LIETUVOS SVIEKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
CHIRURGIJOS KLINIKA
Kraujo tyrimų reikšmė diagnozuojant ūminį biliarinį pankreatitą
Magistro baigiamasis darbas
Medicina
Darbo vadovas
Gyd. Povilas Ignatavičius
Darbą atliko
Vaidotas Marcinkevičius
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16
12. REZULTATAI ... 17
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
14. IŠVADOS ... 26
3
1. SANTRAUKA
Vaidotas Marcinkevičius. Kraujo tyrimų reikšmė diagnozuojant ūminį biliarinį pankreatitą.
Darbo tikslas: įvertinti rutiniškai atliekamų kraujo tyrimų svarbą diagnozuojant biliarinės
kilmės ūminį pankreatitą (ŪP).
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti rutiniškai atliekamus biocheminius kraujo tyrimus, tinkančius diagnozuojant
biliarinės kilmės ŪP.
2. Identifikuoti nustatytų biocheminių kraujo tyrimų ribines vertes.
3. Identifikuoti biocheminius kraujo tyrimus, turinčius didžiausią jautrumą ir specifiškumą
diagnozuojant biliarinės kilmės ŪP.
4. Nustatyti tiksliausią kraujo tyrimų derinių modelį diagnozuojant biliarinės kilmės ŪP. Tyrimo kontingentas ir metodai: atlikta 289 pacientų, kuriems diagnozuotas pirmasis ūminio
pankreatito epizodas, retrospektyvinė duomenų analizė. Remiantis radiologinių tyrimų išvadomis, pacientai suskirstyti į dvi grupes: I grupė- biliarinis ŪP, II grupė- nebiliarinis ŪP. Įvertinti pirmą stacionarizavimo parą rutiniškai atliktų kraujo tyrimų (aspartato transaminazė (AST), alanino transaminazė (ALT), šarminė fosfatazė (ŠF), gama-gliutamil transferazė (GGT), bendras ir tiesioginis bilirubinas, α-amilazė, C reaktyvusis baltymas (CRB)) reikšmių skirtumai tarp I ir II grupių. Tyrimų ribinės vertės, jautrumas ir specifiškumas identifikuoti ploto po kreive (AUC) ir ROC kreivės metodais. Veiksnių deriniai (modeliai) ir galimybių santykiai nustatyti atliekant logistinės regresijos analizę.
Rezultatai: biliarinės kilmės ŪP diagnozuotas 128 pacientams, nebiliarinės kilmės – 161
pacientui. I grupėje nustatytos statistiškai reikšmingai (p<0,001) aukštesnės AST, ALT, ŠF, GGT, bendro ir tiesioginio bilirubino, α-amilazės. AUC analizė parodė silpną AST (AUC=0,673) bei pakankamą ALT (0,74), ŠF (0,78), GGT (0,708), bendro bilirubino (0,704), tiesioginio bilirubino (0,715) ir α-amilazės (0,707) prognostinę vertę diferencijuojant biliarinę ŪP kilmę. Nustatytos ribinės vertės, jų jautrumas ir specifiškumas: ALT - 83 IU/l (77% ir 66%), ŠF - 96 IU/l (77,8% ir 62,8%), GGT – 102 IU/l (71,4% ir 62,2%), bendras bilirubinas – 27,7 μmol/l (70,6% ir 66,7 %), tiesioginis bilirubinas – 9,6 μmol/l (71% ir 71%), α-amilazė 557 U/l (75,4% ir 61,9%). Nustatyti 4 modeliai, jų jautrumas ir specifiškumas. 1 modelis – ALT >83,5 IU/l (biliarinės kilmės ŪP tikimybę didina 6,47 karto), 2 (53,1% ir 88,8%) – moteriškoji lytis (4,5) ir ALT >83,5 IU/l (5,61), 3 (79,7% ir 75,8%) - moteriškoji lytis (6,05), ALT >83,5 IU/l (3,38), tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l (5,22), 4 (74,2% ir 84,5%) - moteriškoji lytis (5,38), ALT >83,5 IU/l (2,83), tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l (4,72) ir α-amilazė >557,5 U/l (2,31).
Išvados: AST, ALT, ŠF ir GGT vertės statistiškai reikšmingai aukštesnės biliarinės kilmės ŪP
grupėje. Šių tyrimų tikslumas pakankamas, tačiau jautrumas ir specifiškumas nesiekė 80%. ALT >83,5 IU/l, tiesioginiam bilirubinui >9,7 μmol/l ir amilazei >557 U/l esant moteriškai lyčiai yra tiksliausias derinys įdentifikuojant biliarinę ŪP kilmę. Ūminio pankreatito kilmės patvirtinimas radiologinės diagnostikos metodais yra būtinas.
Raktiniai žodžiai – ūminis pankreatitas, etiologija, kilmė, tulžies akmenligė, biocheminiai
4
.
2. SUMMARY
Vaidotas Marcinkevičus. The Significance of Blood Tests in Diagnosing Acute Biliary Pancreatitis.
Research aim – To assess the significance of routinely performed blood tests in early
identification of biliary AP.
Research objectives:
1. To determine routinely performed biochemical blood tests that are appropriate to diagnose
biliary acute pancreatitis group;
2. To extract cut-off values of the biochemical blood tests;
3. To identify the most sensitive and specific tests, that can be used to diagnose biliary AP. 4. To establish the most accurate combination of blood tests for diagnosing biliary AP. Research contingent and methods – retrospective review of 289 patient’s data in whom first
episode of AP was diagnosed. Patients were divided into Group I (biliary AP) and Group II (non-biliary AP) according to the radiological assessment. Differences in the values of routinely performed tests (Aspartate Transaminase (AST), Alanine Transaminase (ALT), Alkaline Phosphatase (ALP), Gamma Glutamyl Transferase (GGT), total and direct bilirubin, α-amylase, C-Reactive Protein (CRP)), taken at first hospitalization day were compared between Group I and Group II. Cut-off values, sensitivity and specificity were identified using Area Under the Curve (AUC) and Receiver Operating Characteristic (ROC) curves. Combinations of the factors (models) and odds ratio were established using logistic regression.
Results – Biliary pancreatitis was diagnosed in 128 cases and non-biliary origin was assumed
in 161 cases. At admission significantly (p<0.001) higher values of AST, ALT, ALP, GGT, total and direct bilirubin, α-amylase in Group I were found. AUC analysis showed that AST (AUC=0.673) has a weak predictive value and ALT (0.74), ALP (0.78), GGT (0.708), total bilirubin (0.704), direct bilirubin (0.715) and α-amylase (0.707) are fairly accurate in differentiating biliary AP. Following cut-off values with sensitivity and specificity of each test were identified: ALT - 83 IU/L (77% and 66%), ALP - 96 IU/L (77.8% and 62.8%), GGT – 102 IU/L (71.4% and 62.2%), total bilirubin - 27.7 μmol/L (70.6% and 66.7%), direct bilirubin - 9.6 μmol/L (71% and 71%), α-amylase 557 U/L (75.4% and 61.9%). Four models, sensitivity and specificity were established. Model I – ALT >83.5 IU/L (odds ratio for biliary origin of AP- 6.47), model II (53.1% and 88.8%) – females (4.5) and ALT >83.5 IU/L (5.61), model III (79.7% and 75.8%) - females (6.05), ALT >83.5 IU/L (3.38), direct bilirubin >9.6 μmol/L (5.22), model IV (74.2% and 84.5%) - females (5.38), ALT >83.5 IU/L (2.83), direct bilirubin >9.6 μmol/L (4.72) and α-amylase >557.5 U/L (2.31).
Conclusions – Values of AST, ALT, ALP, GGT, total and direct bilirubin, α-amylase were
significantly higher in biliary pancreatitis group. However, the accuracy of these tests in differentiating the biliary AP was only fair. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive value did not exceed 80%. ALT >83.5 IU/L, direct bilirubin >9.7 μmol/L and α-amylase >557 U/L for women can be used to identificate biliary origin of AP. Therefore to confirm the diagnosis of biliary AP the radiological assessment is mandatory.
5
3. PADĖKA
Noriu padėkoti gyd. P. Ignatavičiui už paskatas dirbti, kompetenciją, patarimus ir kantrybę bei V. Šaferiui už nuoširdumą konsultuojant statistikos klausimais.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą atlikti tyrimą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos Centras 2016-12-19 Nr. BEC-MF-165
6
6. SANTRUMPOS
LSMUL KK – Lietuvos Sveikatos Mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos ŪP (AP) – ūminis pankreatitas (angl. Acute Pankreatitis)
AST – aspartato transaminazė (angl. Aspartate Transaminase) ALT – alanininė transaminazė (angl. Alanine Transaminase) ŠF (ALP) – šarminė fosfatazė (angl. Alkaline Phosphatase)
GGT – gama-gliutamil transferazė (angl. Gamma Glutamyl Transferase) CRB (CRP) – C reaktyvusis baltymas (angl. C-Reactive Protein)
ERCP – endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija KT – kompiuterinė tomografija
EUS – endoskopinis ultragarsinis tyrimas
SUAS – sisteminio uždegiminio atsako sindromas BTL – bendrasis tulžies latakas
U – vienetai (unitas) SN – standartini nuokrypis M – mediana
AUC - Area Under the Curve (plotas po kreive) ROC curve – Receiver operating characteristics curve SR – santykinė rizika
7
7. SĄVOKOS
Pankreatitas – kasos uždegimas
Cholecistektomija – tulžies pūslės pašalinimo operacija Jautrumas – teisingai teigiami rezultatai iš rezultatų visumos Specifiškumas – teisingai neigiami rezultatai iš rezultatų visumos
Prognostinė teigiamo testo vertė – ligos tikimybė, jei testas yra teigiamas (santykis tarp sergančių
asmenų, kurių testas teigiamas ir visų tirtų asmenų, kurių testas teigiamas)
Prognostinė neigiamo testo vertė – tikimybė, kad ligos nėra diagnostiniam testui esant neigiamam
(santykis tarp sveikų asmenų, kurių testas neigiamas ir visų tirtų asmenų, kurių testas neigiamas)
Sergamumas – apibrėžto laikotarpio ligos atvejų skaičiaus ir tam tikros populiacijos dydžio santykis Ligotumas – metų pabaigoje užregistruotas sergančiųjų skaičius, tenkantis 100000 gyventojų
8
8. ĮVADAS
Ūminis pankreatitas (ŪP) yra uždegiminė kasos liga, apibūdinama nuolatiniu, įvairaus stiprumo ūmiu pilvo skausmu, dažnai plintančiu iš viršutinės pilvo dalies į nugarą. Pasaulyje sergamumas ūminiu pankreatitu svyruoja nuo 17,5 iki 73,4 atvejų 100000 gyventojų [1]. Kasos uždegimas Lietuvoje paplitusi liga. 2016 metais užregistruoti 16903 nauji ligos atvejai (5,89/1000 gyventojų). Ligotumas sudarė 537 atvejus 100000 gyventojų (tarp moterų ir vyrų nesiskyrė) [2]. Sergamumas - 251 atvejis 100000 gyventojų (panašiai abiejų lyčių) [3]. Užregistruotos 169 (104 vyrai ir 65 moterys) mirtys [4]. Lietuvoje mirštamumas nuo ŪP per paskutinius šešiolika metų išaugo beveik du kartus: 2001 metais siekė 3,2/100000 gyventojų; 2016 metais – 5,95 mirčių 100000 gyventojų [5]. ŪP tampa vis dažnesnė liga dėl paplitusių rizikos veiksnių: alkoholio vartojimas, tulžies pūslės akmenligė, ydinga mityba, nutukimas. Galimos ŪP komplikacijos – endokrininės (cukrinis diabetas), egzokrininės (malabsorbcija, steatorėja) sistemų nepakankamumas (19 – 80% pacientų), sisteminis uždegiminio atsako sindromas (SUAS), galintis sukelti gyvybei pavojingas būkles - plaučių, inkstų, kardiovaskulinės ir centrinės nervų sistemos nepakankamumą [6,7]. Sunkus ŪP sąlygoja 30% mirčių, susijusių su pankreatitu [8]. Dažniausios ŪP priežastys – tulžies akmenligė ir alkoholio vartojimas. Kitos galimos priežastys: hiperlipidemija, hiperkalcemija, jatrogeniniai ir alimentariniai veiksniai. Idiopatinio pankreatito diagnozė paliekama nenustačius jokios priežasties (10 - 40% atvejų) [9]. Kai kurių tyrimų duomenimis, mirtingumas ir mirštamumas yra didesni sergančiųjų biliarinės kilmės ŪP, kuris patvirtinamas radus konkrementų tulžies latakuose [10]. Papilla Vateri obstrukciją dažniausiai sukelia smulkūs akmenys (mažesni nei 2 mm) ar tulžies nuosėdos. Tulžies latakų akmenligės diagnostika pradedama nuo pilvo echoskopijos. Endoskopinis ultrasonografinis (EUS) tyrimas, KT bei MRCP šią diagnozę patvirtina. Įtariant biliarinės kilmės ŪP su cholangito požymiais, reikalingas invazinis gydymo metodas – endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija (ERCP), kuri turi būti atliekama per 72 h arba per 24 h, jei yra cholangito požymių [11–13]. Cholecistektomija ir ERCP kaip minimaliai invazinis gydymo metodas mažina mirštamumą, susijusį su ŪP. Nors ir retai, bendrojo tulžies latako (BTL) akmenys gali migruoti į dvylikapirštę žarną per 48 h, tokiu atveju, simptomai išnyksta savaime. [14,15].
Vaizdiniais tyrimais patvirtinus pankreatito priežastį, galima nustatyti labiausiai pakitusius kraujo tyrimus, jautrumą ir specifiškumą. Laboratoriniai kraujo tyrimai, atliekami visose gydymo įstaigose, galėtų būti greitas ir prieinamas būdas įtarti pankreatitą sukėlusią priežastį. Anksti nustatyta teisinga ŪP diagnozė leistų išvengti nereikalingai atliekamų ERCP procedūrų ir su jomis susijusių jatrogeninių komplikacijų. Pagrindinis atliekamo tyrimo tikslas yra nustatyti, kokie rutiniškai atliekami kraujo tyrimai gali būti tinkami diagnozuojant biliarinės kilmės ūminį pankreatitą.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti rutiniškai atliekamų kraujo tyrimų svarbą diagnozuojant biliarinės
kilmės ūminį pankreatitą (ŪP).
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti rutiniškai atliekamus biocheminius kraujo tyrimus, tinkančius diagnozuojant biliarinės
kilmės ŪP.
2. Identifikuoti nustatytų biocheminių kraujo tyrimų ribines vertes.
3. Identifikuoti biocheminius kraujo tyrimus, turinčius didžiausią jautrumą ir specifiškumą
diagnozuojant biliarinės kilmės ŪP.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
Ūminio pankreatito diagnozės pagrindimas privalo apimti du iš trijų kriterijų: būdingas pilvo skausmas (epigastriume, plintantis į nugarą), padidėjusi amilazės ar lipazės koncentracija kraujo serume >3 kartus ir radiologiniai požymiai. Serumo amilazės koncentracija pakyla valandų bėgyje po kasos pažaidos [11]. Serumo amilazės padidėjimas tris kartus yra vienas iš diagnostinių ūminio pankreatito kriterijų, kurio specifiškumas - 95%, jautrumas - 61% [14]. Lipazės prognostinė neigiamo testo vertė yra arti 100 %. Normali serumo lipazė esant ūminiam pankreatitui pasitaiko retai [16]. Naujieji žymenys (serumo tripsinogenas-1, -2, -3, elastazė, fosfolipazė A2, prokalcitoninas, tripsinogeno aktyvuotas baltymas, karboksipeptidazės aktyvavimo peptidas) neturi jokio reikšmingo pranašumo, lyginant su amilaze ar lipaze [11,17]. Biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP gali būti diferencijuojamas remiantis UG, KT, MRT, MRCP, bei invaziniais tyrimo metodais – ERCP, EUS, ar intraoperacine cholangiopankreatografija. Pilvo UG yra dažniausiai atliekamas tyrimas įtariant biliarinę ŪP kilmę, kurio jautrumas įvairių autorių duomenimis 50 – 80%, specifiškumas – 95%. KT jautrumas 60 – 87%, specifiškumas 97 – 100% [18]. MRCP specifiškumas nustatant bendrojo tulžies latako akmenis siekia 98%, jautrumas - 91%, bendras tikslumas – 92,4%, tačiau per savaitę nuo klinikinių požymių pasireiškimo jis krenta tris kartus [19]. Ūminio pankreatito gydymas turi būti simptominis (infuzoterapija Ringerio laktatu, analgetikai), antibakterinis (antibiotikoterapija nustačius infekuotą kasos nekrozę) ir intervencinis (kai kuriais atvejais, nustačius ŪP komplikacijas). Jeigu paciento būklė stabili ir patenkinama, rekomenduojama atidėti intervencinį infekuotos nekrozės gydymą 4 savaitėms. Intervencijos turi būti pakopinės (Step-up approach). Peripankreatinės infiltracijos punktuojamos ar drenuojamos perkutaniškai (įtariant infekcinę nekrozę, ar blogėjant paciento būklei). Kitas metodas – endoskopinis transliuminalinis drenažas. Tolimesnės pakopos gydymas – nekrozių pašalinimas retroperitoneoskopijos metu. Išsekus minimaliai invazinių metodų galimybėms atliekama atvira operacija – nekrektomija [7,20]. Ūminis biliarinis pankreatitas nuo kitos kilmės pankreatitų skiriasi specifiniu (tulžies latakų sistemos) gydymu. Stigliano nustatė, kad ERCP ir laparoskopinė cholecistektomija statistiškai reikšmingai mažina biliarinio ŪP atkryčių riziką [21]. ERCP metu dažniausiai atliekama: akmens pašalinimas, sfinkterotomija, stento įstatymas. ERCP komplikacijos retos (5% atvejų): ERCP sukeltas pankreatitas (4%), kraujavimas iš virškinamojo trakto (0,4%), kylantis cholangitas (0,6%), tulžies latakų perforacija (0,05%) [22]. Yang sisteminėje apžvalgoje palyginta ankstyvoji (pirmąją savaitę) ir atidėta (po 2-4 savaičių) laparoskopinė cholecistektomija dėl nustatytos tulžies pūslės akmenligės lengvo biliarinės kilmės ŪP metu. Komplikacijos (6,8% prieš 13,5%) pasireiškė rečiau, pacientai pakartotinai hospitalizuoti rečiau ir trumpiau po ankstyvosios laparoskopinės cholecistektomijos [23].
11
Ūminio pankreatito sunkumas nustatomas pagal Atlanta 2012 klasifikaciją. ŪP yra lengvas (dažniausia forma), kai nėra organų nepakankamumo, vietinių ar sisteminių komplikacijų. Vidutinio sunkumo ŪP - praeinantis organų nepakankamumas (<48 valandos), vietinės (peripankreatinė infiltracija, kasos ar peripankreatinė nekrozė (sterili ar infekuota), pseudocista, apsiribojusi nekrozė (sterili ar infekuota)) komplikacijos ar gretutinių ligų paūmėjimas. Sunkaus ŪP metu pasireiškia persistuojantis organų nepakankamumas (trunkantis >48 valandas) [24]. Kitos įvertinimo sistemos (Ranson, BISAP, APACHE, Glasgow), kurios remiasi klinikiniais ir laboratoriniais kriterijais, yra skirtos ŪP sunkumui ir išeitims prognozuoti [8].
Biliarinio pankreatito atveju dažnai nustatoma padidėjusi bilirubino, transaminazių (AST, ALT), šarminės fosfatazės koncentracija kraujo plazmoje ir pilvo echoskopijos metu vizualizuojami tulžies akmenys [25]. Cho atliko retrospektyvinį tyrimą ir įvertino skirtingos kilmės ūminių pankreatitų klinikinę eiga. Pastebėta, kad alkoholinės ir biliarinės kilmės ŪP diagnozuotas 80% visų pacientų (iš 153 pacientų, alkoholiniu ŪP sirgo 50, biliariniu – 76). Pacientai suskirstyti pagal 2012 metų Atlantos klasifikaciją, lokalias komplikacijas, sunkumo balus, KT sunkumo indeksą tarp alkoholinės ir biliarinės kilmės ŪP. Nustatytas didesnis pseudocistų dažnis alkoholinio pankreatito grupėje (20%, lyginant su 6,6%). Sunkus ūminis pankreatitas su multiorganiniu nepakankamumu per 48 valandas nustatytas 12 (24%) sergančiųjų alkoholiniu ŪP ir tik vienam (1,3%) biliarinės kilmės ŪP sergančiam pacientui. Alkoholinio pankreatito grupėje mirė 4 pacientai. Nustatyta, kad hospitalizavus, 24 valandų bėgyje hemoglobino, hematokrito ir CRB koncentracijos kraujo plazmoje buvo statistiškai reikšmingai aukštesnės alkoholinės kilmės pankreatito grupėje. Alkoholinis ūminis pankreatitas pasižymėjo sunkesne ligos eiga [26]. Barauskas ir bendraautoriai tyrė alkoholinio ir biliarinio sunkaus ūminio pankreatito išeitis. Statistiškai reikšmingo sunkios eigos ŪP paplitimo skirtumo tarp biliarinės ir alkoholinės kilmės grupių nebuvo rasta. Biliarinės kilmės ŪP statistiškai reikšmingai dažniau diagnozuotas vyresnio amžiaus moterims. Alkoholinės kilmės ŪP dažniau komplikavosi pilvo kompartmento sindromu, gydymo trukmė buvo ilgesnė. Nors statistinio reikšmingumo nerasta, biliarinės ŪP kilmės grupėje buvo mažesnis mirštamumas (25% prieš 13,5%) ir rečiau pasireiškė infekuotos didesnės apimties (>30%) nekrozės. Priimta išvada, kad biliarinio ŪP eiga palankesnė [27]. Tenner, atlikdamas meta-analizę, įvertino biocheminių laboratorinių tyrimų svarbą atskiriant biliarinės kilmės pankreatitą nuo nebiliarinės. Autorius nustatė, kad diagnozuojant biliarinį pankreatitą naudingiausias tyrimas – serumo ALT. Specifiškumas bei teigiama prognostinė vertė kyla augant ALT reikšmei. Jei ALT siekia ar viršija 150 IU/l (padidėjimas tris kartus), biliarinės kilmės ūminio pankreatito tikimybė – 95%. Tyrėjas padarė išvadą, kad mažiausia reikšmė tarp tirtų parametrų tenka bilirubinui ir šarminei fosfatazei [28]. Liu tyrė sergančiųjų ŪP klinikinio – biocheminio tyrimo naudą prieš atliekant endoskopinį ultragarsinį tyrimą. Biliarinis ūminis pankreatitas diagnozuotas 107 pacientams, nebiliarinis – 32. Multivariacinės analizės metu nustatyta, kad moteriška lytis, amžius >58 metai ir serumo ALT
12
koncentracija >150 U/l buvo nepriklausomi prognoziniai ūminio biliarinio pankreatito veiksniai (jautrumas 93%, specifiškumas 85%). Šių parametrų derinys vertingas, kai negalimas endoskopinis ultragarsas [29]. Carroll teigė, kad ALT (tarp 12 ir 24 stacionarizavimo valandos) yra tinkamas tyrimas ne tik diagnozės pagrindimui, bet ir priežasties nustatymui. Šis fermentas siejamas su biliariniu pankreatitu, jo padidėjimas 3 ir daugiau kartų turi 95% prognostinę teigiamo testo vertę [12]. Serumo ALT padidėjimas >60 U/l susijęs su didele tulžies akmenligės rizika ir turi 80-90% prognostinę teigiamo testo vertę [10]. Anderson tyrė, ar ALT ir pilvo UG yra reikalingas tyrimų derinys sprendžiant, ar sergančiam ŪP pacientui reikalinga cholecistektomija. Imtį sudarė 543 asmenys. Ūminio biliarinio pankreatito grupėje nustatyta statistiškai reikšmingai aukštesnė ALT mediana, lyginant su nebiliarinės kilmės grupe (200 IU/l prieš 33 IU/l). ALT didesnis už 300 IU/l turėjo 36% jautrumą ir 94% specifiškumą, bei 87% teigiamą prognostinio tyrimo vertę. Tulžies akmenų tikimybė, neradus pakitimų ultragarsinio tyrimo metu, tačiau esant pakilusiam ALT, svyravo nuo 21 iki 80%. Padidėjęs ALT gali prognozuoti biliarinę ŪP kilmę. Ultragarsinis tyrimas pagrindžia diagnozę, tačiau neradus akmenų BTL, tulžies akmenligė negali būti atmetama. Kai kuriems pacientams laparoskopinė cholecistektomija gali būti rekomenduojama remiantis vien ALT duomenimis [30].
Stimac su kolegomis atliko retrospektyvinę analizę tirdami biocheminių parametrų naudą identifikuojant ūminio pankreatito priežastį. Imtį sudarė 167 pacientai, kurie padalinti į dvi ūminio pankreatito priežasčių (alkoholinis ir nealkoholinis) grupes. Nealkoholinis ŪP išskirtas į dvi grupes – biliarinis ir nebiliarinis. Autoriai nustatė, kad serumo amilazės, ALT, AST, ŠF ir šlapimo amilazės koncentracijos buvo statistiškai reikšmingai žemesnės, o vidutinis eritrocitų tūris (MCV), lipazės/amilazės santykis statistiškai reikšmingai didesni alkoholinio pankreatito grupėje. Atlikus multivariacinę analizę, nustatyta, kad trijų kintamųjų derinys (lipazės/amilazės santykis, MCV ir ŠF) labiausiai skyrėsi tarp alkoholinio ir nealkoholinio pankreatito grupių. Priimta išvada, kad galima atskirti alkoholinį ŪP nuo nealkoholinio, tačiau patikslinimas (biliarinis ir nebiliarinis) negalimas [31]. Moolla tikrino ryšį tarp biocheminių parametrų ir ūminio pankreatito priežasčių. Iš į tyrimą įtrauktų 464 pacientų, alkoholis kaip priežastinis veiksnys nustatytas 275, tulžies akmenligė - 81, ŽIV - 49, dislipidemija - 42, idiopatinė – 17 pacientams. Alkoholinis ŪP buvo dažnesnis tarp vyrų, visų kitų veiksnių sukeltas ŪP – tarp moterų. Vidutinis amžius – 39 metai, nesant reikšmingų skirtumų tarp alkoholinės ir biliarinės kilmės ŪP grupių. Lyginant su nebiliariniu pankreatitu, biliarinės kilmės ŪP sergantys pacientai pasižymėjo didesne serumo amilazės mediana (1423 U/l prieš 589 U/l), ALT aktyvumu (153 U/l prieš 11 U/l), tačiau jų derinys prognostinės vertės nepadidino. Amilazės ir ALT skirtumai tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingi. Įtariant biliarinį pankreatitą, ALT buvo tiksliausias, vienintelis nuo lyties nepriklausomas veiksnys, kuriam, esant didesniam nei 150 U/l, specifiškumas – 97%. Biliariniu ŪP sergančių pacientų serumo amilazė ir ALT buvo dvigubai didesni nei kitų priežasčių sukelto ŪP [32]. Zarnescu įvertinęs, kad diagnozojant tulžies latakų akmenligę pilvo UG jautrumas yra
13
80%, išanalizavo 146 pacientų, sirgusių ūminiu pankreatitu, biocheminių kraujo tyrimų rezultatus. Imtį sudarė 87 vyrai (59,6%) ir 59 moterys (40,4%), amžiaus mediana – 51 metai. Biliarinis ŪP diagnozuotas 71 pacientui (48,6%). Multivariacinė analizė parodė statistiškai reikšmingą (p=0,001) biliarinės kilmės ryšį su vyresniu amžiumi, moteriška lytimi, pakilusiomis AST ir ALT reikšmėmis. Dvinarė logistinė regresija parodė, kad ūminio biliarinio pankreatito prognoziniai faktoriai yra amžius, moteriška lytis ir ALT, todėl šie parametrai gali padėti anksti identifikuoti pastarosios kilmės ŪP atvejus [33].
Gungor su kolegomis nustatė, kad šarminės fosfatazės (teigiama prognostinio testo vertė 80,8%), bendro (83,9%) ir tiesioginio (81,6%) bilirubino, amilazės (78,8%) ir lipazės (79,7%) koncentracijos yra reikšmingai aukštesnės esant biliariniam ŪP [25]. Pastebėta, kad amilazės jautrumas diagnozuojant pankreatitą mažesnis esant alkoholinei ir alimentarinei (hipertrigliceridemija) ŪP kilmei, o specifiškumas mažesnis esant kitoms pilvo organų uždegiminėms ligoms. Amilazė pakyla tik ketvirtadaliui alkoholinio pankreatito atvejų ir ne taip ženkliai, lyginant su biliarine kilme. Tiesioginis ir netiesioginis bilirubinas turi didžiausią specifiškumą, teigiamą ir neigiamą prognostinio testo vertę biliarinio ŪP atveju. ŠF >246 IU/l gali padėti nuspėti tulžies latakų obstrukciją, sukėlusią ūminį pankreatitą. ŠF pasižymi dideliu specifiškumu ir nedideliu jautrumu. CRB ir leukocitų skaičius statistiškai reikšmingai nesiskiria tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės pankreatito, tačiau šie rodmenys naudingi prognozuojant pankreatito sunkumą [15,34].
Cohen su kolegomis atliko retrospektyvinį tyrimą ir nustatė, kad pakilus bet kokiam kepenų fermentui (AST, ALT, ŠF, GGT) pirmąją hospitalizacijos parą, bendrojo tulžies latako akmenys buvo nustatyti trečdaliui pacientų. Laboratorinių tyrimų koncentracijoms krentant 72 h laikotarpyje, akmenys bendrajame tulžies latake nustatyti 8% pacientų. Biocheminiams rodmenims kylant trijų parų laikotarpyje, komplikacijos pasireiškė 21% ligonių. Padaryta išvada, jog kylant ŪP sergančių pacientų biocheminiams kepenų fermentų rodikliams, bendrojo tulžies latako obstrukcijos akmenimis tikimybė padidėja 4 kartus, komplikacijų padažnėja 3 kartus, lyginant su pacientais, kurių biocheminiai rodikliai krito ar liko stabilūs [14]. Chan nustatė, kad antrą ligos dieną pakilęs bendras bilirubinas tiksliausiai parodo bendrojo tulžies latako obstrukciją akmenimis. Antrą hospitalizavimo dieną pacientų, turinčių akmenų bendrajame tulžies latake, bendrojo bilirubino vidurkis 63 µmol/l, o neturinčių akmenų - 24 µmol/l. Mažinant nereikalingų ERCP procedūrų skaičių, patartina ERCP atlikti tik kai serumo bendras bilirubinas 68 µmol/l ir didesnis [35].
Pakilusios serumo kepenų fermentų koncentracijos pasitaiko dažnai esant ūminiam biliariniam pankreatitui, tačiau ne visada yra susijusios su bendrajame tulžies latake persistuojančiais akmenimis. Pineiro su kolegomis atliko prospektyvinį tyrimą ir patikrino, ar hospitalizavimo metu pakilę kepenų fermentų tyrimai, jų pokytis po 24 valandų ir pilvo ultragarsu nustatytas praplitęs BTL yra tinkami prognozuojant tulžies akmenligę ūminio pankreatito metu. Keturiolikai (25%) pacientų tulžies latakų akmenligė patvirtinta ERCP metu. Kraujo tyrimų reikšmės (hospitalizacijos dieną ir po 24 valandų)
14
laikytos padidėjusiomis, kai bendras bilirubinas >20,5 µmol/l, AST >75 U/l, ALT >75 U/l. Duomenų analizei naudoti AUC metodas ir ROC kreivė. Nustatyta, kad pastarieji kraujo tyrimai nėra tikslūs identifikuojant BTL akmenis (AUC<0,5). Trijų nenormalių kepenų fermentų derinys taip pat netikslus. BTL akmenis tiksliai parodė tik pilvo ultragarsinis tyrimas. Priimta išvada, kad nustatant BTL akmenis, ultragarsinio tyrimo metu matomas praplėstas BTL esant lengvos formos ūminiam pankreatitui, yra tiksliau nei pakilę kepenų fermentai [36].
Levy ir kolegos atliko tyrimą su pacientais, kuriems pirmą kartą diagnozuotas ŪP. Tyrimo metu rinkti biocheminių biliarinio ŪP žymenų rezultatai, vėliau jie patvirtinti arba atmesti endoskopiniu ultragarsu. Iš 213 pacientų, kurių amžiaus mediana 56 metai, 62% atvejų sudarė biliarinis, 25% – alkoholinis, 13% - kitos kilmės ŪP. Atliekant tik EUS, biliarinis pankreatitas diagnozuotas 15% pacientų. Atlikus univariantinę analizę, amžius, moteriška lytis, alkoholio vartojimo anamnezė, pakilę AST ir ALT, GGT, ŠF, bendras bilirubinas, lipazė, MCV buvo prognoziniai biliarinės kilmės ŪP veiksniai. Atlikus multivariacinę analizę, tik amžius, lytis ir ALT buvo statistiškai reikšmingas derinys. ALT pakilus bent dukart, jautrumas ir specifiškumas didėjo. Biliarinio pankreatito tikimybei apskaičiuoti pasiūlyta formulė: = 1/1 + exp(4,6967 – 0,0656 x amžius + 1,1208 x lytis – 0,6909 x ALT). Amžius, lytis ir ALT - vieninteliai pasiteisinę prognoziniai veiksniai [37].
Millat ir bendraautoriai per 7 metus surinko duomenis apie 100 ūminiu pankreatitu sergančių pacientų. Biliarinė ŪP kilmė nustatyta 45 atvejuose, alkoholinė – 36, nenustatyta kilmė – 19 atvejų. Galutinė diagnozė retrospektyviai palyginta su anksčiau atliktais biocheminiais tyrimais, panaudojant Blamey‘s kriterijus (ankstyvas tulžies akmenų nustatymas). Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP grupių rasti moterims, pacientams, kurių serumo amilazė 4000 IU/l ar didesnė, ŠF 300 IU/l ar didesnė, ALT 100 IU/l ar didesnis. Vyresnis nei 50 metų amžius buvo reikšmingas (p=0,02) tik diferencijuojant biliarinį ūminį pankreatitą nuo alkoholinio. Bent trims veiksniams buvus teigiamiems, jautrumas ir specifiškumas identifikuojant biliarinį ŪP siekė 60% ir 87%, prognostinė teigiamo testo vertė – 79%, prognostinė neigiamo tyrimo vertė – 74% [9]. Bohara, teigė, jog nustatant biliarinę ŪP kilmę, pilvo ultragarso jautrumas 67-87% ir, kad cholecistektomija yra svarbi išvengiant atkryčių. Autorius atliko tyrimą apie biliarinės kilmės pankreatito diferenciaciją remiantis biocheminiais tyrimais. Iš 60 pacientų biliarinis ŪP diagnozuotas 38 (63,3%). Moteriška lytis nustatyta kaip biliarinės ŪP kilmės rizikos veiksnys. Biliarinio pankreatito grupėje buvo statistiškai reikšmingai didesnė amilazė (3466 prieš 1987 U/l, p=0,003). Kepenų fermentai buvo statistiškai nereikšmingai didesni. Autorius pasiūlė remtis biocheminiais tyrimais įtariant biliarinę ūminio pankreatito kilmę [38].
Tourne su bendraautoriais be įprastų žymenų tyrė ir kitų biocheminių parametrų įtaką ūminio pankreatito kilmės (alkoholinės ar biliarinės) nustatymui. Imtį sudarė 45 ūminiu pankreatitu sergantys pacientai (33 biliariniu, 12 alkoholiniu). Tirti standartiniai plazmos biocheminiai parametrai (gliukozė,
15
šlapalas, albuminas, kalcis, CRB, AST, ALT, ŠF, GGT, laktatdehidrogenazė, bendras ir tiesioginis bilirubinas) ir kasos fermentai (lipazė, amilazė, lipazės/amilazės santykis) kasdien, pirmas tris hospitalizacijos dienas. Atlikta univariacinė ir logistinės regresijos analizė. Amžius, lytis, plazmos CRB, AST, ALT, ŠF, GGT, bendras ir tiesioginis bilirubinas, amilazė statistiškai reikšmingai skyrėsi biliarinio ir alkoholinio pankreatito grupėse. Lipazės/amilazės santykis reikšmingai nesiskyrė. Logistinė regresijos analizė, paremta keturiais kintamaisiais (amžius, lytis, pirmos dienos CRB, antros dienos ALT) teisingai suklasifikavo 44 iš 45 ligos atvejų (97,7%). Didžiausia prognozinė vertė tenka pirmos dienos CRB ir antros dienos ALT tyrimams. Prie šių biocheminių rodiklių pridėjus amžių ir lytį, galimas tikslus ŪP kilmės nustatymas [39].
Cornett tyrė lipazės pakilimo >10000 U/l reikšmę nustatant pankreatito priežastis ir sunkumą. Iš 114 pacientų, kurių serumo lipazė >10000 U/l, biliariniu pankreatitu sirgo 68%, jatrogeniniu pankreatitu sirgo 14%, idiopatiniu pankreatitu – 10%, alkoholiniu – 1 pacientas. Kitoje grupėje (lipazė <10000 U/l), kurią sudarė 146 pacientai, biliarinė ŪP kilmė nustatyta 34% atvejų, idiopatinė – 23%, alkoholinė – 14%, jatrogeninė trauma – 10%. Pirmoje grupėje biliarinis pankreatitas identifikuotas dvigubai dažniau, alkoholinis - statistiškai reikšmingai retesnis. Kai serumo lipazė >10000 U/l, biliarinio pankreatito prognostinė teigiamo testo vertė siekė 80%, alkoholinio pankreatito prognostinė neigiamo testo vertė – 99%. Nuspręsta, kad lipazė >10000 U/l naudinga įtariant biliarinę ŪP kilmę ir gali ekskliuduoti alkoholinį pankreatitą. Pilvo UG metu nenustačius plėsto BTL, serumo lipazė >10000 U/l gali būti laikoma indikacija atlikti EUS ar MRCP [40]. Devanath su kolegomis, atlikdami retrospektyvinę analizę, nustatė, kad serumo lipazė (3226,3; SN=1384,7 ir 6064,5; SN=1640,8) ir amilazė (923,4; SN=557,5 ir 1736,2; SN=390,7) alkoholinio pankreatito grupėje buvo statistiškai reikšmingai žemesnės nei biliarinėje. Serumo lipazės/amilazės santykis >4 reikšmingai dažniau stebėtas alkoholinio ŪP grupėje (jautrumas 84%, specifiškumas 59%), todėl tinkamas alkoholinei pankreatito kilmei įtarti, tačiau ne sunkumui įvertinti [41]. Jaakkola nustatė, kad lipazės/amilazės santykis, GGT statistiškai reikšmingai nesiskyrė alkoholinio ir biliarinio pankreatito grupėse [42].
16
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Atlikta retrospektyvi analizė. Pacientų populiacija sudaryta iš LSMUL Kauno klinikų medicininės statistikos tarnybos pateikto pacientų, kuriems 2015-2016 m. diagnozuotas ūminis pankreatitas (K85 pagal TLK-10 AM), sąrašo. Nustatytus kriterijus (pirmas ūminio pankreatito epizodas, amžius ≥18 m.) atitiko ir į tyrimą įtraukti 289 pacientai. Į duomenų bazę surinkti toliau pateikiami pacientų duomenys: gimimo data, amžius, lytis, transabdominalinio ar endoskopinio ultragarso, pilvo kompiuterinės tomografijos, ERCP radiniai ir išvados, biocheminių kraujo tyrimų duomenys (AST, ALT, ŠF, GGT, bendras ir tiesioginis bilirubinas, α-amilazė, CRB, kreatininas, šlapalas, gliukozė, natris, kalis, bendras baltymas, albuminai, krešumo tyrimai (DATL, SPA, INR)); bendro kraujo tyrimų duomenys (hemoglobinas, eritrocitai, leukocitai, neutrofilai (%), trombocitai); taip pat, anamnezės duomenys apie alkoholio vartojimą.
Remiantis Atlanta 2012 klasifikacine sistema, pacientai suskirstyti į ŪP sunkumo klases. Lengvas ūminis pankreatitas diagnozuotas nepasireiškus organų nepakankamumui, vietinėms ar sisteminėms komplikacijoms, vidutinio sunkumo – kai organų nepakankamumas truko trumpiau nei 48 h, pasireiškė vietinės ar sisteminės komplikacijos nesant organų nepakankamumui, sunkus – kai SUAS truko ilgiau nei 48 h. Ūminis pankreatitas pagal priežastį suskirstytas į biliarinį ir nebiliarinį. Biliarinės kilmės ŪP diagnozuotas remiantis radiologinių tyrimų (transabdominalinis ar endoskopinis ultragarsas, pilvo kompiuterinė tomografija, ERCP) išvadomis: akmenys tulžies pūslėje, bendrajame tulžies latake, išsiplėtęs BTL (>0,7 cm) ar kasos latakas.
Dviejų nepriklausomų grupių kiekybinių požymių atitikimas normaliojo skirstinio sąlygoms (pasiskirstymas pagal Gauso dėsnį) tikrintas remiantis Shapiro-Wilk kriterijumi. Kiekybinių požymių, atitikusių normaliojo skirstinio sąlygas, reikšmių vidurkiai dviejose nepriklausomose grupėse lyginti taikant parametrinį Sjudento t kriterijų. Kiekybinių požymių, neatitikusių normaliojo skirstinio sąlygų, reikšmės palygintos taikant neparametrinį Mann-Whitney (U) kriterijų. Visi rezultatai, kurių atvejais taikyti neparametriniai kriterijai, aprašyti pateikiant kiekybinių požymių medianą, mažiausią ir didžiausią reikšmę lyginamosiose imtyse. Lyginant dvi grupes pagal kokybinius požymius taikytas Pearson Chi-kvadrat kriterijus. Ryšio tarp dviejų nominaliųjų dydžių stiprumas vertintas Kramerio V testu. Tyrimų derinių tikslumui įvertinti naudota logistinė regresija. Skirtingų kraujo tyrimų reikšmingumas nustatytas įvertinant AUC (plotą po kreive). Jautrumas ir specifiškumas atrinktas taikant ROC kreivės metodą. Optimaliai ribinei vertei nustatyti panaudotas Youden (J) indeksas (jautrumas + (1-specifiškumas) – 1).
Analizuojamų požymių skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai nustatytas reikšmingumo lygmuo (p reikšmė) buvo mažesnis už pasirinktą reikšmingumo lygmenį (α=0,05).
17
12. REZULTATAI
LSMUL Kauno klinikose 2015-2016 m. pacientų, gydytų dėl ūminio pankreatito, amžiaus mediana (M) - 56 (SN (mažiausia reikšmė – 18, didžiausia - 96) metai. Iš 289 pacientų buvo 158 (54,7%) vyrai ir 131 (45,3%) moteris. Sergantys vyrai (M=52 (21-94) metai) jaunesni nei moterys (M=61 (18-96 metai), p<0,001.
Iš 289 atvejų biliarinės kilmės ŪP diagnozuotas 128 (44,3%) pacientams, nebiliarinės kilmės - 161 (55,7%). Biliarinio pankreatito grupėje echoskopiškai tulžies pūslėje akmenys rasti 123 pacientams (96,1%), bendrajame tulžies latake (BTL) – 9 pacientams (7%), plėstas BTL – 52 pacientams (40,6%). Endoskopinis ultragarsas (EUS) atliktas 39 pacientams, konkrementai nustatyti 8 pacientams. Ūminis biliarinis pankreatitas diagnozuotas atlikus ir kompiuterinę tomografiją (KT): plėstas BTL stebėtas 31 pacientui (24,2%), rentgenokontrastiniai konkrementai tulžies pūslėje rasti 38 pacientams (29,7%), BTL – 3 pacientams (2,3%). Endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija atlikta 30 pacientų (23,4%), akmenys nustatyti 11 atvejų (8,6%).
Remiantis Atlantos 2012 klasifikacija, dažniausiai diagnozuotas lengvas ŪP – 127 (43,9%) atvejai, vidutinio sunkumo ŪP – 118 (40,8%) ir sunkus – 44 (15,2%). Nustatytas sunkumo pasiskirstymas biliarinės ir nebiliarinės ŪP grupėse. Biliarinės kilmės ŪP grupėje 68 (53,1%) atvejai buvo lengvi, 47 (36,7%) - vidutinio sunkumo, 13 (10,2%) - sunkūs. Nebiliarinės kilmės ŪP grupėje 59 (36,6%) atvejai buvo lengvi, 71 (44,1%) - vidutinio sunkumo, 31 (19,3%) - sunkūs.
1 pav. Ūminio pankreatito sunkumo pasiskirstymas tarp skirtingos kilmės grupių. * ir ^ Skirtumas statistiškai reikšmingas (Stjudento t kriterijus nepriklausomoms
18
Pearsono Chi-kvadrat kriterijus (vertė – 9,235) parodė, kad ligos sunkumo pasiskirstymo tarp grupių skirtumai statistiškai reikšmingi (p=0,01), tačiau vertinant ryšio stiprumą tarp ūminio pankreatito kilmės ir sunkumo Kramerio V testu, galima teigti, kad ryšys yra silpnas (vertė = 0,179; p=0,01).
Biliarinio pankreatito grupėje moterų (86; 67,2%) buvo statistiškai reikšmingai daugiau (p<0,001), nei vyrų (42; 32,8%). Nebiliariniu pankreatitu vyrai (116; 72%) sirgo dažniau (p<0,001) nei moterys (45; 28%). Tarp biliarinio pankreatito ir moteriškosios lyties yra stiprus ryšys (Kramerio V = 0,392; p<0,001). Moteriškoji lytis gali būti vertinama kaip biliarinės ŪP kilmės rizikos veiksnys (SR=5,3).
2 pav. Moterys ir vyrai skirtingos kilmės ūminio pankreatito grupėse. * ir ^ Skirtumas statistiškai reikšmingas (Stjudento t kriterijus priklausomoms ir
nepriklausomoms imtims; p<0,05)
Ūminiu biliariniu pankreatitu sirgusių pacientų amžiaus mediana - 65 (18–96) metai, nebiliariniu – 49 (19 – 95) metų. Pacientų amžiaus skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės ŪP kilmės grupių statistiškai reikšmingi (p<0,001).
19
Analizuojant rutiniškai atliekamus biocheminius kraujo tyrimus, statistiškai reikšmingai (naudojant Mann-Whitney kriterijų) skyrėsi 1 lentelėje pateiktos biocheminių kraujo tyrimų analitės. Biliarinio pankreatito grupėje AST, ALT, ŠF, GGT, bendras ir tiesioginis bilirubinas, amilazė buvo didesni, CRB – mažesnis (p<0,001). Natris statistiškai reikšmingai didesnis (p=0,024) biliarinio ŪP grupėje, tačiau atitinka normos ribas.
1 lentelė. Biocheminio kraujo tyrimo skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP
Kraujo tyrimo analitė Biliarinis pankreatitas Nebiliarinis pankreatitas p reikšmė
1AST (IU/l) 139,5 (12 - 2500) 52,5 (7 - 3816) <0,001
1ALT (IU/l) 194,5 (15 - 2100) 51,5 (7 - 4710) <0,001
1ŠF (IU/l) 175,5 (37 - 1895) 75 (6 - 721) <0,001
1GGT(IU/l) 203,5 (0 - 3644) 72,5 (0 – 2956) <0,001
1Bendras bilirubinas (μmol/l) 39,7 (7,2 – 346,3) 22 (6,7 – 1120) <0,001 1Tiesioginis bilirubinas (μmol/l) 16,7 (0,9 – 223,3) 6,6 (1,2 – 136) <0,001 1Amilazė (U/l) 1321 (24 – 5912) 369,9 (8 – 4959) <0,001 1CRB (mg/l) 122,1 (1 – 609) 216,7 (1-500) <0,001 1K (mmol/l) 3,7 (2,2 – 5,6) 3,7 (2,5 – 6,5) 0,921 2Na (mmol/l) 136,9 (SN=3,7) 135,7 (SN=4,8) 0,024 1Kreatininas (μmol/l) 86 (46 - 302) 87,5 (29 - 765) 0,131 1Šlapalas (urea) (mmol/l) 4,6 (1,1 – 23,5) 4,9 (1,3 – 35,3) 0,843 1Glikemija (mmol/l) 6,4 (3,1 - 27) 6,6 (3,4 – 24,9) 0,716 2Bendras baltymas (g/l) 57,2 (SN=5,6) 56,3 (SN=6,8) 0,48
1Albuminai (g/l) 34 (21 – 332) 30 (6,4 – 61) 0,076
1medianos (mažiausia – didžiausia reikšmė), 2vidurkiai ± standartinis nuokrypis
AST – aspartato transaminazė; ALT – alanininė transaminazė; ŠF – šarminė fosfatazė;
GGT – gama-gliutamil transferazė; CRB – C-reaktyvusis baltymas; K – kalis;
20
Analizuojant rutiniškai atliekamą bendrąjį kraujo tyrimą, statistiškai reikšmingų skirtumų nestebėta (2 lentelė).
2 lentelė. Bendrojo kraujo tyrimo skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP.
Kraujo tyrimo analitė Biliarinis pankreatitas Nebiliarinis pankreatitas p reikšmė
2Hemoglobinas (g/l) 121,4 (SN=20) 122,7 (SN=24,4) 0,627
2Eritrocitai (x10*12/l) 4,1 (SN=0,7) 4 (SN=0,8) 0,533
1Leukocitai(x10*9/l) 13 (4,1 – 33,7) 12,2 (3,6 – 30,9) 0,486 1Neutrofilai (%) 79,6 (13,6 – 95,7) 77 (34,2 – 96) 0,623 1Trombocitai (x10*9/l) 223,5 (35 – 655) 206 (20 – 783) 0,08 1medianos (mažiausia – didžiausia reikšmė),
2vidurkiai ± standartinis nuokrypis
Analizuojant kraujo krešėjimo tyrimą, stebėtas statistiškai reikšmingai (p=0,033) mažesnis SPA biliarinės kilmės ŪP grupėje (3 lentelė).
3 lentelė. Kraujo krešumo tyrimo skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP.
Kraujo tyrimo analitė Biliarinis pankreatitas Nebiliarinis pankreatitas p reikšmė
1DATL (s) 35,7 (27,2 – 80,6) 36,6 (27,7 – 104,1) 0,552
2SPA (%) 67,2 (SN=30.3) 76,9 (SN=26) 0,033
1INR 1,2 (0,8 – 5,4) 1,1 (0,9 – 113) 0,157 1medianos (mažiausia – didžiausia reikšmė),
2vidurkiai ± standartinis nuokrypis
DATL - Dalinis aktyvuotas tromboplastino laikas; SPA - Protrombino indeksas;
INR (international normalized ratio) – Tarptautinis normalizuotas santykis
Ploto po kreive (AUC) analizės metodu, nustatyta, kad AST (AUC=0,673) yra silpnos prognostinės vertės tyrimas. ALT (AUC=0,74), ŠF (AUC=0,78), GGT (AUC=0,708), bendras bilirubinas (AUC=0,704), tiesioginis bilirubinas (AUC=0,715) ir α-amilazė (AUC=0,707) yra pakankamos (fair) prognostinės vertės kraujo tyrimai įtariant biliarinę ŪP kilmę (3 pav.).
21 3 pav. Statistiškai reikšmingai besiskiriančių ir prognostinę vertę (AUC) turinčių kraujo tyrimų ROC kreivė. Panašus visų biocheminių kraujo tyrimų jautrumo ir specifiškumo
kitimas
ROC kreivės metodu išrinktos statistiškai reikšmingai tarp biliarinės ir nebiliarinės ŪP kilmių besiskyrusių kraujo tyrimų ribinės vertės, jų jautrumas bei specifiškumas. Apskaičiuotos ribinių verčių prognostinės teigiamų ir neigiamų testų vertės (4 lentelė). ALT >83,5 IU/l teisingai suklasifikavo 71,5%, ŠF>96 IU/l – 70,3%, GGT>102,5 IU/l – 66,8%, bendras bilirubinas >27,7 μmol/l – 68,7%, tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l – 71%, α-amilazė >557,5 U/l – 68,7% biliarinės kilmės ŪP atvejų.
22
4 lentelė. Pakankamos prognostinės vertės tyrimų ribinės vertės (išrinktos pasitelkiant Youden J reikšmę), jų jautrumas, specifiškumas, prognostinė teigiamo ir neigiamo testo
vertė.
Tyrimų analitės Pasirinktoji ribinė vertė Jautrumas (%) Specifiškumas (%) PTTV (%) PNTV (%) ALT 83,5 IU/l 77 66 65,5 78,1 ŠF 96 IU/l 77,8 62,8 62,4 77,3 GGT 102,5 IU/l 71,4 62,2 59,6 72,5
Bendras bilirubinas 27,7 μmol/l 70,6 66,7 62,7 73,5
Tiesioginis bilirubinas 9,6 μmol/l 71 71 65,9 74,7
α-amilazė 557,5 U/l 75,4 61,9 60,8 75,6
PTTV - Prognostinė teigiamo testo vertė; PNTV - Prognostinė neigiamo testo vertė;
ALT – Alanininė transaminazė; ŠF – Šarminė fosfatazė;
GGT – Gama-gliutamil transferazė
Atlikus tarp skirtingų ŪP kilmių reikšmingai besiskiriančių duomenų logistinę regresiją, nustatyti 4 modeliai, galintys prognozuoti ūminį biliarinį pankreatitą (5 lentelė). Tiksliausias vienas taikomas veiksnys – ALT >83,5 IU/l (1 modelis). ALT esant didesniam nei 83,5 IU/l biliarinės ŪP kilmės galimybė padidėja 6,47 karto. Antrąjį modelį sudaro moteriškoji lytis ir ALT >83,5 IU/l (teisingai suklasifikuota 73% atvejų). Trečiąjį modelį sudaro moteriškoji lytis, ALT >83,5 IU/l ir tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l (teisingai suklasifikuota 77,5% pacientų). Ketvirtajį modelį sudaro moteriškoji lytis, ALT >83,5 IU/l, tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l ir amilazė >557,5 U/l (teisingai suklasifikuota 79,9% atvejų).
23
5 lentelė. Logistinės regresijos pagalba nustatyti veiksnių modeliai diagnozuojant biliarinę ŪP kilmę, atskirų modelių veiksnių galimybių santykiai, pasikliautinieji intervalai (P.I.),
jautrumas ir specifiškumas.
Modelis Veiksniai Galimybių santykiai 95 % P.I. Jautrumas % Specifiškumas % 1* ALT>83,5 IU/l 6,47 3,83 – 10,93 77 66 2* Moteriškoji lytis 4,5 2,61 – 7,76 53,1 88,8 ALT >83,5 IU/l 5,61 3,22 – 9,76 3* Moteriškoji lytis 6,05 3,28 – 11,18 79,7 75,8 ALT >83,5 IU/l 3,38 1,85 – 6,16 Tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l 5,22 2,78 – 9,8 4* Moteriškoji lytis 5,38 2,88 – 10,03 74,2 84,5 ALT >83,5 IU/l 2,83 1,52 – 5,27 Tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l 4,72 2,49 – 8,96 α-amilazė >557,5 U/l 2,31 1,25 – 4,26 *p<0,001
ALT – alanininė transaminazė; P.I. – pasikliautinasis intervalas;
Galimybių santykiai – parodo kiek didesnė biliarinės ŪP kilmės galimybė, lyginant su nebiliarine, kai
nustatomas atitinkamas veiksnys
Tikrinant modelių taikymo tikslingumą, nustatytas Hosmer ir Lemeshow kriterijus, kuris antrojo modelio = 0,999, trečiojo = 0,896, ketvirtojo = 0,284. Šiam kriterijui esant >0,05 galima patvirtinti hipotezę, kad visi veiksnių modeliai tikslūs. Į nei vieno pasiūlyto modelio veiksnio pasikliautinąjį intervalą neįeina 1 (vienetas), todėl galima teigti, kad galimybių santykis statistiškai reikšmingas ir gali būti taikomas visoje populiacijoje.
24
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrimo imtį sudarė 289 ūminio pankreatito atvejai. Literatūroje aprašytų retrospektyvių tyrimų imtys buvo nuo 100 iki 460, tad į šį tyrimą įtrauktas panašus kiekis pacientų. Literatūroje minimas vidutinis sergančių amžius yra nuo 39 (Moola [32]) iki 51 (Zarnescu [33]) metų, šiuo atveju moterys vidutiniškai buvo 60, o vyrai – 53 metų. Kaip ir daugumos autorių aprašytuose tyrimuose, tikslas ir uždaviniai rėmėsi į biliarinės ŪP kilmės nustatymą, nes tai objektyviau dėl atliekamų radiologinių tyrimų ir aprašytų radinių, kurie sąlygojo ūminį pankreatitą. Patvirtinus tulžies latakų akmenligę, tikslinga ERCP ar cholecistektomija, todėl greita diagnostika yra reikšminga. Moola [32] biliarinę ŪP kilmę aprašė kaip nevyraujančią ir neviršijančią 30% visų etiologinių veiksnių. Cho tyrime [26] biliarinis pankreatitas sudarė 80% atvejų. Kituose tyrimuose biliarinis ir nebiliarinis ŪP siekė po 50%. Šiame tyrime biliarinė kilmė sudarė 44% ir tai patenka į įvairių autorių aprašomas imtis.
Stebėtas pankreatito sunkumo pagal Atlantos 2012 klasifikaciją pasiskirstymas skirtingos ŪP kilmės grupėse panašus kaip įvairių autorių darbuose. Biliariniam ūminiam pankreatitui labiau būdinga lengva eiga, nebiliariniam – vidutinio sunkumo ir sunki eiga. Šie rezultatai sutapo su Cho [26] ir Barausko [27] atliktomis analizėmis, kuriose stebėtos dažnesnės komplikacijos ir sunki eiga tarp segančių alkoholinės kilmės ŪP. Kaip ir daugumos autorių aprašytų tyrimų [29,33,37–39], šiuo atveju stebimas statistiškai reikšmingai dažnesnis moteriškosios lyties pasireiškimas biliarinės ŪP kilmės grupėje, todėl moteriškoji lytis vertinta kaip rizikos veiksnys ir, panaudojant logistinės regresijos statistinę analizė, įtraukta kaip diagnostikos kriterijus derinyje su reikšmingai besiskiriančiais kraujo tyrimais.
Tourne [39] užfiksavo tokių pat kaip ir šiame tyrime biocheminių kraujo tyrimų tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP statistiškai reikšmingus skirtumus – AST, ALT, šarminė fosfatazė, bendras ir tiesioginis bilirubinas, amilazė, CRB. Tačiau prognostinės vertės nesutapo. Tik CRB aukštesnis nebiliarinės kilmės grupėje. Panašūs rezultatai – AST, ALT, GGT, ŠF ir bendro bilirubino pakilimas biliarinio ūminio pankreato grupėje stebimi ir Levy tyrime [37]. Tikslinant duomenis šiame tyrime, taikytas AUC ir ROC kreivės metodai, nustatomos ribinės vertės, jų jautrumas ir specifiškumas, apskaičiuojamos prognostinės teigiamų ir neigiamų testų vertės. Pritaikius šiuos metodus, AST ir amilazė pašalinti iš tolimesnės analizės dėl nepakankamo prognostinio tikslumo (AUC<0,7). Nustatytos ALT, ŠF, GGT, bendro ir tiesioginio bilirubino, amilazės ribinės vertės, jautrumas ir specifiškumas. Vertės pasirinktos remiantis prielaida, kad tyrimas optimalus bei patikimas, kai jo jautrumas ir specifiškumas kuo artimesni 90%. Nustatytos ribinės vertės patikrintos Youden J indeksavimo metodu ir patvirtintos: ALT – 83,5 IU/l, ŠF – 96 IU/l, GGT- 102,5 IU/l, bendras bilirubinas – 27,7 μmol/l, tiesioginis bilirubinas – 9,6 μmol/l, amilazė 557,5 U/l. Visų tyrimų jautrumas ir specifiškumas svyruoja
25
apie 70%. Apskaičiuotosios prognostinės teigiamų testų vertės žemesnės už neigiamų testų vertes, todėl tokiems tyrimams esant žemesniems už ribines vertes didesnė teisingo biliarinės ŪP atmetimo tikimybė. Tenner [28] ir Moolla [32] aprašė didelį ALT tikslumą, kai jis didesnis nei 150 IU/l (specifiškumas siekia 97%). Anderson [30] pasiūlė ALT ribinę vertę – 300 IU/l jautrumui esant 36%, specifiškumui – 94%, prognostinei teigiamo testo vertei – 87%. Šiame tyrime, toki dydžio reikšmė nebuvo pasirinkta, nes jautrumas tampa <30%. Panašiai ir su bendru bilirubinu (šiame tyrime pasirinkta vertė – 27,7 μmol/l, Chan [35] – 63 μmol/l. Tikslinant nustatytas tyrimų ribines vertes, į analizę įtrauktas nustatytas rizikos veiksnys – moteriškoji lytis. Remiantis logistinės regresijos analize (patikrinus Hosmer ir Lemeshow kriterijumi) paaiškėjo, kad moteriškoji lytis su ALT pakilimu >83,5 IU/l (2 modelis) yra tiksliausias dviejų veiksnių derinys (teisingai suklasifikuota 73% atvejų) ir tai sutapo su kai kuriais literatūros duomenimis – Liu [29], Zarnescu [33], Levy [37]. Esant moteriškajai lyčiai, ALT >83,5 IU/l ir tiesioginiam bilirubinui >9,6 μmol/l (3 modelis) teisingai suklasifikuota 77,5% atvejų. Šio modelio tikslumas didesnis, nei trijų veiksnių deriniai, aprašyti Millat [9] ar Rau [36],
Logistinės regresijos analizė parodė, kad prognostiškai reikšmingiausias 4 veiksnių derinys (4 modelis), kuriame, lyginant su nebiliariniu ŪP, moterų galimybė sirgti biliarinės kilmės ŪP yra 5,38 karto didesnė, ALT esant >83,5 IU/l – 2,83 karto, tiesioginiam bilirubinui esant >9,6 μmol/l – 4,72 karto, α-amilazei esant >557,5 U/l – 2,31 karto didesnė nustačius visus 4 veiksnius (jautrumas 74,2%, specifiškumas – 84,5%, teisingai suklasifikuota – 79,9% atvejų). Tourne [39] tyrime 4 veiksnių derinys ženkliai tikslesnis (beveik 98%), tačiau tyrimo imtį sudarė tik 45 pacientai.
Rasti kitų kraujo tyrimų (natrio, SPA), skirtumai tarp biliarinės ir nebiliarinės kilmės ŪP nors ir statistiškai reikšmingi, į tolimesnį tyrimą neįtraukti dėl nedidelės klinikinės vertės ir didelės išorinių/vidinių veiksnių įtakos galimybės. Kitų autorių jie taip pat neaprašyti.
Limon [16] ir kiti autoriai [15,16,40] tyrė lipazės reikšmę diferencijuojant ūminio pankreatito kilmę, tačiau šiame tyrime nustatyti lipazės koncentracijų skirtumus nebuvo tikslinga dėl nepakankamo atliktų tyrimų skaičiaus (22 pacientai).
Apibendrinant, nei viena tyrimų reikšmė (AST, ŠF, GGT, bendras ir tiesioginis bilirubinas, amilazė) nesiekė 80% jautrumo, specifiškumo, prognostinės teigiamo ir neigiamo testo vertės. Moteriškosios lyties, kaip biliarinės ŪP kilmės rizikos veiksnio derinys su ALT pakilimu nepadeda teisingai suklasifikuoti bent 80% imties. Bendras modelių tikslumas pridedant po vieną veiksnį kyla nežymiai. Jei nustatomi 4 veiksniai (moteriškoji lytis, ALT >83,5 IU/l, tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l, α-amilazė >557,5), teisingai ŪP grupei (biliarinei ar nebiliarinei) priskiriama daugiausiai (79,9%) atvejų. Todėl ūminio pankreatito atveju patvirtinti biliarinę kilmę remiantis kraujo tyrimais ir neatliekant radiologinių tyrimų yra nerekomenduojama.
26
14. IŠVADOS
1. Pakankamą prognostinę reikšmę diferencijuojant biliarinę pankreatito kilmę turi pakilusios
serumo ALT, ŠF, GGT, bendro ir tiesioginio bilirubino, α-amilazės vertės. AST padidėjimas pasižymi silpna prognostine verte.
2. Biliarinės kilmės ŪP galėtų padėti įtarti bent vienas iš tyrimų: ALT >83 IU/l, ŠF >96 IU/l, GGT
>102 IU/l, bendras bilirubinas >27,7 μmol/l, tiesioginis bilirubinas >9,6 μmol/l, α-amilazė >557 U/l.
3. Nei vieno šių tyrimų jautrumas, specifiškumas, prognostinė teigiamo ir neigiamo testo vertė
nesiekia 80%.
4. Tiksliausias modelis diagnozuojant biliarinę ŪP kilmę – moteriškosios lyties, ALT >83 IU/l,
tiesioginio bilirubino >9,6 μmol/l ir α-amilazės >557 U/l derinys, kuris teisingai suklasifikuoja beveik 80% pacientų.
27
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lippi G, Valentino M, Cervellin G. Laboratory diagnosis of acute pancreatitis: in search of the Holy Grail. Crit Rev Clin Lab Sci [Internet]. 2012 Feb 18 [cited 2017 Dec 5];49(1):18–31. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/10408363.2012.658354
2. Higienos institutas. Sergančių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes [Internet]. 2016 [cited 2017 Dec 5]. Available from: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=168
3. Higienos institutas. Užregistruotų susirgimų skaičius pagal diagnozių grupes [Internet]. 2016 [cited 2017 Dec 5]. Available from: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=169
4. Higienos institutas Sveikatos informacijos centras. 2016 [cited 2018 Apr 24]; Available from: http://www.hi.lt/uploads/pdf/padaliniai/MPR/Mirties_priezastys_2016.pdf
5. Higienos institutas. Mirusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes (ilgasis diagnozių sąrašas) [Internet]. 2016 [cited 2017 Dec 5]. Available from: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=204 6. John BJ, Sambandam S, Garg P, Singh G, Kaur M, Baskaran R, et al. Persistent Systemic
Inflammatory Response Syndrome predicts the need for tertiary care in Acute Pancreatitis. Acta Gastroenterol Belg [Internet]. 2017 [cited 2018 Apr 5];80(3):377–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29560666
7. van Dijk SM, Hallensleben NDL, van Santvoort HC, Fockens P, van Goor H, Bruno MJ, et al. Acute pancreatitis: recent advances through randomised trials. Gut [Internet]. 2017 Nov 1 [cited 2018 Apr 29];66(11):2024–32. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28838972 8. Jha RK, Ma Q, Sha H, Palikhe M. Acute pancreatitis: a literature review. Med Sci Monit [Internet]. 2009 Jul [cited 2017 Dec 5];15(7):RA147-56. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19564840
9. Millat B, Fingerhut A, Gayral F, Zazzo JF, Brivet F. Predictability of clinicobiochemical scoring systems for early identification of severe gallstone-associated pancreatitis. Am J Surg [Internet]. 1992 Jul [cited 2017 Dec 5];164(1):32–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1626603
10. van Geenen EJM, van der Peet DL, Bhagirath P, Mulder CJJ, Bruno MJ. Etiology and diagnosis of acute biliary pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2010 Aug 10 [cited 2017 Dec 5];7(9):495–502. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20703238
11. Basnayake C, Ratnam D. Blood tests for acute pancreatitis. Aust Prescr [Internet]. 2015 Aug
[cited 2017 Dec 5];38(4):128–30. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26648641
12. Carroll JK, Herrick B, Gipson T, Lee SP. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment. Am Fam Physician [Internet]. 2007 May 15 [cited 2017 Dec 5];75(10):1513–20. Available from:
28
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17555143
13. Fogel EL, Sherman S. ERCP for Gallstone Pancreatitis. Jarcho JA, editor. N Engl J Med [Internet]. 2014 Jan 9 [cited 2018 May 5];370(2):150–7. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMct1208450
14. Cohen ME, Slezak L, Wells CK, Andersen DK, Topazian M. Prediction of bile duct stones and complications in gallstone pancreatitis using early laboratory trends. Am J Gastroenterol [Internet]. 2001 Dec [cited 2017 Dec 5];96(12):3305–11. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1111/j.1572-0241.2001.05330.x
15. Güngör B, Cağlayan K, Polat C, Seren D, Erzurumlu K, Malazgirt Z. The predictivity of serum biochemical markers in acute biliary pancreatitis. ISRN Gastroenterol [Internet]. 2011 [cited 2017 Dec 5];2011:279607. Available from: http://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/279607/ 16. Limon O, Sahin E, Kantar FU, Oray D, Ugurhan AA. A rare entity in ED: Normal lipase level in
acute pancreatitis. Turkish J Emerg Med [Internet]. 2016 Mar [cited 2017 Dec 5];16(1):32–4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27239637
17. Lippi G, Valentino M, Cervellin G. Laboratory diagnosis of acute pancreatitis: in search of the Holy Grail. Crit Rev Clin Lab Sci [Internet]. 2012 [cited 2017 Dec 5]; Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/9cbf/d2a28734d3bc9614c19d63dfaf708f834ad9.pdf
18. Şurlin V, Săftoiu A, Dumitrescu D. Imaging tests for accurate diagnosis of acute biliary pancreatitis. World J Gastroenterol [Internet]. 2014 Nov 28 [cited 2018 May 5];20(44):16544–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469022
19. DeWaele E, Op de Beeck B, DeWaele B, Delvaux G. Magnetic Resonance Cholangiopancreatography in the Preoperative Assessment of Patients with Biliary Pancreatitis. Pancreatology [Internet]. 2007 Sep [cited 2017 Dec 5];7(4):347–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17703081
20. Arvanitakis M, Dumonceau J-M, Albert J, Badaoui A, Bali M, Barthet M, et al. Endoscopic management of acute necrotizing pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) evidence-based multidisciplinary guidelines. Endoscopy [Internet]. 2018 Apr 9 [cited 2018 Apr 26]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29631305
21. Stigliano S, Belisario F, Piciucchi M, Signoretti M, Delle Fave G, Capurso G. Recurrent biliary acute pancreatitis is frequent in a real-world setting. Dig Liver Dis [Internet]. 2018 Mar [cited 2018 Apr 26];50(3):277–82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29311029 22. Al-Mansour MR, Fung EC, Jones EL, Zayan NE, Wetzel TD, Martin del Campo SE, et al.
Surgeon-performed endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Outcomes of 2392 procedures at two tertiary care centers. Surg Endosc [Internet]. 2017 Dec 22 [cited 2018 Apr 25]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29273876
29
23. Yang D-J, Lu H-M, Guo Q, Lu S, Zhang L, Hu W-M. Timing of Laparoscopic Cholecystectomy After Mild Biliary Pancreatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Laparoendosc Adv Surg Tech [Internet]. 2018 Apr [cited 2018 Apr 26];28(4):379–88. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29271689
24. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis—2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut [Internet]. 2013 Jan [cited 2018 Apr 26];62(1):102–11. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100216
25. Kiriyama S, Gabata T, Takada T, Hirata K, Yoshida M, Mayumi T, et al. New diagnostic criteria of acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci [Internet]. 2010 Jan [cited 2017 Dec 5];17(1):24–36. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20012328
26. Cho JH, Kim TN, Kim SB. Comparison of clinical course and outcome of acute pancreatitis according to the two main etiologies: alcohol and gallstone. BMC Gastroenterol [Internet]. 2015
Jul 25 [cited 2017 Dec 5];15(1):87. Available from:
http://bmcgastroenterol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12876-015-0323-1
27. Barauskas G, Ignatavičius P, Vitkauskienė A, Pundzius J, Dambrauskas Ž. Impact of etiology on course and outcomes of severe acute pancreatitis. Medicina (B Aires) [Internet]. 2015 [cited 2018 Jan 10];51(3):167–72. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28705479
28. Tenner S, Dubner H, Steinberg W. Predicting gallstone pancreatitis with laboratory parameters: a meta-analysis. Am J Gastroenterol [Internet]. 1994 Oct [cited 2017 Dec 5];89(10):1863–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7942684
29. LIU CL, FAN ST, LO CM, TSO WK, WONG Y, POON RTP, et al. Clinico-biochemical prediction of biliary cause of acute pancreatitis in the era of endoscopic ultrasonography. Aliment Pharmacol Ther [Internet]. 2005 Sep 1 [cited 2017 Dec 5];22(5):423–31. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16128680
30. Anderson K, Brown LA, Daniel P, Connor SJ. Alanine transaminase rather than abdominal ultrasound alone is an important investigation to justify cholecystectomy in patients presenting with acute pancreatitis. HPB (Oxford) [Internet]. 2010 Jun [cited 2017 Dec 5];12(5):342–7. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1365182X15302938
31. Stimac D, Rubinić M, Lenac T, Kovac D, Vcev A, Miletic D. Biochemical parameters in the early differentiation of the etiology of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol [Internet]. 1996 Nov [cited 2017 Dec 5];91(11):2355–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931417 32. Moolla Z, Anderson F, Thomson SR. Use of Amylase and Alanine Transaminase to Predict Acute
Gallstone Pancreatitis in a Population with High HIV Prevalence. World J Surg [Internet]. 2013 Jan 27 [cited 2017 Dec 5];37(1):156–61. Available from:
30
http://link.springer.com/10.1007/s00268-012-1801-z
33. Zarnescu NO, Costea R, Zarnescu Vasiliu EC, Neagu S. Clinico-biochemical factors to early predict biliary etiology of acute pancreatitis: age, female gender, and ALT. J Med Life [Internet].
2015 [cited 2017 Dec 5];8(4):523–6. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26664483
34. Li Y, Zhao Y, Feng L, Guo R. Comparison of the prognostic values of inflammation markers in patients with acute pancreatitis: a retrospective cohort study. BMJ Open [Internet]. 2017 Mar 27
[cited 2017 Dec 5];7(3):e013206. Available from:
http://bmjopen.bmj.com/lookup/doi/10.1136/bmjopen-2016-013206
35. Chan T, Yaghoubian A, Rosing D, Lee E, Lewis RJ, Stabile BE, et al. Total bilirubin is a useful predictor of persisting common bile duct stone in gallstone pancreatitis. Am Surg [Internet]. 2008
Oct [cited 2017 Dec 5];74(10):977–80. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18942626
36. Vidal, Rau E. Pando, Delgado P. Alberti, Cuso L. Blanco TCD. Predictors of persistent common bile duct stones in mild acute biliary pancreatitis; the role of liver enzyme and dilated CBD on ultrasound. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; 2017.
37. Lévy P, Boruchowicz A, Hastier P, Pariente A, Thévenot T, Frossard JL, et al. Diagnostic criteria in predicting a biliary origin of acute pancreatitis in the era of endoscopic ultrasound: multicentre prospective evaluation of 213 patients. Pancreatology [Internet]. 2005 Jan [cited 2017 Dec 5];5(4– 5):450–6. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1424390305800213 38. Bohara TP, Parajuli A, Joshi MR. Role of biochemical investigation in prediction of biliary
etiology in acute pancreatitis. JNMA J Nepal Med Assoc [Internet]. 2013 [cited 2018 Apr 5];52(189):229–32. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23591301
39. Tourné I, Viedma JA, Pérez-Mateo M. Biochemical model of logistic regression for early prediction of the etiology of acute pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig [Internet]. 1997 Dec [cited 2017 Dec 5];89(12):885–96. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9494376 40. Cornett DD, Spier BJ, Eggert AA, Pfau PR. The causes and outcome of acute pancreatitis
associated with serum lipase >10,000 u/l. Dig Dis Sci [Internet]. 2011 Nov 26 [cited 2017 Dec 5];56(11):3376–81. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10620-011-1752-5
41. Devanath A, Kumari J, Joe J, Peter S, Rajan S, Sabu L, et al. Usefulness of lipase / amylase ratio in acute pancreatitis in South Indian population. Indian J Clin Biochem [Internet]. 2009 Oct [cited 2017 Dec 5];24(4):361–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23105861 42. Jaakkola M, Sillanaukee P, Löf K, Koivula T, Nordback I. Blood tests for detection of alcoholic
cause of acute pancreatitis. Lancet (London, England) [Internet]. 1994 May 28 [cited 2017 Dec 5];343(8909):1328–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7910327
