LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos fakultetas Endokrinologijos klinika
NĖŠTUMO RIZIKOS VEIKSNIŲ ĮTAKA BERNIUKŲ LYTIES ORGANŲ IŠSIVYSTYMUI
Darbą atliko: Ugnė Masevičiūtė Darbo vadovas: Dr. Romualdas Tomas Preikša
Kaunas
2016
TURINYS
1. SANTRAUKA/SUMMARY...3
2. INTERESŲ KONFLIKTAS...4
3. SĄVOKOS...5
4. SANTRUMPOS...6
5. ĮVADAS...7
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...8
7. LITERATŪROS APŽVALGA...9
7.1 Lietuviškų šaltinių apžvalga...9
7.2 Užsienio literatūros apžvalga...9
8. TYRIMO APRAŠAS...13
8.1 Tyrimo metodai...13
8.2 Statistinių duomenų analizė...13
8.3 Tyrimo rezultatai ... ...14
8.4 Rezultatų apibendrinimas...19
9. IŠVADOS...20
10. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...21
11. LITERATŪROS SĄRAŠAS...22
1. SANTRAUKA/SUMMARY
Darbo autorius: Ugnė Masevičiūtė. Darbo pavadinimas: „Nėštumo rizikos veiksnių įtaka berniukų lyties organų išsivystymui“. Tyrimo tikslas: nustatyti ryšį tarp nėštumo žalingų veiksnių ir naujagimių berniukų lyties organų išsivystymo sutrikimų. Išsikelti uždaviniai: nustatyti hipospadijų ir kriptorchizmo dažnį tarp LSMUL KK gimusių berniukų, nustatyti ryšį tarp hipospadijos bei kriptorchizmo išsivystymo ir motinos rūkymo, tėvo rūkymo, motinos antsvorio, vaisiaus neišnešiotumo, mažo gimimo svorio, gimimo dvynių poroje. Buvo ištirti iš eilės gimę 602 berniukai. 24-72 val. po gimimo tirti berniukų lyties organai pagal Hipospadijos epidemiologijos tarptautinės studijos ir John Radcliffe ligoninės kriptorchizmo studijos metodiką. Galimi rizikos veiksniai nustatyti atliekant mamų anketinę apklausą bei iš medicininių dokumentų. Rezultatai ir išvados: nustatytas naujagimių hipospadijos dažnis – 0,8%, kriptorchizmo – 5,3%.
Dėl itin mažo atvejų skaičiaus nenustatytas statistiškai reikšmingas hipospadijos išsivystymo rizikos ryšys su tirtais rizikos veiksniais. Nustatyta, kad neišnešioti berniukai, lyginant su išnešiotais, turi statistiškai reikšmingai didesnę kriptorchizmo riziką, ši rizika didėja mažėjant gimimo svoriui. Tačiau nenustatyta reikšmingai padidėjusios kriptorchizmo rizikos esant tirtiems tėvų rizikos veiksniams.
Author: Ugnė Masevičiūtė. Title: “Gestational risk factors and development of male genitalia”.
Purpose: determination of connection between pregnancy risk factors and development disorder of newborn male genitalia. Tasks: determine hypospadias and cryptorchidism rate in male newborn born in LSMUL KK, determine connection between hypospadias, cryptorchidism and infants prematurity, small birth weight, maternal and parental smoking, maternal weight and being a twin. Patients and methods: 602 newborn boys born alive were examined 24-72 h after birth according to Hypospadias epidemiology international study and John Radcliffe hospital cryptorchidism study methods. The risk factors were determined from interviewing mothers and from medical documentation. Results and conclusions: the rate of hypospadias – 0.8%, cryptorchidism – 5.3%. Because of too few cases of hypospadias were found, it was impossible to determine the connection between this pathology and risk factors. It was determined that preterm boys have statistically significant greater risk of having cryptorchidism compared to those born full-term. The risk is greater the lower is birth weight. The connection between other risk factors and cryptorchidism was not determined.
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3. SĄVOKOS
Antrasis nėštumo trimestras - tai nėštumo laikotarpis nuo 13 iki 27 sav. ir 6 d.
Hipertenzinės būklės nėštumo metu - tai nėštumo laikotarpis nuo 28 savaitės iki gimdymo.
Hipospadija - tai įgimta vyriškos lyties individų patologija, kuri pasireiškia nenormalia šlaplės atsivėrimo vieta.
Kriptorchizmas - tai įgimta patologija, pasireiškianti sėklidės nebuvimu kapšelyje iki keturių mėnesių amžiaus.
Mažo svorio naujagimis – tai naujagimis, kurio svoris yra <2500 g.
Neišnešiotas naujagimis – tai naujagimis, gimęs nuo nėštumo 22 savaitės iki 36 sav. ir 6 d.
Pirmasis nėštumo trimestras – tai nėštumo laikotarpis nuo pastojimo iki 12 sav. ir 6 d.
Vegetarinė mityba – tai mitybos praktika, kuomet nevalgoma bet kokios mėsos, žuvies, jūros gėrybių bei šalutinių skerdimo produktų.
Visavalgė mityba – tai mitybos praktika, kuomet yra valgomi tiek augalinės, tiek gyvūninės kilmės produktai, įskaitant mėsą, pieną ir jo produktus, kiaušinius, jūros gėrybes.
4. SANTRUMPOS
AK – abipusis kriptorchizmas VK – vienpusis kriptorchizmas KMI – kūno masės indeksas (kg/m2)
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
PI – pasikliautinasis intervalas ŠS – šansų santykis
5. ĮVADAS
Šiuolaikinė medicina sparčiai žengia į priekį. Sparčiai vystosi nauji ligų diagnostikos, gydymo metodai, tačiau ne ką mažiau dėmesio skiriama ir ligų/patologinių būklių prevencijai. Tam ypač didelę reikšmę turi rizikos veiksnių (tiek aplinkos, tiek vidinių) išsiaiškinimas.
Berniukų lyties organų vystymosi sutrikimai nėra dažnai aptarinėjama tema ar gyvybei grėsminga būklė, reikalaujanti skubaus gydymo. Tačiau tai yra patologijos, kurias būtina atpažinti, teisingai diagnozuoti, nes, nors gydymas nėra neatidėliotinas, laiku to nepadarius gali išsivystyti tiek funkcinių sutrikimų, tiek ir psichologinių.
Dažniausi berniukų lyties organų sutrikimai yra hipospadijos ir kriptorchizmas. Hipospadija – tai įgimta vyriškos lyties individų patologija, kuri pasireiškia nenormalia šlaplės atsivėrimo vieta (gali atsiverti bet kurioje varpos kūno dalyje, tarpvietėje ar kapšelyje). Hipospadijos klasifikuojamos atsižvelgiant į šlaplės atsivėrimo vietą ir. Istoriškai hipospadijos yra skirstomos į tris grupes: pirmojo laipsnio (lengva) – šlaplė atsiveria varpos galvutėje ar apyvarpėje, antrojo laipsnio (vidutinė) – šlaplė atsiveria varpos kūne, trečiojo laipsnio (sunki) – šlaplė atsiveria kapšelyje ar tarpvietėje. Šlaplės atsivėrimas varpos galvutėje ar apyvarpėje pasitaiko 40 - 50% atvejų, varpos kūne - 25 - 30%, o kapšelyje ar tarpvietėje - 20% [1,2]. Bendras hipospadijų dažnis svyruoja nuo 0,3 iki 0,7% tarp gimusių vyriškos lyties naujagimių [3,4]. Svarbu paminėti, kad hipospadijų dažnis turi tendenciją didėti: pvz., Danijos karalystėje: nuo 0,24%
1977 m. padidėjo iki 0,52% 2005 m., Švedijos karalystėje: nuo 0,45% 1973 m. iki 0,8% 2009 m., [5, 6]. Tai parodo vis didėjantį šios problemos aktualumą. Manoma, kad hipospadijas lemia sutrikusi androgeninė stimuliacija, reikalinga normaliam išorinių vyriškų lytinių organų vystymuisi [3,4]. Su jos išsivystymu yra siejami tiek genetiniai tiek aplinkos veiksniai (vyresnio amžiaus gimdyvė, motinos cukrinis diabetas, neišnešiotumas, hipospadijos anamnezėje, rūkymas, kontaktas su pesticidais ir kt.), todėl galima teigti, jog etiologija yra daugiaveiksmė [7,8]. Kriptorchizmas – tai įgimta patologija, pasireiškianti sėklidės nebuvimu kapšelyje iki keturių mėnesių amžiaus (neišnešiotiems naujagimiams amžius turi būti koreguotas). Sėklidės gali būti nenusileidusios, nepilnai išsivysčiusios, jų gali ir visai nebūti (anorchija) [9] Nenusileidusios sėklidės gali būti pilvo ertmėje, kirkšniniame kanale (intrakanalikuliariai) arba už išorinio žiedo (supraskrotaliai) [10]. Sėklidės gali nebūti dėl agenezės ar atrofijos (dėl kraujotakos sutrikimo intrauteriniame periode, t. y., prenatalinio kiaušidės apsisukimo), dar žinomos kaip „išnykusios sėklidės sindromas“ arba dėl sėklidžių regresijos sindromo [9].
Patogenezė. Kriptorchizmo patogenezė nėra iki galo aiški. Manoma, kad šios patologijos išsivystymui įtakos gali turėti bet kurių veiksnių, įtakojančių sėklidžių leidimąsi, sutrikdymas, pvz., gnadotropino trūkumas, sumažėjęs MIS, padidėjusi estradiolio sekrecija [11, 12]. Sėklidžių, kaip jau minėta anksčiau, gali nebūti dėl agenezės ar kraujotakos sutrikimo intrauteriniu periodu. Tai yra dažniausia įgimta vyriškos lyties naujagimių patologija. Nenusileidusios sėklidės pasitaiko 2-5% išnešiotų ir 30% neišnešiotų vyriškos giminės naujagimių [13]. Yra išskiriama keletas rizikos faktorių: neišnešiotumas, mažas svoris gestacijos amžiui (mažas gimimo svoris) [14, 15], aplinkos veiksniai, veikiantys endokrininę sistema (pvz., dietilstilbestrolis, pesticidai) [16].
Šio tyrimo tikslas ir yra išsiaiškinti, koks berniukų lyties organų vystymosi sutrikimų dažnis tarp LSMUL KK gimusių naujagimių bei koks jų ryšys su tam tikrais naujagimio ir tėvų veiksniais:
gestaciniu amžiumi, mažu gimimo svoriu, gimimu dvynių poroje, motinos rūkymu prieš nėštumą ir jo metu, motinos kūno masės indeksu, tėvo rūkymu. Tyrimo metu buvo surinkti duomenys iš archyvinės medžiagos.
Iš viso vertinti 1204 berniukų, kurie buvo tirti 24-72 val. po gimimo, duomenys. Gauti duomenys buvo apdoroti statistikos programa SPSS.
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: nustatyti ryšį tarp nėštumo žalingų veiksnių ir naujagimių berniukų lyties organų išsivystymo sutrikimų.
Uždaviniai:
1. Nustatyti hipospadijų dažnį tarp LSMUL KK gimusių berniukų;
2. Nustatyti kriptorchizmo dažnį tarp LSMUL KK gimusių berniukų;
3. Nustatyti ryšį tarp hipospadijos išsivystymo ir motinos rūkymo, tėvo rūkymo, motinos antsvorio, vaisiaus neišnešiotumo ir mažo gimimo svorio;
4. Nustatyti ryšį tarp kriptorchizmo išsivystymo ir motinos rūkymo, tėvo rūkymo, motinos antsvorio, vaisiaus neišnešiotumo ir mažo gimimo svorio bei gimimo dvynių poroje.
7. LITERATŪROS APŽVALGA
7.1. Lietuviškų šaltinių apžvalga
Informacijos apie Lietuvoje atliktus tyrimus berniukų lyties vystymosi sutrikimų tema buvo naudojamasi „Google“ paieškos sistema bei LSMU bibliotekos duomenų baze. Deja, rasti vos keli moksliniai straipsniai: „Kriptorchizmo ir hipospadijos studija Panevėžio ligoninėje“, „Įgimtas kriptorchizmas. Savaiminis sėklidžių nusileidimas per pirmus gyvenimo metus“, „Naujagimių kriptorchizmo rizikos veiksniai“, „Kriptorchizmo gydymas žmogaus chorioniniu gonadotropinu“. Be to, jie yra publikuoti prieš daugiau nei 10 metų, o internetinė prieiga yra tik prie straipsnių „Kriptorchizmo ir hipospadijos studija Panevėžio ligoninėje“ bei „Įgimtas kriptorchizmas. Savaiminis sėklidžių nusileidimas per pirmus gyvenimo metus“. Pastarajame rizikos veiksniai, galintys turėti įtakos kriptorchizmo išsivystymui, nėra analizuojami. Kitame straipsnyje tai atlikta ir prieita prie išvados, jog kriptorchizmas dažniausias tarp neišnešiotų, gimusių nėštumo toksikoze sirgusioms motinoms, gimusių per mažo svorio naujagimių [17].
7.2. Užsienio literatūros apžvalga
Ieškant informacijos apie ne Lietuvoje atliktus tyrimus apie lyties vystymosi defektus, buvo naudojamasi PubMed duomenų baze. Buvo atrinkti straipsniai, publikuoti nuo 2005 iki 2016 m. Rasta įvairių publikacijų, kuriose nagrinėjama tiek aplinkos veiksnių, tiek motinos patologinių būklių ar net mitybos įtaka hipospadijos bei kriptorchizmo išsivystymui.
Pirmiausia aptarsiu keletą publikacijų, kuriose analizuojami rizikos faktoriai hipospadijos išsivystymui. 2015 m. “Journal of Urology” publikuotame straipsnyje aprašyta studija, siekusi išsiaiškinti ar įgimti defektai dažnesni tarp vaikų, gimusių po ICSI nei po IVF. Buvo išanalizuoti 1482 tyrimai, kuriuose ištirta 12270 vaikų gimusių po ICSI ir 24240 po IVF. Šis tyrimas atskleidė, jog reikšmingai dažniau šlapimo
ir lyties organų defektai pasireiškia po ICSI (p = 0,04), tačiau nepastebėta statistiškai reikšmingo skirtumo hipospadijos ar kriptorchizmo atvejais [18]. 2008m. publikuotame straipsnyje buvo siekiama išsiaiškinti, ar motinos mitybos įpročiai (ypač vegetarizmas) bei fitoestrogenų vartojimas turi įtakos hipospadijos išsivystymui. [19]. Iš viso ištirti 7928 naujagimiai berniukai, tarp kurių pasitaikė 51 hipospadijos atvejis.
Siekiant išsiaiškinti motinų mitybos, žalingus įpročius, atlikta anketinė apklausa. Rezultatai: nepastebėta reikšmingo hipospadijų rizikos padidėjimo tarp naujagimių motinų, kurios rūkė, vartojo alkoholį, buvo turėjusios persileidimų anksčiau ar gimdė pirmą kartą, ilgą laiką vartojo SKT; tačiau pastebėta, jog moterims, kurios yra vegetarės ir pirmojo nėštumo trimestro metu vartojo geležies papildus, dažniau gimsta naujagimiai su hipospadija nei visavalgėms [19]. Kitame, 2013 m. publikuotame straipsnyje taip pat aprašomas tyrimas, kurio tikslas buvo išsiaiškinti fitoestrogenų įtaką hipospadijos išsivystymui. Iš viso ištirti 1250 hipospadijos atvejai 3118 sveiki naujagimiai, gimę 1997 – 2005 m.m. Tyrimas pateikė priešingas išvadas: didelis fitoestrogenų vartojimas sumažina hipospadijos riziką [20]. Esama tyrimų, analizuojančių ir įvairių patologinių motinos būklių įtaką įgimtiems defektams išsivystyti. Vienas jų – 2014 m.
publikuotame straipsnyje atliktas tyrimas. Jo metu buvo siekta išsiaiškinti motinos hipertenzinių būklių bei antihipertenzinių vaistų vartojimo įtaką įvairiems apsigimimams. Iš viso ištirta 5568 naujagimiai, turintys įgimtų defektų ir 7253 sveiki. Buvo prieita prie išvados, jog yra ryšys tarp medikamentinėmis ir nemedikamentinėmis priemonėmis gydomų nėščiųjų hipertenzinių būklių ir tam tikrų įgimtų defektų, tarp jų ir hipospadijos [21]. Pastebėta, jog lėtinė hipertenzija, gydyta vaistais ankstyvo nėštumo metu, padidina pirmojo laipsnio, o nefarmakologinėmis priemonėmis gydyta preeklampsija - antrojo ir trečiojo laipsnio hipospadijos riziką [21]. Dar viename tyrime, kurio tikslas buvo išsiaiškinti antrojo ir trečiojo laipsnio hipospadijos rizikos veiksnius, buvo išanalizuoti 1547 antrojo ir 389 trečiojo laipsnio hipospadijos atvejai ir 5183 naujagimių kontrolinė grupė [21]. Trečiojo laipsnio hipospadijos pastebėtos dažniau tarp neišnešiotų, gimusių per mažo svorio, per mažo svorio gestaciniam amžiui, pradėtų po pagalbinio apvaisinimo procedūrų naujagimių, lyginant su antrojo laipsnio hipospadija ir kontroline grupe [22]. Be to, tiek antrojo, tiek trečiojo laipsnio hipospadijos sietos su vyresniu motinos amžiumi, hipertenzinėmis nėščiųjų būklėmis, hipospadijomis anamnezėje [22]. 2014 m. Kinijoje atliktas tyrimas, kuriame taip pat bandyta išsiaiškinti ryšį tarp įvairių aplinkos rizikos veiksnių, motinos būklės ir hipospadijos. Šis tyrimas išsiskyrė iš daugelio tuo, jog bandyta išsiaiškinti ir tam tikrų rizikos veiksnių, veikiančių tėvą, įtaką. Į tyrimą įtraukti 193 hipospadijos atvejai ir 835 naujagimių kontrolinė grupė iš šešių Kinijos miestų. Tyrimas atskleidė, jog didžiausia hipospadijos rizika yra naujagimiams, kurių motina ir tėvas dirba žemės ūkio srityje, tėvas dirba fabrike, kaip kiti rizikos veiksniai, turintys įtakos šiam įgimtam defektui išsivystyti, buvo
ar alkoholio vartojimo ir hipospadijos išsivystymo [23]. Taip pat nustatyta, jog naujagimiai su hipospadija dažniau gimsta vyresnėms (>35m.) gimdyvėms be tose šeimose, kur jau yra pasitaikę šio įgimto defekto atvejų [23]. Dažniausiai tyrimuose analizuojama tokių rizikos veiksnių kaip motinos patologinės būklės, žalingų įpročių, aplinkos veiksnių įtaka hipospadijai, tačiau esama tyrimų ir kuriuose analizuojami kur kas rečiau pasitaikantys veiksniai. Pavyzdžiui, viename 2014m. publikuotame straipsnyje aprašoma vitamino E vartojimo įtaka įgimtiems defektams. Tyrime analizuoti 4,525 apsigimimų turintys ir 8,665 sveiki naujagimiai, gimę 1997–2005m.m. [24]. Pastebėta, jog vitamino E vartojimas nėštumo metu gali būti siejamas su tam tikrais įgimtais defektais: anorektalinė atrezija, širdies ydos, o taip pat ir hipospadija [24].
Teksase, JAV atliktame tyrime, atskleista, jog hipospadijai išsivystyti įtakos turi ir motinos antsvoris, rizika ypač padidėja nutukimo atveju, t. y., kai KMI> 30 kg/m2 [25]. Ypač plati studija, analizavusi hipospadijai išsivystyti turinčius įtakos veiksnius, buvo vykdoma Švedijoje. Tirti visi naujagimiai berniukai, gimę 1973- 2009 m.m., iš viso 1948591. Nustatyta, jog per šį laikotarpį hipospadijos atvejų padažnėjo, o didesnę riziką šiai patologijai turi berniukai, gimę mažo svorio pagal gestacinį amžių, dvyniai, po IVF, bei kurių tėvai yra iš Azijos ar kontinentinės Europos [6].
Kriptorchizmas – dažniausias berniukų lyties vystymosi sutrikimas. Manoma, kad svarbiausias jo patogenezinis veiksnys – testosterono sintezės sutrikimas vaisiaus lyties organų vystymosi laikotarpiu [26].
Vis tik yra nežinoma, kokie faktoriai turi didžiausią įtaką testosterono produkcijai, tačiau manoma, kad tai gali įtakoti ir gyvenimo būdo bei aplinkos veiksniai [27]. Kaip vienas iš veiksnių, įtakojančių kriptorchizmo išsivystymą, yra acetaminofeno (paracetamolio) vartojimas nėštumo metu [28]. Yra keletas tyrimų analizuojančių šio medikamento įtaką. Vienas jų publikuotas 2010 m. Tyrimo metu prieita prie išvados, jog acetaminofeno vartojimas pirmąjį ir antrąjį nėštumo trimestrais reikšmingai susijęs su kriptorchizmo išsivystymu, tačiau kiti tirti NVNU, t. y., ibuprofenas ir acetilsalicilio rūgštis jokios įtakos neturėjo [29].
Kitame, taip pat 2010 m. publikuotame straipsnyje aprašomas tyrimas, kuriame norėta nustatyti ryšį tarp motinos vartojamų analgetikų ir to įtakos kriptorchizmo vaisiui išsivystymui. Šio tyrimo metu tirtos 2297 moterys, ir jų naujagimiai, iš kurių 491 vartojo vaistus nuo skausmo nėštumo metu [30]. Nustatyta, jog analgetikų įtaka kriptorchizmo išsivystymui priklauso nuo vaisto dozės, o pavojingiausia - preparatų vartojimas antrojo nėštumo trimestro metu [30]. Kitas tyrimas, taip pat analizavęs galimą acetaminofeno ir kitų populiarų vaistų nuo skausmo įtaką kriptorchizmo išsivystymui, buvo atliktas 2012m. Šio tyrimo metu buvo naudojamas ex vivo organotipinį modelis, pagrįstas 14 gestacijos dienų žiurkių sėklidėmis [31].
Tyrimas atskleidė, jog testosterono gamyba buvo inhibuota 0,1-100 μm acetaminofeno dozių [31]. Dar vieno paminėtino tyrimo, kuriame buvo analizuojamas ryšys tarp silpnų analgetikų vartojimo ir kriptorchizmo, metu buvo ištirtos 3184 moterys, o vėliau ir jų naujagimiai Nyderlanduose [32]. Išvados: silpnų analgetikų,
o ypač acetaminofeno, vartojimas antrojo nėštumo trimestro metu padidina kriptorchizmo bei hipospadijos riziką [32]. Anksčiau mano minėtame tyrime, kuriame siekta išsiaiškinti, ar įvairūs įgimti defektai dažnesni tarp po ICSI, ar po IVF procedūros gimusių berniukų, analizavo ir kriptorchizmo dažnį, tačiau reikšmingas skirtumas nebuvo pastebėtas [18]. Tyrimuose, atliktuose su gyvūnais, buvo nustatyta, kad vienas iš kriptorchizmo rizikos veiksnių gali būtų motinos patiriamas stiprus stresas [33]. Danijoje atlikto tyrimo metu buvo bandoma nustatyti, ar stresas turi įtakos ir žmonių naujagimiams, kaip didelio streso rodiklis buvo pasirinkta artimo žmogaus netektis. Nustatyta, jog tai neturi įtakos kriptorchizmo dažniui [33].
Vengrijoje atliktame ir 2014 m. publikuotame tyrime buvo analizuojamas kriptorchizmo dažnis ir tam galimi rizikos veiksniai. Nustatyta, jog iš tirtų vaistų kriptorchizmo riziką didina fenoterolis, prenoksidiazinas, oksitetraciklinas bei kai kurie vaisingumą veikiantys preparatai: lynestrenolis ir dihydrogesteronas;
kriptorchizmas dažnesnis tarp gimusių neišnešiotų ar mažo svorio naujagimių; ūminių motinos ligų įtaka nenustatyta [34]. Teksase, JAV atliktame tyrime buvo lyginama 13 skirtingų rizikos veiksnių įtaka penkioms dažniausioms berniukų lyties organų sutrikimų grupėms: antro laipsnio hipospadijai, trečio laipsnio hipospadijai, hipospadijoms (nepriklausomai nuo laipsnio), mažam peniui ir kriptorchizmui [35]. Danijoje atliktas tyrimas, kuriuo siekta išsiaiškinti, ar berniukų lyties organų išsivystymo sutrikimams įtakos turi motinų darbas žemės ūkyje. Imtį sudarė 600000 berniukų, gimusių Danijoje 1980-2007 m.m., kurių motinos dirbo skirtingose ūkio srityse; lygintas kriptorchizmo dažnis tarp berniukų, kurių mamos dirbo žemės ūkyje ir kitose srityse [35]. Nustatyta, jog kriptorchizmo dažnis didesnis tarp žemės ūkyje dirbusių motinų sūnų, tačiau rizika nėra reikšmingai didesnė, ypač, jei dirbo tik pirmąjį nėštumo trimestrą [36]. Siekiant išsiaiškinti galimus aplinkos veiksnius, turinčius įtakos kriptorchizmui, buvo atlikta studija Egipte. Ištirti 29 berniukai turintys šią patologiją ir 14 sveikų – kontrolinė grupė [37]. Nustatyta, jog su padidėjusia rizika yra susiję penki faktoriai: neišnešiotumas, mažas svoris (<2,75 kg), Cezario operacija, hormoninė terapija ir daugiavaisis nėštumas, tačiau iš jų tik mažas svoris buvo išskirtas kaip nepriklausomas faktorius [37]. Dar vienoje Danijoje atliktoje studijoje vertinta ne tik kriptorchizmo, bet ir hipospadijos išsivystymo r izikos veiksniai. Nustatyta, jog šioms patologijos dažniausios tarp neišnešiotų, mažo svorio naujagimių, dvynių [38].
Taigi apibendrinus, galima pasakyti, jog pasaulyje yra atlikta daugybė mokslinių tyrimų, siekiant išsiaiškinti pagrindinius rizikos veiksnius, galinčius turėti įtakos berniukų lyties organų išsivystymo sutrikimams. Negana to, dauguma tyrimų yra labai nauji, t. y., atlikti mažesniu nei 10 metų laikotarpiu.
Tačiau Lietuvoje situacija yra visiškai kitokia. Yra parašyta tik keletas straipsnių ir pora disertacijų berniukų lyties sutrikimų tema. Išanalizavus literatūros šaltinius, galima teigti, jog pagrindiniai tiek hipospadijų, tiek
kriptorchizmo rizikos veiksniai yra neišnešiotumas, mažas naujagimio svoris bei gretutinės motinos ligos ir vartojami vaistai.
8. TYRIMO APRAŠYMAS
8.1. Tyrimų metodika
Iš viso panaudoti duomenys, gauti ištyrus 602 naujagimius berniukus, gimusius LSMUL KK. 24- 72 val. po gimimo buvo tiriami berniukų lyties organai, vertinama jų išsivystymas ir esami sutrikimai pagal Hipospadijos epidemiologijos tarptautinės studijos ir John Radcliffe ligoninės kriptorchizmo studijos metodiką. Varpa čiuopta šiltomis rankomis; vertintas akytkūnių išsivystymas, šlaplės atsivėrimo vieta, apyvarpės susiformavimas. Taip pat buvo vertintas kapšelis: dydis, simetriškumas, odos spalva, pigmentacija, raukšlėtumas, atlikta apčiuopa, nes tik tokiu būdu galima įvertinti, ar sėklidės nusileidusios. Galimi rizikos veiksniai (mamos bei tėvo rūkymas, mamos svoris, motinos amžius (<18 ir >35 m.)) nustatyti atliekant mamų anketinę apklausą. Kiti galimi rizikos veiksniai, tokie kaip naujagimio gestacijos amžius, gimimo svoris, daugiavaisis nėštumas, buvo vertinami iš medicininių dokumentų (gimdymo istorijos (forma Nr.
096/L) ir naujagimio raidos istorijos (forma Nr. 097/a)). Naujagimio gestacinis amžius buvo apskaičiuotas pagal pirmą paskutinių mėnesinių datą arba ultragarso pagalba (jei mamos menstruacinis ciklas buvo nereguliarus). Nešnešiotu naujagimiu įvardinti gimę iki 37 nėštumo savaitės, t.y., >36 sav. ir 6 d. Kaip gimę mažo svorio, buvo vertinti berniukai, svėrę mažiau nei 2500 g.
Kadangi buvo naudojami tik jau surinkti ir dokumentiniai duomenys, nebuvo dirbama su pacientais, nebuvo žinomi jų asmens duomenys, bioetikos leidimų nebuvo prašoma.
8.2. Statistinė duomenų analizė
dydžiams įvertinti naudota: vidurkis, standartinis nuokrypis bei standartinis 95% pasikliautinasis intervalas.
Palyginti požymio (hipospadijos ar kriptorchizmo) pasikartojimo dažnumą tarp dviejų tiriamų grupių (turinčios įtariamą rizikos veiksnį ir neturinčios), taikytas Stjudento kriterijus. Buvo apskaičiuotos t, p ir laisvės laipsnio (df) reikšmės. Jų pagalba nustatyta, ar yra statistiškai patikimas skirtumas tarp dviejų dažnumų. Statistinių ryšių stiprumas įvertintas naudojant Pearson koreliacijos koeficientą (r) ir susijusių požymių Chi (χ2) kriterijų. Patikrinti hipotezę, kad vieno požymio reikšmėms didėjant, kinta kito požymio reikšmės, buvo panaudotas koreliacijos koeficientas (laikomas statistiškai patikimu, jei p<0,05). Kokybinių požymių statistinis ryšys buvo vertintas susietų lentelių metodu. Remiantis jų duomenimis, buvo apskaičiuotas Chi kvadrato (χ2) kriterijus, jo laisvės laipsnių skaičius. Šių rodiklių pagalba buvo nustatyta hipotezės, kad požymiai nėra susieti, tikimybė (p). Jei p<0,05, tikrinamoji hipotezė buvo atmetama. Įvairių veiksnių įtaka hipospadijos ir kriptorchizmo rizikai buvo vertinta logistinės regresijos metodu. Šiuo metodu vertinome konstitucinių, medicininių ir aplinkos veiksnių įtaka kriptorchizmo rizikai. Susietų požymių lentelėse, analizuojant rizikos veiksnių ir kriptorchizmo ryšius, buvo skaičiuojamas šansų santykis (ŠS).
Grupių palyginimas atliktas naudojant ANOVA metodą. Nustatyti normalųjį kintamųjų pasiskirstymą buvo naudotas Kolmogorovo-Smirnovo kriterijus. Nepriklausomos imtys lygintos Mann-Whitney U kriterijais.
8.3. Rezultatai
Tirtų naujagimių (602) grupėje nustatyti 5 (0,8%) hipospadijos ir 32 (5,3%) kriptorchizmo (18 vienpusis ir 14 abipusis) atvejai. 47 (7,8%) naujagimiai gimė neišnešioti (t. y., gestacijos amžius iki 36 sav.
ir 6 d.). 14 (2,3%) tiriamieji gimė dvynių poroje, iš jų 4 (0,7%) berniukų. 28 (4,7%) naujagimiai gimė mažo svorio (<2500 g), 52 (8,7%) – hipotrofiški. Iš rizikos veiksnių: 148 (22,3%) motinos nurodė rūkusios iki sužinojo, jog laukiasi, o 20 (3,3%) prisipažino rūkiusi ir nėštumo metu, taip pat rūkė 388 (64,5%) tėvai; 73 (13%) mamos turėjo antsvorio (KMI > 25 kg/m2); 6 (1%) gimdyvių buvo nepilnametės ir 50 (8,3%) vyresnės nei 35 metų.
Išanalizavus hipospadijos atvejus, gauti rezultatai pavaizduoti 1 lentelėje. Iš visų tiriamųjų 3 nustatyta hipospadija. 2 iš jų gimė neišnešioti (34 ir 36 sav.), jis taip pat buvo vienintelis mažo svorio (2025 g). Visų šių berniukų motinos teigė nerūkiusios nei prieš nėštumą, nei jo metu, tačiau rūkė trijų berniukų
vyresnio amžiaus (35 m.). Susumavus vertintus rizikos veiksnius: vienas berniukas turėjo 4 (gimimas dvynių poroje, neišnešiotumas, mažas gimimo svoris ir vyresnis motinos amžius), vienas turėjo 2 (neišnešiotumas, tėvo rūkymas), du turėjo po vieną rizikos veiksnį (tėvo rūkymas), o dar vienas berniukas – nei vieno (gimė išnešiotas, 40 sav., ne dvynių poroje, nei motina, nei tėvas nerūkė, motinos KMI normalus (19,81)).
1 lentelė. Su hipospadija gimusių berniukų rizikos veiksniai Eil.
Nr.
Gestacijos amžius
Dvyniai Svoris Hipotrofija Motinos rūkymas
iki nėštumo
Motinos rūkymas nėštumo
metu
Tėvo rūkymas
Motinos KMI
Motinos amžius
Viso rizikos veiksnių
1 34 + 2025 - - - - 18,37 35 4
2 36 - 2610 - - - + 18,87 18 2
3 40 - 4090 - - - + 19,92 20 1
4 39 - 3580 - - - + 26,95 19 1
5 40 - 3610 - - - - 19,81 22 0
Hipospadijos dažnis esant skirtingiems tirtiems rizikos veiksniams, pavaizduotas 2 lentelėje. Iš viso hipospadija nustatyta 5 (0,8%) berniukams: 3 (0,5%) išnešiotiems ir 2 (0,3%) neišnešiotiems. 1 berniukas su hipospadija gimė mažesnio nei 2500 g svorio (1,4%) ir 4 (0,4%) >2500 g. Hipospadijos dažnis tarp dvynių – 3,6% (4 iš 28), tarp gimusių ne dvynių poroje – 0,3% (1 iš 1176). Nustatyta, kad tarp naujagimių, kuriems diagnozuota hipospadija, 1 (0,6%) mamos KMI viršijo 25, o 4 (1,4%) nesiekė 20. Nebuvo nustatyta, kad bent viena mama būtų rūkiusi tiek prieš nėštumą, tiek jo metu. Patologijos atvejų skaičius ir dažnis tarp rūkiusių tėvų – 3 (0,4%), o tarp nerūkiusių – 2 (0,5%).
2 lentelė. Hipospadijos dažnis, atsižvelgiant į rizikos veiksnius
Veiksniai Naujagimių/tėvų skaičius Hipospadijos skaičius Hipospadijos dažnis (%)
Gestacinis amžius <37sav. 47 2 4,3
Gestacinis amžius >37sav. 550 3 0,5
Naujagimio svoris <2500 g 34 1 2,9
Naujagimio svoris >2500 g 567 4 0,7
Dvyniai 24 1 4,2
Ne dvyniai 588 4 0,7
Motinos KMI <20 143 4 2,8
Motinos KMI 20-24,9 369 0 -
Motinos KMI > 25 89 1 1,1
Motina rūkė iki nėštumo 148 0 -
Motina nerūkė iki nėštumo 454 0 -
Motina rūkė nėštumo metu 20 0 -
Motina nerūkė nėštumo metu 582 0 -
Tėvas rūkė 388 3 0,8
Tėvas nerūkė 213 2 0,9
Kriptorchizmo dažnis esant skirtingiems tirtiems rizikos veiksniams, pavaizduotas 3 lentelėje. Kaip jau minėta, kriptorchizmas nustatytas 32 (5,3%) berniukams (18 (3,0%) vienpusis ir 14 (2,3%) abipusis). 8 (25%) šių naujagimių gimė neišnešioti, o 24 (75%) – išnešioti. Nors didesnę dalį berniukų, turinčių kriptorchizmą, sudarė išnešioti naujagimiai (75%), tačiau ši patologija gerokai dažnesnė tarp neišnešiotų naujagimių, t. y., kriptorchizmas nustatytas 17 iš 47 neišnešiotų (18,1%) ir 26 iš 550 išnešiotų (4,7%). Mažo svorio naujagimių dažnis tarp turinčių kriptorchizmą toks pat kaip ir neišnešiotų, t. y., 8 (25%) <2500 g ir 24 (75%) >2500 g. Iš visų gimusių mažo svorio berniukų (34), kriptorchizmas nustatytas 8 (25%), o iš gimusių normalaus svorio (567) – 26 (4,6%), taigi ši patologija dažnesnė tarp mažo svorio naujagimių.
Kriptorchizmo dažnis tarp dvynių – 14,3% (2 iš 14), tarp gimusių ne dvynių poroje – 5,6 % (33 iš 588). 74 antsvorio turinčioms mamoms gimė 5 (6,7%) berniukų nenusileidusiomis sėklidėmis, nutukusioms (15) – nė vienas. Taigi tarp motinų, kurių KMI >25 kg/m2, naujagimių, kuriems nustatytas kriptorchizmas dažnis – 5,6% (5 iš 89), tarp normalaus svorio – 5,4% (20 iš 369), per mažo svorio – 6,6% (9 iš 143). 23 kriptorchizmą turintys berniukai gimė motinoms, kurios rūkė prieš nėštumą (7,8%) ir 46 (5,1%) – nerūkiusioms. Patologijos dažnis tarp nėštumo metu rūkiusių mamų naujagimių – 5% (1 iš 20), tarp nerūkiusių – 5,8% (34 iš 582), tarp rūkiusių tėvų – 5,5% (21 iš 388), nerūkiusių – 6,1% (13 iš 213).
Kriptorchizmas išnešiotiems, gimusiems iš normalaus nėštumo ir normalaus svorio pagal nėštumo trukmę buvo nustatytas 3,2 proc. naujagimių. Neišnešiotiems naujagimiams kriptorchizmo dažnumas (18,1
naujagimių kriptorchizmo priklausomybės nuo nėštumo laiko nenustatėme (r=-0,02; p>0,05).
3 lentelė. Kriptorchizmo atvejų dažnumas, atsižvelgiant į nėštumo trukmę Nėštumo savaitės Patikrinti naujagimiai
(n)
Naujagimiai su
kriptorchizmu (n) Procentai
< 37 47 9 18,1
37 555 26 4,7
37 31 3 9,8
38 53 2 2,9
39 96 5 5,2
40 280 13 4,5
> 41 97 4 4,1
Iš viso: 602 35 5,7
2=28,8; p<0,0001
Nustatėme, kad kriptorchizmo dažnumas atvirkščiai proporcingas gimimo svoriui (r=-0,21; p<0,0001):
svoriui mažėjant, kriptorchizmo dažnumas didėjo (4 lentelė).
4 lentelė. Kriptorchizmo atvejų dažnumas, atsižvelgiant į gimimo svorį Gimimo svoris (g) Patikrinti naujagimiai (n) Naujagimiai su
kriptorchizmu (n) Procentai
< 1500 2 1 50,0
1500-1999 7 2 28,6
2000-2499 26 6 21,6
2500-2999 66 7 10,6
3000-3499 190 7 3,4
3500-3999 227 9 3,7
4000-4499 65 4 5,4
4500 20 - -
Iš viso: 602 34 5,3
2=54,5; p<0,0001
Statistiškai reikšmingai nustatėme, kad gimę neišnešioti turi beveik 4,5 karto didesnę kriptorchizmo riziką, nei išnešioti naujagimiai (5 lentelė). Patologinio nėštumo metu rizika padidėjo beveik 2 kartus, tačiau vertinant kiekvieną nėštumo patologijos požymį atskirai, tik intrauterinė infekcija buvo susijusi su statistiškai reikšmingai padidėjusia kriptorchizmo rizika.
5 lentelė. Naujagimių kriptorchizmo rizika, išreikšta šansų santykiu, atsižvelgiant į nėštumo ypatumus
Nėštumo savybės (veiksniai)
Kriptorchizmas Kontrolinė grupė
ŠS 95 proc. PI n (proc.) n (proc.)
Nėštumas:
pirmas 17 (49,3) 299 (52,8) 0,87 0,80-0,94
antras ar trečias 17 (49,3) 261 (46,1) 1,14 1,05-1,24
ketvirtas ir daugiau 1 (1,4) 6 (1,1) 1,27 0,75-2,14
Naujagimiai išnešioti:
taip 26 (75,4) 526 (93,2) 0,22* 0,21-0,24
ne 8 (24,6) 38 (6,8) 4,49* 3,67-5,50
Normalus nėštumas:
taip 18 (52,2) 397 (70,0) 0,47* 0,44-0,50
ne 16 (47,8) 170 (30,0) 2,13* 1,93-2,36
Gresiantis persileidimas:
ne 28 (81,2) 499 (88,0) 0,59 0,55-0,62
taip 6 (18,8) 68 (12,0) 1,71 1,45-2,00
Nėštumo toksikozė:
ne 31 (88,4) 526 (92,8) 0,59 0,56-0,63
taip 4 (11,6) 41 (7,2) 1,68 1,37-2,07
Dvyniai:
ne 33 (95,6) 555 (97,8) 0,50 0,47-0,52
taip 1 (4,4) 12 (2,2) 2,02 1,39-2,92
Nėštumo infekcija:
ne 31 (91,3) 547 (96,4) 0,39* 0,37-0,42
taip 3 (8,7) 21 (3,6) 2,54* 1,91-3,38
Prenatalinė hipoksija:
ne 31 (89,9) 521 (91,8) 0,79 0,75-0,84
taip 3 (10,1) 46 (8,2) 1,27 1,04-1,54
8.4. Rezultatų apibendrinimas
Visame pasaulyje didėja susirūpinimas vyrų reprodukcinės sistemos ligomis [39]. Mokslininkai išreiškia nerimą apie vis blogėjančią vyrų sveikatą, ypač endokrinologinių ir urologinių susirgimų dažnėjimą, tarp kurių minimas hipospadija ir kriptorchizmas. Vien pagerėjusia diagnostika tai paaiškinti gana sunku. Hipospadijos ir kriptorchizmo etiologija dar nėra visiškai aiški. Kriptorchizmą dažnai lemia pagumburio-posmegeninės liaukos-lytinių liaukų ašies ir įvairių hormoninių augimo veiksnių sutrikimai.
Vis daugiau išaiškinama kenksmingų aplinkos veiksnių, turinčių neabejotinos įtakos vyrų reprodukcinės sistemos susirgimų vystymuisi [40].
Nustatytas naujagimių hipospadijos dažnis buvo 0,8% - daug didesnis, nei pristatoma kituose tyrimuose [3,4,5,6]. Didelį hipospadijos dažnį galima būtų paaiškinti tuo, kad tirti naujagimiai galėjo nepakankamai gerai atspindėti visos šalies naujagimius. Tačiau dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus nenustatytas statistiškai reikšmingas hipospadijos išsivystymo rizikos ryšys su tirtais vaisiaus ir tėvų rizikos veiksniais.
Naujagimių kriptorchizmo dažnumas, nustatytas Kauno klinikose buvo 5,3% - labai panašus, kaip prieš 18 metų (5,7%) Panevėžio ligoninėje [17]. Kriptorchizmo dažnumas buvo mažesnis, nei Skandinavijos šalyse, tačiau didesnis, nei Suomijoje [38,39]. Tarp išnešiotų naujagimių kriptorchizmo dažnumas buvo 4,7%
ir 18,1% tarp neišnešiotų. Šio tyrimo duomenimis, didesnis kriptorchizmo dažnumas buvo ir tarp gimusių iš patologinio nėštumo (8,8%), nustačius intrauterinę infekciją, nėštumo toksikozę, gresiantį persileidimą ir vaisiaus hipoksiją. Tai galėtų būti paaiškinta sutrikusia hormoninių augimo veiksnių funkcija, sumažėjusia dujų ir kraujo apytaka per placentą bei placentinio chorioninio gonadotropino sekrecijos nepakankamumu.
Nustatyta, kad statistiškai reikšmingas padidėjusios kriptorchizmo rizikos veiksnys yra gretutinė lytinė patologija (maža varpa, hipospadija, kapšelio hipoplazija, vandenė ar kirkšnies išvarža), tačiau atskirai kiekvienas požymis nėra reikšmingas dėl mažo atvejų skaičiaus. Kriptorchizmo priežastis kirkšnies išvaržos ir kapšelio hidrocelės atveju yra atvira makštinė atauga, dėl ko sutrinka sėklidžių nusileidimas į kapšelį. Kapšelio hipoplazija ar hipospadija, kaip ir kriptorchizmas, gali vystytis dėl tos pačios priežasties – testosterono sekrecijos ar veikimo sutrikimo.
VK nustatytas 3,1% ir AK – 2,6% naujagimių. Abipusis kriptorchizmas dažniau nustatytas mažo gimimo svorio ir neišnešiotiems naujagimiams, o vienpusis – didesnio svorio išnešiotiems naujagimiams. Pastebėta, kad gimimo svoriui esant iki 2500 g, daugiau gimsta berniukų, sergančių AK (70,6%), o VK dažniau pasitaiko tarp normalaus (>2500 g) naujagimių (61,5%). Tarp neišnešiotų naujagimių AK nustatytas 58,8% berniukų, o VK – 41,2%, o tarp išnešiotų nustatyta daugiau VK atvejų, nors reikšmingo skirtumo tarp AK ir VK dažnumų
nenustatyta.
Naujagimiams su kriptorchizmu buvo dažnesnė ir kita su lytimi susijusi patologija, ypač kapšelio hipoplazija ir varpos dydžio sumažėjimas.
Ištyrę motinos ir tėvo konstitucinių, medicininių ir profesinių veiksnių įtaką kriptorchizmo dažnumui, reikšmingą nustatėme tik tėvo KMI <20 kg/m2. Šie konstituciniai tėvų veiksniai taip pat patvirtina nuomonę, kad kriptorchizmas yra susijęs su įvairiais augimo veiksniais. Remiantis šio tyrimo rezultatais, tėvų amžius, motinos rūkymas ir žalingi profesiniai veiksniai kriptorchizmo dažnumo statistiškai reikšmingai nepadidino.
Mūsų duomenimis naujagimių kriptorchizmo riziką didino neišnešiotumas, nėštumo patologijos požymiai, ypač intrauterinė infekcija. Gimdymo ypatumų įtakos kriptorchizmo rizikai nenustatėme. Tai galėtų būti paaiškinta sutrikusia hormoninių augimo veiksnių funkcija, sumažėjusia dujų ir kraujo apytaka per placentą bei placentinio chorioninio gonadotropino sekrecijos nepakankamumu.
Pastebėjome, kad ypatingai reikšmingas veiksnys yra mažas gimimo svoris ir ši rizika didėja, mažėjant svoriui. Nustatėme padidėjusią kriptorchizmo riziką ir per mažo pagal nėštumo trukmę gimimo svorio atveju.
Didesnė kriptorchizmo rizika nustatyta kitos išorinių lyties organų patologijos metu, ypač esant kapšelio hipoplazijai ir vandenei.
9. IŠVADOS
1. Nustatytas hipospadijų dažnis – 0,8% (5 iš 602).
2. Nenustatyta, kad kuris nors iš tirtų veiksnių (neišnešiotumas, mažas gimimo svoris, gimimas dvynių poroje, motinos KMI, motinos rūkymas prieš nėštumą ir jo metu, tėvo rūkymas) turėtų reikšmingos įtakos hipospadijos išsivystymui.
3. Nustatytas kriptorchizo dažnis - 5,3% (34 iš 602) gyvų gimusių berniukų (4,7% išnešiotų ir 18,1%
neišnešiotų). Vienpusio kriptorchizmo dažnis – 3%, abipusio – 2,3%.
4. Didžiausią įtaką kriptorchizmo dažniui turi mažas gimimo svoris (ŠS=6,81) ir neišnešiotumas (ŠS=4,49).
5. Nenustatyta, kad motinos KMI, rūkymas (iki nėštumo ir jo metu), tėvo rūkymas ar gimimas dvynių
10. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Remiantis atlikto tyrimo išvadomis (berniukų, gimusių prieš laiką ir mažo svorio kriptorchizmo rizika reikšmingai didesnė), rekomenduojama atidžiau tirti neišnešiotų bei gimusių mažo svorio naujagimių berniukų lyties organus.
Kadangi nepakako imties išsiaiškinti, kokie veiksniai daro didžiausią įtaką hipospadijos išsivystymui, rekomenduojama atlikti platesnės apimties tyrimą.
11. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Schneuer FJ, Holland AJ, Pereira G, et al. Prevalence, repairs and complications of hypospadias: an Australian population-based study. Arch Dis Child 2015; 100:1038.
2. Shukla AR, Patel RP, Canning DA. Hypospadias. Urol Clin North Am 2004; 31:445.
3. Baskin LS, Ebbers MB. Hypospadias: anatomy, etiology, and technique. J Pediatr Surg 2006;
41:463.
4. Baskin LS, Himes K, Colborn T. Hypospadias and endocrine disruption: is there a connection?
Environ Health Perspect 2001; 109:1175.
5. Lund L, Engebjerg MC, Pedersen L, et al. Prevalence of hypospadias in Danish boys: a longitudinal study, 1977-2005. Eur Urol 2009; 55:1022.
6. 6-Nordenvall AS, Frisén L, Nordenström A, et al. Population based nationwide study of hypospadias in Sweden, 1973 to 2009: incidence and risk factors. J Urol 2014; 191:783.
7. Baskin LS. Can we prevent hypospadias? J Pediatr Urol 2007; 3:420.
8. Carmichael SL, Yang W, Roberts EM, et al. Hypospadias and residential proximity to pesticide applications. Pediatrics 2013;132:el1216
9. Pirgon Ö, Dündar BN. Vanishing testes: a literature review. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;
4:116.
10. Pillai SB, Besner GE. Pediatric testicular problems. Pediatr Clin North Am 1998; 45:813.
11. Huff DS, Hadziselimovic F, Snyder HM 3rd, et al. Early postnatal testicular maldevelopment in cryptorchidism. J Urol 1991; 146:624
12. Yamanaka J, Baker M, Metcalfe S, Hutson JM. Serum levels of Mullerian inhibiting substance in boys with cryptorchidism. J Pediatr Surg 1991; 26:621
13. Barthold JS, González R. The epidemiology of congenital cryptorchidism, testicular ascent and orchiopexy. J Urol 2003; 170:2396.
14. Nah SA, Yeo CS, How GY, et al. Undescended testis: 513 patients' characteristics, age at orchidopexy and patterns of referral. Arch Dis Child 2014; 99:401.
15. Kolon TF, Herndon CD, Bakel LA, et al. Evaluation and treatment of cryptorchidism: AUA guideline. J Urol 2014; 192:337.
16. Virtanen HE, Adamsson A. Cryptorchidism and endocrine disrupting chemicals. Mol Cell Endocrinol 2012; 355:208.
17. Preikša RT, Tvarijonavičienė R, Žilaitienė B, Matulevičius V. Kriptorchizmo ir hipospadijos studija Panevėžio ligoninėje. Lietuvos endokrinologija. 1998; 5:146-152.
18. Massaro PA, MacLellan DL, Anderson PA, Romano RL. Does intracytoplasmic sperm injection pose an increased risk of genitourinary congenital malformations in offspring compared to in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. J Urol. 2015 May;193(5 Suppl):1837-42.
19. North K, Golding J, The ALSPAC study team. A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias. BJUI 2008 Jan;85(1):107-13
20. Carmichael SL, Cogswell ME, Ma C, Gonzalez-Feliciano A, Olney RS, Correa A, Shaw GM.
Hypospadias and maternal intake of phytoestrogens. Am J Epidemiol. 2013 Aug 1;178(3):434-40.
21. Van Gelder MM, Van Bennekom CM, Louik C, Welder MM, Roeleveld N, Mitchell AA. Maternal hypertensive disorders, antihypertensive medication use, and the risk of birth defects: a case- controlstudy. BJOG 2015 Jun;122(7):1002-9.
22. Woud SG, van Rooij IA, van Gelder MM, Olney RS, Carmichael SL, Roeleveld N, Reefhuis J.
Differences in risk factors for second and third degree hypospadias in the national birth defects prevention study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Sep;100(9):703-11.
23. Xu LF, Liang CZ, Lipianskaya J, Chen XG, Fan S, Zhang L, Zhou J, Tai S, Jiang CQ. Risk factors for hypospadias in China. Asan J Androl. 2014 Sep-Oct;16(5):778-81.
24. Gilboa SM, Lee KA, Cogswell ME, Traven FK, Botto LD, Riehle-Colarusso T, Correa A, Boyle CA. Maternal intake of vitamin E and birth defects, national birth defects prevention study, 1997 to 2005. Birth Defects Re A Clin Mol Teratol 2014 Sep;100(9):647-57.
25. Marengo L, Farag NH, Canfield M. Body mass index and birth defects: Texas, 2005-2008. Matern Child Health J. 2013 Dec;17(10):1898-907.
26. Dean A, Sharpe RM. Clinical review: Anogenital distance or digit ratio as measures of fetal androgen expoure: relationship to male reproductive development and its disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2013 98:2230-2238.
27. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod. 2001 16:972-978.
28. van den Driesche S, Macdonald J, Anderson RA, Johnston ZC, Chetty T, Smith LB, McKinnell C, Dean A, Homer NZ, Jorgensen A, Camacho-Moll ME, Sharpe RM, Mitchell RT. Prolonged exposure to acetaminophen reduces testosterone production by the human fetal testis in a enograft model. Sci Transi Med 2015 May 20;7(288):288ra80.
29. Jensen MS, Rebordosa C, Thulstrup AM, Toft G, Sørensen HT, Bonde JP, Hendriksen TB, Olsen J.
Maternal use of acetaminophen, ibuprofen, and acetylsalicylic acid during pregnancy and risk of cryptorchidism. Epidemiology 2010;21:779–785.
30. Kristensen DM, Hass U, Lesné L, Lottrup G, Jacobsen PR, Desdoits-Lethimonier C, Boberg J, Petersen JH, Toppari J, Jensen TK, Brunak S, Skakkebaek NE, Nellemann C, Main KM, Jégou B, Leffers H. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum Reprod 2011;26:235–244.
31. Kristensen DM, Lesné L, Le Fol V, Desdoits-Lethimonier C, Dejucq-Rainsford N, Leffers H, Jégou B. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis. Int J Androl. 2012;35:377–384.
32. Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EA, Jaddoe VW, Hofman A, Hass U, Burdorf A. Intrauterine exposure to mild analgesics during pregnancy and the occurrence of cryptorchidism and hypospadia in the offspring: The Generation R Study. Hum Reprod. 2012; 27: 1191–1201.
33. Ingstrup KG, Olsen J, Wu CS, Nohr EA, Bech BH, Li J, Susser E, Jensen MS. Maternal bereavement and cryptorchidism in offspring. Epidemiology. 2015 Jan;26(1):100-5.
34. Mavrogenis S, Urban R, Czeizel AE, Acs N. Possible association of maternal factors with the higher risk of isolated true undescended testis: A popilation-based case-control study. Congenit Anom.
35. Agopian AJ, Langlois PH, Ramakrishnan A, Canfield MA. Epidemiologic features of male genital malformations and subtypes in Texas. Am J Med Genet A. 2014 Apr;164A(4):943-9.
36. Jørgensen KT, Jensen MS, Toft GV, Larsen AD, Bonde JP, Hougaard KS. Risk of cryptorchidism among sons of horticultural workers and farmers in Denmarl. Scand J Work Environ Health. 2014 May 1;40(3):323-30.
37. Zakaria M, Azab S, El baz M, Fawaz L, Bahagat A. Cryptorchidism in Egyptian neonates. J Pediatr Urol. 2013 Dec;9(6 Pt A):815-9.
38. Jensen MS, Wilcox AJ, Olsen J, Bonde JP, Thulstrup AM, Ramlau-Hansen CH, Henriksen TB.
Cryptorchidism and hypospadias in a cohort of 934,538 Danish boys: the role of birth weight, gestational age, body dimensions, and fetal growth. Am J Epidemiol. 2012 May 1;175(9):917-25.
39. Paulozzi LJ. International trends in rates of hypospadias and cryptorchidism. Environ health Perspect. 1999 Apr: 107(4):297-302.
40. Domgaard N, Main KM, Toppari J, Skakkebaek NE. Impact of exposure to endocrine disrupters in utero and in childhood on adult reproduction. Best Pract Clin Endokrinol Metab. 2002 Jun:16(2):289-309
