PARTE SPERIMENTALE

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MATERIALI E METODI

La struttura dei composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1H-NMR e

13

C-NMR. Degli spettri 1H-NMR sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl3, CD3OD, DMSO-d6; i chemical shift δ

sono espressi in ppm.

I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kolfler e non sono stati corretti.

Le evaporazioni sono state eseguite sotto vuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.

Le TLC analitiche sono state effettute usando lastre MERCK di gel di silice (G60) contenenti un indicatore fluorescente 20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate per mezzo di una lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato gel di silice MERCK 70-230 mesh. Per la filtrazione su celite è stata usata celite  521.

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Il 5-nitrooxindolo commerciale (5.61 mmoli, 1.00 g) è stato idrogenato in EtOH assoluto (100 ml) in presenza di Pd/C (315 mg) per 3 h. Trascorso tale periodo, il catalizzatore è stato filtrato su celite ed il solvente è stato evaporato per ottenere il derivato amminico grezzo 3 che non è stato ulteriormente purificato.

C8H8ON2

Resa: 84%

1

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SINTESI DEL DERIVATO 4 (SCHEMA 1)

Ad una soluzione di 5-amminooxindolo (0.82 mmoli, 122 mg) in DMF (1 ml) ed acetone (5 ml), raffreddata a 0C, è stato aggiunto il 2-cloroacetilcloruro (0.82 mmoli, 93 mg). La reazione è stata lasciata in agitazione a t.a. per 2h, quindi il solvente è stato evaporato fornendo il grezzo 4 che non è stato ulteriormente purificato.

Derivato 4: 2-CLORO-N-(2-OXOINDOLIN-IL)ACETAMIDE C10H9O2N2Cl Resa: 98% 1 H NMR (DMSO) δ: 3.47 (s, 2H, CH2); 4.21 (s, 2H, CH2Cl); 6.73-6.78 (m, 1H, Ar); 7.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.49 (s, 1H, Ar); 10.15 (br s, 1H); 10.33 (br s, 1H) ppm. 13 C NMR (DMSO) δ: 175.92, 163.90, 139.70, 132.22, 125.95, 118.82, 116.61, 108.73 (Ar); 43.36(ClCH2CO); 35.90 (ArCH2CO) ppm.

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39

Ad una soluzione del derivato 4 (3.91 mmoli, 879 mg) in CH3CN (8 ml) e DMF (1.5 ml) è

stato aggiunto K2CO3 (8.61 mmoli, 1.19 g). La miscela risultante è stata scaldata a 80C per

5 minuti quindi è stata addizionata la 6,7-dimetossi-1,2,3,4-tetraidroisochinolina cloridrato (3.91 mmol, 899 mg). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a riflusso per 12h.Trascorso tale periodo il K2CO3 è stato filtrato su setto e la soluzione è stata evaporata.

Il residuo ottenuto è stato ripreso con CH2Cl2 e lavato con H2O. La fase organica è stata

essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un grezzo che è stato triturato con esano per dare il derivato 5. Derivato 5: 2-(6,7-DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)-N-(2-OXOINDOLIN-5-IL)ACETAMIDE C21H23O4N3 P.f.= 123-125C Resa: 36% 1 H NMR (CDCl3) δ: 2.87-2.96 (m, 4H, CH2); 3.32 ( s, 2H, CH2); 3.52 (s, 2H, CH2); 3.75

(s, 2H, CH2); 3.84 (s, 3H, OCH3); 3.87 (s, 3H, OCH3); 6.53 (s, 1H, Ar); 6.64 (s, 1H, Ar);

6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.25-7.30 (m, 1H, Ar); 7.62 (s, 1H, Ar); 8.10 (br s, 1H); 9.19 (br s, 1H) ppm.

13

C NMR (CDCl3) δ: 177.05, 168.44, 148.23, 147.86, 139.07, 132.82, 126.16, 125.92,

125.59, 119.55, 117.45, 111.96, 109.83, 109.66 (Ar); 61.94 (ArCH2N); 56.24 (OCH3);

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40

PROCEDURA GENERALE PER LA SINTESI DEI COMPOSTI

FINALI 1a-c (SCHEMA 1)

Ad una soluzione del derivato 5 (0.39 mmoli, 150 mg) in EtOH (7 ml) è stato aggiunta l’opportuna carbossialdeide (0.43 mmoli) ed una quantità catalitica di piperidina.

La reazione è stata posta a riflusso per 18h, quindi il solvente è stato evaporato ottenendo un grezzo che è stato purificato mediante cristallizzazione da AcOEt/esano per fornire i composti finali 1a-c.

Composto 1a: (3Z)-2-(6,7-DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)-N-(2-OXO-3-(TIOFEN-2-ILMETILENE)INDOLIN-5-IL)ACETAMIDE C26H25O4N3S P.f. = 158-160C Resa: 30% 1 H NMR (CDCl3) δ: 2.90-2.99 (m, 4H, CH2); 3.34 (s, 2H, CH2); 3.76 (s, 2H, CH2); 3.84

(s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.54 (s, 1H, Ar); 6.66 (s, 1H, Ar); 6.77-6.85 (m, 1H,

Ar); 7.15-7.21 (m, 2H, Ar); 7.65-8.27 (m, 4H, Ar); 8.82 (br s, 1H); 9.20 (br s, 1H) ppm.

13

C NMR (CDCl3) δ: 170.60, 168.47, 148.03, 147.84, 139.07, 138.05, 137.45, 135.70,

134.02, 132.48, 129.33, 127.60, 125.94, 125.59, 120.06, 116.22, 115.88, 109.77 (Ar); 62.01 (ArCH2N); 56.24 (OCH3); 55.97 (NCH2CO); 51.79 (CH2CH2N); 29.09 (ArCH2CH2)

(7)

41 DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)ACETAMIDE C25H25O4N4 P.f. = 169-171C Resa: 42% 1 H NMR (CDCl3) δ: 2.85-2.95 (m, 4H, CH2); 3.34 (s, 2H, CH2); 3.76 (s, 2H, CH2); 3.85

(s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.54 (s, 1H, Ar); 6.66 (s, 1H, Ar); 6.83 (d, 1H, J = 8.2

Hz, Ar); 7.21-7.28 (m, 1H, Ar); 7.49 (s, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar); 7.84 (s, 1H, Ar), 7.93 (s, 1H, Ar); 8.08 (br s, 1H, NH); 9.23 (br s, 1H) ppm.

13

C NMR (CDCl3) δ: : 170.80, 169.58, 148.00, 147.93, 138.99, 135.30, 133.10, 128.67,

125.70, 125.61, 124.90, 123.73, 120.50, 119.91, 112.01, 111.60, 110.01, 109.92 (Ar); 62.03 (ArCH2N); 56.27 (OCH3); 55.90 (NCH2CO); 51.83 (CH2CH2N); 29.09 (ArCH2CH2)

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42 Composto 1c: (3Z)-2-(6,7-DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)-N-(3-((1-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)METILENE)-2-OXOINDOLIN-5-IL) ACETAMIDE C26H24O4N4 P.f. = 147-149C Resa: 38% 1 H NMR (CDCl3) δ: 2.90-3.00 (m, 4H, CH2); 3.35 (s, 2H, CH2); 3.78 (s, 2H, CH2); 3.84

(s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.55 (s, 1H, Ar); 6.67 (s, 1H, Ar);

6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.05 (s, 1H, Ar); 7.25-7.29 (m, 1H, Ar); 7.47 (s, 1H, Ar); 7.73-7.81 (m, 2H, Ar); 9.27 (br s, 1H); 9.38 (br s, 1H) ppm.

13

C NMR (CDCl3) δ: 170.79, 168.53, 148.43, 148.10, 143.58, 138.49, 132.84, 131.24,

127.00, 126.47, 126.07, 124.34, 122.95, 122.83, 120.61, 118.71, 112.34, 110.24, 109.66 (Ar); 62.12 (ArCH2N); 56.49 (OCH3); 56.09 (NCH2CO); 51.91 (CH2CH2N); 34.01

(9)

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Una soluzione di K2CO3 (2.23 mmoli, 308 mg) e CH3CN (4 ml) è stata scaldata a 80C per

15 minuti, quindi è stata raffredda a t.a. e addizionata della 3,4-dimetossi-benzilammina cloridrato (1.01 mmoli, 206 mg). La miscela risultante è stata poi posta in bagno di ghiaccio e addizionata del composto 4 (1.01 mmoli, 227 mg) solubilizzato nella minima quantità di CH3CN. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a riflusso per 18h.

Trascorso tale periodo il K2CO3 è stato filtrato e la soluzione è stata evaporata, ottenendo

un grezzo che è stato purificato tramite trasformazione nel corrispondente cloridrato.

Composto 6: 2-(3,4-DIMETOSSIBENZILAMINO)-N-(2-OXOINDOLIN-5-IL) ACETAMIDE C18H21O4N3 Resa: 30% 1 H NMR (DMSO) δ: 3.42 (s, 2H, CH2); 3.53 (s, 2H, CH2); 3.79 (s, 2H, CH2); 3.87 (s, 3H,

OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.72-6.90 (m, 4H, Ar); 7.20-7.30 (m, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H,

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SINTESI DEL COMPOSTO FINALE 2a (SCHEMA 2)

Ad una soluzione del derivato 6 (0.10 mmoli, 35 mg) in EtOH (5 ml) è stato aggiunta la 2-tiofencarbossialdeide (0.11 mmoli, 12 mg) ed una quantità catalitica di piperidina.

La reazione è stata posta a riflusso per 18h, quindi il solvente è stato evaporato. Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente AcOEt/ n-Esano in rapporto 8/2.

Composto 2a: (3Z)-2-(3,4-DIMETOSSIBENZILAMINO)-N-(2-OXO-3-(TIOFEN-2-ILMETILENE)INDOLIN-5-IL)ACETAMIDE C23H23O4N3S Resa: 20% 1 H NMR (CDCl3) δ: 3.37 (dd, 1H, J = 1.8; 15.1 Hz, CH2); 3.55 (d, 1H, J = 12.9 Hz, CH2); 3.75 (d, 1H, J = 15.1 Hz, CH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.89 (s, 3H, OCH3);4.00 (d, 1H, J = 12.9 Hz, CH2); 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 6.79-6.96 (m, 4H, Ar); 7.08-7.14 (dd, 1H, J =

3.6, 5.1 Hz, Ar); 7.32-7.35 (m, 1H, Ar); 7.58 (s, 1H, Ar); 7.62 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 7.76 (d, 1H, J = 3.6 Hz, Ar); 8.00 (s, 1H, Ar) ppm.