LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS KARDIOLOGIJOS KLINIKA
Agnė Mažutavičiūtė
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
MIOKARDO FIBROZĖS VERTINIMAS IR ĮTAKA PLAUTINĖS HIPERTENZIJOS ATSIRADIMUI PACIENTAMS, SERGANTIEMS DIDELE AORTOS VOŽTUVO STENOZE
Medicinos studijų programa Darbo vadovas - prof. Eglė Ereminienė.
Konsultantas - Birutė Gumauskienė
TURINYS
1. TITULINIS LAPAS………1
2. TURINYS………..2
3. SANTRAUKA………..3
4. INTERESŲ KONFLIKTAS………..5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS………5
6. SANTRUMPOS……….6
7. SĄVOKOS……….7
8. ĮVADAS……….8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI………8
10. LITERATŪROS APŽVALGA………..9
• 10.1.Aortos stenozės epidemiologija, prognozė………9
• 10.2 Miokardo fibrozė AS metu………..10
• 10.3 Plautinė hipertenzija ir jos patofiziologija bei prognozės………11
• 10.4 Aortos stenozės ir plautinės hipertenzijos sąveika………..12
• 10.5 Tyrimų galimybės………13
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI………14
12. REZULTATAI………..16
13. REZULTATŲ APTARIMAS………20
14. IŠVADOS……….22
SANTRAUKA
Darbo pavadinimas: Miokardo fibrozės vertinimas ir įtaka plautinės hipertenzijos atsiradimui pacientams, sergantiems didele aortos vožtuvo stenoze.
Tyrimo tikslas – Širdies magentinio rezonanso tyrimu nustatyti miokardo fibrozę sergantiems didele aortos stenoze (AoS) ir įvertinti jos įtaką plautinės hipertenzijos (PH) išsivystymui
Tyrimo uždaviniai:
1. Miokardo fibrozės laipsnio vertinimas širdies magnetinio rezonanso metodu sergantiems didele AoS.
2. Nustatyti miokardo fibrozės įtaka plautinės hipertenzijos atsiradimui bei DS funkcijai esant didelei AoS.
Tyrimo metodai: Tyrimo imtis - 40 pacientų, gydytų LSMUL KK Kardiologijos bei Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikose, sergantys didele aortos vožtuvo stenoze, kuriems numatyta aortos vožtuvo protezavimo operacija. AoS sunkumo laipsnis, sistolinis spaudimas plaučių arterijoje įvertintas echokardiografinio tyrimo duomenimis. Miokardo fibrozė, kairiojo skilvelio geometrija, kairiojo ir dešiniojo skilvelio funkcija nustatyta širdies magnetinio rezonanso tyrimu. Statistiniai skaičiavimai buvo atliekami naudojantis SPSS V.20 programa. Skirtumui tarp kelių grupių įvertinti buvo naudojamas Kruskal-Wallis testas, koreliacijai tarp kintamųjų įvertinti buvo naudojama Spearman koreliacijos koficientas.
Tyrimo rezultatai ir išvados: 1. Širdies MRT duomenimis, miokardo fibrozę turėjo didesnioji dalis pacientų, sergančių didele AoS (70%), jos ploto vidutinis dydis 0,993±0,18cm² ir dažniausiai ji pasireiškė 4, 5, 10 ir 11 segmentuose. 2. Pacientams, sergantiems didelio laipsnio AoS, nustatytas PAS sist vidurkis - 39,97±1,6mmHg. Gauta vidutinė teigiama koreliacija tarp miokardo fibrozės išreikštumo ir sistolinio spaudimo plaučių arterijoje (r =0,31, p=0,024) bei vidutinė neigiama koreliacija su DS išstūmimo frakcija (r=-0,319, p=0,048).
Author: Agne Mazutaviciute
Title: The influence and evaluation of myocardial fibrosis to the development of pulmonary hyperten-sion for patients with severe aortic stenosis.
The aim - to evaluate the myocardial fibrosis with cardiac magnetic resonance in patients with severe aortic stenosis and to evaluate the effect it has on the development of pulmonary hypertension. The goals: 1.The evaluation of myocardial fibrosis during heart magnetic resonance in patients with severe aortic stenosis. 2.The deduction of the effect myocardial fibrosis has on the development of pulmonary hypertension and the dysfunction of the right ventricle.
The methods: Overall there were 40 participants with severe aortic stenosis treated in Kaunas Clinics of Lithuanian university of health sciences, the Clinics of Cardiology and Cardiosurgery. Patients were foreseen to undergo aortic valve replacement surgery. The severity of aortic stenosis and the systolic pressure in the pulmonary artery were evaluated with echocardioscopy. Myocardial fibrosis, left ven-tricle geometry and the function of left and right venven-tricles were evaluated during the heart MRI. Sta-tistical methods - the analysis was performed using the SPSS V.20 program. The differences between the groups were evaluated with the Kruskal-Wallis test and to assess the correlations, the Spearman correlation coefficient was used.
The results and conclusions of the research: 1.When evaluating the results of the heart MRI it was revealed that the majority of patients with severe aortic stenosis had myocardial fibrosis (70%), the average size of it was 0,993±0,18cm² and it was most often found in the 4th, 5th, 10th ir 11th segments. 2.In patients with severe aortic stenosis, the estimated PAS sit average was
39,97±1,6mmHg. A moderate positive correlation was found between myocardial fibrosis and the systolic pressure in the pulmonary artery (0,31, p=0,024), a moderate negative correlation was found with right ventricular ejection fraction (r=-0,319, p=0,048).
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
SANTRUMPOS
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos AS - aortos stenozė
PH - plautinė hipertenzija
šMRT - širdies magnetinio rezonanso tyrimas EDV (KS GDT)- galinis diastolinis tūris ESV (KS GST) - galinis sistolinis tūris. KS - kairysis skilvelis
DS - dešinysis skilvelis SV(ST) - sistolinis tūris
Norm - normalizuotas dydis - skaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą. VGK - Vėlyvasis gadolinio kaupimas.
PAS - plautinės arterijos spaudimas DPr - dešinysis prieširdis
ATV - apatinė tuščioji vena
TVR - triburio vožtuvo regurgitacija
KSGDd - kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis KS IF - kairiojo skilvelio išmetimo frakcija
SĄVOKOS
Aortos stenozė - būklė, kurios metu atsiranda kliūtis kraujui tekėti pro aortos vožtuvą dėl jo
susiaurėjimo, atsirandančio dėl įvairių priežasčių. Skirstoma į mažą (vožtuvo anga >1,5cm²), vidutinę (anga 1,0-1,5cm²) ir didelę (anga ≤1cm²).
Miokardo fibrozė - jungiamojo audinio randėjimas ar sustorėjimas, pakitęs pasiskirstymas širdies miokarde.
Plautinė hipertenzija - spaudimo plautinėje arterijoje padidėjimas. Normalus plautinės arterijos
spaudimas ≤20 mmHg. Kuomet vidutinis spaudimas svyruoja nuo 20 iki 25mmHg, dauguma klinicistų tai vertina kaip kliniškai nereikšmingą padidėjimą, o plautinė hipertenzija nustatoma, kuomet plautinės arterijos spaudimas ≥25 mmHg ramybės būsenoje tiriant invazyviais metodais (kateterizuojant
dešiniąją širdį) ar PAS sist. ≥35 mmHg tiriant echokardioskopijos metu. Plautinė hipertenzija gali būti pirminė (idiopatinė), tačiau tyrimui aktuali antrinė, su aortos stenoze susijusi plautinė hipertenzija (pagal PSO klasifikaciją, PH dėl kairiosios širdies ligos priskiriama antrai grupei). Taip pat pagal PH etiologiją išskiriami trys pogrupiai - KS sistolinė disfunkcija, KS diastolinė disfunkcija ir aortos ar mitralinio vožtuvo ydos.
ĮVADAS
Aortos stenozė (AS) - dažniausia kairiojo skilvelio išstūmimo funkcijos obstrukcijos priežastis suaugusiems pacientams ir vaikams[1]. Plautinė hipertenzija (PH) - padidėjusio spaudimo plautinėje
arterijoje būsena, galima nustatyti naudojant doplerinės echokardiografijos metodą[7]. PH išsivysto
daliai pacientų, sergančių didele AS. Tai sąlygoja komplikacijas, sunkėjančią klinikinę eigą, blogą ligonių prognozę. Pati plautinė hipertenzija savarankiškai nesukelia staigios mirties tačiau, kuomet pacientas kartu turi ir didelę aortos vožtuvo stenozę - plautinė hipertenzija ženkliai įtakoją blogų išeičių, tuo pačiu ir staigios mirties riziką[3]. Dėl šių priežasčių labai svarbi veiksnių, sukeliančių PH,
paieška. Tikslūs patofiziologiniai mechanizmai, lemiantys šių dviejų būklių glaudų ryšį ir įtaką blogų išeičių atsiradimui šiandien dar nėra visiškai aiškūs, tačiau nustatyta, kad vienas iš veiksnių, turinčių įtakos PH atsiradimui, yra miokardo fibrozė[2,4,9]. Miokardo biopsija šiuo metu yra aukso standartas
miokardo fibrozės vertinimui, tačiau yra invazinis tyrimas, todėl netinkamas rutininiam kartojimui[15].
Nepaisant to, kad ankstyvąsias fibrozės stadijas tiksliausiai nustatyti galima tik atlikus miokardo biopsiją[5], būtent dėl savo invazyvumo turi daug kontraindikacijų bei komplikacijų (miokardo
perforacija, aritmijos, pneumotoraksas, plaučių embolija, hematomos, blokados ir kitos[6]). Dėl šios
priežasties ieškoma saugesnių būdų miokardo fibrozei nustatyti, pageidautinai jau ankstyvose
stadijose. Vienas iš pagrindinių šiuolaikinių neinvazinių tyrimų metodų, leidžiančių nustatyti miokardo fibrozę yra širdies magnetinis tyrimas (MRT) - tai sąlyginai saugus, neskausmingas, mažai
kontraindikacijų turintis (implantuoti stimuliatoriai, defibriliatoriai, metaliniai protezai ir kiti[10]),
išsamus tyrimas, suteikiantis informacijos apie širdies būklę bei fibrozės dydį. Širdies magnetinis rezonansas suteikia galimybę šią patologiją įvertinti neinvazyviai - galime vertinti širdies struktūrą, funkciją, audinių savybes naudojant vėlyvojo gadolinio kaupimosi metodą siekiant tiksliai ir struktūrizuotai nustatyti fibrozę[17].
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Dėl aortos stenozės atsirandanti miokardo fibrozė - pavojinga būklė dėl sudėtingos jos diagnozės nesant aiškių klinikinių simptomų ar indikacijų atlikti potencialiai pavojingus tyrimus jos
patvirtinimui. Leidžiant jai vystytis toliau didėja rizika, kad pacientui ilgainiui išsivystys ir plautinė hipertenzija, kuri savaime blogina pacientų būklę, o esant kartu su AS didina blogų išeičių, staigios mirties riziką. Siekiant išvengti galimų komplikacijų, svarbu tirti pacientus, sergančius didele AS, dėl fibrozės, PH ir tirti šių dviejų būklių koreliaciją siekiant nuspėti tikėtiną tolimesnę paciento būklę. Darbo tikslas - Širdies magentinio rezonanso tyrimu nustatyti miokardo fibrozę sergantiems didele aortos stenoze (AoS) ir įvertinti jos įtaką plautinės hipertenzijos (PH) išsivystymui
Uždaviniai:
1. Miokardo fibrozės laipsnio vertinimas širdies magnetinio rezonanso metodu sergantiems didele AoS.
2. Nustatyti miokardo fibrozės įtaka plautinės hipertenzijos atsiradimui bei DS funkcijai esant didelei AS.
LITERATŪROS APŽVALGA
1.Aortos stenozės epidemiologija, prognozė
Aortos stenozė Vakarų Pasaulyje užima trečią vietą pagal dažnį sergant kardiovaskulinėmis ligomis ir yra pagrindinė indikacija vožtuvo keitimo operacijai suaugusiems pacientams[11,16], rečiau
pasireiškiančios priežastys - subvožtuviniai ar supravožtuviniai patologiniai procesai[1]. Daug retesnės
priežastys - metabolinės ligos[24] (pvz. Fabry’s liga), sisteminė raudonoji vilkligė ir kitos. Kalcifikacija
dažniau pasireiškia jauno amžiaus pacientams ir progresuoja greičiau pacientams, sergantiems Paget liga ar inkstų nepakankamumu[1]. Mineralų metabolizmo pokyčiai taip pat gali prisidėti prie aortos
vožtuvo kalcifikacijos.
Aortos stenozės priežasčių reliatyvus dažnis priklauso ir nuo geografijos. Visama Pasaulyje dažniausiai šią ligą sukelia reumatinės vožtuvų ligos ir mitralinio vožtuvo patologijos beveik visada pasireiškia kartu. Šiaurės Amerikoje ir Europoje pagal dažnį pirmauja triburio vožtuvo kalcifikacija arba
genetiškai nulemtas dviburis aortos vožtuvas. Aortos stenozės dažnis didėja ir su pacientų amžiumi - atliktų tyrimų metu buvo nustatyta, kad liga pasireiškė 0,2% 50-59 metų pacientams, 1,3% 60-69 metų pacientams, 3,9% 70-79 metų pacientams ir 9,8% 80-89 metų pacientams[1,24,27].
AS sunkumo įvertinimas, simptomai ir kairiojo skilvelio sistolinė funkcija turi pagrindinius vaidmenis pacientų priežiūros algoritmuose[11]. Pacientams, sergantiems simptomine, didele AS, neatlikus
vožtuvo keitimo prognozė bloga[30] - mirtingumas smarkiai didėja nuo simptomų atsiradimo pradžios.
Šis pastebėjimas, kartu su stebimu akivaizdžiu būklės pagerėjimu atlikus operaciją, yra aiški indikacija, kad tokiems pacientams beveik visais atvejais būtinas skubus vožtuvo keitimas.
2.Miokardo fibrozė AS metu
Miokardo fibrozė - procesas, galintis prasidėti dėl plataus spektro patologinių mechanizmų ir jų pasireiškimas aiškiai koreliuoja su nepageidaujamomis klinikinėmis išraiškomis[15,17].
Aortos stenozė didina kairiojo skilvelio darbą - kaip kompensacinis mechanizmas pirmiausia pasireiškia skilvelio hipertrofija. Vėliau šios būklės nebepakanka prisitaikyti, dėl to ima atsirasti įvairūs papildomi kenksmingi procesai - mažėja širdies maitinimo vainikinėmis arterijomis rezervas, dėl skirtingų mechanizmų blogėja diastolinė ir sistolinė funkcijos, gali vystytis išemija, kinta kalcio apykaita, atsiranda apoptozė, neurohumoralinis aktyvavimas, ilgainiui - miokardo fibrozė[22,23]. Sergant
didele aortos stenoze miokardo perfuzija sumažėja. Manoma, kad tai vyksta subendokardiniame sluoksnyje dėl padidėjusio kairiojo skilvelio spaudimo, o tai didina fibrozės atsiradimo riziką ir jos plotą. Miokardo perfuzijos pakenkimas neišvengiamai lemia išilginių miokardo skaidulų pažaidą sergant vidutinio laipsnio aortos stenoze[14]. Vidurinės sienos miokardo fibrozė matoma širdies
magnetinio rezonanso metu yra ankstyvos skilvelių dekompensacijos ir neigiamų aortos stenozės išeičių markeris[20,21].
Miokardo fibrozės dydis plačiai varijuoja pacientams nuo visiškos normos dauguma atvejų iki trečdalio viso miokardo ploto kai kuriems pacientams, sergantiems didele AS[18]. Tai reliatyviai
nepriklausomas nuo kitų aortos stenozę įtakojančių faktorių požymis, tačiau yra bene svarbiausiai nurodant širdies funkcijos pokyčius ligai tęsiantis[12,23].
3.Plautinė hipertenzija ir jos patofiziologija bei prognozės
Plautinė hipertenzija klasifikuojama į pirminę ir antrinę, sukeltą įvairių ligų[3]. Taip pat PH gali būti
skaidoma į PAH - plaučių arteriolių hipertenziją (idiopatinė, šeiminė, pasireiškianti esant plaučių audinio ligoms[4]), PH dėl kairios širdies ligų, PH dėl lėtinių plaučių ligų ar hipoksemijos, lėtinę
tromboembolinę PH bei PH dėl neaiškių multifaktorinių mechanizmų[3,4]. Tyrimui aktualiausia aptarti
PH dėl kairiosios širdies ligų.
Plautinė hipertenzija dėl kairiosios širdies ligų - tai PH rūšis, siejama su padidėjusiu kairiojo prieširdžio ir plaučių venų spaudimo. Į šią sritį įtraukiamos ir PH dėl KS sistolinės ar diastolinės disfunkcijos, vožtuvų ligų, įtekėjimo ar ištekėjimo obstrukcijos ar genetiškai nulemtų
kardiomiopatijų[7]. PH pirmiausia išsivysto pacientams su kairiojo prieširdžio hipertenzija dėl
proporcionaliai augančio sistolinio spaudimo plaučių arterijoje, kuris tampa reikalingas siekiant palaikyti adekvačią apytaką plaučių kraujotakoje[7]. PH laipsnis veikiant šiam mechanizmui labai
varijuoja priklausomai nuo individualių organizmo savybių. Dažnos kairiojo prieširdžio hipertenzijos priežastys - KS sistolinė ar diastolinė disfunkcija, mitralinio ar aortos vožtuvų ligos. Retesnės
priežastys - restrikcinė kardiomiopatija, konstrikcinis perikarditas, kairiojo prieširdžio miksoma, įgimta ar įgyta įtekėjimo ar ištekėjimo obstrukcija ar genetiškai nulemtos kardiomiopatijos[9].
Pacientai su KS sistoline disfunkcija gali ilgainiui imti sirgti ir PH. Tiksli tikimybė varijuoja ir priklauso nuo tiriamos populiacijos - pavyzdžiui tyrime iš 108 pacientų, sergančių dilatacine
kardiomiopatija echokardioskopija parodė, kad 26% tiriamųjų turėjo PAS>40 mmHg[29]. KS diastolinė
disfunkcija taip pat siejama su PH[10]. Pavyzdžiui, buvo atliktas tyrimas su 244 pacientų, sergančių
širdies nepakankamumu, sukeltu diastolinės disfunkcijos, imtimi[30]. 83% tiriamųjų turėjo PAS>35
mmHg (tirta doplerinės echokardioskopijos būdu).
Mitralinio vožtuvo regurgitacijos svarbą PH vystymuisi įrodė dar vienas tyrimas[31] - buvo tiriama 41
pacientas su izoliuota didele mitralinio vožtuvo regurgitacija. PH buvo rasta 76% tiriamųjų, iš kurių net 17% turėjo PAS >70mmHg.
PH prognozę lemia jos patofiziologinis mechanizmas. PAH išgyvenamumas po dešiniosios širdies kateterizavimo buvo vieneri (85%), treji (68%), penkeri (57%) ir septyneri (49%) metai[4]. PH,
sukeltos širdies patologijų, prognozę lemia daug faktorių - amžius (rizika didėja nuo 45m.), vyriška lytis, echokardiografijos metu rastas didelis dešinysis prieširdis, padidėjęs dešiniojo prieširdžio
spaudimas, pailgėjęs QRS kompleksas EKG, hipokapnija, cukrinis diabetas ir kitos gretutinės lėtinės ligos, supraskilvelinės aritmijos, maža dešiniojo skilvelio išmetimo frakcija (<25%) ir kiti[10].
Pacientams, sergantiems PAH, pagrindinė staigios mirties priežastis - dešiniosios širdies nepakankamumas su kraujotakos kolapsu ir kvėpavimo nepakankamumu[4]. Sergančiųjų PH
išgyvenamumas priklausys nuo šią ligą sukėlusių priežasčių, PH laipsnio ir atsako į gydymą.
4. Aortos stenozės ir plautinės hipertenzijos sąveika
PH - įprastai pasireiškia pacientams su simptomine didele AS ir yra siejama su blogesnėmis klinikinėmis išeitimis ir prastesne prognoze po aortos vožtuvo keitimo operacijos[32,33]. Didelė
plautinės arterijos hipertenzija laikoma nedažna gretutinė būklė pacientams, sergantiems aortos stenoze. Nepaisant to, labai tikėtina, kad, šioms būklėms vis dėlto pasireiškus kartu, jų stadijos
koreliuos tarpusavyje[4,34]. Pati plautinė hipertenzija nesukelia staigios mirties, tačiau kuomet pacientas
kartu turi ir sumažėjusią KS išmetimo frakciją, aortos stenozę - PH ženkliai įtakoja blogų išeičių riziką. Retai randama didelės PH ir AS kombinacija turėtų būti indikacija greitai medicininei
intervencijai, esant ir kairiojo skilvelio nepakankamumui reikėtų kaip įmanoma greičiau keisti vožtuvą nepriklausomai nuo to, ar ligos klinikinė išraiška ryški[3]. Staigi mirtis yra pripažįstama kaip galima
išeitis pacientams su didele AS, kai kuriais duomenimis ši išeitis ištinka net 5-15% pacientų[3]. Priimta
nuomonė, kad pacientai su aortos stenoze ir širdies nepakankamumu turės prastesnes išeitis nei turintys tik vieną iš šių būklių.
Iki šiandien nėra visiškai aišku, būtent kuris faktorius yra labiausiai provokuojantis plautinės hiperten-zijos atsiradimą ir vystymąsi, bet aišku, kad kairiojo skilvelio patologija ją skatina. Širdies
nepakankamumas, ypač kairiosios širdies, kelia plaučių venų spaudimą, taip skatindamas plaučių krau-jagyslių lygiųjų raumenų darbą ir galiausiai - struktūros remodeliavimą. To pasekoje galiausiai atsiran-da PH[44]. Panašius rezultatus sukelia ir kiti kairiojo prieširdžio hipertenziją sukeliantys veiksniai,
įskaitant ir KS diastolinę disfunkciją, mitralinio ir aortos vožtuvų ligas, kairiojo prieširdžio miksomą, plaučių venų obstrukciją, restrikcinę kardiomiopatiją ir konstrikcinį perikarditą.
5.Tyrimų galimybės
Aortos ligos (stenozė ir/ar regurgitacija) - dažniausios kardiovaskulinės ligos po arterinės hipertenzijos ir vainikinių arterijų ligų[32]. Jų vystymosi, stadijų nustatymui ir gydymo taktikos pasirinkimui
naudin-gi, dauguma atveju būtini, radiologiniai tyrimai. Transtorakalinė echokardioskopija yra pirmo pasirinkimo tyrimas klinikinėje praktikoje siekiant vertinti aortos vožtuvo morfologiją, ligos eigą ir stadiją ir kairiojo skilvelio funkciją, ypač esant plautinės arterijos disfunkcijai. Taip pat derėtų apsvarstyti fizinio krūvio mėginius derinant juos su echokardioskopija pacientams, sergantiems bes-imptomine didele AS siekiant tiksliau vertinti esamą blogų išeičių riziką bei spręsti dėl reikiamybės vožtuvo keitimo opercijai. Trimatė (3D) tyrimų metodika, tokia kaip 3D echokardiografija, multidetek-torinė kompiuterinė tomografija ar širdies MRT gerina ligos širdyje, ypač kairiajame skilvelyje sukeltų pakitimų tikslaus nustatytimo tikimybę esant vožtuvų ligoms[33,34]. Dobutamino stresinis
echokardio-grafijos tyrimas ir aortos vožtuvo kalcifikacijos dydžio skaičiavimas kompiuterinės tomoechokardio-grafijos metodu įrodė savo vertę vertinant AS pacientams, kuriems jos stadiją sudėtinga nustatyti kitais tyri-mais, ypač ligai esant pradinėse stadijose - tai padaro juos tinkamus plačiau naudoti klinikinėje prak-tikoje tiriant širdies vožtuvų patologijas. Siekiant tirti AS sukeltą kairiojo skilvelio fibrozę šiai dienai svarbūs širdies MRT ar pozitronų emisijos tomografija, kurios metu vertinama vožtuvų mineralizacijos aktyvumas - nustatoma ligos progresavimas ir galimos išeitys, tačiau tolimesniai tyrimų naudai įrodyti tikslinga atlikti daugiau tyrimų[34].
Aortos vožtuvų ligų diagnozei ir vertinimui širdies MRT šiandien vertinamas kaip tinkamiausias tyri-mo būdas[35]. Širdies MRT taip pat pateikia platų spektrą galimybių tirti miokardo, ypač kairiojo
skil-velio, būklę - matomi pokyčiai esant išeminei ligai ar uždegiminiams procesams, įvairioms
kar-diomiopatijoms. Taip pat matomas miokardo fibrozės kiekis, plotas ir masė, galimos įvertinti skilvelių funkcijos[36]. Vėlyvojo gadolinio kaupimosi metodas - tyrimas, kuriuo, manoma, tiksliai atspindimas
fibrozės laipsnis ir negrįžtamas pažeidimas KS. Taip pat nustatomas miokardo gyvybingumas - stebi-mas sienelių susitraukistebi-mas, vertinastebi-mas pažaidos laipnis širdies darbo metu[37]. Širdies MRT
naudoji-mas T1 relaksacijos metu padeda įvertinti skaitinę miokardo pažaidos vertę speciniu širdies darbo pe-riodu - matomos įvairių patologinių procesų, tokių kaip miokarditas, amiloidozė, hipertrofinė kar-diomiopatija, Fabry liga ir kitos, sukeltos pažaidos, tuo tarpu ir miokardo fibrozė. Šio metodo pri-taikymas klinikinėje praktikoje išlieka sudėtingas[38]. Vožtuvų stenozės sukeltiems pokyčiams
40 pacientų imtis su AS, pacientams buvo atlikta ir tarpusavyje lyginami širdies MRT ir transezofag-inės echokardioskopijos rezultatai. Abiejų metodų koreliacijos koeficientas buvo 0,96 - stipri koreliaci-ja. Nors transezofaginė echokardioskopija - informatyvus tyrimo metodas, dėl labai panašių išvadų tiriant pacientui patogesniu, mažiau invazyviu širdies MRT metodu, patartina būtent jį rinktis priorite-tine tvarka[40,41].
TYRIMO METODIKA
2014-2016m, gavus bioetikos leidimą, atliktas prospektyvinis tyrimas. Tyrimo metu buvo ištirta 40 pacientų, gydytų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Kardiologijos bei Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikose. Visi pacientai sirgo didele aortos vožtuvo stenoze (aortos anga ≤1cm²), dėl šios priežasties visiems tyrimo imtyje esantiems pacientams buvo numatoma ir atlikta aortos vožtuvo protezavimo operacija. Į tyrimą neįtraukti
pacientai, sergantys išemine širdies liga, plaučių obstrukcinėmis ligomis, turintys prieširdžių virpėjimą, mitralinio vožtuvo nesandarumą.
Prieš operaciją kiekvienam ligoniui atlikta transtorakalinė echokardiografija. Spaudimas plautinėje arterijoje buvo matuojamas doplerinės echokardiografijos metodu prieš chirurginę aortos vožtuvo korekciją. Plautine hipertenzija (PH) laikyta, kai maksimalus echokardiografijos metu PAS > 35 mmHg. PAS apskaičiuojamas pagal formulę: PAS=4(v²)+DPr spaudimas, kur v- tai maksimalus triburio vožtuvo regurgitacinis (TVR) greitis(m/s), o dešioniojo prieširdžio spaudimas(DPr)
apskaičiuojamas pagal apatinės tuščiosios venos(ATV) skersmenį ir jos kitimą kvėpuojant. Jei ATV diametras<21mm ir ji kolaptuoja >50 proc, spaudimas DPr normalus, t.y. yra apie 3mmHg(svyruoja 0-5mmHg ribose). Jei ATV diametras >21mmHg ir ji kolaptuoja <50 proc, spaudimas DPr padidėjęs, t.y. apie 15mmHg (svyruoja 10-20 ribose). Kitais atvejais, jei ATV diametras padidėjęs ir kolaptavimas ≥ 50 proc. spaudimas DPr padidėjęs nedaug- apie 8mmHg (svyruoja 5-10mmHg ribose). Taigi įvertinus TVR greitį ir DPr spaudimą pagal formulę apskaičiuojamas PAS.
Kairiojo skilvelio fibrozės išreikštumas buvo nustatomas atliekant širdies magnetinio rezonanso tyrimą ir vertinant gautus vaizdus. Širdies magnetinio rezonanso tomografija (MRT) buvo atlikta LSMUL KK Radiologinės diagnostikos centre esančiu Siemens Avanto 1,5T aparatu. Buvo atlikti apžvalginiai topografiniai krūtinės ląstos vaizdai trijose plokštumose (trufi loc multi seka), ašiniai krūtinės ląstos
juodo ir balto kraujo vaizdai, judesio keturių, dviejų, trijų ertmių ir trumposios ašies skilvelių ir aortos vaizdai (Cine, SSPF – steady state free precession seka) bei vėlyvojo gadolinio kaupimo vaizdai (PSIR – phase sensitive inversion recovery seka), gauti po 10-15 minučių nuo kontrastinės medžiagos
(gadolinio) sušvirkštimo į veną, dozuojant pagal kūno svorį.
Vaizdai analizuoti naudojant Syngovia programinę įrangą. Kairiojo ir dešiniojo skilvelio galinis dias-tolinis ir sisdias-tolinis tūriai, išstūmimo frakcija, kairio skilvelio miokardo masė apskaičiuoti atliekant pu-siau automatinę analizę apvedant endokardą ir epikardą sistolės ir diastolės gale trumposios ašies jude-sio vaizduose. Tūriai ir masė indeksuoti pagal kūno paviršiaus plotą. Fibrozės židiniai rankiniu būdu apvedami vėlyvojo gadolinio kaupimo vaizduose ir apskaičiuojamas jų bendras plotas (sluoksnių storis visiems tiriamiesiems vienodas), taip pat vertintas kairiojo skilvelio segmentų su fibrozės židiniais skaičius pasitelkiant 16 segmentų modelį. Vertinta miokardo fibrozės įtaką PH išsivystymui.
Skaičiuojant priklausomybę tarp segmentų, kuriuose ŠMT rasta fibrozė, skaičiaus ir gautos miokardo fibrozės ploto buvo siekiama nustatyti, kaip didėja fibrozės plotas ją randant skirtinguose segmen-tuose. Priklausomybei įrodyti buvo skaičiuota minėtų dviejų dydžių koreliacija. Koreliacija laikoma: labai silpna arba jos nėra, kuomet koeficientas 0-0,1; silpna, kuomet koeficientas 0,1-0,3; vidutinė, kuomet koeficientas 0,3-0,5; stipri, kuomet koeficientas 0,5-1,0. Duomenys statistiškai reikšmingi, kuomet p<0,05.
Statistiniai skaičiavimai buvo atliekami naudojantis SPSS V.20 programa. Skirtumui tarp kelių grupių įvertinti buvo naudojamas Kruskal-Wallis testas, koreliacijai tarp kintamųjų įvertinti buvo
naudojama Spearman koreliacijos koficientas.
REZULTATAI
Iš viso tyrime dalyvavo 40 didele aortos stenoze sergantys pacientai. Moterų buvo 21 (52,5%), vyrų 19 (47,5%). Pacientų amžius svyravo nuo 46 iki 86 metų, amžiaus vidurkis 67,08+-1,565metų.
40 tyrime dalyvavusių pacientų buvo atlikta doplerinė echokardiografija ir širdies MRT tyrimas. Išmatuota pacientų, sergančių didele AS, PAS svyruoja nuo 25mmHg iki 64mmHg, gautas vidurkis 39,97±1,6mmHg. Atsižvelgiant į tai, kad PH nustatoma, kuomet plautinės arterijos spaudimas ≥35 mmHg ramybės būsenoje matuojant jį echokardioskopijos būdu, galima teigti, kad visų tyrimo pacientų PAS buvo padidėjęs, PH turėjo 29 (72,5%) pacientai (PAS >35 mmHg), neturėjo 11 (27,5%) pacientų (PAS <35 mmHg).
1 lentelė. PAS dydžiai
Mažiausias PAS 25mmHg
PAS vidurkis 39,97±1,6mmHg
Didžiausias PAS 64mmHg
Pasiskirstymas pagal lytį
Moterys 52,5 %
Vyrai 47,5 %
Iš 64 pacientų širdies MRT buvo atlikta ir fibrozė išmatuota 40. 12-ai pacientų fibrozės nebuvo rasta (30% išmatuotų). Radus fibrozę, ji buvo matuojama 16-koje širdies segmentų. Pagal dažnį fibrozė pa-siskirstė: 1-ame segmente fibrozė pasireiškė 3 kartus, 2ame 5 kartus, 3-iame 4 kartus, 4-ame 7 kartus, 5-ame 8 kartus, 6-tame 4 kartus, 7-tame 1 kartą, 8-tame 1 kartą, 9-tame fibrozės nebuvo, 10-tame 9 kartus, 11-tame 7 kartus, 12-tame 4 kartus, 13-tame fibrozės nebuvo, 14-tame 1 kartą, 15-tame 1 kartą, 16-tame 2 kartus. Dažniausiai fibrozė pasireiškė 4-tame, 5-tame, 10-tame ir 11-tame segmentuose.
Fibrozė segmentuose 1 segmentas 2 segmentas 3 segmentas 4 segmentas 5 segmentas 6 segmentas 7 segmentas 8 segmentas 9 segmenas 10 segmentas 11 segmentas 12 segmentas 13 segmentas 14 segmentas 15 segmentas 16 segmentas Dažnis 2 1 1 0 4 7 9 0 1 1 4 8 7 4 5 3
Rastos fibrozės plotas kairiajame skilvelyje svyravo nuo 0,16cm² iki 3,7cm². Gautas fibrozės ploto vidurkis 0,993±0,18cm².
Skaičiuojant priklausomybę tarp segmentų, kuriuose rasta fibrozė, skaičiaus ir gautos miokardo fi-brozės ploto buvo siekiama pamatyti, kaip labai didėjo fifi-brozės plotas ją širdies MRT metu randant skirtinguose segmentuose. Priklausomybei parodyti buvo skaičiuota minėtų dviejų dydžių koreliacija, kuomet koreliacija laikoma labai silpna arba jos nėra, kai koeficientas 0-0,1, silpna, kuomet 0,1-0,3, vidutinė, kai 0,3-0,5 ir stipri, kuomet 0,5-1,0. Duomenys statistiškai reikšmingi, kuomet p<0,05. Gauta stipri, statistiškai reikšminga teigiama koreliacija - ploto augimas labai priklausomas nuo segmentų, kuriuose randama fibrozė, skaičiaus augimo.
Tiriant, ar pacientams, sergantiems didele AS, fibrozė ir jos ploto augimas koreliuoja su PAS, nustatyta, kad miokardo fibrozė didina PH vystymasi. Priklausomybei išaiškinti buvo paskaičiuota koreliacija (analogiškai galinti būti labai silpna, silpna, vidutinė ir stipri). Gauta vidutinė, statistiškai reikšminga teigiama koreliacija(kuo labiau išreikšta fibrozė, tuo didesnis ir PAS).
2 lentelė. KS fibrozės plotas Mažiausias fibrozės plotas 0,16cm²
Vidurkis 0,993±0,18cm²
Didžiausias fibrozės plotas 3,7cm²
3 lentelė. Fibrozės ploto ir segmentų skaičiaus priklausomybė
Koreliacijos koeficientas Reikšmingumas
0,894 p<0,0005
4 lentelė. Fibrozės ir PAS priklausomybė
Koreliacijos koeficientas Reikšmingumas
Ieškant priklausomybės tarp kitų echokardioskopijos metu gautų dydžių ir miokardo fibrozės, rastos širdies MRT metu, taip pat buvo gauta silpna, statistiškai reikšminga koreliacija tarp kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio (KSGDd) ir miokardo fibrozės - didėjant KSGDd –didėja ir miokardo fibrozės išreikštumas.
Skaičiuojant priklausomybę tarp KS GDT , KSGST, DS IF ir miokardo fibrozės gauti rezultatai:
Vadinasi, kairiojo skilvelio galinis diastolinis tūris (KS EDV) turi vidutinę teigiamą, statistiškai reikšmingą koreliaciją su miokardo fibroze ir jos plotu - didėjant fibrozei didėja ir KS EDV.
Analogiškai gauta priklausomybė tarp kairio skilvelio galinio sistolinio tūrio (KS ESV) ir fibrozės - gauta vidutinė teigiama, statistiškai reikšminga koreliacija. Tačiau lyginant fibrozės ploto augimą su dešiniojo skilvelio išmetimo frakcija (DS IF) gauta vidutinė neigiama, statistiškai reikšminga koreliacija - vadinasi, didėjant fibrozės plotui mažėja DS IF.
5 lentelė. KSGDD ir fibrozės priklausomybė
Koreliacijos koeficientas Reikšmingumas
0,285 p=0,035
6 lentelė. Priklausomybė nuo fibrozės
KS EDV KS ESV DS IF
Koreliacijos
koeficientas 0,448 0,376 −0,319
REZULTATŲ APTARIMAS
Gauti tyrimo rezultatai patvirtino literatūros apžvalgoje minėtus faktus - plautinė hipertenzija pasireiškia daugumai, tyrimo atveju - visiems, tyrime dalyvavusiems, didele aortos stenoze sergantiems pacientams.
Plautinės hipertenzijos pasireiškimą sergant simptomine, didele aortos stenoze parodė ir Italijoje atliktas tyrimas iš 388 pacientų[34], sergančių izoliuota, simptomus turinčia, didele AS, kuriems buvo
planuojamas keisti aortos vožtuvas. PH neturėjo 35%, sunkią PH turėjo net 15% tiriamųjų. Vienintelis su PH ryšį užtikrintai turėjęs veiksnys šiame tyrime buvo diastolinis širdies nepakankamumas ir
padidėjęs KS diastolinis spaudimas - nei aortos vožtuvas, nei KS IF nebuvo susieta su PH išsivystymu.
Miokardo fibrozė pasireiškė 70% didele AS sirgusių, širdies MRT tirtų pacientų. Buvo gauta aiški koreliacija tarp to, kiek segmentų buvo matoma fibrozė ir koks buvo jos plotas. Taip pat paaiškėjo, kad dažniausiai fibrozė randama 4, 5, 10 ir 11 segmentuose.
Miokardo fibrozės ir didelės aortos stenozės priklausomybė buvo tiriama Čekijoje[15] - buvo imama 40
pacientų, sergančių didele AS, ruošiamų aortos vožtuvo keitimui, imtis. Pacientams buvo atliktas širdies MRT ieškant miokardo fibrozės. 77,5% pacientų be didelės AS turėjo ir aortos vožtuvo
regurgitaciją. Rezultatai parodė, kad skirtingų plotų miokardo fibrozę turėjo visi 40 pacientų, net >30% atvejų fibrozė buvo labai didelė.
Kairiosios širdies patologijos įtaka plautinės hipertenzijos vystymuisi taip buvo tiriama Švedijoje[42].
17 pacientų, vertintų dėl PH, buvo atliktas invazinis tyrimas - širdies kateterizacija - ir šMRT. Kon-trolinėje grupėje buvo 33 PH nesergantys pacientai. Kairiojo skilvelio funkcija buvo vertinta šMRT, buvo palyginti grupių KS matmenys. Rezultatai parodė, kad sergančiųjų PH grupėje kairiojo skilvelio sistolinis tūris buvo reikšmingai mažesnis nei kontrolinės grupės, tačiau KS išmetimo frakcija tarp grupių reikšmingai nesiskyrė.
Kairiojo skilvelio pažeidimo dalyvavimą PH išsivystyme taip pat grindžia Singapūre atliktas
tyrimas[43]. Tyrime buvo akcentuojama mitralinio vožtuvo regurgitacijos sukeliama KS pažaida ir dėl
jos galimai vėliau besivystanti PH. Palyginus sveikų ir PH sergančiųjų šMRT duomenis paaiškėjo, kad mitralinio vožtuvo, o tuo pačiu ir KS patologiją turintys pacientai PH sirgo dažniau.
Dar vienas Italijoje atliktas tyrimas parodė kairiosios širdies funkcijos nepakankamumo įtaką bloges-nėms pacientų išeitims, tuo pačiu ir PH vystymuisi[44]. Buvo tirti pacientai su kairiosios širdies
nepakankamumu, sukeltu įvairių patologijų (mitralinio vožtuvo ligos, miokardo ligos) remodeliavusių kairįjį skilvelį. Pacientai buvo tiriami šMRT ir lyginami su sveikų savanorių pacientų kontroline grupe. Buvo rasti anatominiai KS pakitimai, tuo pačiu ir miokardo fibrozė, kairiosios širdies nepakankamumą turėję pacientai PH sirgo reikšmingai dažniau. Vadinasi, kairiojo skilvelio patologija (taip pat ir fi-brozė) turi įtakos ilgainiui atsirandančios plautinės hipertenzijos tolimesniam vystymuisi. Būtent to ieškojome ir mes savo tyrime.
Ko gero svarbiausias mūsų tyrimo rezultatas - buvo rasta priklausomybė tarp miokardo fibrozės buvimo, jos ploto ir PAS sunkumo. Kadangi aiškus plautinės hipertenzijos vystymosi mechanizmas turint miokardo fibrozę sergant didele AS šiandien dar nėra atrastas, šis rodmuo leidžia apsvarstyti hipotezę, kad fibrozė turi įtakos PH vystymuisi, tačiau tolimesniam hipotezės grindimui, teorijos užtvirtinimui, atsižvelgiant į tai, kad kairiojo skilvelio miokardo fibrozės ir plautinės hipertenzijos priklausomybė iki šiandien dar nėra plačiai ištirta ar aprašyta, tikslinga atlikti daugiau panašaus pobūdžio mokslinių tyrimų, plėsti tiriamųjų imtį kruopščiai matuojant pacientų PAS
IŠVADOS
1. Širdies MRT duomenimis, miokardo fibrozę turėjo didesnioji dalis pacientų, sergančių didele AoS (70%), jos ploto vidutinis dydis 0,993±0,18cm² ir dažniausiai ji pasireiškė 4, 5, 10 ir 11 segmentuose.
2. Pacientams, sergantiems didelio laipsnio AoS, nustatytas PAS sist vidurkis - 39,97±1,6mmHg. Gauta vidutinė teigiama koreliacija tarp miokardo fibrozės išreikštumo ir sistolinio spaudimo plaučių arterijoje (r =0,31, p=0,024) bei vidutinė neigiama koreliacija su DS išstūmimo frakcija (r=-0,319, p=0,048).
LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] William H Gaasch, MD Catherine M Otto, MD Susan B Yeon, MD, JD, FACC. Natural history, epidemiology, and prognosis of aortic stenosis. Correspondence to Raphael Rosenhek, MD,
Department of Cardiology, Vienna General Hospital, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria.
[2] Ball J, Williams A, Davies J. Myocardial fibrosis. Lancet. 1954 May 22;266(6821):1049-54.
[3] McHenry M.M, Rice J, Matlof H.J, Flamm M.D, Jun J. Pulmonary hypertension and sudden death in aortic stenosis. British Heart Journal, 2014, 41, 463-467.
[4] Bandita B, George C, Krishnaswami S, Sukumar I.P, Stanley J. Severe pulmonary hypertension in advanced aortic valve disease. British Heart Journal, 2015, 40, 1310-1313.
[5]Andrew S. Flett, Daniel M. Sado, Giovanni Quarta, Mariana Mirabel, Denis Pellerin, Anna S. Herrey et al. Diffuse myocardial fibrosis in severe aortic stenosis: an equilibrium contrast
cardiovascular magnetic resonance study. Received 7 January 2012; accepted after revision 20 April 2012; online publish-ahead-of-print 25 May 2012
[6]Chimenti C, Frustaci A. Contribution and risks of left ventricular endomyocardial biopsy in patients with cardiomyopathies: a retrospective study over a 28-year period. Circulation 2013; 128:1531
[7]Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37:67.
[8]Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of pa-tients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart As-sociation Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63:e57.
[9]Ozawa K, Kataoka A, Nobusada F, Kobayashi Y. Myocardial fibrosis in the right ventricle detected on ECG gated 320 slice CT showed a short term poor prognosis in subjects with pulmonary hyperten-sion. International journal of cardiology react-text: 35 168(1) March 2013
[10]Kanal E, Barkovich AJ, Bell C, Borgstede JP, Bradley WG Jr, Froelich JW, et al. ACR guidance document on MR safe practices: 2013.J Magn Reson Imaging. 2013 Mar;37(3):501-30. doi: 10.1002/ jmri.24011. Epub 2013 Jan 23.
[11]Andreea C, Roşca M, Beladan C.C, Enache R, Mateescu A.D, Ginghină C et al. The left ventricle in aortic stenosis – imaging assessment and clinical implications. Cardiovascular Ultrasound201513:22 DOI: 10.1186/s12947-015-0017-4 Calin et al.; licensee BioMed Central. 2015
[12]Bull S, Pennell D, Prasad S. Aortic stenosis: quantification of diffuse fibrosis, examination of my-ocardial physiology and response to Ramipril.Heart 2013;99:A1 doi:10.1136/
heartjnl-2013-304019.274
[13] Dweck M R, Joshi S, Murigu T, Gulati A, Alpendurado F, Mohiaddin R et al. Mid-wall fibrosis is an independent predictor of mortality in patients with aortic stenosis. Royal Brompton Hospital, London, UK; Centre for Cardiovascular Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK . doi: 10.1136/heartjnl-2011-300198.169
[14] Bull S C,Loudon M,Joseph J, Francis J M, Ferreira V M,Piechnik S K et al.Myocardial perfusion, strain and pre-contrast T1 values in moderate asymptomatic aortic stenosis.Department of Cardiovascular Medicine, University of Oxford; Heart Centre, John Radcliffe Hospital doi:10.1136/ heartjnl-2013-304019.151
[15] Kockova R, MD, PhD; Kacer P, MD, PhD; Pirk J, MD, PhD; Maly J, MD, PhD; Sukupova L, PhD; Sikula V et al. Native T1 Relaxation Time and Extracellular Volume Fraction as Accurate Mark-ers of Diffuse Myocardial Fibrosis in Heart Valve Disease - Comparison With Targeted Left Ventricle Myocardial Biopsy. Circ J. 2016 Apr 25;80(5):1202-9. doi: 10.1253/circj.CJ-15-1309. Epub 2016 Mar 17.
[16]Fairbairn TA, Steadman CD, Mather AN, Motwani M, Blackman DJ, Plein S, McCann GP, Greenwood JP. Assessment of valve haemodynamics, reverse ventricular remodelling and myocardial fibrosis following transcatheter aortic valve implantation compared to surgical aortic valve
replacement: a cardiovascular magnetic resonance study. Heart. 2013 Aug;99(16):1185-91. doi: 10.1136/heartjnl-2013-303927. Epub 2013 Jun 7.
[17] Everett RJ, Stirrat CG, Semple SI, Newby DE, Dweck MR, Mirsadraee S. Assessment of myocardial fibrosis with T1 mapping MRI. Clin Radiol. 2016 Mar 19. pii: S0009-9260(16)00089-1. doi: 10.1016/j.crad.2016.02.013.
[18] Debl K, Djavidani B, Buchner S, Lipke C, Nitz W, Feuerbach S, Riegger G, and Luchner A. Delayed hyperenhancement in magnetic resonance imaging of left ventricular hypertrophy caused by aortic stenosis and hypertrophic cardiomyopathy: visualisation of focal fibrosis. Heart. 2016 Oct; 92(10): 1447–1451.
[19] Lindman B, Zajarias A, Maniar S, Miiler C.D, Rakesh S, Arnold S. Risk stratification in patients with pulmonary hypertension undergoing transcatheter aortic valve replacement. Heart doi:10.1136/ heartjnl-2015-308001
[20]Dusenbery SM, Lunze FI, Jerosch-Herold M, Geva T, Newburger JW, Colan SD, Powell AJ. Left Ventricular Strain and Myocardial Fibrosis in Congenital Aortic Stenosis. Am J Cardiol. 2015 Oct 15;116(8):1257-62. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.07.042. Epub 2015 Jul 28.
[21] Calvin W.L. Chin, David Messika-Zeitoun, Anoop S.V. Shah, Guillaume Lefevre, Sophie Bailleul, Emily N.W. Yeung, et al. A clinical risk score of myocardial fibrosis predicts adverse outcomes in aortic stenosis. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv525 ehv525 First published online: 21 October 2015
[22]Hoffmann R1, Altiok E2, Friedman Z3, Becker M2, Frick M2. Myocardial deformation imaging by two-dimensional speckle-tracking echocardiography in comparison to late gadolinium enhancement
cardiac magnetic resonance for analysis of myocardial fibrosis in severe aortic stenosis. Am J Cardiol.
2014 Oct 1;114(7):1083-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.07.018. Epub 2014 Jul 18.
[23]Flett A, Sado D.M, Quarta G, Mirabel M, Pellerin D, Herrey A.S. et al.Diffuse myocardial fibrosis in severe aortic stenosis: an equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance study. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging (2012) 13, 819–826 doi:10.1093/ehjci/jes102
[24]Kupari M, Laine M, Turto H, Lommi J, Werkkala K. Circulating collagen metabolites, myocardial fibrosis and heart failure in aortic valve stenosis. J Heart Valve Dis. 2013 Mar;22(2):166-76.
[25]Milano AD, Faggian G, Dodonov M, Golia G, Tomezzoli A, Bortolotti U, Mazzucco A. Prognostic value of myocardial fibrosis in patients with severe aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg.
2012 Oct;144(4):830-7. doi: 10.1016/j.jtcvs.2011.11.024. Epub 2012 Jan 12.
[26]Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progres-sion, and treatment strategies. Circulation 2005; 111:3316.
[27]Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of pa-tients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart As-sociation Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 63:e57.
[28]Rosenhek R, Zilberszac R, Schemper M, et al. Natural history of very severe aortic stenosis. Cir-culation 2010; 121:151.
[29]Abramson SV, Burke JF, Kelly JJ Jr, et al. Pulmonary hypertension predicts mortality and morbidi-ty in patients with dilated cardiomyopathy. Ann Intern Med 1992; 116:888.
[30]Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, et al. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol 2009; 53:1119.
[31]Alexopoulos D, Lazzam C, Borrico S, et al. Isolated chronic mitral regurgitation with preserved systolic left ventricular function and severe pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1989; 14:319.
[32]Faggiano P, Antonini-Canterin F, Ribichini F, et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2000; 85:204.
[33]Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progres-sion, and treatment strategies. Circulation 2005; 111:3316.
[34]Capoulade R, Pibarot P. Assessment of Aortic Valve Disease: Role of Imaging Modalities. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2015 Nov;17(11):49. doi: 10.1007/s11936-015-0409-7.
[35]Olin JW, Kaufman JA, Bluemke DA, et al. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Writing Group IV: imaging. Circulation 2004; 109:2626.
[36]Kwong RY, Chan AK, Brown KA, Chan CW, Reynolds HG, Tsang S, Davis RB. Impact of unrec-ognized myocardial scar detected by cardiac magnetic resonance imaging on event-free survival in pa-tients presenting with signs or symptoms of coronary artery disease.Circulation. 2006;113(23):2733.
[37]Thiele H, Kappl MJ, Conradi S, Niebauer J, Hambrecht R, Schuler G. Reproducibility of chronic and acute infarct size measurement by delayed enhancement-magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):1641.
[38] Sado DM, Maestrini V, Piechnik SK, et al. Noncontrast myocardial T1 mapping using cardiovas-cular magnetic resonance for iron overload. J Magn Reson Imaging 2015; 41:1505.
[39]Schiebler M, Axel L, Reichek N, Aurigemma G, Yeager B, Douglas P, Bogin K, Kressel H. Correlation of cine MR imaging with two-dimensional pulsed Doppler echocardiography in valvular insufficiency.J Comput Assist Tomogr. 1987;11(4):627.
[40]John AS, Dill T, Brandt RR, Rau M, Ricken W, Bachmann G, Hamm CW. Magnetic resonance to assess the aortic valve area in aortic stenosis: how does it compare to current diagnostic standards? J Am Coll Cardiol. 2003;42(3):519.
[41]Djavidani B, Debl K, Lenhart M, Seitz J, Paetzel C, Schmid FX, Nitz WR, Feuerbach S, Riegger G, Luchner A. Planimetry of mitral valve stenosis by magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005;45(12):2048.
[42]Ostenfeld E, Stephensen SS, Steding-Ehrenborg K, Heiberg E, Arheden H, Rådegran G et al. Regional contribution to ventricular stroke volume is affected on the left side, but not on the right in patients with pulmonary hypertension. Int J Cardiovasc Imaging. 2016 May 3.
[43]Su B, Tan RS, Tan JL, Guo KW, Zhang JM, Leng S et al. Cardiac MRI based numerical modeling of left ventricular fluid dynamics with mitral valve incorporated. J Biomech. 2016 May 3;49(7): 1199-205. doi: 10.1016/j.jbiomech.2016.03.008. Epub 2016 Mar 10.
[44]Katz SD, Khan T, Zeballos GA, et al. Decreased activity of the L-arginine-nitric oxide metabolic pathway in patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99:2113.
[45]Marco G, Barry A. Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease. Circulation. 2012; 126:975-990.
