1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Kardiologijos klinika
Gintarė Vaičaitytė
Doksorubicino sukelta širdies pažaida: ankstyvieji echokardiografinių
rodiklių pokyčiai skirtingose amžiaus grupėse
MAGISTRO DIPLOMINIS DARBAS
(Medicina)
Moksliniai vadovai:
Prof.habil. dr. Renaldas Jurkevičius
Dokt. Gintarė Muckienė
Kaunas, 2018
2
Turinys
SANTRAUKA ... 3 SUMMARY ... 5 PADĖKA ... 7 INTERESŲ KONFLIKTAS... 7 BIOETIKOS LEIDIMAS ... 7 SANTRUMPOS ... 8 SĄVOKOS ... 9 ĮVADAS ... 10DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
5.1 Echokardiografija ... 15
5.2 Audinių doplerio echokardiografija ... 18
6. TYRIMO METODIKA ... 20
6.1 Tiriamųjų kontingentas ... 20
6.2 Įprastinė echokardiografija ... 20
6.3 Audinių doplerio tyrimas ... 21
6.4 Statistinė analizė ... 21 REZULTATAI ... 22 REZULTATŲ APTARIMAS ... 31 IŠVADOS ... 33 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 34 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 35
3
SANTRAUKA
Gintarės Vaičaitytės magistro diplominis darbas „Doksorubicino sukelta širdies pažaida: ankstyvieji echokardiografinių rodiklių pokyčiai skirtingose amžiaus grupėse“ atliktas LSMUL KK Kardiologijos klinikoje. Darbo vadovai: prof. habil.dr Renaldas Jurkevičius bei doktorantė Gintarė Muckienė.
Tikslas: Nustatyti priešvėžinių vaistų sukeltos širdies pažaidos ankstyvuosius echokardiografinius
pokyčius skirtingose amžiaus grupėse
Uždaviniai:
1. Nustatyti pacienčių kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos (KSIF) pokyčius vartojant doksorubiciną skirtingose amžiaus grupėse.
2. Nustatyti pacienčių kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos pokyčius, įvertintus doplerio metodu, vartojant doksorubiciną skirtingose amžiaus grupėse.
3. Nustatyti miokardo judesio greičio, įvertinto audinių dopleriniu tyrimu, galimybes nustatyti ankstyvąją priešvėžinių vaistų sukeltą širdies pažaidą.
4. Įvertinti pacienčių KSIF, E/A santykio bei miokardo judesio greičio pokyčių priklausomybę nuo jų amžiaus bei suminės doksorubicino dozės.
Metodika: Tyrime dalyvavo 30 pacienčių, sergančių krūties vėžiu ir gydytų LSMUL KK Onkologijos
ir hematologijos klinikoje chemoterapija, į kurios sudėtį įeina doksorubicinas. Tiriamosioms buvo atlikta dvimatė širdies echoskopija su audinių dopleriniu metodu prieš skiriant specifinį gydymą bei praėjus 3 mėnesiams po gydymo pradžios. Dvimatės širdies echoskopijos metu įvertinti kairiojo skilvelio sistolinės ir diastolinės funkcijos rodikliai bei tūriai, M - rėžimu vertinta mitralinio vožtuvo žiedo judesių amplitudė (MVŽJA), audinių dopleriniu tyrimu miokardo judesio vertės. Duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS Statistics 23“ programą.Tikrinant statistines hipotezes pasirinktas p< 0,05 reikšmingumo lygmuo.
Rezultatai: Tiriamosios pacientės buvo suskirstytos į dvi grupes pagal amžių: I – oje grupėje 14
pacienčių (≤ 50 m.), II – oje 16 pacienčių (> 50 m.). Prieš chemoterapinį gydymą bendrieji echokardiografiniai parametrai tarp I ir II grupės pacienčių statistiškai reikšmingai skyrėsi: II grupės KSGDDi buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei I, atitinkamai 23,56±2,92 ir 26,34±2,87, p= 0,015. Tuo tarpu KSUS bei TSP dydis diastolėje I grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesni, atitinkamai 8,46±1,12 ir 10,06±1,48, p= 0,003; 8,5±1,18 ir 10,34±1,23, p= 0,001. Po 3 mėn. nuo chemoterapijos pradžios pacienčių KSIF statistiškai reikšmingai sumažėjo, I – oje grupėje nuo 55% iki 53,31±2,52%, p= 0,021, II – oje nuo 55% iki 52,5±3,25%, p= 0,034. KSIF sumažėjo 42,9 proc. I grupės pacienčių bei
4
30,3 – II – osios. Diastolinės funkcijos parametrai vertinant prieš chemoterapiją ir po jos statistiškai reikšmingai sumažėjo (E/A santykis) I tiriamųjų grupėje, atitinkamai 1,48±0,35 bei 1,19±0,29, p= 0,05. Taip pat nustatyta vidutinio stiprumo neigiama koreliacija tarp pacienčių amžiaus bei E/A pokyčio. M – rėžimu nustatytas MVŽJA sumažėjimas po chemoterapijos I grupėje, atitinkamai 15,72±1,72 ir 14,49±1,60, p= 0,013. Nors miokardo judesio greičio pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi, tačiau tarp pacienčių amžiaus bei šoninės sienelės S‘ pokyčių rasta vidutinio stiprumo neigiama koreliacija (r= -0,359, p=0,05).
Išvados: Jaunesnėms pacientėms stebėti tiek KSIF, E/A santykio bei MVŽJA echokardiografiniai
5
SUMMARY
G.Vaičaitytės master‘s thesis „Doxorubicin Induced Cardiotoxicity: early changes of echocardiographic parameters among different age groups“ was performed in LUHS Kaunas Clinics Department of Cardiology. Tutors prof.habil.dr. Renaldas Jurkevičius and PhD candidate Gintarė Muckienė.
Aim: To identify early echocardiographic changes for Doxorubicin induced cardiotoxicity among
different age groups
Objectives:
1. To identify the changes of left ventricular ejection fraction (LVEF) in patiens taking Doxorubicin between different age groups.
2. To identify left ventricular diastolic dysfunction in patients taking Doxorubicin by using conventional doppler technique among different age groups.
3. To assess the usefulness of tissue doppler in evaluation of cardiotoxicity induced by antitumor drugs.
4. To identify the correlation between the changes of LVEF, E/A ratio, myocardial velocity and patients age and cumulative doxorubicin dose.
Methods: 30 patients with breast cancer and treated with Doxorubicin in LUHS Kaunas Clinics
Oncology and Hematology department took part in this investigation. Two-dimensional echocardiography and tissue doppler technique were performed before specific treatment and approximetely 3 months after the beginning of the treatment. Left ventricular systolic and diastolic function and volumes were measured by two-dimensional echocardiography. The amplitude of mitral valve motion was measured by M – mode echocardiography. Left ventricular function parameters were measured by tissue doppler technique. Data analysis was performed with „IBM SPSS statistics 23“ programm. Statistical significance level p<0,05.
Results: 30 patients were included in this study. They were divided into two groups according to their
age: 1st group consisted of 14 patients ( ≤ 50 y.), 2nd –16 patients (>50 y.). There were statistically significant differences between group‘s echocardiography parameters before chemotherapy: 2 nd
group had lower Left Ventricular End – Diastolic Volume index (LVEDVi) than 1st group (56±2,92 and 26,34±2,87, p= 0,015 respectively). Left Ventricular Inferior Wall (LVIW) and Interventricular Septum in diastole were statistically significant higher in 2nd group (8,46±1,12 and 10,06±1,48 mm, p= 0,003; 8,5±1,18 and 10,34±1,23 mm, p= 0,001, respectively). After 3 months from the beggining of chemotherapy LV EF decreased in the whole subject group and separetely in both age groups. In 1st
6
group LV EF decreased from 55 % to 52,5± 3,25, p= 0,013, in 2nd from 55 % to 53,31±2,52, p= 0,021. LVEF decreased in 42,9% patients from 1st group and 30,3% in 2nd. Diastolic function parameter (E/A ratio) also decreased after chemotherapy in 1st group (1,48±0,35 and 1,19±0,29, p= 0,05, respectively). Also there was a moderate negative correlation observed between the changes of E/A ratio and patient‘s age. There was statistically significant decrease in the Amplitude of Mitral Valve Motion in the 1st group 15,72±1,72 and 14,49±1,60, p= 0,013, respectively). There was no statistically different changes in myocardial velocity measured by tissue doppler technique, although moderate negative correlation between patient‘s age and changes of posterior wall S‘ was found (r= -0,359, p=0,05).
Conclusions: All the parameters (LVEF, E/A ratio and Amplitude of Mitral wall motion) showed
7
PADĖKA
Esu dėkinga savo magistrinio darbo vadovams doktorantei gyd. Gintarei Muckienei ir prof. habil.dr. Renaldui Jurkevičiui už visokeriopą pagalbą atliekant baigiamąjį magistro darbą. Taip pat inžinierei programuotojai Kristinai Jurėnienei už metodinę pagalbą statistinių duomenų analizėje.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
BIOETIKOS LEIDIMAS
LSMU bioetikos centre moksliniam darbui išduotas bioetikos leidimas Nr. BEC – MF – 328, išdavimo data 2018 03 22.
8
SANTRUMPOS
A - maksimalus vėlyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis (m/s)
A’ – mitralinio žiedo judesio diastolinis greitis prieširdžių susitraukimo metu tiriant audinių dopleriniu būdu
ATP – adenozin – trifosfatas DOX – doksorubicinas
E - maksimalus ankstyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis (m/s)
E’ – ankstyvasis diastolinis mitralinio žiedo judesio greitis tiriant audinių dopleriniu būdu HER 2 – žmogaus epidermio augimo faktoriaus, natūraliai esančio organizme, receptorius. KMI – kūno masės indeksas
KP – kairysis prieširdis KS – kairysis skilvelis
KSGDT – kairiojo skilvelio galinis diastolinis tūris KSUS – kairiojo skilvelio užpakalinė sienelė GDTI – galinio diastolinio tūrio indeksas GST – galinis sistolinis tūris
GSTI – galinio sistolinio tūrio indeksas KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija MiRNR - mitochondrinė ribonukleininė rūgštis
MVŽJA – mitralinio vožtuvo žiedo judėjimo amplitudė NT – proBNP – N – terminalis pro B – natriuretinis peptidas KSMM – kairiojo skilvelio miokardo masė
KSMMI – kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas PSO – Pasaulio sveikatos organizacija
S’ – sistolinis mitralinio žiedo judesio greitis ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos
ŠSD – širdies susitraukimų dažnis TSP – tarpskilvelinė pertvara
9
SĄVOKOS
Galinis diastolinis tūris – rankiniu būdu ar automatiškai apibrėžta KS ertmė galiniame diastoliniame
vaizde koronarinėje ir sagitalinėje projekcijose [1].
Galinio diastolinio tūrio indeksas – GDT reikšmė padalinta iš kūno paviršiaus ploto m2 [1].
Galinis sistolinis tūris – rankiniu būdu ar automatiškai apibrėžta KS ertmė galiniame sistoliniame
vaizde koronarinėje ir sagitalinėje projekcijose [1].
Galinio sistolinio tūrio indeksas – GST reikšmė padalinta iš kūno paviršiaus ploto m2 [1].
Kairiojo skilvelio išstūmio frakcija (IF) – tai kraujo frakcija, kuri yra išstumiama iš kairiojo skilvelio
į sisteminę kraujotaką kiekvieno širdies susitraukimo metu. Ji yra apskaičiuojama padalinus išmetimo tūrį (ang. stroke volume) iš galinio diastolinio tūrio (ang. end – diastolic volume).
Kardiotoksiškumas – medikamentų ar kitos medžiagos galimybė sukelti pažaidą širdies raumenyje ar
jo laidžiojoje sistemoje.
Širdies magnetinis rezonansas (MRT) – neinvazinis širdies vaizdinis tyrimas, paremtas vandenilio
branduolių judėjimu magnetiniame lauke.
Kardioechoskopija – neinvazinis širdies tyrimas, paremtas ultragarsinių bangų sklidimu žmogaus
organizme.
Audinių doplerinis tyrimas – tai echokardiografinis metodas, kuris remiasi doplerio principu
10
ĮVADAS
Onkologiniai susirgimai – viena pagrindinių mirties priežasčių pasaulyje bei Lietuvoje. Senėjant visuomenei, vėžiu sergančiųjų pacientų skaičius nuolatos auga. 2012 m. statistikos duomenis, pasaulyje buvo diagnozuota 14 mln. naujų vėžio atvejų, tuo tarpu Lietuvoje registruojama beveik 18 tūkst. atvejų kiekvienais metais [2]. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) prognozuoja, jog sergamumo rodikliams išliekant tokiems patiems, kokie yra dabar, 2030 m. naujų susirgimų vėžiu skaičius pasaulyje padidės iki 21,4 mln [2].
Didėjant sergančiųjų vėžiu skaičiui, mokslininkai nuolat kuria naujas gydymo strategijas bei chemoterapinius vaistus, todėl pastaraisiais dešimtmečiais, nors ir esant dideliam sergamumui piktybiniais navikais, stebima žymiai pagerėjusi pacientų gyvenimo kokybė bei geresnė išgyvenamumo prognozė. Tačiau padidėjus pacientų išgyvenamumui išryškėjo, jog dauguma chemoterapinių preparatų sukelia įvairius sunkius šalutinius poveikius, tame tarpe ir poveikį širdžiai.
Kardiotoksiškumas – apibrėžiamas kaip vaistų ar kitos žalingos medžiagos gebėjimas sukelti pažaidą širdyje ar jos laidžiojoje sistemoje. Pirmą kartą širdies disfunkcija, sukelta priešvėžinių vaistų buvo pastebėta dar XX a. viduryje, kuomet buvo pradėti naudoti antraciklinai [3]. Jų sukeltas širdies nepakankamumas buvo laikomas vienu pagrindinių šalutinių poveikių. Labiausiai ištirtas doksorubicino kardiotoksiškumas, kuriam būdingas kumuliacinis, t.y. nuo dozės priklausomas progresuojantis miokardo pažeidimas. Vėlyvasis kardiotoksiškumas gali pasireikšti įvairiai: asimptomine sumažėjusia kairiojo skilvelio išstūmio frakcija, įvairiais širdies ritmo bei laidumo sutrikimais, staziniu širdies nepakankamumu [4]. Norėdami išvengti širdies disfunkcijos progresavimo gydytojai turi mažinti antraciklinų dozes, o tai gali paveikti onkologinės ligos gydymo efektyvumą. Todėl svarbu kuo anksčiau diagnozuoti širdies disfunkciją ir ją tinkamai gydyti.
Vienas iš pagrindinių ankstyvosios miokardo pažaidos nustatymo būdų – miokardo funkcijos ir struktūros vertinimas atliekant dvimatę širdies echoskopiją. Tai saugus, lengvai prieinamas, sąlyginai nebrangus tyrimas. Šis neinvazinis tyrimas leidžia nustatyti ankstyvąją širdies pažaidą asimptominiams pacientams.
Audinių doplerinis tyrimas remiasi doplerio principu, kuriuo nustatomi didelės amplitudės bei mažo greičio signalai, kylantys dėl širdies raumens judėjimo. Šio tyrimo indikacijos yra gan plačios: sistolinės bei diastolinės funkcijos įvertinimas, kairiojo skilvelio (KS) prisipildymo spaudimo įvertinimas, diferenciacija tarp konstrikcinės ir restrikcinės patologijos, ankstyva genetinių ligų diagnostika bei kt. Dėl didelio informatyvumo bei plataus tyrimo pritaikymo, šis metodas pasirinktas kaip galimas ankstyvos asimptominės miokardo pažaidos nustatymo būdas.
11
Mokslinėje literatūroje išskiriami rizikos veiksniai, kurie susiję su didesne tikimybe chemoterapijos sukeltai širdies pažaidai išsivystyti. Kalbant apie nekoreguojamus veiksnius dažniausiai išskiriami moteriška lytis bei amžius (< 5 m. ir > 65 m. ) [5]. Koreguojamiems veiksniams priklauso arterinė hipertenzija, kita esama širdies ir kraujagyslių liga, keletos kardiotoksiškumu pasižyminčių chemoterapinių preparatų vartojimas bei didesnė kumuliacinė doksorubicino dozė. Tačiau literatūroje trūksta duomenų apie doksorubicino sukeliamą pažaidą jauno/vidutinio amžiaus pacientams.Todėl šiuo darbu siekiama nustatyti ankstyvą širdies disfunkciją, remiantis neinvaziniu širdies ultragarsiniu tyrimu, pacientėms, kurioms skiriamas specifinis priešvėžinis gydymas doksorubicinu atsižvelgiant į jų amžių.
Darbo tikslas: Nustatyti priešvėžinių vaistų sukeltos širdies pažaidos ankstyvuosius echokardiografinius pokyčius skirtingose amžiaus grupėse.
12
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Nustatyti priešvėžinių vaistų sukeltos širdies pažaidos ankstyvuosius
echokardiografinius pokyčius skirtingose amžiaus grupėse
Uždaviniai:
1. Nustatyti pacienčių kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos (KSIF) pokyčius vartojant
doksorubiciną skirtingose amžiaus grupėse.
2. Nustatyti pacienčių kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos pokyčius, įvertintus doplerio metodu, vartojant doksorubiciną skirtingose amžiaus grupėse.
3. Nustatyti miokardo judesio greičio, įvertinto audinių dopleriniu tyrimu, galimybes nustatyti ankstyvąją priešvėžinių vaistų sukeltą širdies pažaidą.
4. Įvertinti pacienčių KSIF, E/A santykio bei miokardo judesio greičio pokyčių priklausomybę nuo tiriamųjų amžiaus bei suminės doksorubicino dozės.
13
LITERATŪROS APŽVALGA
Šalutinis priešvėžinių vaistų poveikis širdžiai pastebėtas atsiradus antraciklinų šeimai apie 1950 metus, su pirmuoju jos atstovu daunorubicinu [6]. Kiek vėliau buvo sukurtas efektyvesnis jo derivatas doksorubicinas, kuris turėjo stiprų poveikį gydant įvairius vėžinius susirgimus: leukemijas, limfomas, krūties, plaučių vėžį, mielomas bei sarkomas. Dėl plataus jo vartojimo bei teigiamo gydomojo efekto, greitai išryškėjo kardiotoksinis jo poveikis [6].
Svarbu pabrėžti, kad kardiotoksiškumu pasižymi ne tik antraciklinai, bet ir kitos chemoterapinių preparatų grupės (antimetabolitai, antimikrotubuliniai preparatai, monokloniniai antikūnai, mažos molekulinės tirozino kinazės inhibitoriai, proteosomų inhibitoriai) [7]. Kadangi onkologiniams pacientams dažnai skiriamos keletos vaistų schemos į suminį neigiamą poveikį svarbu atkreipti dėmesį. Remiantis literatūros duomenimis tokie preparatai kaip klorafabinas (antimetabolitas) bei karfilzomibas (proteosomų inhibitorius) apie 20 % pacientų sukelia KS disfunkciją [7]. Tačiau Lietuvoje įvairiose gydymo schemose vienas iš dažniausiai vartojamų preparatų vis dar yra doksorubicinas, todėl būtent jo sukeliamus poveikius širdžiai ir aptarsime.
Pasaulyje atliktų tyrimų duomenis nustatyta, jog doksorubicino poveikis širdžiai gali būti labai įvairus, priklausomai nuo to, kuriuo metu jis pasireiškė. Ūminė ar poūmė širdies disfunkcija dažniausiai išryškėja per pirmas 2 savaites po antraciklinų vartojimo ir pasireiškia krūtinės skausmu dėl mioperikardito ar širdies palpitacijomis dėl sinusinės tachikardijos bei supraventrikulinių ar skilvelinių ekstrasistolių [4,9]. Ankstyvasis kardiotoksiškumas pasitaiko apie 11% pacientų, gydytų antraciklinais [3]. Tuo metu galima stebėti elektrokardiogramos (EKG) pokyčius: nespecifinius ST-T segmentų pokyčius, širdies ašies nuokrypį į kairę, sumažėjusią QRS komplekso amplitudę. Šie pokyčiai dažnai yra grįžtami [3].
Lėtinis doksorubicino kardiotoksiškumas yra apie 6 kartus retesnis, pasitaiko apie 1,7 proc. gydytų šiuo vaistu. Dažniausiai jis išryškėja per 30 dienų nuo paskutinės antraciklinų dozės, tačiau gali išryškėti net ir po keletos mėnesių ar metų [8]. Jis sąlyginai skirstomas į ankstyvos eigos kardiotoksiškumą, kuris pasireiškia per 1 metus nuo antraciklinų vartojimo pabaigos, bei vėlyvajį kardiotoksiškumą, išryškėjantį praėjus daugiau nei 1 metus po vartojimo pabaigos [8]. Atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, jog doksorubicino sukelta kardiomiopatija yra susijusi su vartota doksorubicino doze, taigi preparatui būdingas kumuliacinis poveikis. Dozei esant 500-550 mg/ m2 – kardiomiopatijos atvejų skaičius 4 proc., 551-600 mg/m2
14
atvejų skaičius padidėja iki 36 proc. [4]. Tyrimų rezultatai rodo, jog vaikams ir senyvo amžiaus pacientams širdies disfunkcija išsivysto dažniau, taip pat dažniau ji pasireiškia tiems pacientams, kuriems chemoterapija buvo derinta su spinduline terapija [3,10].
Vėlyvasis kardiotoksinis poveikis pasireiškia kardiomiopatija, kuri savo morfologiniais bei funkciniais pokyčiais yra panaši į dilatacinę kardiomiopatiją [8]. Pastebėta, kad chemoterapijos sukeltos kardiomiopatijos metu, visos keturios širdies kameros išsiplečia, tačiau labai dideli komplikuoti išsiplėtimai yra retesni nei dilatacinės kardiomiopatijos metu. Širdies disfunkcija pasireiškia sumažėjusiomis kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, miokardo kontrakcija bei kartu stebima diastoline disfunkcija [4].
Širdies disfunkcija, sukelta antraciklinų, charakterizuojama pagal efektą, kuris yra sukeliamas kardiomiocitams. I tipo kardiotoksiškumas pasižymi tuo, jog yra negrįžtamas procesas, kadangi dėl apoptozės ar nekrozės širdies ląstelės miršta. Tuo tarpu II tipo kardiotoksiškumas lemia kardiomiocitų disfunkciją, kuri gali būti grįžtama [8]. Didžiausias dėmesys yra skiriamas I tipo kardiotoksiškumui, kuris sukelia vėlyvąją širdies disfunkciją, yra potencialiai labai žalingas, netgi letalus.
Pagrindinis kardiotoksiškumo mechanizmas yra oksidacinio streso padidėjimas, kurį lemia didesnis kiekis susidariusių laisvųjų radikalų bei padidėjusi lipidų peroksidacija. Doksorubicino metabolizmas sukelia toksinius pokyčius kardiomiocitų mitochondrijose. Jose gaminama mažiau adenozintrifosfato (ATP), aktyvuojami fermentai, tokie kaip NADH dehidrogenazė, citochromo P-450 reduktazė, ksantino oksidazė, ir tokiu būdu gaminama daugiau laisvųjų deguonies radikalų [11]. Taip pat nustatyta, jog doksorubicinas veikia genų ekspresiją, dėl kurios sumažėja α – aktino, lengvųjų bei sunkiųjų miozino grandinių, troponino – I bei desmino sintezė. Sumažėjusi kontraktilinių proteinų ekspresija lemia miokardo kontrakcinės funkcijos sutrikimą. Kardiomiocitų apoptozė sukeliama dėl aktyvuoto p53, kurį indukuoja padidėjęs kiekis vandenilio peroksido bei superoksido [8].
Išsiaiškinus doksorubicino sukelto kardiotoksiškumo mechanizmus, buvo kuriamos įvairios vartojimo strategijos, saugančios nuo kardiotoksiškumo pasireiškimo. Pirmiausia buvo siūloma mažinti kumuliacinę dozę < 450 mg/m2, tačiau tyrimai parodė, jog tai nesukėlė reikšmingo vėlyvos eigos kardiotoksiškumo sumažėjimo, tuo tarpu turėjo prastesnį gydomąjį efektą [12]. Taip pat atliktuose tyrimuose buvo lyginta doksorubicino vartojimas bolus forma ir lėta infuzija, bei standartine vaisto forma ir pegiliuota liposomine. Rezultatai parodė, jog suaugusiesiems tęstinė lėta infuzija gali sumažinti kardiotoksiškumą, tačiau ilgesnė hospitalizacija, dėl kurios padidėjo infekcijų rizika bei išlaidos lėmė, jog šis vartojimo būdas nepaplito [13]. Tuo tarpu vaikų tarpe kardioprotekcinio efekto, taikant lėtą infuziją, nebuvo [14]. Palyginus standartinę su pegiliuota vaisto formomis, buvo nustatyta, jog pegiliuota liposomine forma yra ne mažiau efektyvi bei pasižymi mažesniu kardiotoksiniu
15
poveikiu [13], tačiau nors ir buvo sukurtos kelios antraciklinų formos (liposominis doksorubicinas (DOX), pegiliuotas liposominis DOX, liposominis daunorubicinas), jų kaina bei randomizuotų tyrimų trūkumas lėmė tai, jog jie naudojimi ribotai [14].
Įvertinus atliktus tyrimus nustatyta, jog pagrindinis būdas sumažinti doksorubicino sukeltą širdies pažaidą, yra anksti diagnozuoti pirmuosius širdies pokyčius ir efektyviai juos gydyti. Pasaulio mokslininkai ieško efektyviausių ir labiausiai prieinamų būdų ankstyvai širdies pažaidai nustatyti. Remiantis 2015 m. JAV išleistu straipsniu, pats tiksliausias metodas yra širdies magnetinio rezonanso tomografija (MRT), tačiau dėl lengvo prieinamumo bei pigumo plačiausiai naudojamas echokardiografija [15]. Tuo tarpu turkų mokslininkai, 2015 m. atliko perspektyvinę studiją, kurioje tyrė tradicinio doplerinio tyrimo bei audinių doplerinio tyrimų jautrumą anstyvųjų širdies pokyčių nustatymui. Jų tiriamąją grupę sudarė 51 pacientas, sergantis krūties vėžiu, tarp kurių 1 buvo vyras. Pacientams buvo taikytas gydymas chemoterapija, iš kurių vieni vaistai – antraciklinai. Prieš gydymą ir jo metu, visiems pacientams buvo atlikti EKG, tradicinės kardioechoskopijos, doplerio echokardiografijos bei audinių doplerio tyrimai. Po gydymo buvo stebėti kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos sumažėjimas, A tėkmės greičio ir E/A santykio sumažėjimas bei audinių doplerinio tyrimo parametrų pokyčiai (E‘ bei E/E‘ santykio sumažėjimas) [16].
Vis dažniau mokslininkai ieško ir serumo žymenų, kurie galėtų padėti nustatyti ankstyvą širdies disfunkciją. 2016 m. Brazilijoje atliktas tyrimas remiasi kardiotoksiškumui specifinės mitochondrinės ribonukleininės rūgšties (miRNR) identifikavimu kraujo serume. Tyrime dalyvavo 56 moterys, sergančios krūties vėžiu ir gydomos doksorubicinu. Joms nuolatos buvo matuojami miRNR, TnI ir kairiojo skilvelio IF. Buvo pastebėta, jog per 12 mėnesių tam tikrų miRNR rūšių (miRNR – 1, miRNR – 133b, miRNR – 146a, miRNR – 423-5p) kiekis pacienčių kraujo serume padidėjo, taip pat reikšmingai padidėjo TnI kiekis serume nuo 6.6±0.3 to 46.7±5.5 pg/mL (p<0.001), o KSIF statistiškai reikšmingai sumažėjo 65.3±0.5 to 63.8±0.9 (p=0.053). Buvo pastebėta koreliacija tarp miRNR – 1 padidėjimo bei KS IF sumažėjimo. Todėl miRNR – 1 laikomas galimai nauju serumo biomarkeriu [17].
5.1 Echokardiografija
Dvimatė širdies echografija – neinvazinis širdies tyrimo būdas, kuris dėl lengvo prieinamumo, paprasto naudojimo, pigumo bei netoksiškumo, net ir tobulėjant naujiems diagnostikos metodams, vis dar išlieka populiariausiu širdies tyrimo būdu. Medicinoje ultragarsiniai tyrimai naudojami jau nuo XX
16
a. 5 – ojo dešimtmečio, kuomet austrų neuropatologas Karlas T. Dusikas (Karl T. Dussik) 1942 metais pirmasis panaudojo ultragarso (UG) bangas smegenų augliams diagnozuoti. Platesnis ultragarsinės diagnostikos taikymas prasidėjo 1960 metais, o šiuo metu aukšto dažnio garso bangas naudojantis prietaisas yra pats populiariausias ir dažniausiai naudojamas tyrimo metodas [18].
Širdies echoskopijos metu yra vertinami širdies kamerų dydžiai bei tūriai, tarpskilvelinės pertvaros storis, miokardo masė, kairiojo bei dešiniojo skilvelio masės, vertinama miokardo kontrakcija, KSIF bei kiti parametrai. 1 lentelėje pateikiami pagrindiniai sveiko žmogaus KS kardioechoskopijos parametrai, remiantis 2015 m. echokardiografijos gairėmis [19].
1 Lentelė, sveiko žmogaus KS kardioechografijos parametrai
KS parametrai Normaliosios reikšmės (Vyrams)
Normaliosios reikšmės
(Moterims)
KS galinis diastolinis dydis, cm 4.2 – 5.8 3.8 – 5.2
KS galinis sistolinis dydis, cm 2.5 – 4.0 2.2 – 3.5
Tarpskilvelinės pertvaros storis, cm 0.6 – 1.0 0.6 – 0.9
Kairiojo skilvelio užpakalinės
sienelės storis, cm 0.6 – 1.0 0.6 – 0.9
KS galinio diastolinio tūrio
indeksas mL/m2 34 – 74 29 – 61
KS galinio sistolinio tūrio indeksas
mL/m2 11 – 31 8 – 24
KS miokardo masės indeksas (g/m2
) 43 – 95 49 – 115
Roberto M. Lang etc.
Remiantis Europos širdies vaizdinių tyrimų draugijos ir Amerikos echokardiografijos draugijos bendru susitarimu, didžiausias dėmesys diagnozuojant chemoterapinių vaistų sukeltą kardiotoksiškumą skiriamas KSIF sumažėjimui. Šio parametro pokytis > 10% vertinamas kaip priešvėžinio gydymo sukelta disfunkcija, t.y KSIF < 53%. KSIF sumažėjimas turi būti įvertintas kartojant širdies UG praėjus 2 – 3 savaitėms po pradinio tyrimo. KSIF sumažėjimas gali būti simptominis/ asimptominis arba atsižvelgiant į grįžtamumą: grįžtamas – iki 5% nuo pradinio dydžio; dalinai grįžtamas – pagerėja 10% nuo buvusio mažiausio lygio, bet išlieka > 5% sumažėjimas nuo pradinio dydžio; negrįžtamas – pagerėja < 10% nuo žemiausio lygio ir išlieka > 5% sumažėjimas nuo pradinio dydžio [20].
17 2 Lentelė, KSIF pokyčiai
Kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (%)
Normali reikšmė 55
Mažo laipsnio 45 – 54
Vidutinio laipsnio 30 – 44
Didelio laisnio < 30
Atliekant širdies echoskopiją, taip pat galima įvertinti kraujotaką per mitralinį vožtuvą (MV). Remiantis kraujotakos per MV duomenimis yra vertinama kairiojo skilvelio diastolinė funkcija. Kraujo tėkmė per MV priklauso ne tik nuo KS diastolinės funkcijos ir prisipildymo spaudimų, bet ir širdies susitraukimų dažnio (ŠSD), PR intervalo, minutinio širdies tūrio (MŠT), kairiojo prieširdžio funkcijos bei mitralinio vožtuvo žiedo (MVŽ) dydžio [21]. Tyrimo metu stebimos dvi bangos: E, kuri atspindi spaudimo gradientą tarp kairiojo prieširdžio ir kairiojo skilvelio (KP-KS) ankstyvoje diastolėje bei A, kuri parodo KP-KS spaudimo gradientą vėlyvoje diastolėje. Taip pat įvertinami deceleracijos laikas (DT) bei laikas nuo aortos vožtuvo užsidarymo iki mitralinio vožtuvo atsidarymo (IVRT). Normaliosios rodiklių reikšmės yra skirtingos atskiroms amžiaus grupėms, senstant E greitis ir E/A santykis mažėja [21]. Remiantis E/A santykiu bei DT įvertinamas KS prisipildymo pobūdis, kuris gali būti 4 laipsnių: normalus, sutrikusios relaksacijos (E/A < 0,8, DT > 200ms), pseudonormalus (E/A 0,8 – 1,5, DT 160 – 200 ms) bei restrikcinis (E/A > 2, DT < 160ms) [22] (1pav.).
18 1 pav. Kraujo tekmės per MV įvertinimas ( pagal Sohn D.W 1997, [23] )
5.2 Audinių doplerio echokardiografija
Audinių doplerio echokardiografija – neinvazinė ultragarsinė technologija, kuri matuoja miokardo judėjimą (išreiškiamą kaip audinių greitis) specifiniuose širdies taškuose. Audinių greitis parodo tam tikro miokardo taškelio judėjimą nuo ar link daviklio [24]. Širdies mechanizmų įvertinimas, paremtas audinių doplerio tyrimu, yra labai populiarus bei saugus diagnostikos metodas, kuris yra naudojamas daugelio širdies ligų diagnostikoje.
Pasaulyje nuolatos daugėja mokslinių darbų, rodančių audinių doplerinio tyrimo naudingumą, vertinant miokardo funkcijos pokyčius ne tik mokslinėje veikloje, bet ir klinikinėje praktikoje [25]. Ši diagnostikos metodas turi nemažai privalumų. Jis yra pigus, lengvai prieinamas, neinvazyvus, visiškai neskausmingas pacientui bei neturi kontraindikacijų. Pagrindinės sritys, kuriose naudojamas audinių doplerinis tyrimas, yra kairiojo skilvelio sistolinės bei diastolinės funkcijos įvertinimas, taip pat kairiojo skilvelio prisipildymo spaudimo įvertinimas, diferenciacija tarp konstrikcinių bei restrikcinių miokardo patologijų, transplantuotos širdies atmetimo reakcijai įvertinti [25]. Be to šiuo metu audinių doplerinis tyrimas vis plačiau pritaikomas ir ankstyvai genetinių ligų diagnostikai, dešiniojo skilvelio funkcijos bei resinchronizuojančios terapijos naudos įvertinimui [26]. Remiantis atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, jog naudojant audinių doplerinį tyrimą galima anksčiau pastebėti asimptominę miokardo disfunckiją, kol ji dar nėra stebima tradicinio širdies ultragarsinio tyrimo metu [26].
Audinių doplerinė echokardiografija gali būti atlikta pulsinės bangos ar spalviniu būdais. Vertinant išilginius mitralinio žiedo judėjimo greičius pulsinės bangos dopleriu išmatuojamos didžiausios judėjimo vertės (peak velocities) sistolėje (S‘), kurios atspindi sistolinę KS funkciją, ankstyvoje diastolėje (E‘) bei vėlyvoje diastolėje (A‘), kurios atspindi diastolinę KS funkciją[26]. Kadangi sistolėje mitralinis žiedas juda viršūnės link tai didžiausias greitis (ang. peak velocity) įgauna teigiamas reikšmės ( S‘), tuo tarpu ankstyvoje bei vėlyvoje diastolėje mitralinis žiedas juda priešinga kyptimi, todėl E‘ bei A‘ reikšmės yra neigiamos [27]. Sistolės metu mitralinis žiedas juda širdies viršūnės link dėl subendokardinio miokardo sluoksnio skaidulų, kurios išsidėsčiusios išilgai, judėjimo. Tuo tarpu kontrakciją lemiančios storiausio vidurinio miokardo sluoksnio skaidulos daugiausia išsidėsto žiedu. Širdies ciklo metu širdies viršūnė yra santykinai stabili ir nejuda, o mitralinio žiedo judesys atspindi ilgosios kairiojo skilvelio ašies kontrakciją ir atsipalaidavimą.
19 2 pav. Pulsinės bangos audinių doplerinio tyrimo schema (adaptuota pagal Hafeez A., 2016)
Kairiojo skilvelio ilgosios ašies funkcijos tyrimo metu galima įvertinti mitralinio žiedo judesį iš penkių mitralinio žiedo pusių: priekinės, šoninės, tarpskilvelinės pertvaros, užpakalinės bei apatinės sienelių. Esant sveikam kairiajam skilveliui, geriausiai su KS prisipildymo spaudimu ir invaziniais kairiojo skilvelio standumo matavimais koreliuoja šoninė sienelė [27].
20
6. TYRIMO METODIKA
6.1 Tiriamųjų kontingentas
Šiame tyrime dalyvavo 30 pacienčių, sergančių krūties vėžiu, kurioms LSMUL KK Onkologijos ir Hematologijos klinikoje skirtas specifinis priešvėžinis gydymas doksorubicinu, kuris pasižymi kardiotoksiniu poveikiu. Pacientės buvo supažindintos su galimybe dalyvauti vykdomame biomedicininiame tyrime ir pasirašė informuoto asmens sutikimo formą. Įtrauktų pacientų amžius ≥18 metų. Į tyrimą nebuvo įtrauktos pacientės, kurioms anksčiau yra taikytas specifinis onkologinio susirgimo gydymas (chemoterapija, spindulinė terapija). Taip pat pacientės, kurioms jau anksčiau nustatyta KS ir DS sistolinė disfunkcija, nustatytos vožtuvų patologijos, reikšmingi ritmo ar laidumo sutrikimai, kurie gali turėti įtakos tyrimų kokybei bei pacientės, sergančios psichikos sutrikimais. Nuo 2016 06 05 iki 2018 01 02 į tyrimą buvo įtrauktos 30 pacienčių, kurioms du kartus buvo atlikti kardioechoskopiniai tyrimai bei įvertintas N – terminalinis pro B – natriuretinis pepditas (NT – proBNP) rodiklis kraujyje.
Tyrimui gautas LSMU bioetikos centro leidimas, protokolo nr. BEC – MF – 328.
6.2 Įprastinė echokardiografija
Pacientėms buvo atlikta ramybės echokardiografija, naudojantis Phillips echokardiografu naudojant M3S 4.0 MHz daviklį. Pacientėms buvo išmatuoti bei apskaičiuoti įprastiniai echokardiografiniai rodikliai. Kairiojo skilvelio galinis sistolinis (GSD) ir diastolinis (GDD) dydžiai (cm), tarpskilvelinės pertvaros (TSP) ir užpakalinės sienelės (US) storiai (cm) matuoti priekrūtinkaulinės ilgosios KS ašies echokardiografiniuose vaizduose. KS masės indeksas apskaičiuotas kaip kairio skilvelio masės ir kūno paviršiaus ploto santykis. KS galinis sistolinis (GST) ir diastolinis (GST) tūriai matuoti viršūniniuose dviejų ir keturių ertmių vaizduose diskų sumos metodu pagal Simpsoną. Taip pat apskaičiuota KS išstūmimo frakcija (%) pagal formulę (GDT - GST)/GDT x 100 %.
Kraujotakos pro mitralinį vožtuvą kreivėje nustatytas maksimalus ankstyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis (E, m/s), maksimalus vėlyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis (A, m/s) bei apskaičiuotas jų santykis E/A.
21
6.3 Audinių doplerio tyrimas
Ramybės echokardiografijos metu naudojant audinių doplerio metodiką buvo vertinti KS ilgosios ašies funkcijos parametrai. Nustatyti sistoliniai MVŽJ greičiai (S‘), ankstyvieji diastoliniai greičiai (E‘) šoninėje, priekinėje, apatinėje, tarpskilvelinės pertvaros bei apatinėje KS sienelėse.
6.4 Statistinė analizė
Duomenų analizę atlikau naudojant Microsoft Excel ir „IBM SPSS Statistics 23“ statistinių programų paketus. Kiekybinių dydžių normalumo pasiskirstymas tikrintas Komogorovo – Smirnovo testu. Kiekybiniai dydžiai pateikti kaip vidurkis ir standartinis nuokrypis (m±SN). Kiekybiniai dydžiai tarp nepriklausomų imčių vertinti remiantis Stjudento – T kriterijumi. Kiekybinių požymių skirstiniai, kai netenkinama normalumo sąlyga tarp dviejų nepriklausomų imčių lyginti Mano – Vitnio
(Mann-Whitney) testu. Priklausomų imčių požymiai (paciento duomenys prieš gydymą ir po jo) lyginti
naudojant neparametrinį Wilcoxon testą. Koreliacijos tarp kiekybinių požymių skirstinių, kurie netenkina normalumo sąlygos, tikrintos naudojant Spirmano (Spearman correlation) koreliacijos koeficientą. Koreliacijos vertintos kaip labai silpnos, kai r= 0 – 0,19, silpnos r= 0,2 – 0,39, vidutinio stiprumo r= 0,4 – 0,59, stiprios r= 0,6 – 0,79 bei labai stiprios r= 0,8 – 1.
22
REZULTATAI
Tyrime dalyvavo 30 pacienčių, kurioms du kartus buvo aliktas tradicinis širdies echoskopinis tyrimas bei įvertintas miokardo judėjimo greitis naudojant audinių doplerinį metodą. Pirmoji echokardiografija atlikta prieš chemoterapinį gydymą doksorubicinu, antroji po vidutiniškai 3 mėnesių (tyrimus skyrė 85,73±8,51 dienos). Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 54,27±10,97 m.
Pacientės buvo suskirstytos į dvi grupes pagal amžių: I – ąją grupę sudarė pacientės, kurioms yra ≤ 50 m., tokių pacienčių buvo 14 (46,7%) vidutinis jų amžius 44,86±6,14 m., II – ąją pacientės, kurioms yra > 50 m., atitinkamai šią grupę sudarė 16 (53,3%) pacienčių, kurių vidutinis amžius 62,5±6,71 m.
Įvertinus vyresnės bei jaunesnės grupės pacienčių širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius pastebėta, jog 50% vyresnės grupės pacienčių sirgo arterine hipertenzija, taip pat 50% dislipidemija, o net 93,8% šių pacienčių turėjo antsvorį. Tuo tarpu jaunesnėje grupėje tokių pacienčių statistiškai reikšmingai mažiau (atitinkamai 28,6%, 21,4% ir 21,4%, p< 0,05). Vidutinė mūno masės indekso (KMI) reikšmė tarp I ir II grupės skyrėsi statistiškai reikšmingai (atitinkamai 23,99±5,71 ir 32,08±5,4), p < 0,001.
3 lentelė. Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių pasiskirstymas tarp tiriamųjų grupių
Rizikos veiksniai I grupė ( 50 m.) II grupė (>50m.)
Procentai N Procentai N
Arterinė hipertenzija 28,6 %* 4 50,0 % 8
Anstyva ŠKL šeiminė anamnezė 28,6 % 4 18,8 % 3
Dislipidemija 21,4 %* 3 50,0 % 8
Rūkymas 21,4 % 3 25,0 % 4
Antsvoris (KMI > 25) 21,4 %* 3 93,8 % 15
KMI vidutinė reikšmė 23,99±5,71* 32,08±5,4
Cukrinis diabetas 0 0 6,3 % 1
ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos, N – tiriamųjų skaičius, *statistiškai reikšmingas skirtumas, p < 0,05
Vertinant pacienčių echokardiografinius parametrus prieš gydymą nustatyta, jog visi echokardiografiniai rodikliai prieš chemoterapinį gydymą buvo normos ribose. Palyginus pacienčių
23
echokardiografinius rodiklius atsižvelgiant į amžių, II grupės KSGDDi buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei I grupėje, atitinkamai 23,56±2,92 ir 26,34±2,87, p=0,015. Tuo tarpu kairiojo skilvelio užpakalinės sienelės (KSUS) bei tarpskilvelinės pertvaros (TSP) dydžiai diastolėje I pacienčių grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesni, atitinkamai 8,46±1,12 ir 10,06±1,48, p=0,003; 8,5±1,18 ir 10,34±1,23, p=0,001. Pacienčių KS išstūmio frakcija, KSGDD bei kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas (KSMMI) tarp amžiaus grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (4 lentelė).
4 lentelė. Echokardiografiniai I ir II grupės pacientų parametrai prieš gydymą doksorubicinu
KSGDD - kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis, KSGDDi - kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas, KSUS - kairiojo skilvelio užpakalinės sienelės storis, KS MMI - kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas, TSP diast. – tarpskilvelinės pertvaros storis diastolėje,*statistiškai reikšmingas pokytis, p < 0,05
Prieš vertinant tiriamųjų pacienčių echokardiografinius parametrus prieš ir po gydymo doksorubicinu, buvo įvertintos suminės doksorubicino dozės kvadratiniam metrui paviršiaus ploto, maksimalios vieno kurso doksorubicino dozės bei chemoterapijos kursų skaičius. Nustatyta, jog 29 pacientės gavo 4 chemoterapijos kursus, 1 – 5. Vidutinė maksimali vieno kurso dozė I grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesnė nei II grupėje 96,73±4,71 ir 115,64±5,18, p < 0,001 ( 5 lentelė), tuo tarpu suminės doksorubicino dozės buvo didesnės I grupėje, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.
5 lentelė. Doksorubicino dozių pasiskirstymas tarp pacientų (n=30)
Mažiausia Didžiausia Vidutinė
I grupė II grupė I grupė II grupė I grupė II grupė Echokardiografinis
parametras, prieš gydymą
I grupė II grupė Išstūmio frakcija (%) 55 55 KSGDD (mm) 45,5±3,94* 46,31±4,32 KSGDDi 26,34±2,87 23,56±2,92 KSUS (mm) 8,46±1,12* 10,06±1,48 KS Mmi 72,66±14,79 83,81±18,01 TSP diast. (mm) 8,5±1,18* 10,34±1,23
24 Doksorubicino kursų skaičius (N) 4 4 4 5 4 4,09±0,30 Maksimali vieno kurso dozė (mg) 89 108 105 120 96,73±4,71* 115,64±5,18 Suminė doksorubicino dozė (mg/m2 ) 184,1 208,7 303,2 243,72 237,62±27,24 230,25±11,25
*statistiškai reikšmingas pokytis, p < 0,05
Vertinant pagrindinius echokardiografinius parametrus bendrai visų pacienčių prieš gydymą ir po jo pastebėta, jog statistiškai reikšmingai pakito tik KSIF, atitinkamai 55% ir 52,93±2,9%, p=0,005. Įvertinus KSIF sumažėjimo dažnį abiejose amžiaus grupėse pastebėta, jog 42,9 % I grupės pacienčių po gydymo turėjo mažesnę nei 55 % išstūmio frakciją, tuo tarpu II – oje grupėje tokių pacienčių buvo 31,3 proc. Vidutiniai KSIF rodikliai statistiškai reikšmingai sumažėjo abiejose grupėse, I – grupėje nuo 55% iki 53,31±2,52%, p= 0,021, II – oje nuo 55% iki 52,5±3,25%, p=0,013, tuo tarpu kiti parametrai reikšmingai nepakito (6 lentelė).
6 lentelė. Echokardiografiniai parametrai tiriamiems pacientams prieš ir po gydymo doksorubicinu
Echokardiografinis parametras
Amžius Visi pacientai
I grupė II grupė Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Išstūmio frakcija (%) 55 52,5±3,25* 55 53,31±2,63* 55 52,93±2,91* KSGDD (mm) 45,5±3,94 44,07±3,71 46,31±4,32 46,6±4,5 45,93±4,09 45,42±4,28 KSGDDi 26,34±2,87 25,46±3,29 23,56±2,92 23,1±4,21 24,86±3,18 24,2±3,93 KSUS (mm) 8,46±1,12 8,5±1,19 10,06±1,48 10,0 ±1,47 9,32±1,53 9,30±1,53 KS MMi 72,66±14,79 68,92±12,93 83,81±18,01 85,37±17,78 78,61±12,26 77,69±17,55 TSP diast. (mm) 8,5±1,18 8,57±1,17 10,34±1,23 10,43±1,16 9,48±1,51 9,56±1,48
25 KSGDD - kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis, KSGDDi - kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas, KSUS - kairiojo skilvelio užpakalinės sienelės storis, KS MMI - kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas, TSP diast. – tarpskilvelinės pertvaros storis diastolėje,*statistiškai reikšmingas pokytis, p< 0,05
Taip pat buvo įvertinti kraujotakos per mitralinį vožtuvą parametrai. Svarbu tai, jog jau prieš gydymą vyresnės grupės E/A santykis buvo < 1, kas rodo I0
diastolinę disfunkciją. Tuo tarpu jaunesnės grupės E/A santykis buvo >1. Palyginus dviejų grupių santykius tarpusavyje gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, atitinkamai 0,88±0,19 ir 1,48±0,35, p < 0,001. Vertinant E/A santykio pokytį prieš gydymą ir po jo atsižvelgiant į amžiaus grupes pastebėta, jog vyresnės grupės E/A santykis sumažėjo, tačiau pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas, 0,88±0,19 ir 0,82±0,19, p= 0,36, tuo tarpu jaunesnėje grupėje stebėtas didesnis bei statistiškai reikšmingas E/A pokytis, atitinkamai 1,48±0,35 bei 1,19±0,29, p=0,05 (7 lentelė). Įvertinus E/A skirtumo prieš ir po gydymo doksorubicinu priklausomybę nuo amžiaus gauta vidutinė neigiama koreliacija r= - 0,420, p=0,029, tai yra didėjant amžiui E/A pokytis mažėja. Taip pat gauta silpna koreliacija tarp suminės doksorubicino dozės ir E/A pokyčio dydžio r= 0,329, p= 0,041.
7 lentelė. Kraujo tėkmės per mitralinį vožtuvą (MV) parametrai
Kraujotakos
per MV
parametrai
Amžius Visi pacientai
I grupė II grupė Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo E 87,08±11,22* 78,31±17,40 69,38±11,85 71,0±15,28 72,89±17,97 78,32±17,99 A 61,07±16,22 67,38±13,40 80,50±15,74 87,80±16,22 78,18±13,95 74,39±16,42 E/A 1,48±0,35*ǂ 1,19±0,29 0,88±0,19ǂ 0,82±0,19 1,15±0,39* 0,99±0,30
E - maksimalus ankstyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis ( m/s), A – maksimalus vėlyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės greitis (m/s), *statistiškai reikšmingas pokytis tarp vienos grupės pacientų, ǂ statistiškai reikšmingas pokytis tarp skirtingų grupių pacientų
M - rėžimu buvo įvertinta MVŽJA, kuri buvo didesnė jaunesniųjų pacienčių grupėje, tačiau skirtumas tarp I ir II grupės rodiklių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (3 pav.)
26
I grupė II grupė
3 pav. Mitralinio voštuvo žiedo judesio amplitudės (MVŽJA) rodiklio reikšmės prieš chemoterapiją skirtingose amžiaus grupėse
Palyginus I grupės MVŽJA prieš gydymą ir po jo nustatyta, jog MVŽJA statistiškai reikšmingai sumažėjo, atitinkamai 15,72±1,72 ir 14,49±1,60, p=0,013 (4 pav.), II grupės MVŽJA taip pat sumažėjo, tačiau pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas 14,79±2,11 ir 14,16±3,02, p=0.177 (5 pav.). Įvertinus koreliaciją tarp suminės doksorubicino dozės bei MVŽJA pokyčio gauta vidutinė koreliacija r= 0,453, p= 0,034.
Prieš gydymą doksorubicinu Po gydymo doksorubicinu
*
27 4 pav. Mitralinio voštuvo žiedo judesio amplitudės (MVŽJA) rodikliai prieš chemoterapiją ir po jos I
amžiaus grupėje
Prieš gydymą doksorubicinu Po gydymo doksorubicinu
5 pav. Mitralinio vožtuvo žiedo judesio amplitudės (MVŽJA) rodiklio pokyčiai prieš chemoterapiją ir po jos II amžiaus grupėse
Įvertinus vidutinius maksimalius greičius sistolėje bei ankstyvojoje diastolėje iš visų KS sienelių: apatinės, priekinės, užpakalinės, tarpskilvelinės pertvaros ir šoninės bei apskaičiavus jų vidurkius statistiškai reikšmingų pokyčių negauta (7 lentelė). Tačiau įvertinus koreliaciją tarp pokyčių bei amžiaus, nustatyta statistiškai reikšminga vidutinio stiprumo neigiama koreliacija tarp šoninės sienelės S‘ pokyčio (prieš gydymą ir po jo) bei pacienčių amžiaus r= -0,359, p=0,05, tai yra kuo pacientės jaunesnės tuo S‘ pokytis šoninėje sienelėje didesnis (6 pav.).
7 lentelė. Kairiojo skilvelio ilgosios ašies funkcijos vertinimo pagal mitralinio žiedo judesį parametrai
Audinių doplerinis Tyrimas
Amžius Visų pacientų
Jaunesniųjų grupė Vyresniųjų grupė Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Priekinės sienelės 8,91±2,26 8,59±3,60 7,67±1,76 7,41±1,50 8,24±2,07 8,12±2,58
28 S‘ Priekinės sienelės E‘ 12,59±2,63 12,61±3,44 9,82±1,71 9,19±1,99 11,11±2,56 10,79±3,27 Šoninės sienelės S‘ 9,81±2,81 9,57±2,62 7,93±1,75 7,94±1,59 8,84±2,47 8,75±2,28 Šoninės sienelės E‘ 13,41±3,44 12,55±3,16 10,49±1,50 10,09±2,47 11,90±2,98 11,30±3,56 Tarpskilvelinės pertvaros S‘ 8,37±1,07 8,17±1,51 7,89±1,30 7,22±1,69 8,12±1,20 8,16±1,54 Tarpskilvelinės pertvaros E‘ 10,70±2,59 10,35±2,00 9,81±2,82 8,14±1,84 10,24±2,71 9,73±2,48 Užpakalinės sienelės S‘ 9,71±2,83 9,94±3,12 8,64±2,57 8,56±1,84 9,16±2,71 9,13±2,61 Užpakalinės sienelės E‘ 13,63±4,01 13,20±3,80 11,42±1,65 11,05±1,89 12,49±3,18 12,42±3,32 Apatinės sienelės S‘ 9,99±1,66 9,88±1,66 8,69±1,18 8,57±1,42 9,30±1,55 9,34±1,59 Apatinės sienelės E‘ 13,33±2,62 13,44±3,51 9,98±2,09 9,65±2,21 11,54±2,87 11,59±3,59
S‘ – didžiausias greitis sistolėje, E‘ – didžiausias greitis ankstyvoje diastolėje
8 lentelė. Kairiojo skilvelio ilgosios ašies funkcijos vertinimo pagal mitralinio žiedo judesį vidutiniai visų sienelių parametrai
I amžiaus grupė II amžiaus grupė Visi pacientai
Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Visų sienelių vidutinė S‘ reikšmė 9,33±1,55 8,68±1,48 8,41±1,43 8,28±1,24 8,84±1,54 8,47±1,35 Visų sienelių vidutinė E‘ 12,65±2,34 * 12,55±3,05 10,25±1,48 * 9,62±1,51 11,37±2,25 10,99±2,75
29
reikšmė
S‘ – didžiausias greitis sistolėje, E‘ – didžiausias greitis diastolėje, * statistiškai reikšmingas skirtumas tarp tiriamųjų grupių rodiklių
6 pav. Koreliacijos tarp šoninės sienelės S‘ pokyčio bei pacienčių amžiaus grafikas
Visoms pacientėms taip pat buvo atliktas biocheminis kraujo tyrimas, įvertintas NT– ProBNP, kuris yra svarbus nustatant miokardo pažaidą, yra naudingesnis vertinant lėtines būkles nei ūmias bei yra mirtingumo nuo širdies nepakankamumo prognostinis rodiklis [28].
Prieš gydymą doksorubicinu visų tiriamųjų NT – ProBNP reikšmės buvo normos ribose, tuo tarpu įvertinus pacienčių NT – ProBNP po chemoterapijos pastebėta, kad 26,6 % t.y. 8 pacientėms buvo rasta didesnė už norma NT – proBNP vertė. Įvertinus vidutines reikšmes prieš ir po gydymo doksorubicinu pastebėta, jog jos statistiškai reikšmingai padidėjo daugiau nei du kartus abiejose tiriamųjų grupėse, atitinkamai I nuo 88,08±35,01 iki 203,05±148,73, p= 0,04, II – oje nuo 96,04±47,61 iki 244,12±76,04, p= 0,028.
30
9 lentelė. NT – proBNP pokyčiai prieš gydymą doksorubicinu ir po jo
I amžiaus grupė II amžiaus grupė Visi pacientai
Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo Prieš gydymą Po gydymo NT–ProBNP (ng/l) 88,08±35,01 * 203,50±48,73 96,04±47,61 * 244,12±76,04 91,70±66,64 * 221,96±54,62 *
31
REZULTATŲ APTARIMAS
Pasaulio literatūroje plačiai kalbama apie doksorubicino sukeltą kardiotoksiškumą, kuris priklauso nuo suminės dozės paviršiaus plotui [16]. Išskiriamos širdies pažaidos rizikos: maža (0,1%) kai dozė < 450 mg/m2, vidutinė (siekia apie 7%), kai dozė 550 mg/m2 bei didelė (50%) kai dozė >1000mg/m2. Todėl svarbu pabrėžti, kad nors atliktame tyrime pacientės gavo mažas sumines doksorubicino dozes (vidutiniškai 230 – 237 mg/m2), tačiau nemažai daliai (apie 35%) pacienčių išryškėjo echokardiografiniai širdies pažaidą nurodantys pokyčiai.
Svarbus dažnai literatūroje minimas kardiotoksiškumo išsivystymo veiksnys – senyvas amžius ( > 65 m.) [5, 29], tačiau mano atlikto tyrimo rezultatai atskleidė, jog jaunesnės pacientės (I tiriamųjų grupė, ≤ 50 m.) yra jautresnės doksorubicino sukeltai širdies pažaidai. Tyrimo rezultatai parodė, jog tiek sistolinės (KSIF), tiek diastolinės funkcijos (E/A) bei MVŽJA pokyčiai išryškėjo jau pirmaisiais gydymo doksorubicinu mėnesiais, tuo tarpu vyresnių pacienčių grupėje buvo stebėtas tik KSIF sumažėjimas. Lyginant KSIF sumažėjimo dažnį skirtingose grupėse pastebėta, jog jaunesnių pacientų grupėje jis buvo didesnis (atitinkamai 42,9% ir 30,3%). Gauta neigiama koreliacija tarp pacientų amžiaus bei E/A santykio pokyčių gali būti susijusi su tuo, jog tyrime dalyvavusių vyresnių pacienčių E/A santykis jau prieš doksorubicino vartojimą buvo sumažėjęs, todėl negalėjo kisti tokiu dideliu laipsniu kaip jaunesnių pacienčių grupėje.
2017 m. Lenkijoje buvo atliktas tyrimas su nedidele 25 tiriamųjų pacientų grupe, kuriems buvo skirtas 6 mėnesių adjuvantinės chemoterapijos kursas dėl žarnyno vėžio. Visiems jiems buvo atlikos kartotinės echokardiografijos ir vertinti audinių doplerinio tyrimo parametrai. 12 mėnesių eigoje išryškėjo statistiškai reikmingi pokyčiai tarpskilvelinės pertvaros S‘ bei E‘ ir šoninės sienelės S‘ rodikliuose [30]. Taigi nors užsienio literatūroje randama duomenų apie audinių doplerinio tyrimo efektyvumą vertinant kardiotoksiškumą [25,30], tačiau mano atliktame tyrime KS ilgosios ašies funkcijos vertinime iš skirtingų kairiojo skilvelio sienelių statistiškai reikšmingų pokyčių nestebėta. Tai gali būti susiję su nedidele atlikto tyrimo dalyvavių imtimi, širdies echoskopijos vertinimo subjektyvumu bei nedideliu kartotinių echokardiografinių tyrimų skaičiumi bei trumpa pacientų sekimo trukme (3 mėnesiai). Tačiau svarbu tai, kad buvo rasta neigiama koreliacija tarp pacientų amžiaus ir audinių dopleriniu tyrimu įvertintos maksimalios sistolinės šoninės sienelės judesio vertės (S‘) pokyčio, kas rodo, jog jaunesnio amžiaus pacientėms šoninės sienelės S‘ mažėja ryškiau nei vyresnėms.
32
Mokslinėje literatūroje dažnai įvardinama suminės doksorubicino dozės ir KSIF pokyčio koreliacija [29], tačiau mano atliktame tyrime stebėtos statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp suminės doksorubicino dozės ir E/A santykio bei suminės doksorubicino dozės ir MVŽJA pokyčių, kurios galėtų būti svarbios pacientų, gydomų chemoterapija, širdies funkcijos įvertinimo papildymui kartu su KSIF vertinimu.
Įdomu ir tai, kad atliktame darbe taip pat stebėti biocheminio širdies nepakankamumo rodiklio NT – ProBNP pokyčiai serume, kurie padidėjo tiek I, tiek II tiriamųjų grupėse, nors echokardiografiniai pokyčiai daugiau ryškėjo tik I grupėje.
33
IŠVADOS
1. Įvertinus pacienčių KSIF prieš gydymą doksorubicinu ir po jo stebėtas šio rodmens sumažėjimas. I grupėje KSIF sumažėjo didesnei daliai pacienčių, atitinkamai 42,9% ir 30,3%. Vertinant pacienčių KSIF atsižvelgus į jų amžių nustatyta, jog abiejose pacienčių grupėse stebėtas reikšmingas KSIF sumažėjimas, atitinkamai 55 ir 52,5±3,25, p= 0,013 pirmoje grupėje bei 55 ir 53,31±2,52, p= 0,021 antroje.
2. Įvertinus pacienčių diastolinės funkcijos rodiklį E/A naudojant doplerinį tyrimo metodą prieš ir po gydymo doksorubicinu nustatyta, jog E/A santykis statistiškai reikšmingai sumažėjo. Atsižvelgus į pacienčių amžių stebėta, jog reikšmingai E/A santykis pakito I grupėje (jaunų pacienčių tarpe, ≤ 50 m.) atitinkamai 1,48±0,35 bei 1,19±0,29, p=0,05, tuo tarpu vyresnių pacienčių tarpe reikšmingo pokyčio nebuvo.
3. Įvertinus pacienčių KS ilgosios ašies funkciją pagal MV žiedo judesį naudojant audinių doplerinį metodą pastebėta, jog maksimalūs greičiai tiek sistolėje, tiek ankstyvojoje diastolėje statistiškai reikšmingai nekito. Tačiau I grupėje statistiškai reikšmingai sumažėjo M – metodu išmatuota MVŽJA, atitinkamai 15,72±1,72 prieš ir 14,49±1,60 po gydymo doksorubicinu, p=0,013.
4. Nustatytos šios koreliacijos: vidutinio stiprumo neigiama tarp pacientų amžiaus ir E/A santykio pokyčių (r= - 0,420, p=0,029), silpna neigiama koreliacija tarp amžiaus ir šoninės sienelės S‘ pokyčių (r= -0,359, p=0,05), taip pat silpna koreliacija tarp suminės doksorubicino dozės ir E/A pokyčio dydžio r= 0,329, p= 0,041 bei vidutinio stiprumo tarp suminės doksorubicino dozės bei MVŽJA pokyčio r= 0,453, p= 0,034.
34
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Onkologiniai susirgimai yra vieni dažniausių tiek Lietuvoje, tiek pasaulyje. Nuo įvairaus lokalizacijos piktybinių navikų kasmet miršta apie 8300 pacientų Lietuvoje. Tobulėjant diagnostikai bei gydymo metodams, mirtingumas nuo piktybinių susirgimų kasmet mažėja, 2004–2014 m. ES 28 standartinis vyrų mirtingumo nuo vėžio rodiklis sumažėjo 12,3 proc., o moterų – 6,9 proc. [2]. Tačiau gerėjant išgyvenamumui, vis dažniau tenka susidurti su chemoterapijos sukeltomis komplikacijomis bei nepageidaujamomis reakcijomis. Vienas svarbiausių nepageidaujamų poveikių yra širdies ir kraujagyslių sistemos pažaida. Todėl ankstyvas širdies pažaidos nustatymas bei gydymas yra be galo svarbūs.
Mūsų atlikto tyrimo duomenimis buvo nustatyta, jog pigi, lengvai prieinama ir specifiška echokardiografija gali būti naudojama ankstyvos pacientų kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos pokyčiams įvertinti (KSIF). Širdies ultragarsinio tyrimo metu įvertinta diastolinė funkcija (E/A) bei MŽVJA stebėjimas taip pat gali būti pritaikomi ankstyvos širdies pažaidos įvertinimui. Visi šie parametrai reikšmingai kito jaunų pacienčių tarpe per pirmuosius tris mėnesius nuo gydymo pradžios, todėl galima teigti jog jaunesnio amžiaus ( ≤ 50 m.) pacientės yra labiau linkusios į doksorubicino sukeltą kardiotoksiškumą.
Svarbu pabrėžti, jog net ir nesant klinikinių požymių, širdies pažaida vystosi ir gali būti pastebėta atliekant patogius bei nebrangius diagnostinius testus. Todėl kiekvienai pacientei, gaunančiai specifinį chemoterapinį gydymą doksorubicinu, turėtų būti atliktos kontrolinės echokardiografijos, naudojant audinių doplerinį metodą bei glaudžiai sekami širdies funkciją nurodantys biocheminiai rodikliai serume.
35
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Mačys. A. (2005). Miokardo perfuzijos ir kontrakcinės funkcijos įvertinimas radionuklidinės kompiuterinės tomografijos metodu bei prognozė po chirurginės revaskulizacijos: daktaro disertacija. Kauno medicinos universitetas. Kaunas: Biomedicinos mokslai., medicina.
2. Smailytė. G., Vincerževskienė. I. Ilgalaikės mirtingumo nuo vėžio tendencijos Lietuvoje. Visuomenės sveikata. 2014 2 (65).
3. Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, Gottlieb JA. A clinicopathologic analysis of Adriamycin cardiotoxicity. Cancer. 1973;32:302–314.
4. Broder H, Gottlieb RA, Lepor NE. Chemotherapy and Cardiotoxicity. Rev Cardiovasc Med. 2008;9:75–83.
5. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker J.M., and Yellon D.M. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31(1): 63–75. 6. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? Semin Oncol. 1992
Dec;19(6):670-86.
7. Europos kardiologų draugijos gairės. Parankinė kardiologo knygelė. Kardioonkologija, 2016. Adaptuota iš EKD 2016 m. onkologinių ligų gydymo ir komplesinio kardiotoksiškumo vertinimo sutarimo (European Heart Journal 2016).
8. FLORESCU. M., CINTEZA. M., and VINEREANU. D., Chemotherapy-induced Cardiotoxicity. Maedica (Buchar). 2013 Mar; 8(1): 59–67.
9. Shashi Raj, Vivian I. Franco,Steven E. Lipshultz, Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: A Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Curr Treat Options Cardio Med (2014) 16:315.
10. Sujethra Vasu and W Gregory Hundley, Understanding cardiovascular injury after treatment for cancer: an overview of current uses and future directions of cardiovascular magnetic resonance. Vasu and Hundley J Cardiovasc Magn Reson 2013.
11. Volkova. M., and Russell. R., III. Anthracycline Cardiotoxicity: Prevalence, Pathogenesis and Treatment. Curr Cardiol Rev. 2011 Nov; 7(4): 214–220.
12. De Angelis. A., Urbanek. K., Cappetta. D., Piegari. E., Ciuffreda. L.P., Rivellino. A., et al. Doxorubicin cardiotoxicity and target cells: a broader perspective. Cardio-Oncology 2016. 13. Menna P, Paz OG, Chello M, Covino E, Salvatorelli E, Minotti G. Anthracycline
36
14. Lipshultz SE, Miller TL, Lipsitz SR, Neuberg DS, Dahlberg SE, Colan SD, et al. Continuous versus bolus infusion of doxorubicin in children with ALL: long-term cardiac outcomes. Pediatrics. 2012;130:1003–11.
15. O'Hare M, Murphy K, Mookadam F, Sharma A, Lee H. Cardio-oncology Part II: the monitoring, prevention, detection and treatment of chemotherapeutic cardiac toxicity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015 May;13(5):519-27. Epub 2015 Apr 12.
16. Alıcı H, Balakan O, Ercan S, Çakıcı M, Yavuz F, Davutoğlu V. Evaluation of early subclinical cardiotoxicity of chemotherapy in breast cancer. Anatol J Cardiol. 2015 Jan;15(1):56-60. Epub 2014 Apr 2.
17. Rigaud VO, Ferreira LR, Ayub-Ferreira SM, Ávila MS, Brandão SM, Cruz FD et al. Circulating miR-1 as a potential biomarker of doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Oncotarget. 2017 Jan 24;8(4):6994-7002.
18. Stankevičius V. Ultragarso diagnostikos 60 – mečiui artėjant. Medinfo; 1999, Nr. 5, p. 6-8 19. Lang R. M., Badano L. P., Mor-Avi V., Afilalo J., Armstrong A., Ernande L. et al.
Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. Volume 16, Issue 3, 1 March 2015, Pages 233–271.
20. Zamorano J.L., Lancellotti P., Munoz D.R., Aboyans V., Asteggiano R.,Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. Advance Access published August 26, 2016.
21. Popović Z. B., Sato K., and Desai M.Y. Is universal grading of diastolic function by echocardiography feasible? Cardiovasc Diagn Ther. 2018 Feb; 8(1): 18–28.
22. D.-W. Sohn, I.-H. Chai, D.-J. Lee et al., “Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function,” J Am Coll Cardiol., vol. 30, no. 2, pp. 474–480, 1997.
23. Flachskampf F.A., Biering-Sørensen T., Solomon S.T., Duvernoy O., Bjerner T., Smiseth O.A., Cardiac Imaging to Evaluate Left Ventricular Diastolic Function. J A C C : CARDI O V A SC U LAR IMAGI NG VOL. 8, NO. 9, 2015
24. Abraham T. P., Dimaano V. L., Liang H. Role of Tissue Doppler and Strain Echocardiography in Current Clinical Practice. Circulation. 2007;116:2597-2609. Originally published November 26, 2007.
37
25. Rajapreyar P., Lorenzana A., Prabhu A., Szpunar S., and Premchand A. Tissue Doppler Imaging and Focal, Late-Onset Anthracycline-Induced Cardiovascular Disease in Long Term Survivors of Childhood Cancer: A Research Article. J Clin Diagn Res. 2016 Aug; 10(8): SC01–SC04. Published online 2016 Aug 1.
26. Chahal N. S., Lim T. K., Jain P., Chambers J. C., Kooner J. S., Senior R. Normative reference values for the tissue Doppler imaging parameters of left ventricular function: a population-based study. Eur J Echocardiogr, Volume 11, Issue 1, 1 January 2010, Pages 51–56. 27. Carolyn Y. Ho, Scott D. Solomon. A Clinician’s Guide to Tissue Doppler Imaging.
Circulation. 2006;113:e396-e398 Originally published March 13, 2006.
28. JASAITYTĖ R., GRABAUSKIENĖ V., B-Tipo natriuretiniai peptidai: kairiojo skilvelio disfunkcijos ir širdies nepakankamumo žymenys. Medicinos teorija ir praktika 2006 - T. 12 (Nr. 4)
29. Chung Woo-Baek and Youn Ho-Joong. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J Intern Med 2016;31:625-633.
30. Płońska-Gościniak E, Różewicz M, Kasprzak J, Wojtarowicz A, Mizia-Stec K, Hryniewiecki T et al. Tissue Doppler echocardiography detects subclinical left ventricular dysfunction in patients undergoing chemotherapy for colon cancer: insights from ONCOECHO multicentre study. Kardiol Pol. 2017;75(2):150-156. doi: 10.5603/KP.a2016.0163. Epub 2016 Nov 23.
