterštumas dalelėmis [3, 5].

1.2.2. Estetiniai reikalavimai dermatologinėms vaistų formoms

Kad pasiekti maksimalų vaistinės medţiagos bioprieinamumą, tikslinga pagaminti preparatą priimtiną pacientui. Prastos išvaizdos produktas yra netinkamas naudojimui. Pacientai paprastai teikia pirmenybę tokiai vaisto formai, kurią lengva paimti iš jos talpos, kuri lengvai ir lygiai tepasi, nepalieka jokių pastebimų likučių ant odos ir prilimpa prie gydomos vietos nesulipdama ar sunkiai nuvaloma. Tokių preparatų dozavimas paprastai svyruoja nuo 1 iki 5 mg ant odos cm2.

Kietas pastas gali būti sunku įtrinti į odą ar lygiai ištepti. Todėl paţeistų vietų tepimas gali būti skausmingas. Tačiau storas preparato sluoksnis gali uţdengti odą ir apsaugoti ją nuo mechaninės, cheminės ar šviesos ţalos. Tai daro tepalai ir pastos, o klampus sluoksnis trinant gali pašalinti ţvynelius, negyvus audinius ir ankstesnių dozių likučius. Tada veiklioji medţiaga artimai kontaktuoja su paţeista vieta. Kietas preparatas taip pat padeda nubrėţti gydomos vietos ribas.

Riebumo ir lipnumo pojūčiai atsiranda dėl tų sudedamųjų dalių, kurios suformuoja plėvelę ant odos. Kremai su stearino rūgštimi ir cetilo alkoholiu sudaro nelipnias plėveles. Vaisto formos turėtų turėti minimalius kiekius sintetinių ar natūralių dervų, nes polimerai linkę palikti lipnią plėvelę ant odos.

Netirpios kietos medţiagos palieka matinį sluoksnį, kuris daţnai atrodo šiurkštus. Tačiau gydymui būtinas tokių kietų medţiagų buvimas losjonuose ir pastose [3, 5, 17].

1.2.3. Dermatologinių vaistų formų vertinimas pagal fizikochemines savybes

Daugiafazėje kremo sistemoje temperatūros pokyčiai gali pakeisti fazių pasiskirstymą ir netgi nulemti emulsijos skilimą. Taigi, tyrinėtojui gali tekti įvertinti preparatą, laikant ilgą laiką saugojimo temperatūroje. Dėl nešėjo kompleksiškumo gali būti sunku atskirti nestabilius komponentus analizei.

Daugelis dermatologinių preparatų savo sudėtyje turi lakių tirpiklių, ir preparatai gali prarasti tam tikrą tirpiklio kiekį per plastikinių indų sieneles arba per paţeistas siūles ar netinkamus kamštelius.

Nevienalytės sistemos gali patirti fazių pokyčius, jei jos neteisingai laikomos. Emulsijos gali išsisluoksniuoti, o kremuose, suspensijose esančios dalelės gali sulipti ir nusėsti, o tepalų ir gelių paviršiuje gali atsirasti lašeliai, kai jų matricos susitraukia ir išspaudţia sudedamąsias

(17)

dalis. Aukštos temperatūros gali nulemti ar pagreitinti tokius pokyčius. Daugiakrypčiai reologiniai vertinimai gali greitai nustatyti struktūrinius pokyčius koloidinėse sistemose; klampos nustatymas, pavyzdţiui slinkimas ir vibracija, yra taip pat vertingi.

Suspensijose ir emulsijose dalelių dydţio analizė daţnai padeda aptikti potencialiai nestabilią vaisto formą daug anksčiau nei ţymiai pasikeičia koks nors kitas parametras. Emulsijos dalelės gali augti susijungdamos, kai skyla gelio grandinėlės laikymo metu; kristalai gali didėti arba keisti savo formą arba grįţti į stabilesnę, maţiau aktyvią polimorfinę formą. Tokie kristalo formos pasikeitimai gali įtakoti vaistinės medţiagos formos gydomąjį poveikį.

Vietinio produkto pH gali pasikeisti laikymo metu. Nors kompleksinių nešėjų pH matavimas neturi jokios esminės reikšmės, vaisto formų tyrėjai kartais matuoja pH, nustatant vaisto formos amţių.

Gali būti sunku gaminti kremus ir tepalus visiškai be pašalinių dalelių. Aliuminio ir alavo tūbelės gali uţteršti preparatą metalo dalelėms ir droţlėmis, susidariusiomis konteinerio gaminimo metu. Jų buvimas ypač nepageidautinas akių tepaluose. Mechaninių priemaišų kiekį reglamentuoja atitinkami Europos farmakopėjos (Eur. Ph.) straipsniai.

Be instrumentinių testų, farmacininkai turėtų atsiţvelgti į bet kokius kokybinius pokyčius produkto laikymo metu. Gali pakisti spalva, pavyzdţiui, natūralūs riebalai, aliejai ir lanolinas paruduoja oksiduojantis, apkarsta ir juntamas nemalonus kvapas. Tekstūra gali pasikeisti kintant fazių santykiams [3, 5, 21].

1.3. Pagrindai naudojami emulsinių pusiau kietų preparatų gamyboje

Emulsiniai pagrindai pasiţymi hidrofilinėmis ir hidrofobinėmis savybėmis. Šie pagrindai maišūs ir gerai emulguoja daugelį medţiagų. Galima vaistinę medţiagą ištirpinti reikiamoje fazėje (vandeninėje arba riebalinėje), atsiţvelgiant į jos tirpumą.Vaistinės medţiagos tolygiai pasiskirsto pagrinde. Emulsiniai pagrindai sumaţina paviršiaus įtempimą tarp vaisto formos ir odos, todėl vaistinės medţiagos lengviau susigeria į odą, nesutrikdo kvėpavimo ir šilumos apykaitos procesų.

Difiliniai pagrindai yra priimtinos konsistencijos, lyginant su hidrofobiniais pagrindais. Tyrimais įrodyta, kad tepalų terapinis veikimas geresnis, kai pagrindas difilinis, o ne hidrofobinis, kaip pavyzdys sieros tepalas, naudojamas odos susirgimų gydimui. Šiuo metu sieros tepalo emulsinis pagrindas yra vanduo aliejuje tipo.

Difilinių pagrindų klasifikacija. Difiliniai pagrindai skirstomi į dvi grupes:  absorbcinius pagrindus;

(18)

 emulsinius pagrindus.

Absorbciniai pagrindai skirstomi į hidrofilinius ir hidrofobinius. Emulsiniai pagrindai taip pat yra dviejų rūšių: emulsiniai pagrindai vanduo aliejuje (v/a) ir emulsiniai pagrindai aliejus vandenyje (a/v).

Emulsiniai pagrindai – tai daugiakomponenčiai pagrindai, kurių sudėtyje yra vandens. Emulsiniai pagrindai pagerina vaistinių medţiagų susigerimą į odą, taip pat ją minkština ir suteikia elastingumo, sumaţina uţdegiminį procesą. Ypač svarbu tai, kad vaistines medţiagas galima įvesti į hidrofilinę arba hidrofobinę fazę. Emulsiniai pagrindai pasiţymi maţesne klampa nei absorbciniai.

Emulsiniai pagrindai aliejus vandenyje – pusiau kietų vaistų formų gamyboje naudojami rečiau. Maţiau stabilūs, todėl daţnai jų sudėtyje sutinkami stabilizatoriai ir konservantai.

Emulsiniai pagrindai vanduo aliejuje pasiţymi silpnesniu vaistinės medţiagos prasiskverbimu į odą nei emulsiniai pagrindai aliejus vandenyje, tačiau geresnės prasiskverbimo efektyvumas lyginant su absorbciniais ir hidrofobiniais pagrindais. Šie pagrindai pasiţymi geru stabilumu, lengvai pasišalina nuo odos, yra geros išvaizdos, bei konsistencijos, suteikia pagamintai vaisto formai kokybišką prekinę išvaizdą, o tai ypač svarbu estetiniu poţiūriu [2, 3, 28].

1.3.1. Modeliuojamo emulsinio v/a kremo pagrindo komponentų charakteristika

Pionier® KW 2020 Pharma – emulsiklis v/a kremų gaminimui

Sudėtis – izopropilo palmitato (25–50%) ir poliglicerolio esterio

(poligliceril-3-diizostearato) (>50%) mišinys.

Apibūdinimas – Pionier® KW 2020 Pharma yra emulsinis mišinys tinkamas v/a tipo kremų ir tepalų gamybai. Jo formavimai yra atskiriami aukštu ryškumu ir yra ypač tinkami sausai, nuvargintai ir taip pat senesnei odai.

Pionier® KW 2020 Pharma skiriama emulsinių pagrindų gamybai, kad nereiktų naudoti šildymo proceso. Tuo atveju, kaip riebalinė fazė daţniausiai naudojamas polietileno ir vazelino aliejaus mišinys (Pionier® PLW). Pionier® KW 2020 Pharma naudojama preparatų gamybai, kadangi visi komponentai atitinka farmakopėjos reikalavimus.

Išvaizda – šviesiai gelsvas skystis.

Pastabos – per laikymą ar veikiant ţemesnei temperatūrai kai kurie komponentai gali

sukelti neţymų pagrindo sutirštėjimą ar nusistovėjimą. Šis reiškinys gali būti pašalintas maišant ir produkto kokybė nepakinta [41].

(19)

1. Lentelė. Analitinės vertės [41]:

Parametrai Būdingos vertės Metodas

Lūţio rodiklis / 20 °C 1,44 – 1,47 Ph. Eur. Tankis / 20 °C (g/cm3) 0,90 – 0,93 Ph. Eur.

Rūgščių skaičius max. 3 Ph. Eur.

Muilinimo skaičius 140 – 190 Ph. Eur.

Hidroksilo skaičius 90 – 30 Ph. Eur.

Pionier® PLW – hidrofobinis gelio DAC pagrindas

Sudėtis – vazelino aliejaus (95%) ir polietileno (5%) mišinys.

Apibūdinimas – Pionier® PLW yra naudojamas kaip gelio pagrindas eteriniams aliejams ir kitoms probleminėms medţiagoms, tokioms kaip priedai prieš slogą, antireumatinės medţiagos. Pionier® PLW klampa yra maţai įtakojama temperatūros.

Kombinacijoje su tinkamu emulsikliu Pionier PLW skiriama labai stabilių v/a kremų ir losjonų gamybai be šildymo.

Pionier® PLW neerzina gleivines ir atitinka DAC monografijos "Hydrophobes basisgel" reikalavimus.

Išvaizda – baltas ar bespalvis skaidrus gelis [41].

2. Lentelė. Analitinės vertės [41]:

Parametrai Būdingos vertės Metodas

Stingimo temperatūra (°C) 68 – 78 DAC

Lūţio rodiklis / 20 °C 1,475 – 1,495 DAC

Netirpūs komponentai eteryje (%) 4,5 – 5,5 DAC

Pelenai (%) max. 0,1 DAC

Glicerolis

Funkcinė kategorija – priešmikrobinė apsauginė priemonė, minkštinanti, drėkinanti

priemonė, plastifikatorius, tirpiklis, saldinanti, tonizuojanti priemonė.

Pritaikymas vaistų gamyboje ar technologijoje. Vietinių vaistų gamyboje ir

kosmetikoje, glicerolis yra naudojamas pirmiausiai dėl jo drėkinančių ir minkštinančių savybių. Glicerolis yra papildomai naudojamas vietinių vaistų gamyboje, tokių kaip kremai ir emulsijos.

Apibūdinimas – glicerolis yra skaidrus, bespalvis, klampus, higroskopinis skystis, turi

(20)

Būdingos savybės:

 Virimo temperatūra – 290 °C (skilimas);  Tankis – 1,2636 g/cm3

(20 °C); 1,2620 g/cm3 (25 °C);  Lydymosi temperatūra – 17,8 °C;

 Lūţio rodiklis – nD20 = 1,4746; nD25 = 1,4730;

 Tirpumas – tirpsta vandenyje, metanolyje, etanolyje, acetone, o praktiškai netirpsta eteryje, chloroforme, benzene, aliejuose.

Glicerolio mišiniai su vandeniu, etanoliu ir propilenglikoliu yra chemiškai stabilūs [24].

1.4. Propolio naudojimas dermatologijoje

Propolio gydomosios savybės ţinomos jau nuo antikos laikų [7, 8]. Ţinoma, kad propolis veikia prieš mikroorganizmus, bakterijas, grybus ir virusus [14, 16, 19, 22]. Tyrimais įrodyta, kad propolis turi antioksidacinių ir antiuţdegiminių savybių [6, 20]. Svarbiausi farmakologiniu atţvilgiu propolio komponentai yra flavonai, flavonoliai ir flavanonai, kurie bendrai vadinami flavonoidais.

Dėl stipraus antimikrobinio veikimo propolis daţnai vadinamas natūraliu antibiotiku. Yra atlikta daug mokslinių tyrimų, kuriais nustatytas propolio inhibuojantis veikimas prieš daugumą mikroorganizmų [1]. Antibakteriniu poveikiu ypač svarbūs komponentai: pinocembrinas, galanginas, kofeino rūgštis, ferulinė rūgštis. Antigrybeliniu veikimu – pinocembrinas, pinobanksinas, kofeino rūgštis, benzilo esteris, ir pterostilbenas. Antivirusiniu veikimu: kofeino rūgštis, liuteolinas, kvercetinas [4]. Prieš C. albicans etanolinis propolio tirpalas (200 mg/ml). Kai produkte yra apie 1% flavonoidų, jis pasiţymi antimikrobiniu veikimu, prieš Gr(+), P. aeroginosa, grybus C. albicans. Flavonoidų koncentracija propolio produktuose yra nuo 0,78 iki 18,92%. Daugiausia yra propolio produktų, kuriuose flavonoidų koncentracija yra apie 9%.

Remiantis literatūros duomenimis galima teigti, kad propolio preparatai gali būti naudojami įvairioms odos ligoms gydyti. Taigi propolio preparatai pasiţymi plačiu antimikrobinio veikimo spektru. Ypač svarbu tai, kad jų vartojant neatsiranda atsparių mikroorganizmų formų, kaip tai atsitinka vartojant antibiotikus. Propolio preparatus galima vartoti su antibiotikais, nes jie sustiprina penicilino, streptomicino, neomicino, monomicino ir kitų antibiotikų poveikį, pailgina jų veikimą.

Pasaulyje gaminami propolio etanoliniai ir vandeniniai ekstraktai, tepalai, aliejinės ištraukos, ţvakutės, kapsulės, aerozoliai, dantų pasta, kramtomoji guma, muilas ir kitos priemonės su propoliu.

(21)

2. EKSPERIMENTINĖ DALIS

2.1. Eksperimentiniai darbai ir metodikos

2.1.1. Kremo pagrindo gamyba

Pirmoje lentelėje nurodytų sudėčių kremų pagrindai pagaminti, remiantis pusiau kietų preparatų, vartojamų ant odos, gamybos taisyklėmis [26, 28].

Pirmiausia atsveriamas atitinkamas kiekis Pionier® PLW ir sudedamas į grūstuvę. Po to atsveriama 5 g Pionier® KW 2020 Pharma, supilama į grūstuvę ir išmaišoma. Paskui atsveriama 5 g glicerolio, supilama į grūstuvę ir gerai išmaišoma. Grūstuvė uţdedama ant vandens vonios (50 °C). Tada atmatuojamas atitinkamas kiekis išgryninto vandens ir palaipsniui pilamas į grūstuvę, maišant, kol suemulguojamas visas vanduo. Gautas emulsinio kremo pagrindas patalpinamas į indą.

2.1.2. Propolio kremo gamyba

Pirmiausia atsveriamas atitinkamas kiekis Pionier® PLW ir sudedamas į grūstuvę. Po to atsveriama 5 g Pionier® KW 2020 Pharma, supilama į grūstuvę ir išmaišoma. Paskui atsveriama 5 g glicerolio, supilama į grūstuvę ir gerai išmaišoma. Tada atsveriama atitinkamas kiekis propolio tirštojo ekstrakto ir išmaišoma pagrinde. Grūstuvė uţdedama ant vandens vonios (50 °C). Tada atmatuojamas atitinkamas kiekis išgryninto vandens ir palaipsniui pilamas į grūstuvę, maišant, kol suemulguojamas visas vanduo. Gautas propolio kremas patalpinamas į indą.

2.1.3. Tyrimo metodai:

 klampos nustatymas – pusiau kietų preparatų klampa (Pa·s) nustatyta viskozimetru SV-10 (A&D Company, Limited, Japan). Tiriamoji medţiaga patalpinama į specialų matavimui skirta indą. Po to indas įtvirtinamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir į tiriamąją medţiagą nuleidţiami davikliai.

 vienalytiškumas – pusiau kietų preparatų vienalytiškumas nustatytas Motic® mikroskopu. Tiriamoji medţiaga uţtepama ant stiklelio plonu sluoksniu, uţdengiama mikroskopavimo stikleliu ir uţlašinamas imersinio aliejaus lašas. Po to stiklelis įtvirtinamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir nuleidţiamas mikroskopo objektyvas.

 pH reikšmė – pusiau kietų preparatų pH nustatyta HD 2105.1 pH-metru. Atsveriama 2,5 g tiriamosios medţiagos ir ištirpinama 45 ml išgryninto vandens. Šildoma ant vandens vonios, paskui atvėsinama, filtruojama ir matuojama pH.

(22)

2.2. Tyrimo rezultatai ir jų aptarimas

2.2.1. Emulsinio vanduo aliejuje (v/a) tipo kremo pagrindo sudėties parinkimas ir gamyba

Pasirinktas eksperimentams atlikti tokios sudėties emulsinis v/a kremas, įvertinant kiekvieno ingrediento atliekamą funkciją pagrinde:

 Pionier® KW 2020 Pharma – emulsiklis (v/a);  Pionier® PLW – riebalinė fazė;  Išgrynintas vanduo – vandeninė fazė;

 Glicerolis – drėkiklis, priešmikrobinė medţiaga.

Parenkant kremo pagrindą, kinta išgryninto vandens kiekis. Tuo pačiu koreguojamas Pionier® PLW kiekis.

Emulsiklio Pionier® KW 2020 Pharma ir glicerolio kiekiai parinkti, remiantis literatūra ir jų kiekiai išlieka pastovūs modeliuojant kremo pagrindą [41]. Tiriamosios kremo pagrindo sudėtys pateiktos trečioje lentelėje.

3. Lentelė. Tiriamo emulsinio vanduo aliejuje (v/a) tipo kremo pagrindo sudėtis (100 g):

Serijos Nr. Sudėtis 1 – RM 2 – RM 3 – RM 4 – RM 5 – RM Pionier® KW 2020 Pharma 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Pionier® PLW 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 Išgrynintas vanduo 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 Glicerolis 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

2.2.2. Emulsinio kremo pagrindo klampos rodiklio įvertinimas priklausomai nuo temperatūros

Eksperimentinis tyrimas vykdomas, matuojant pagamintų pagrindų (2.2.1 poskyris 1 lentelė) klampą, prie 20 °C, 25 °C, 30 °C temperatūros.

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 20 °C temperatūros, kad didėjant vandeninės fazės koncentracijai emulsiniame pagrinde, klampa maţėja intervale nuo 7,4 iki 2,0 Pa·s (sumaţėja 73%). Kai vandeninės fazės koncentracija emulsiniame pagrinde yra nuo 20 iki 30% arba nuo 40 iki 50%, klampa beveik nekinta (5–7%) (2 pav.).

(23)

RM emulsinių pagrindų klampa prie 20 °C 2.00 7.40 7.00 4.25 3.70 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 20% 30% 40% 50% 60% Klampa (Pa·s)

2 pav. Klampos kitimas, didėjant vandeninės fazės koncentracijai emulsiniame pagrinde (vanduo aliejuje), prie 20 °C temperatūros.

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 25 °C temperatūros, kad didėjant vandeninės fazės koncentracijai emulsiniame pagrinde, klampa maţėja intervale nuo 6,3 iki 1,7 Pa·s (sumaţėja 73%). Kai vandeninės fazės koncentracija emulsiniame pagrinde yra nuo 20 iki 30% arba nuo 40 iki 50%, klampa beveik nekinta (11–12%) (3 pav.).

RM emulsinių pagrindų klampa prie 25 °C

1.70 5.55 3.00 3.70 6.30 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 20% 30% 40% 50% 60% Klampa (Pa·s)

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 30 °C temperatūros, kad didėjant vandeninės fazės koncentracijai emulsiniame pagrinde, klampa maţėja intervale nuo 5,2 iki 1,4 Pa·s (sumaţėja 73%) (4 pav.).

(24)

RM emulsinių pagrindų klampa prie 30 °C 1.40 2.30 3.15 4.10 5.20 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 20% 30% 40% 50% 60% Klampa (Pa·s)

Tyrimo rezultatai parodė, kad 20 °C ir 30 °C temperatūros intervale:

 klampa kinta nuo 7,4 iki 5,2 Pa·s (sumaţėja 30%), kai vandeninė fazė sudaro 20%;  klampa kinta nuo 7,0 iki 4,1 Pa·s (sumaţėja 39%), kai vandeninė fazė sudaro 30%;  klampa kinta nuo 4,25 iki 3,15 Pa·s (sumaţėja 15%), kai vandeninė fazė sudaro 40%;  klampa kinta nuo 3,7 iki 2,3 Pa·s (sumaţėja 19%), kai vandeninė fazė sudaro 50%;  klampa kinta nuo 2,0 iki 1,4 Pa·s (sumaţėja 8%), kai vandeninė fazė sudaro 60% (5 pav.). 20% 30% 40% 50% 60% 20°C 25°C 30°C 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 Klampa (Pa·s) Vandeninė fazė

RM emulsinių pagrindų klampos priklausomybė nuo temperatūros

7.00-8.00 6.00-7.00 5.00-6.00 4.00-5.00 3.00-4.00 2.00-3.00 1.00-2.00 0.00-1.00

5 pav. Kremo emulsinių pagrindų (RM) klampos priklausomybė nuo temperatūros pokyčio.

(25)

Atsiţvelgiant į eksperimentinio tyrimo rezultatus, kad tinkami ir stabilūs emulsiniai pagrindai preparatų gamybai, kai vandens kiekis kremo pagrinde yra nuo 40 iki 60%. Tai emulsinis pagrindas Nr. 3–RM (40%), Nr. 4–RM (50%), Nr. 5–RM (60%).

Tinkamiausiu kremo pagrindu laikytinas Nr. 5–RM, kuriame vandeninė fazė sudaro 60%, nes nustatytos klampos pokytis yra maţiausias, lyginant su kitais kremo pagrindais. Tai rodo, kad pagrindą galima laikyti kambario temperatūroje.

2.2.3. Kremo pagrindų vienalytiškumo įvertinimas

1-RM

2-RM

3-RM

4-RM

5-RM

(26)

Tyrimų rezultatai parodė, kad kremo pagrindai, kurių sudėtyje yra 5% emulsiklio, vandeninė fazė tolygiai pasiskirsto riebalinėje fazėje, sudarydama vanduo aliejuje tipo emulsiją. Tyrimais įrodyta, kad emulsiklio kiekis pakankamas, nes vandeninė fazė suemulguojama ir pasiskirsto maţų (0,02 – 0,03 mm) vandens lašelių pavidalu, kurie išlieka stabilūs emulsinių kremų stabilumo tyrimo metu (6 pav.).

2.2.4. Propolio tirštojo ekstrakto įvedimas į pasirinktą emulsinį pagrindą

Į pagamintus emulsinius pagrindus buvo įterpiamas propolio tirštasis ekstraktas, maţinant riebalinės fazės kiekį (4. Lentelė).

4. Lentelė. Propolio kremų stabilumas:

Serijos Nr. Propolio kiekis 1 – RM 2 – RM 3 – RM 4 – RM 5 – RM 0,5% + + + − − 1% + + − − − 2% + − − − − 3% − − − − −

„+“ – propolio kremas homogeniškas;

„–“ – propolio kremas nehomogeniškas, matosi propolio tirštojo ekstrakto grūdeliai, nesusiemulguoja išgrynintas vanduo.

Gamybos metu pavyko įvesti į kremo pagrindą Nr. 1–RM 0,5%, 1%, 2% propolio tirštuosius ekstraktus, į kremo pagrindą Nr. 2–RM – 0,5%, 1% propolio tirštuosius ekstraktus ir į kremo pagrindą Nr. 3–RM – 0,5% propolio tirštuosius ekstraktus.

Eksperimentinio tyrimo rezultatai parodė, kad tinkamiausias emulsinis pagrindas, tirštam propolio ekstraktui įvesti yra Nr. 1–RM, kuriame vandeninė fazė sudaro 20%. Tam įtakos turi tirštojo ekstrakto sudėtyje esantis etanolio ir vandens kiekis.

Po to buvo matuojama pagamintų propolio kremų klampa prie 20 °C, 25 °C, 30 °C temperatūros, lyginant su atitinkamai naudoto emulsinio pagrindo klampa.

2.2.5. Propolio tirštojo ekstrakto kiekio įtaka kremo klampai

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 20 °C temperatūros, kad didėjant propolio koncentracijai (nuo 0,5 iki 2%) emulsiniame pagrinde, klampa didėja intervale nuo 6,6 iki 8,8

(27)

Pa·s (padidėja 30%). Kai propolio koncentracija emulsiniame pagrinde yra nuo 0,5 iki 1%, klampa beveik nekinta (7%).

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa sumaţėjo iki 6,6 Pa·s (11%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (2–RM). Įterpus 2% propolio tirštojo ekstrakto, klampa padidėja 19% ir to pasekoje pablogėja tepumas ant odos. Įterpus 1% propolio tirštojo ekstrakto, klampa yra artima emulsinio pagrindo klampai, kai vandeninė fazė sudaro 30% (7 pav.).

Propolio tirštojo ekstrakto kiekio įtaka kremo klampai (20 °C)

8.80 7.40 6.60 7.10 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% 2% Klampa (Pa·s)

7 pav. Propolio tirštojo ekstrakto (kai kiekiai 0,5%, 1%, 2%) įtaka kremo klampai, kai emulsinis pagrindas Nr. 1-RM (20 °C).

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 25 °C temperatūros, kad didėjant propolio koncentracijai (nuo 0,5 iki 2%) emulsiniame pagrinde, klampa didėja intervale nuo 5,35 iki 7,5 Pa·s (padidėja 34%).

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa sumaţėjo iki 5,35 Pa·s (15%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (2–RM). Įterpus 2% propolio tirštojo ekstrakto, klampa padidėja 19% ir to pasekoje pablogėja tepumas ant odos. Įterpus 1% propolio tirštojo ekstrakto, klampa yra artima emulsinio pagrindo klampai, kai vandeninė fazė sudaro 20% (8 pav.).

(28)

Propolio tirštojo ekstrakto kiekio įtaka kremo klampai (25 °C) 7.50 6.30 5.35 6.30 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% 2% Klampa (Pa·s)

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 30 °C temperatūros, kad didėjant propolio koncentracijai (nuo 0,5 iki 2%) emulsiniame pagrinde, klampa didėja intervale nuo 4,1 iki 6,2 Pa·s (padidėja 40%). Kai propolio koncentracija emulsiniame pagrinde yra nuo 1 iki 2%, klampa beveik nekinta (13%).

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa sumaţėjo iki 4,1 Pa·s (21%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (2 – RM). Įterpus 2% propolio tirštojo ekstrakto, klampa padidėja 19% ir to pasekoje pablogėja tepumas ant odos. Įterpus 1% propolio tirštojo ekstrakto, klampa yra artima emulsinio pagrindo klampai, kai vandeninė fazė sudaro 20% (9 pav.).

6.20 5.50 4.10 5.20 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% 2% Klampa (Pa·s)

(29)

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 7,4 Pa·s (6%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (1 – RM (20%)). Įterpus 1% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 7,7 Pa·s (10%) (10 pav.).

7.70 7.40 7.00 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% Klampa (Pa·s)

10 pav. Propolio tirštojo ekstrakto (kai kiekiai 0,5%, 1%) įtaka kremo klampai, kai emulsinis pagrindas Nr. 2-RM (20 °C).

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 6,2 Pa·s (12%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (1 – RM (20%)). Įterpus 1% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 6,8 Pa·s (23%) (11 pav.).

(30)

Propolio tirštojo ekstrakto kiekio įtaka kremo klampai (25 °C) 6.80 6.20 5.55 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% Klampa (Pa·s)

Įterpus 0,5% propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 5,0 Pa·s (22%) ir tapo artima emulsinio pagrindo klampai (1 – RM (20%)). Įterpus 1 % propolio tirštojo ekstrakto, kremo klampa padidėjo iki 5,9 Pa·s (44%) (12 pav.).

5.90 5.00 4.10 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% 1% Klampa (Pa·s)

(31)

Tyrimo rezultatai parodė, matuojant klampą prie 20 °C temperatūros, kai propolio koncentracija yra 0,5% emulsiniame pagrinde, klampa padidėja iki 6,0 Pa·s (41%) (13 pav.).

6.00 4.25 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% Klampa (Pa·s)

13 pav. Propolio tirštojo ekstrakto (kai kiekis 0,5%) įtaka kremo klampai, kai emulsinis pagrindas Nr. 3-RM (20 °C).

4.90 3.70 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% Klampa (Pa·s)

(32)

3.80 3.15 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 0% 0.5% Klampa (Pa·s)

Tyrimo rezultatai parodė, kad 20°C ir 30°C temperatūros intervale, kai emulsinis pagrindas Nr. 1-RM:

 klampa kinta nuo 6,6 iki 4,1 Pa·s (sumaţėja 29%), kai propolio tirštojo ekstrakto yra 0,5%;

 klampa kinta nuo 7,1 iki 5,5 Pa·s (sumaţėja 18%), kai propolio tirštojo ekstrakto yra 1%;

 klampa kinta nuo 8,8 iki 6,2 Pa·s (sumaţėja 30%), kai propolio tirštojo ekstrakto yra 2% (16 pav.). 0% (1-RM) 0.5% (1-RM) 1% (1-RM) 2% (1-RM) 20°C 25°C 30°C 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 Klampa (Pa·s) Propolio tirštasis ekstraktas Propolio kremų klampos priklausomybė nuo temperatūros, kai vandeninė fazė sudaro 20%

8.00-9.00 7.00-8.00 6.00-7.00 5.00-6.00 4.00-5.00 3.00-4.00 2.00-3.00 1.00-2.00 0.00-1.00

(33)

Tyrimo rezultatai parodė, kad 20°C ir 30°C temperatūros intervale, kai emulsinis pagrindas Nr. 2-RM:

 klampa kinta nuo 7,4 iki 5,0 Pa·s (sumaţėja 27%), kai propolio tirštojo ekstrakto yra 0,5%;

 klampa kinta nuo 7,7 iki 5,9 Pa·s (sumaţėja 20%), kai propolio tirštojo ekstrakto yra 1% (17 pav.). 0% (2-RM) 0.5% (2-RM) 1% (2-RM) 20°C 25°C 30°C 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 Klampa (Pa·s)

Propolio tirštasis ekstraktas

Propolio kremų klampos priklausomybė nuo temperatūros, kai vandeninė fazė sudaro 30%

7.00-8.00 6.00-7.00 5.00-6.00 4.00-5.00 3.00-4.00 2.00-3.00 1.00-2.00 0.00-1.00

17 pav. Propolio kremų klampos priklausomybė nuo temperatūros pokyčio.

Atsiţvelgiant į eksperimentinio tyrimo rezultatus, tinkamiausias ir stabilus laikymui propolio kremas, kuriame veikliosios medţiagos koncentracija 1%. Tai rodo, kad kremą galima laikyti kambario temperatūroje, kadangi buvo įvertinta klampa ir juslinės savybės.

2.2.6. Propolio kremų vienalytiškumo įvertinimas

1.0.P-RM

(34)

1.2.P-RM

2.0.P-RM

2.1.P-RM

3.0.P-RM

18 pav. Propolio kremų vienalytiškumo įvertinimo rezultatai.

Veiklioji medţiaga (propolio tirštasis ekstraktas) pilnai disperguota riebalinėje fazėje, o vandeninė fazė pasiskirsčiusi joje. Vandeninės fazės dalelių dydis beveik nesiskiria. Stebint stabilumo tyrimo metu vandeninės fazės dalelių dydis beveik nekito, o tai rodo kad propolio kremas išlieka stabilus, sistemoje vanduo aliejuje. Taip pat vizualiai stebint kremas atrodo homogeniškas, gelsvos spalvos, bei malonaus propolio kvapo (18 pav.).

2.2.7. pH reikšmės įvertinimas emulsiniuose pagrinduose ir propolio kremuose

pH matavimas parodė, kad emulsinių pagrindų pH kito nuo 6,6 iki 7,0, kai vandeninė fazė didėja nuo 20 iki 60%.

Įterpus į emulsinį pagrindą propolio tirštąjį ekstraktą, pH reikšmė sumaţėja, pvz.: įterpus į 1-RM emulsinį pagrindą propolio tirštojo ekstrakto, pH reikšmė sumaţėja nuo 6,6 iki 5,3 (5. Lentelė).

(35)

5. Lentelė. pH reikšmės rezultatų įvertinimas.

Emulsinis pagrindas pH Propolio kremas pH

1–RM (20%) 6,6 ± 0,8 1.0.P–RM (0,5%) 5,3 ± 0,4 1.1.P–RM (1%) 5,3 ± 0,5 1.2.P–RM (2%) 5,2 ± 0,8 2–RM (30%) 6,7 ± 0,7 2.0.P–RM (0,5%) 6,0 ± 0,6 2.1.P–RM (1%) 6,0 ± 0,5 3–RM (40%) 6,8 ± 0,8 3.0.P–RM (0,5%) 6,0 ± 0,7 4–RM (50%) 6,9 ± 0,8 − − 5–RM (60%) 7,0 ± 0,5 − −

(36)

IŠVADOS

1. Remiantis literatūra ir fizikinių-cheminių savybių tyrimais, parinkta v/a kremo pagrindo sudėtis ir pritaikyta technologija stabilios v/a emulsijos gamybai.

2. Tyrimais nustatyta, kad vandeninės fazės kiekio kitimas įtakoja emulsinių pagrindų fizikines-chemines savybes. Didėjant vandeninės fazės kiekiui emulsiniame pagrinde, atitinkamai maţėja pagrindų klampos rodiklis ir didėja pH reikšmė.

3. Tinkamiausiu pagrindu laikomas, kai vandeninės fazės yra nuo 40 iki 60%, nes klampa kito ne daugiau 16%, lyginant su kitais pagrindais. Vienalytiškumo tyrimas parodė, kad 5% emulsiklio yra pakankamas kiekis, kai vandeninė fazė emulsiniame pagrinde sudaro nuo 20 iki 60%.

4. Įvertinta temperatūros įtaka pasirinkto emulsinio pagrindo stabilumui ir nustatyta, kad klampos pokytis yra apie 16%, kai vandeninė fazė sudaro nuo 40 iki 60%. Remiantis gautais rezultatais galima teigti, kad esant temperatūros pokyčiams laikymo metu (6 mėn.) pagrindai išlieka stabilūs. Technologijos metu atsirandantys temperatūros pokyčiai neįtakoja pagrindo kokybės.

5. Tyrimais nustatyta, kad tinkamiausias pagrindas propolio tirštojo ekstrakto įvedimui yra, kai vandeninė fazė sudaro ne daugiau 30% – kremas išlieka homogeniškas, stabilus kambario temperatūroje ir pasiţymi priimtinomis juslinėmis savybėmis.

6. Tyrimų rezultatai parodė, kad optimali propolio tirštojo ekstrakto koncentracija, kurią galima įterpti į pasirinktą emulsinį pagrindą yra 1% – klampa kito ne daugiau 29%, lyginant su kitų propolio kremų klampa. Kremo pH reikšmė artima odos pH reikšmei. Kremas išlieka stabilus kambario temperatūroje, yra homogeniškas, pasiţymi priimtinomis juslinėmis savybėmis.

(37)

LITERATŪROS SĄRAŠAS:

1. Akao Y., Maruyama H., Matsumoto K., Ohguchi K., Nishizawa K., Sakamato T., Araki Y., Mishima S., Nozawa, Y. Cell growth inhibitory effect of cinnamic acid derivatives from propolis on human tumor cell lines. Biol. Pharmaceut. Bull, 2003, 26(7): 1057-1059.

2. Ansel H. C., Allen L. V., Popovich N. G. Jr., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1999, p. 245–249, 253–255.

3. Aulton M. E., Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 1998, p. 382– 385, 405–410.

4. Bankova V., Popova M., Bogdanov S., Sabatini A. Chemical composition of European propolis: Expected andunexcepted results. Z. Naturforsch, 2002, 57: 530-533.

5. Barry B. W. Dermatological Formulations: Percutaneous Absorption. Dekker, New York and Basel, 1983.

6. Blonska M., Bronikowska J., Pietsz G., Czuba Z. P., Scheller S.,Krol W. Effects of ethanol extract of propolis (EEP) and its flavones on inducible gene expression in J774A.1 macrophages. J. Ethnopharmacol, 2004, 91: 25-30.

7. Cardile V., Panico A., Gentile B., Borrelli F., Russa A. Effect of propolis on human cartilage and chondrocytes. Life sci, 2003, p. 1027- 1035.

8. Castolda S., Capasso, F. Propolis an old remedyused in modern medicine.Fitoterapia, 73, Suppl., 2002, 1:51-56.

9. Chien Y. W. Novel Drug Delivery Systems, Chapter 5. Dekker, New York and Basel, 1982.

10. Cork M.J. The importance of skin barrier function // J. Dermatol. Treat. – 1997, 8, S7–13.

11. Flynn G. L. Modern Pharmaceutics (Eds G. S. Banker and C. T. Rhodes), Chapter 8. Dekker, New York and Basel, 1979.

12. Gailevičius P. Vaikų odos ligos. – Kaunas, 2001, p. 17–18.

13. Greenberg M. Dry skin: common causes, effective treatments // JAAPA. – 2004, 17, p. 26–30.

14. Güler P., Sorkun K., Salih B. Effect of some Turkish propolis onthe product quantity of Agaricus bisporus (Lange.) Sýng. Pak. J. Botany, 2003, 35(3): 439-447.

(38)

16. Kartal M., Yýldýz S., Kaya S., Kurucu S., Topçu G. Antimicrobial activity of propolis samples from two different regions of Anatolia. J. Ethnopharmacol, 2003, 86: 69-73.

17. Katz M. Drug Design – Medicinal Chemistry, Vol. 4 (Ed. E. J. Ariens), Chapter 5, Academic Press, London, 1973.

18. Katz M. and Poulsen B. J. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 28, Pt 1 (Eds B. B. Brodie and J. Gillette), Chapter 7, Springer-Verlag, Berlin, 1971.

19. Kujumgiev A., Tsvetkova I., Serkedjieva Yu., Bankova V., Christov R., Popov S. Antibacterial, antifungal, and antiviral activity of propolis of different geographic origin. J. Ethnopharmacol, 1999, 64: 235-240.

20. Kumazawa S., Hamasaka T., Nakayama T. Antioxidant activity of propolis of various geographic origins. Food Chem., 2004, 84:329-339.

21. Poulsen B. J. Drug Design – Medicinal Chemistry, Vol. 4 (Ed. E. J. Ariens), Chapter 4, Academic Press, London, 1973.

22. Prytzyk E., Dantas A. P., Salomao K., Pereira A. S., Bankova V. S., DeCastro S. L., quino Neto F. R. Flavonoids and trypanocidal activity of Bulgarian propolis. J. Ethnopharmacol, 2003, 88: 189-93.

23. Rajka G. Emollient therapy in atopic dermatitis // J. Dermatol. Treat. – 1997, 8, S19–21.

24. Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey and Paul J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2003, p. 257–258.

25. Rudzevičienė O. Sausa oda ir emolientų vaidmuo // Gydymo menas. – 2006, Nr. 4 (127), p. 40–43.

26. Savickas A., Bernatonis D. ir kt., Vaistinės Vaistų Technologijos Laboratoriniai Darbai, Kaunas, 2004, p. 102.

27. Savickas A., Švambaris L. ir kt., Vaistų Technologija, (pirmas tomas), Kaunas, 1994, p. 77.

28. Savickas A., Švambaris L. ir kt., Vaistų Technologija, (antras tomas), Kaunas, 1996, p. 44–46.

29. Scheuplein R. J. The Physiology and Pathophysiology of the Skin, Vol. 5 (Ed A. Jarrett), Chapters 54, 55 and 56, Academic Press, London, 1978.

30. Scheuplein R. J. and Blank I. H. Permeability of the Skin. Physiol. Rev., 51, 1971, p. 702–747.

31. Siddappa K. Dry skin conditions, eczema and emollients in their management // Indian J. Dermatol.Venereol. Leprol. – 2003, 69, p. 69–75.

(39)

32. Spergel J.M., Paller A.S. Atopic dermatitis and the atopic march // J. Allergy Clin. Immunol. – 2003, 112, S118–127.

33. Spergel J.M. et al. Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice // J. Clin. Invest. – 1998, 101, p. 1614– 1622.

34. Stoškutė L. Emolientai ir sausos odos drėkinimas // Pediatrija. – 2005, 6(19), p. 122–126.

35. Swartzendruber D.C., Wertz P.W., Madison K.C. et al. Evidence that the corneocyte has a chemically bound lipid envelope // J. Invest. Dermatol. – 1987, 88, p. 709–713.

36. Winfield A. J., Richards R. M. E., Pharmaceutical Practice, 2004, p. 208–214.

37. http://search.delfi.lt/cache.php?id=E869FECB8F09B031

38. http://www.plaukai.lt/index.php/pageid/508

39. http://en.wikipedia.org/wiki/Cream_%28pharmaceutical%29

40. http://en.wikipedia.org/wiki/Skin#Functions