KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Eglė Barčaitė
NĖŠČIŲJŲ B GRUPĖS BETA HEMOLIZINIO
STREPTOKOKO IR ESCHERICHIA COLI NEŠIOJIMO
DAŽNUMO NUSTATYMAS BEI ĮTAKOS NAUJAGIMIŲ
ANKSTYVAM INFEKCINIAM SERGAMUMUI
VERTINIMAS
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2005 – 2008 metais Kauno medicinos universitete
Mokslinis vadovas
Prof. dr. Rūta Jolanta Nadišauskienė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
1. Santrumpos... 5
2. Įvadas... 6
3. Tyrimo tikslas... 8
4. Tyrimo uždaviniai... 8
5. Mokslinio darbo naujumas... 8
6. Literatūros apžvalga... 10
6.1 B grupės β hemolizinio streptokoko sukeliamos infekcijos... 10
6.2 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos dažnumas ir mirtingumas 11 6.3 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos patogenezė... 12
6.4 Asimptominis nėščiųjų BGS nešiojimas ir jo nustatymas... 15
6.4.1 Tiriamosios medžiagos ėmimo vietos... 15
6.4.2 Tyrimo atlikimo laikas... 16
6.4.3 Tyrimo metodas ir BGS auginimo terpės... 17
6.5 Nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumas įvairiose pasaulio šalyse... 18
6.5.1 Sisteminė nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumo Europos šalyse apžvalga.. 19
6.6 Nėščiųjų BGS nešiojimo rizikos veiksnių paieška... 27
6.7 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos rizikos veiksniai... 30
6.8 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos profilaktika... 34
6.8.1 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos profilaktikos pradžia... 34
6.8.2 Rizikos veiksniais pagrįsta metodika... 36
6.8.3 Visuotinė nėščiųjų BGS nešiojimo patikra... 38
6.8.4 Antibiotikai naujagimių ankstyvosios BGS infekcijos profilaktikai... 38
6.8.5 Visuotinės patikros ir rizikos veiksniais pagrįstos metodikos palyginimas... 41
6.8.6 Antibiotikų naujagimių ankstyvosios BGS infekcijos profilaktikai vartojimo pasekmės... 42
6.8.7 Kiti naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos profilaktikos būdai... 43
6.9 Naujagimių ankstyvoji Escherichia coli sukelta infekcija... 45
6.10 Lietuvos duomenys apie naujagimių ankstyvąją infekciją... 48
7. Pacientės ir tyrimo metodika... 49
8. Rezultatai... 56
8.1 Tyrime dalyvavusių moterų charakteristika... 56
8.2 Moterų BGS ir E. coli nešiojimas nėštumo metu... 57
8.3 Antibiotikų vartojimas gimdymo metu... 60
8.4 Moterų BGS ir E. coli kolonizacijos ryšys su priešlaikiniu gimdymu ir priešlaikiniu neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimu ... 60
8.5 Nėštumo ir pogimdyminio laikotarpio infekcinės komplikacijos... 62
8.6 Rizikos veiksniai moterų BGS ir E. coli nešiojimui nėštumo metu... 62
8.7 Tyrime dalyvavusių naujagimių charakteristika... 68
8.8 BGS ir E. coli vertikalus pernešimas bei naujagimių kolonizacija... 69
8.9 Naujagimių ankstyvoji (įgimta) infekcija ir jos sukėlėjai... 71
8.10 Rizikos veiksniai naujagimių BGS ir E. coli kolonizacijai bei ankstyvajam sepsiui... 72
9. Rezultatų aptarimas... 76
10. Išvados... 87
11. Praktinė darbo reikšmė... 88
12. Tolimesnių tyrinėjimų kryptys………... 90
13. Publikacijos ir pranešimai disertacijos tema... 91
13. Literatūros sąrašas... 93
1. SANTRUMPOS
AB - antibiotikaiACOG – Amerikos akušerių ir ginekologų kolegija (American College of Obstetricians and Gynecologists)
AAP - Amerikos pediatrų akademija (American Academy of Pediatrics) BGS - B grupės β hemolizinis streptokokas
BVL – bevandenis laikotarpis
CAMP (Christie, Atkins, Munch – Peterson) testas
CDC - Ligų kontrolės ir prevencijos centras (Centers for Disease Control and Prevention) CPO – cezario pjūvio operacija
EARSS - Europos atsparumo antibiotikams stebėjimo tarnyba (European Antimicrobial Resistance Surveillance System)
FDA – Maisto ir vaistų administracija (Food and Drug Administration) E. coli - Escherichia coli
KMI – kūno masės indeksas
KMU – Kauno medicinos universitetas
KMUK - Kauno medicinos universiteto klinikos LSIC – Lietuvos Sveikatos Informacijos Centras
MIC – mažiausia slopinanti koncentracija (minimal inhibitory concentration) MK - moterų konsultacija
NCCLS - klinikinių laboratorijų standartus nustatantis komitetas (National Committee for Clinical Laboratory Standards)
NITRS – naujagimių intensyvios terapijos ir reanimacijos skyrius NPV – neigiama prognozinė vertė
PI – pasikliautinasis intervalas
PGR – polimerazės grandininė reakcija
PNVDP – priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija
RCOG – Karališkoji akušerių ir ginekologų kolegija (Royall College of Obstetricians and Gynecologists)
RV – rizikos veiksnys (-iai) SN – standartinis nuokrypis
SOGC – Kanados akušerių ir ginekologų draugija (The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada)
ŠS – šansų santykis
2. ĮVADAS
Streptococcus agalactiae (B grupės β hemolizinis streptokokas, BGS) ir Escherichia coli (E. coli) sukelta naujagimių ankstyvoji (įgimta) infekcija, pasireiškianti sepsiu,
pneumonija ar meningitu per pirmąsias 7 gyvenimo dienas, yra svarbi perinatalinio sergamumo ir mirtingumo priežastis daugelyje išsivysčiusių šalių [1-4].
Abi šios bakterijos yra žmogaus storosios žarnos natūralios mikrofloros atstovai, lengvai galintys iš tiesios žarnos patekti į makštį ar apatinius šlapimo takus [5-7]. Nutekėjus vaisiaus vandenims, prasidėjus sąrėmiams arba tiesiog naujagimiui slenkant gimdymo takais jis užsikrečia moters makštyje esančiais streptokokais ar E. coli [2, 5, 8]. Mokslinės literatūros duomenimis, BGS makštyje nustatoma 1,3 - 36 proc., o E. coli – nuo 7 iki 13 proc. nėščių moterų [1, 9-13]. Ankstyvojo naujagimių sepsio dažnumas yra 1 – 4 atvejai iš 1000 naujagimių, o naujagimių mirtingumas įgimto sepsio atvejais siekia 15 proc., mažo gimimo svorio naujagimių – 30 proc., o laiku nepradėjus gydymo gali siekti net 50 proc. [2, 3, 14-16]. Klinikiniais tyrimais įrodžius, kad antibiotikų skyrimas gimdymo metu BGS nešiotojoms 50 – 80 proc. sumažina naujagimių infekcinį sergamumą [17, 18], buvo pradėta naujagimių BGS sukeltos infekcijos profilaktika. 1996 m. Amerikos akušerių ir ginekologų kolegija (ACOG), Amerikos pediatrų akademija (AAP) ir Ligų kontrolės centras (CDC) pasiūlė JAV taikyti dviejų rūšių metodikas: visų nėščiųjų patikrą, ar nėra BGS, 35 – 37 savaitę arba rizikos veiksniais pagrįstą metodiką [19-21]. Taikant abi šias metodikas, ankstyvosios BGS infekcijos dažnumas JAV sumažėjo 65 proc. ir 1998 m. buvo 0,6 atvejai iš 1000 gyvų naujagimių [22]. Panašus šių infekcijų mažėjimas nustatytas ir kitose šalyse, kuriose taikomos JAV naudojamos metodikos naujagimių BGS infekcijos profilaktikai [23, 24]. Vėliau atlikti tyrimai parodė, jog dviem trečdaliams naujagimių, sirgusių BGS sukelta ankstyvąja infekcija, nebuvo nustatyta nė vieno rizikos veiksnio, turinčio įtakos šios infekcijos raidai [25]. Remdamasis atliktų tyrimų rezultatais, 2002 m. Ligų kontrolės centras (CDC) rekomendavo taikyti veiksmingesnę visuotinę nėščiųjų patikrą, ar yra BGS kolonijų, ir antibiotikų profilaktiką gimdymo metu [9]. To pasėkoje įgimtos BGS infekcijos dažnumas JAV sumažėjo dar 31 proc. ir 2004 m. buvo tik 0,34 atvejai iš 1000 gyvų naujagimių [26].
Reikia pažymėti, jog ne visos išsivysčiusios pasaulio šalys priėmė 2002 m. CDC rekomenduotą naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktikos metodiką. Jungtinėje Karalystėje ir Airijoje, net ir neatliekant visuotinės nėščiųjų patikros ir rečiau nei JAV vartojant antibiotikų, naujagimių ankstyvos BGS sukeltos infekcijos dažnumas buvo panašus, t.y. 0,48 atvejai iš 1000 naujagimių [27]. Įvertinusi visuotinės nėščiųjų patikros dėl BGS
nešiojimo ekonominę naudą, Karališkoji akušerių ir ginekologų kolegija (RCOG) 2003 m. Jungtinėje Karalystėje rekomendavo taikyti rizikos veiksniais pagrįstą metodiką [28].
Kodėl skiriasi naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos dažnumas įvairiose pasaulio šalyse paaiškėjo įvertinus vieną iš svarbiausių rizikos veiksnių šiai infekcijai atsirasti, t.y. BGS paplitimą nėščių moterų tarpe, kuris labai priklauso nuo tiriamų moterų populiacijos, ypač rasės. JAV, Kanadoje, Australijoje BGS makštyje nustatoma 10 – 30 proc., tuo tarpu Indijoje, Graikijoje – nuo 1,3 iki 6,6 proc. nėščių moterų [11, 29, 30]. Suprantama, jog visuotinės nėščiųjų patikros reikalingumas ir nauda, esant tokiems dideliems BGS nešiojimo nėštumo metu svyravimams, bus skirtinga. 2000 m. Kochreino bibliotekos duomenų bazėje buvo paskelbta, kad trūksta duomenų apie naujagimių ankstyvos BGS sukeltos infekcijos rizikos veiksnius ir jų paplitimą įvairiose populiacijose [31].
Mokslinėje literatūroje nėra gausu duomenų apie E. coli kolonizacijos makštyje nėštumo metu dažnumą. Tačiau pastebėta, jog siekiant sumažinti vertikalų BGS pernešimą gimdymo metu vartojant antibiotikų, didėja E. coli sukelto naujagimių sepsio dažnumas, ypač jei naujagimis gimsta neišnešiotas [32, 33].
Lietuvoje nėra atlikta tyrimų, todėl nėščiųjų BGS ir E. coli nešiojimo dažnumas nežinomas. Antenatalinė patikra dėl BGS kolonijų bei naujagimių BGS infekcijos profilaktika vykdoma tik iš dalies ir nėra standartizuota. Nežinomas ankstyvosios BGS ir E. coli sukeltos infekcijos dažnumas. Tuo tarpu Lietuvos sveikatos informacijos centro (LSIC) naujagimių registro duomenimis, 1999 – 2005 m. įgimta infekcija ir įgimta pneumonija sudarė vis didesnę dalį naujagimių mirtingumo (pagal pagrindinę ligą) struktūroje, t.y. 5,2 proc. (1999 m.), 10,2 proc. (2002 m.) ir 18,5 proc. (2005 m.) visų mirties priežasčių [34]. Duomenys apie BGS ir E.
coli nešiojimo dažnumą mūsų populiacijos nėščiųjų tarpe yra būtini, norint žinoti kaip
identifikuoti moteris, kurioms gimdymo metu būtų skiriami antibiotikai: stebėti moteris gimdymo metu ir skirti antibiotikų esant nors vienam naujagimių įgimtos BGS infekcijos rizikos veiksniui ar atlikti visuotinę nėščiųjų patikrą ir nustatyti BGS nešiotojas dar iki gimdymo.
3. TYRIMO TIKSLAS
Nustatyti nėščiųjų B grupės β hemolizinio streptokoko ir Escherichia coli nešiojimo dažnumą bei įvertinti šių mikroorganizmų įtaką naujagimių ankstyvam infekciniam sergamumui.
4. TYRIMO UŽDAVINIAI
1. Nustatyti BGS ir E. coli nešiotojų dažnumą KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gimdančių moterų tarpe, BGS serotipus bei abiejų mikroorganizmų jautrumą antibiotikams. 2. Išsiaiškinti moterų demografinius, socialinius, asmens higienos, lytinio gyvenimo bei akušerinius rizikos veiksnius BGS ir E. coli nešiojimui nėštumo metu.
3. Nustatyti BGS ir E. coli vertikalaus pernešimo, naujagimių kolonizacijos bei ankstyvosios (įgimtos) infekcijos dažnumą KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje.
4. Įvertinti nėščiųjų BGS ir E. coli nešiojimo, naujagimių kolonizacijos bei akušerinių rizikos veiksnių įtaką naujagimių ankstyvajai infekcijai.
5. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS
Šiuo tyrimu pirmą kartą Lietuvoje tiriamas nėščiųjų BGS ir E. coli nešiojimo dažnumas ir BGS serotipai, vertinamas BGS ir E. coli vertikalaus pernešimo, naujagimių kolonizacijos, įgimtos infekcijos dažnumas bei jos sukėlėjai, analizuojami infekcijos rizikos veiksniai mūsų populiacijos moterų tarpe. LSIC naujagimių registro duomenys apie vis didėjančią įgimtos infekcijos dalį naujagimių mirtingumo struktūroje verčia susirūpinti, ieškoti šio reiškinio priežasčių ir galimų sprendimo būdų. Kaip parodė kitų šalių patirtis, vienas iš būdų mažinti naujagimių infekcinį sergamumą bei mirčių dėl įgimtos infekcijos skaičių yra vieningai vykdoma naujagimių BGS infekcijos profilaktika. Tačiau norint žinoti, pagal kokią metodiką turėtų būti vykdoma profilaktika ir ar iš viso ji reikalinga, reikia turėti duomenis apie esamą situaciją.
Mokslinėje literatūroje yra nedaug tyrimų, kuriais vertinamas ne vieno, o dviejų dažniausių naujagimių įgimtos infekcijos sukėlėjų, t.y. BGS ir E. coli, nešiojimo nėštumo metu dažnumas bei jų perdavimas naujagimiams. Taip pat radome tik keletą tyrimų, analizuojančių kai kuriuos demografinius, socialinius, ekonominius ir akušerinius rizikos veiksnius nėščiųjų BGS nešiojimui. Tokiu būdu, kompleksinis dviejų įgimtos infekcijos
sukėlėjų nešiojimo dažnumo ir jų vertikalaus pernešimo naujagimiams nustatymas, nėščiųjų asmens higienos ir lytinio gyvenimo įpročių vertinimas bei BGS ir E. coli nešiojimo rizikos veiksnių paieška yra aktualūs ne tik Lietuvoje.
6. LITERATŪROS APŽVALGA
6.1 B grupės β hemolizinio streptokoko (BGS) sukeliamos infekcijos
Streptococcus agalactiae (B grupės β hemolizinis streptokokas, BGS) yra
fakultatyvinis aerobinis gram teigiamas diplokokas, kuris augdamas ant kraujo agaro 99 proc. atvejų sukelia hemolizę [2]. Beta hemolizinis streptokokas, pirmą kartą aprašytas XIX a. pabaigoje, ilgą laiką buvo žinomas kaip galvijų mastito sukėlėjas [35, 36]. 1933 m. Lancefield paskelbė β hemolizinių streptokokų klasifikaciją [37], leidusią atskirti A grupės streptokokus (Streptococcus pyogenes), dažniausius to meto pogimdyminės infekcijos sukėlėjus, nuo B grupės streptokokų (Streptococcus agalactiae), kurie pirmą kartą moterų makštyje buvo nustatyti 1935 m. [38]. Iš pradžių buvo manoma, jog BGS yra simbiotinis mikroorganizmas, tačiau 1938 m. Fry aprašyti trys mirties dėl BGS sukelto sepsio atvejai atkreipė dėmesį į šį mikroorganizmą, kaip į grėsmingą žmonių infekcijos sukėlėją [39]. Vėliau naujagimių infekcija ne kartą buvo siejama su šiuo mikroorganizmu [40-42], tačiau tik apie 1970 m., dramatiškai padidėjus naujagimių infekcijų dažnumui ir skirtingiems autoriams paskelbus, jog BGS yra dažniausias naujagimių sepsio sukėlėjas JAV, dėmesys šiam mikroorganizmui pasikeitė [43-45]. Panašios tendencijos buvo stebimos ir Jungtinėje Karalystėje, kur BGS sukelto naujagimių meningito skaičius 1975 - 1983 m. padidėjo nuo 10 iki 40 atvejų per metus [46]. Taigi, apie 1980 m. BGS buvo dažniausias naujagimių sepsio ir meningito sukėlėjas ne tik JAV ir Jungtinėje Karalystėje, bet ir kitose šalyse [46-52]. Pastarųjų dešimtmečių laikotarpiu šio mikroorganizmo sukelta infekcija taip pat lieka svarbi perinatalinio sergamumo ir mirtingumo priežastis [7, 53].
BGS gali sukelti infekciją suaugusiems (dažniau vyresniems nei 65 m. ar sergantiems lėtinėmis ligomis) [54, 55], moterims nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiu (šlapimo takų infekciją, chorionamnionitą, endometritą, sepsį, žaizdos infekciją, mastitą ar, ypač retai, meningitą) [7, 56-59], tačiau daugiau nei du trečdalius visų BGS sukeltų infekcijų sudaro infekcijos, pasireiškiančios iki vienerių metų amžiaus, ypač naujagimystės laikotarpiu [60]. BGS naujagimiui gali sukelti ankstyvąją (įgimtą) ir vėlyvąją infekcijas. Ankstyvoji (įgimta) infekcija pasireiškia per pirmąsias 7 gyvenimo dienas ir sudaro 70 – 80 proc. visų per pirmuosius 3 mėn. atsiradusių infekcijų. Motinos žarnyno ir / ar makšties kolonizacija BGS yra būtina sąlyga naujagimio įgimtos infekcijos išsivystymui, kadangi prieš pat gimdymą ar jo metu įvyksta vertikalus sukėlėjo pernešimas. Literatūros duomenimis, 50 proc. naujagimių, kurių motinoms nėštumo metu buvo nustatytas BGS nešiojimas, po gimimo būna kolonizuoti,
o 1 – 2 proc. iš jų suserga ankstyvąja BGS sukelta infekcija [61]. Ligos eiga būna žaibiška - pusei naujagimių klinikiniai simptomai būna iš karto po gimimo, o 90 proc. – atsiranda per 12 – 24 val. po gimimo [27, 62]. Ankstyvoji infekcija dažniausiai pasireiškia sepsiu (60 – 80 proc.), pneumonija (25 proc.), rečiau meningitu (6 – 10 proc.) [22, 27, 62, 63]. Vėlyvoji infekcija išryškėja po pirmos gyvenimo savaitės, t.y. per 7- 90 dieną po gimimo. BGS dažniausiai užsikrečiama nuo kitų naujagimių arba sukėlėjo nešiotojų ligoninėje ar kitoje aplinkoje (horizontalus pernešimas). Skirtingai nuo įgimtos, vėlyvai infekcijai labiau būdinga meningito (40 – 60 proc.) ir lokalios infekcijos, t.y. osteomielito ar artrito, klinika (7 proc.) [22, 27, 64, 65]. Toliau literatūros apžvalgoje bus pateikiami tik su ankstyvąja (įgimta) naujagimių infekcija susiję duomenys.
6.2 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos dažnumas ir
mirtingumas
Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos dažnumas JAV 1990 m., t.y. prieš infekcijos profilaktikos taikymą, svyravo nuo 0,76 iki 5,46 atvejų iš 1000 gyvų naujagimių (vidutiniškai 2 – 3 atvejai iš 1000 gyvų naujagimių) [14, 66, 67]. XX a. pabaigoje, pradėjus taikyti naujagimių BGS sukeltos infekcijos profilaktiką, ankstyvos infekcijos dažnumas JAV sumažėjo 65 proc. ir 1998 m. buvo 0,6 atvejai iš 1000 gyvų naujagimių [22]. Nuo 2000 – 2001 m. įgimtos BGS infekcijos dažnumas sumažėjo dar 31 proc. ir 2004 m. buvo tik 0,34 atvejai iš 1000 gyvų naujagimių [26]. Kanadoje ir Australijoje, kur taikomos JAV naudojamos metodikos naujagimių BGS infekcijos profilaktikai, nustatytas panašus šių infekcijų mažėjimas [23, 24]. Įvairiose Europos šalyse įgimtos BGS sukeltos infekcijos dažnumas pastarąjį dešimtmetį svyravo nuo 0,7 – 2,0 atvejų (1995 – 2000 m.) iki 0,27 – 0,48 atvejų iš 1000 gyvų naujagimių (2001 – 2005 m.) [27, 60, 62, 63, 68-73]. Trys ketvirtadaliai įgimtos BGS sukeltos infekcijos atvejų tenka išnešiotiems naujagimiams, tačiau atvejų skaičius 1000 gyvų naujagimių yra kelis kartus didesnis neišnešiotų nei laiku gimusių naujagimių tarpe [22, 27, 67, 74]. Literatūros duomenimis, vien tik mikrobiologiškai patvirtintos naujagimių infekcijos, t.y. kai BGS išauginamas kraujo ar smegenų skysčio pasėlyje, atvejų vertinimas greičiausiai neatspindi tikro naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos paplitimo. Sergant įgimta pneumonija, kraujo pasėlyje sukėlėjo išauginti dažniausiai nepavyksta [75]. Gimdymo metu motinai skirti antibiotikai gali slopinti mikroorganizmų augimą ar iš kai kurių naujagimių paimtas kraujo kiekis tiesiog gali būti per mažas infekcijos sukėlėjui išauginti [76]. Tyrimų duomenys parodė, kad klinikinis, t.y.
mikrobiologiškai nepatvirtintas, naujagimių sepsis diagnozuojamas 2-3 kartus dažniau nei mikrobiologiniais tyrimais patvirtintas sepsis [62, 72, 77-79].
Apie 1970 m. naujagimių mirtingumas įgimtos BGS infekcijos atvejais buvo daugiau nei 50 proc., apie 1980 m. – nuo 15 iki 25 proc., o persirgus meningitu daugumai likdavo sunkių neurologinių sutrikimų, psichinis atsilikimas, klausos ir regėjimo sutrikimų [74, 80]. Pastaraisiais dešimtmečiais dėl naujagimių priežiūros ir gydymo progreso, mirtingumas šios infekcijos atveju svyruoja nuo 4,7 proc. JAV (1993 – 1998 m.) iki 7,5 proc. Švedijoje (1997-2001 m.), 10 proc. Jungtinėje Karalystėje (2000-(1997-2001 m.) ir 14 proc. Belgijoje (1995-(1997-2001 m.) [22, 27, 62, 73]. Vis dėlto neišnešiotų naujagimių mirtingumas įgimtos BGS sukeltos infekcijos atveju išlieka svarbi problema. Švedijoje atlikto tyrimo duomenimis, įgimtu mikrobiologiškai patvirtintu BGS sukeltu sepsiu sirgusių neišnešiotų naujagimių mirtingumas buvo žymiai didesnis nei išnešiotų naujagimių, atitinkamai 19 proc. ir 1,7 proc. [62]. Panašius duomenis pateikia ir kiti tyrėjai [22, 27, 71]. Ankstyvo BGS sukelto sepsio atvejais išgyvena 98 proc. išnešiotų naujagimių, 90 proc. 34 - 36 nėštumo sav. gimusių naujagimių ir tik 70 proc. iki 33 nėštumo sav. gimusių naujagimių [22]. Be to, neišnešiotiems naujagimiams dažnesnės infekcijos vėlyvosios pasekmės (cerebrinis paralyžius, psichomotorinio vystymosi sulėtėjimas, lėtinės plaučių ligos ir kt.) [80, 81]. Kai kurių tyrėjų duomenimis, 50 proc. vaikų, persirgusių ankstyvu BGS sukeltu meningitu, 5 metų amžiuje buvo nustatyti įvairūs neurologiniai sutrikimai [82].
6.3 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos patogenezė
BGS yra žmogaus storosios žarnos mikrofloros atstovas, nustatomas 10 - 40 proc. moterų (ir vyrų) ir lengvai galintis iš tiesiosios žarnos patekti į makštį ar apatinius šlapimo takus [6, 7, 83]. Mokslinės literatūros duomenimis, BGS makštyje nustatoma 1,3 - 36 proc. nėščių moterų [9, 11, 12, 84]. Dažniausiai vertikalus sukėlėjo pernešimas vyksta ascendentiniu būdu, t.y. BSG iš makšties pro vaisiaus dangalus (dažniausiai nutekėjus vaisiaus vandenims arba prasidėjus sąrėmiams) patenka į amniono ertmę, o vaisius aspiruoja ar nuryja infekuotų vandenų. Naujagimis tiesiogiai gali užsikrėsti moters makštyje esančiais streptokokais gimstant gimdymo takais. [8, 53, 61, 85]. Tai, jog įgimta infekcija sergantiems naujagimiams epitelinių ląstelių paviršiuje gali būti didesnis BGS specifinių receptorių skaičius [86], o kai kurie BGS štamai lengvai dauginasi vaisiaus vandenyse [87], labai palengvina naujagimių kolonizaciją streptokokais - pirmąjį žingsnį ligos patogenezėje. Naujagimiai dažniausiai BGS nešioja nosiaryklėje ir tiesiojoje žarnoje [88], tačiau kolonizacijai nustatyti dažnai tiriami ir kraujo, skrandžio aspirato pasėliai, tyrimui medžiaga
imama iš ausies išorinės landos, nuo virkštelės ar odos [89]. Literatūros duomenimis, naujagimių kolonizacija BGS svyruoja nuo 1,6 proc. iki 68 proc. ir priklauso nuo įvairių veiksnių, tokių kaip BGS gausumo motinos makštyje ir išangėje, antibiotikų vartojimo gimdymo metu, gimdymo būdo, naujagimių pasėlių ėmimo vietų skaičiaus ir laiko po gimimo [89-93]. Vis dėlto dažniausiai literatūroje nurodoma, jog vienas iš dviejų BGS nešiojančiai moteriai gimusių naujagimių po gimimo būna kolonizuotas streptokokais, o 1 – 2 proc. iš jų suserga ankstyvąja BGS sukelta infekcija [61]. Nėra žinoma, kodėl vieni BGS štamai tik kolonizuoja naujagimį, o kiti sukelia ankstyvąją infekciją. Manoma, jog kai kurie šeimininko veiksniai, tokie kaip mažas iš motinos gautų specifinių anti-BGS antikūnių kiekis [94-99], genetinis polinkis [100], pakitęs imuninis atsakas [87] ar rasiniai ypatumai [88, 101, 102], kartu su tam tikromis BGS savybėmis (didesnis virulentiškumas, adhezijos ir invazijos mechanizmai) palengvina ne tik naujagimių kolonizaciją, bet ir infekcijos atsiradimą [100, 103, 104].
BGS serotipai ir virulentiškumo veiksniai
Pirmiausia pagal B grupės streptokokams būdingas paviršiaus medžiagas „C“ ir „S“ buvo identifikuoti keturi BGS serotipai (Ia, Ib, II ir III) [38, 87, 105, 106]. Vėliau, atsižvelgiant į specifinius polisacharidinės kapsulės antigenus, nustatyti dar penki serotipai (IV-VIII) [107-111], o 2007 m. Slotved su kolegomis aprašė naują, t.y. IX serotipą [112].
1970 – 1980 m. naujagimių kolonizacijos ir ankstyvosios infekcijos atveju dažniausiai buvo nustatomi I, II ir III serotipo BGS [113, 114]. XX a. pabaigoje padaugėjo V serotipo BGS sukeltų naujagimių infekcijų [115]. Skirtumai stebimi ne tik bėgant laikui, bet ir įvairiose geografinėse vietose. VI ir VIII serotipai, labiausiai paplitę Japonijoje, kitose šalyse sutinkami itin retai [7, 116, 117]. Pastaraisiais metais JAV, Kanadoje, kai kuriose Lotynų Amerikos ir Vakarų Europos šalyse tarp kolonizuotų ir ankstyvuoju BGS sepsiu sergančių naujagimių labiausiai paplitę yra Ia, Ib, II, III, ir V serotipai [73, 91, 102, 116, 118, 119]. Tuo tarpu meningitą 85 – 90 proc. atvejų sukelia III serotipo BGS [7, 87, 119], kuris dėl ypatingos jungties tarp sialininės rūgšties ir galaktozės, esančių polisacharidinėje kapsulėje, sugeba išvengti naujagimio imuninio atsako, t.y. komplemento faktorių jungimosi ir fagocitozės [120].
JAV nėščiosios dažniausiai nešioja tų pačių serotipų BGS: Ia 38 proc., Ib 11 proc., II 7 proc., III 26 proc. ir V 18 proc. [61, 87, 88]. Mūsų atliktos sisteminės apžvalgos duomenimis, įvairiose Europos šalyse taip pat labiausiai paplitę minėtų penkių serotipų streptokokai. Pietų Europoje nėščiosioms dažniausiai buvo nustatytas Ia ir II, kitose Europos šalyse – III serotipo BGS (apie 30 proc. atvejų) (1 lentelė) [121].
1 lentelė. Nėštumo metu išaugintų BGS serotipai Europoje (1996 – 2006 m.) Autorius, metai Šalis Tirtų BGS
skaičius
BGS serotipai (proc.)
Rytų Europa
Motlová, 2004 [122] Čekija 172 III (33,2), Ia (22), V (13,9)*
Vakarų Europa
Brimil, 2006 [123] Vokietija 104 III (28), II (21), Ia (17), V (16), Ib (15), IV (3)§ Jones, 2006 [124] Jungtinė
Karalystė
159 III (26,4), Ia (25,8), V (18,9), Ib (15,7), II (9,4), kiti (3,7)
Kieran, 1998 [125] Airija 129 III (30), I (30), II (17),V (9), IV (1)
Whitney, 2004 [30] Airija 20 III (30), Ia/c (25), V (20), Ia (10), Ib/c (5), NS (5)$
Skandinavija
Hakansson, 2008 [91] Švedija 356 III (24), V (19), II (16), IV (15), Ib (13), Ia (11), VII (1), VI (0,5), NS (0,8)$
Pietų Europa
Sensini, 1997 [126] Italija 260 Ib¥
Eren, 2005 [127] Turkija 54 II (29), Ia (26), III (10), Ib (4), IV (2), NS (20)$ Tsolia, 2003 [29] Graikija 67 II (26,9), III (22,4), Ia (19), Ib (12), V (9), IV
(3), VI (3), VII (3), VIII (1,5)
*Pateikti tik trijų dažniausiai nustatytų serotipų procentai.
§Nurodyti nėštumo ir ne nėštumo metu išskirtų BGS serotipai. $NS: nenustatytas serotipas.
¥ Dažniausiai identifikuotas serotipas, bet proc. nenurodytas.
Plėtojantis molekuliniams tyrimams, buvo nustatyta, jog BGS virulentiškumas labai priklauso ne tik nuo polisacharidinių antigenų (pagal juos BGS skirstomi į serotipus), bet ir nuo baltyminių antigenų, t.y. paviršiaus baltymo C, R ir X [100, 128, 129]. Būtent pastarieji ir nulemia skirtingą to paties serotipo streptokokų virulentiškumą. C baltymas yra nustatomas Ia, Ib, II ir ypač retai III serotipo streptokokų tarpe. In vitro šis baltymas sustiprina atsparumą fagocitozei [130]. Jis sudarytas iš dviejų komponentų - alfa ir beta antigenų, kurių kiekis streptokokų paviršiuje gali būti labai skirtingas. Alfa antigenas, nustatomas 50 – 90 proc. BGS paviršiuje, nulemia mikroorganizmo invaziją, o beta antigenas, randamas 8 - 42 proc. streptokokų paviršiuje, jungdamasis su Ig A nuslopina šeimininko imuninį atsaką [100, 103, 131]. Kai kurių tyrimų duomenys parodė, jog specifiniai antikūniai prieš alfa ir beta antigenus apsaugo nuo infekcijos išsivystymo [100, 104], o vakcina, turinti alfa antigeną ir kai kuriuos III serotipo komponentus, padėtų išvengti mažiausiai 90 proc. BGS sukeltos infekcijos atvejų [100, 132, 133]. Pastaraisiais metais nustatyta ir daugiau BGS virulentiškumą galinčių įtakoti paviršiaus (Rib, Fbs, Sip, LrrG, gliutamino sintetazė, α-enolazė, C5a-peptidazė, imunogeninis baltymas) bei ląstelės viduje esančių baltymų (hemolizinas, CAMP faktorius, proteazės ir kt.) [100, 134-140]. Be to, yra duomenų, jog BGS kapsulė laiko bėgyje gali keistis, o streptokokas, buvęs tik kolonizuojantis mikroorganizmas, gali tapti infekcijos sukėlėju [141].
Vis daugiau dėmesio skiriama ir BGS genomo tyrimams, t.y. stengiamasi identifikuoti virulentiškumo genus, koduojančius anksčiau minėtus baltymus [100, 142-145].
6.4 Asimptominis nėščiųjų BGS nešiojimas ir jo nustatymas
Motinos išangės ir / ar makšties kolonizacija BGS yra vienas svarbiausių rizikos veiksnių naujagimio įgimtos infekcijos išsivystymui, kadangi prieš pat gimdymą ar jo metu įvyksta vertikalus sukėlėjo pernešimas. BGS makštyje ir / ar išangėje gali būti nuolat, protarpiais arba trumpą laiką. Nuolatinis BGS nešiojimas nustatytas 28 – 50 proc. kolonizuotų moterų, 15 – 19 proc. – protarpinis, t.y. keletą kartų tiriant pasėlius, BGS randama ne nuolat, 10 - 25 proc. moterų būdingas trumpalaikis nešiojimas, t.y. viename pasėlyje BGS randama, o vėliau augimo nebenustatoma [7, 61, 85, 146]. Atliktų tyrimų duomenimis, 30 proc. moterų, kurioms antrą nėštumo trimestrą makštyje buvo rasta BGS, gimdymo metu jų neberandama, o 50 proc. moterų, kurioms gimdymo metu buvo rasta BGS, antrą nėštumo trimestrą šių bakterijų nebuvo rasta [147]. Tad kaip nustatyti, ar moteris gimdymo metu yra kolonizuota BGS: iš kur imti tiriamąją medžiagą (makšties ar išangės), kada ir kokį tyrimą atlikti?
6.4.1 Tiriamosios medžiagos ėmimo vietos
BGS yra žmogaus storosios žarnos mikrofloros atstovas, lengvai galintis iš tiesiosios žarnos patekti į makštį ir apatinius šlapimo takus. Nėra žinoma, ar skiriasi įgimtos BGS infekcijos dažnumas tarp naujagimių, gimusių moterims, nešiojančioms BGS tik storojoje žarnoje, ir toms moterims, kurios BGS nešioja makštyje. Ankstesniais tyrimais, kai visuotinė nėščiųjų BGS nešiojimo patikra buvo atliekama pasėlį imant tik iš makšties, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas naujagimių ankstyvos BGS sukeltos infekcijos sumažėjimas [148, 149]. Vis dėlto literatūros duomenis, ištyrimui medžiagą imant iš makšties ir išangės, BGS nešiotojų nustatoma 20 – 40 proc. daugiau [150]. Antroje lentelėje apibendrinti, kai kurių tyrimų, lyginančių BGS nešiojimo dažnumą priklausomai nuo pasėlio ėmimo vietos, duomenys. Vertinant kombinuoto pasėlio (makštis ar išangė) rezultatus, BGS nešiotojų buvo nustatyta statistiškai reikšmingai daugiau, palyginti su pasėlio iš makšties rezultatais. Ir nors kai kurie tyrėjai abejoja, ar pasėlio ėmimas iš dviejų vietų turi įtakos tolimesniam naujagimių įgimtos BGS infekcijos mažėjimui ir ar nesąlygoja dažnesnio antibiotikų vartojimo [151], šiuo metu nustatant nėščiųjų BGS nešiojimą rekomenduojama tiriamąją medžiagą imti iš makšties apatinio trečdalio ir išangės (vieną ar du atskirus pasėlius) [9]. Moksliniuose tyrimuose naudotas šlapimo pasėlis, pasėlis iš gimdos kaklelio kanalo ar makšties viršutinės
dalies [30, 152-154] BGS kolonizacijos nustatymui klinikinėje praktikoje nerekomenduojamas dėl nepakankamo tyrimo jautrumo.
2 lentelė. BGS nešiojimo dažnumas priklausomai nuo pasėlio ėmimo vietos. BGS nešiojimas (proc.) Autorius, metai Tirtų moterų
skaičius Makštis Išangė Makštis ar išangė* Badri, 1977 [83] 789 10,2 17,9 20,5 Philipson, 1995 [155] 94 18 28 31 Platt, 1995 [156] 870 12,1 12,2 16,8 Madani, 1998 [157] 264 18,6 21,6 24 Quinlan, 1999 [150] 222 19,8 21,1 24,3 Nomura, 2004 [158] 203 22,2 22,2 27,6 Gilbert, 2002 [159] 500 20,2 21 25,8 Jaureguy, 2003 [160] 370 11,1 13,2 15,4 Kovavisarach, 2007 [161] 320 13,4 10,3 18,1
*Visuose tyrimuose p < 0,05 lyginant BGS nešiojimą makštyje ar išangėje su BGS nešiojimu makštyje.
Tiriamosios medžiagos ėmimas iš išangės (tamponas įkišamas 1,0- 2,5 cm virš išorinio sutraukiamojo raumens ir sukamuoju judesiu paliečiamos išangės kriptos) kai kurioms moterims gali sukelti diskomfortą. Mokslinių tyrimų duomenims, 50 – 75 proc. moterų, ypač vyresnės, gimdžiusios, turinčios aukštąjį ar medicininį išsilavinimą, norėtų pačios sau paimti pasėlį [162-165]. Be to, nustatyta, jog pačių moterų ir medicinos darbuotojų paimtų pasėlių jautrumas identifikuojant BGS nešiotojas reikšmingai nesiskiria, atitinkamai 87,5 proc. (95 proc. PI 77,0 – 93,8) ir 96,9 proc. (95 proc. PI 88,7 – 99,8) [164]. Panašius duomenis pateikia ir kiti tyrėjai [162, 163, 165, 166]. Kita vertus, kai kurie tyrėjų duomenimis, pasėlis iš perianalinės srities (jo paėmimas nesukelia diskomforto) leidžia nustatyti panašų BGS nešiotojų skaičių, lyginant su pasėliu iš išangės [167], todėl moksliniai tyrimai šioje srityje tęsiami.
6.4.2 Tyrimo atlikimo laikas
Ankstesnėse rekomendacijose buvo siūloma nėščiąsias dėl BGS nešiojimo tirti 26 – 30 sav. [18, 168], tačiau tuo laiku paimto pasėlio vertė prognozuojant kolonizaciją streptokokais gimdymo metu yra žymiai mažesnė, lyginant su vėliau atliktu pasėliu [90, 151, 159, 169].
Itakura su kolegomis atlikto tyrimo duomenims, nėščiųjų BGS kolonizacija, nustatyta viena
diena iki gimdymo, statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo gimdymo metu nustatytos kolonizacijos [170]. Taigi, geriausia būtų tirti gimdyti atvykstančias moteris. Deja, skubios BGS diagnostikos testai kol kas nėra naudojami klinikinėje praktikoje, o prieš gimdymą
paimto pasėlio rezultatai būtų žinomi tik po kelių dienų. Yancey su kolegomis tyrė nėštumo pabaigoje atliktų pasėlių vertę prognozuojant BGS kolonizaciją gimdymo metu ir nustatė, jog 1 – 5 savaites iki gimdymo atlikto tyrimo jautrumas yra 87 proc., specifiškumas – 96 proc., teigiama prognozinė vertė (TPV) - 87 proc., neigiama prognozinė vertė (NPV) - 96 proc. Tuo tarpu 6 ir daugiau savaičių iki gimdymo atlikto pasėlio vertė yra žymiai mažesnė: jautrumas - 43 proc., specifiškumas - 85 proc., o TPV ir NPV – atitinkamai 50 proc. ir 81 proc. (p < 0,01) [169]. Kuo vėliau nėštumo pabaigoje atliktas tyrimas, tuo tiksliau galima prognozuoti kolonizaciją BGS gimdymo metu, bet didėja netirtų ir iki pasėlio atlikimo laiko pagimdžiusių moterų skaičius. Taigi, šiuo metu pasėlį BGS kolonijoms nustatyti rekomenduojama imti 35 – 37 nėštumo savaitę [9].
6.4.3 Tyrimo metodas ir BGS auginimo terpės
Idealus tyrimas nėščiųjų BGS kolonizacijai gimdymo metu nustatyti turėtų būti jautrus, su maža klaidingai neigiamų atsakymų tikimybe, pigus, paprastas ir, ypač svarbu, greitai atliekamas, t.y. prieš gimdymą ar jam prasidėjus atlikto tyrimo rezultatai turėtų būti žinomi gimdymo metu, kad būtų galima veiksminga įgimtos naujagimių infekcijos profilaktika.
Prieš du dešimtmečius BGS nešiojimas buvo nustatomas atliekant pasėlį iš makšties, kurio jautrumas, literatūros duomenimis, buvo 50 – 60 proc. [171, 172]. Siekiant sumažinti klaidingai neigiamų atsakymų skaičių, be to, kad pasėlis buvo atliekamas vėlyvame nėštume, tiriamoji medžiaga imama ir iš išangės, pradėtos naudoti selektyvios terpės. Kadangi selektyviose terpėse yra antibiotikų, slopinančių Gram neigiamų ir saprofitinių makšties mikroorganizmų augimą, BGS išskiriamas iki 50 proc. dažniau nei naudojant neselektyvias terpes (3 lentelė).
3 lentelė. BGS nešiojimo dažnumas priklausomai nuo auginimo terpės. Autorius, metai Tirtų moterų
skaičius Kraujo agaras (proc.) Selektyvi terpė (proc.)* Baker, 1973 [173] 166 14 34 Baker, 1977 [171] 499 9,4 17,2 Altaie, 1994 [174] 952 9 17,4 Philipson, 1995 [155] 383 13 20 Nomura, 2004 [158] 203 16,7 24,1
*Visuose tyrimuose p < 0,05 lyginant BGS nešiojimą, nustatytą naudojant selektyvią terpę bei kraujo agarą.
Literatūros duomenimis, pastaruoju metu nėščiųjų BGS nešiojimui nustatyti rekomenduojama vartoti selektyvias terpes su gentamicinu (8µg/ml) ir nalidixine rūgštimi
(15µg/ml) arba kolistinu (10µg/ml) ir nalidixine rūgštimi (15µg/ml) (pvz. Todd-Hewitt, LIM terpės) [9]. Vis dėlto mikrobiologinis tyrimas, kuris vadinamas „auksinio standarto“ tyrimu nėščiųjų BGS kolonizacijai nustatyti, turi keletą trūkumų. Vidutiniškai 6 – 13 proc. streptokokais kolonizuotų naujagimių gimsta moterims, kurioms BGS nešiojimas, remiantis pasėlio rezultatais, nebuvo nustatytas [175]. Tokie klaidingai neigiami rezultatai galimi dėl antibiotikų ar asmens higienos produktų, turinčių antiseptinių medžiagų, vartojimo [176, 177]. Be to, tiriamosios medžiagos laikymo transportinėje terpėje sąlygos ir trukmė, taip pat gali įtakoti išlikusių gyvų BGS kolonijų skaičių bei pasėlio rezultatus [91, 176-178]. Tačiau bene svarbiausias mikrobiologinio tyrimo trūkumas yra tas, jog rezultatai sužinomi tik po 36 – 48 val. Taigi, moksliniai tyrinėjimai tęsiami toliau, siekiat sukurti pigesnę, jautresnę bei trumpesnio inkubacinio periodo reikalaujančią terpę [179-181]. Ypač daug dėmesio skiriama skubios BGS diagnostikos testo paieškai. DNR hibridizacija, imunofluorescentinis, imunofermentinis ar latex agliutinacijos tyrimai yra mažai jautrūs ir specifiški [182-185]. 2006 m. publikuotos 29 tyrimų sisteminės apžvalgos duomenimis, tik polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodas yra tikslus nustatant kolonizaciją streptokokais gimdymo metu [184]. Lyginant su mikrobiologiniu tyrimu, PGR jautrumas yra 97 proc., specifiškumas – 100 proc., o TPV ir NPV - atitinkamai 100 proc. ir 98,8 proc. Be to, tyrimas atliekamas per 40 – 100 minučių. [186]. JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) pritarė šio metodo vartojimui klinikinėje praktikoje, tačiau kol kas gydymo įstaigos atsargiai vertina šią galimybę. Nėra aišku, ar nakties metu, kai sumažėja laboratorijose dirbančių žmonių, tyrimo atsakymus pavyktų gauti taip pat greitai. Pagaliau, jei moteris alergiška penicilinui, vis tiek reikia nėštumo metu atlikti pasėlį ir nustatyti BGS jautrumą kitiems antibiotikams (dėl dažno šio streptokoko atsparumo alternatyviems antibiotikams) [7].
Taigi, šiuo metu optimalus nėščiųjų BGS nešiojimo nustatymo būdas yra 35 – 37 nėštumo savaitę iš makšties apatinio trečdalio ir išangės paimtos medžiagos mikrobiologinis tyrimas, naudojant selektyvias terpes. Brangus PGR metodas klinikinėje praktikoje kol kas nėra taikomas.
6.5 Nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumas įvairiose pasaulio šalyse
Mokslinės literatūros duomenims, nėščiųjų BGS nešiojimas labai priklauso nuo tiriamų moterų populiacijos, ypač jų rasės [30]. JAV, Kanadoje, Australijoje, Naujojoje Zelandijoje BGS makštyje nustatoma 10 – 30 proc. nėščių moterų, tuo tarpu kai kuriose Indijos ar Graikijos regionuose – tik nuo 1,3 iki 6,6 procentų [9, 11, 12, 29, 84, 101, 149, 187]. Besivystančiose šalyse nėščių moterų kolonizacijos streptokokais dažnumas yra
panašus: Vidurio Rytuose / Šiaurės Afrikoje – 22 proc., Azijos / Ramiojo vandenyno regione – 19 proc., Sub-Sacharos Afrikoje – 19 proc., Lotynų Amerikoje -14 proc., Indijos / Pakistano regione – 12 proc. [188].
6.5.1 Sisteminė nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumo Europos šalyse apžvalga
Planuojant šį tyrimą buvo atlikta sisteminė apžvalga, į kurią įtraukti mokslinėje literatūroje publikuoti tyrimai, kuriais buvo nustatytas moterų BGS nešiojimo nėštumo metu dažnumas Europos šalyse, išaugintų BGS serotipai ir jų jautrumas antibiotikams [121].
Metodai
Sisteminė apžvalga atlikta pagal MOOSE (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology) grupės pateiktas stebėjimo tyrimų meta-analizės rekomendacijas [189]. Į apžvalgą buvo įtraukti momentiniai, kohortiniai ar paplitimo tyrimai, kurie pateikė duomenis apie nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumą. Jeigu tyrimas buvo atliktas keliose šalyse (daugiacentrinis), tik Europos šalių duomenys buvo įtraukti į apžvalgą.
Neįtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijai: • Neaprašyti tyrimo metodai.
• Klinikiniai tyrimai.
• Ne Europos šalyse atlikti tyrimai.
• Tyrimai, analizuojantys nėščiųjų BGS kolonizacijos rizikos veiksnius arba pateikiantys duomenis apie nėščiųjų BGS nešiojimą esant tam tikroms medicininėms būklėms (pvz. diabetas, ŽIV infekcija).
• Tyrimai, lyginantys įvairius BGS nešiojimo diagnostikos būdus.
• Tyrimai, nagrinėjantys kaip vykdoma naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos profilaktika.
Duomenų rinkimas
1996 – 2006 m. skelbtų tyrimų paieškai buvo naudojamos kompiuterinės bibliografinės medicininės duomenų bazės Medline ir Scielo. Kadangi naudojant paieškos raktažodžius „group B streptococcus” ir “vaginal colonisation” Scielo duomenų bazėje (Scielo Spain) buvo rastas tik vienas nesusijęs tyrimas, detali elektroninė paieška (padedant PSO specializuotam bibliotekininkui) vykdyta Medline duomenų bazėje (4 lentelė). Taip pat
peržvelgti gautų straipsnių literatūros sąrašai, papildomai perversti žurnalai „Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica“, „European Journal of Obstetrics and Gynaecology“, „British Medical Journal“, „Lancet“, „Clinical Microbiology and Infection“. Be to, į apžvalgą buvo įtrauktas Švedijoje atliktas tyrimas, kuris buvo pristatytas 2006 m. Švedijoje vykusio XXXV Šiaurės šalių akušerių ir ginekologų suvažiavimo metu (duomenys publikuoti 2008 m.) [91].
4 lentelė. Elektroninės paieškos Medline duomenų bazėje eiga.
1. Streptococcus agalactiae [MeSH] OR “Streptococcus agalac*” [all fields] OR "group B streptococcus" [all fields] OR GBS [all fields]
2. pregnancy [MeSH] OR pregnan* [all fields] 3. #1 and #2
4. vagina [MeSH] OR vagin* [all fields]
5. colonisation [all fields] OR carriage [all fields] 6. #4 and #5
7. #3 and #6
8. Limits to 1996-2006
Tyrimų atranka ir kokybės įvertinimas
Pirmiausia buvo vertinamas tyrimo pavadinimas ir / ar santrauka ir sprendžiama dėl tyrimo įtraukimo į apžvalgą. Jeigu šios informacijos nepakakdavo sprendimui priimti, buvo analizuojamas visas anglų, prancūzų, ispanų, portugalų, lenkų, rusų ir lietuvių kalbomis publikuotų straipsnių tekstas. Kitomis kalbomis publikuoti tyrimai į apžvalgą buvo įtraukti tik tuo atveju, jeigu santraukoje buvo pateikta informacija, leidžianti įvertinti tyrimo kokybę bei gauti reikiamus duomenis.
Tyrimų kokybė vertinta pagal šiuos kriterijus: 1. Ar nurodoma tyrimo pradžia ir pabaiga?
2. Ar pateikiamas tyrimo vietos (gydymo įstaigos, regiono) aprašymas? 3. Ar nurodoma kaip moterys buvo įtrauktos į tyrimą?
4. Ar pateikiama informacija apie tirtos populiacijos gyvenamąją vietą, rasę ar kitas charakteristikas (socialinė, ekonominė padėtis, amžius ir t.t.)?
5. Ar nurodytas pasėlio ėmimo laikas? Kriterijus vertintas teigiamai, jei pasėlis buvo imtas 35 nėštumo savaitę ir vėliau.
6. Ar nurodytos pasėlio ėmimo vietos? Kriterijus vertintas teigiamai, jei tiriamoji medžiaga buvo imta iš makšties apatinio trečdalio ir išangės (vienas ar atskiri pasėliai).
7. Ar pateikta informacija apie BGS nustatymo metodą? Kriterijus vertintas teigiamai, jei pasėliui buvo naudota selektyvi terpė.
Šeši ir daugiau teigiamų atsakymų rodė gerą tyrimo kokybę, 4 – 5 teigiami atsakymai – vidutinę, 3 ir mažiau – blogą tyrimo kokybę.
Duomenų gavimas
Iš straipsnių buvo atrinkti duomenys apie nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumą ir, jei nurodyta, apie išaugintų BGS serotipus ir jų jautrumą antibiotikams. Rezultatai nebuvo sumuojami dėl įtrauktų tyrimų metodikos skirtumų.
Rezultatai
Pagrindinės tyrimų charakteristikos
Paieškos metu buvo rasta 70 tyrimų, publikuotų 1996 - 2006 m. Tyrimų atrankos eiga pateikta 1 pav.
1 pav. Tyrimų atrankos eiga.
Į sisteminę apžvalgą buvo įtrauktas 21 tyrimas iš 13 Europos šalių (n = 24 091). Daugiau nei du trečdaliai tyrimų atlikti Vakarų ir Pietų Europoje, trys – Skandinavijoje ir tik du tyrimai – Rytų Europos šalyse. Penktoje lentelėje pateikiamos pagrindinės į apžvalgą įtrauktų tyrimų charakteristikos. Aštuoniolika tyrimų (86 proc.) buvo momentiniai [29, 30, 91, 122-127, 152-154, 160, 190-194], trys – kohortiniai [90, 146, 195]. Dauguma tyrimų (71 proc.) pateikė vienos ar kelių gydymo įstaigų duomenis, vienas iš jų buvo daugiacentrinis, šešiose šalyse atliktas tyrimas [30]. Šeši tyrimai pateikė regioninius duomenis [29, 91, 124, 152, 193, 195], trijuose iš jų tirtos kelių tautybių moterys [29, 124, 193], ir tik vienas tyrimas analizavo nacionalinius duomenis [91]. Keturiuose tyrimuose tirtos mieste ir kaime
70 tyrimų
47 tyrimai neįtraukti, nes: • 8 – iš viso nesusiję
• 21 – pateikia ne Europos šalių duomenis
• 11 – lygina BGS nustatymo metodus • 7 – vertina naujagimių įgimtos BGS
sukeltos infekcijos profilaktiką 23 tyrimai atitinka
įtraukimo kriterijus
2 tyrimai neįtraukti
(publikuoti norvegų ir turkų kalba) 21 tyrimas įtrauktas
gyvenančios moterys [91, 124, 193, 195], viename – tik mieste gyvenančios moterys [30], o likusiuose tyrimuose (76 proc.) gyvenamoji vieta nenurodyta. Išskirtų BGS serotipai nustatyti 9 tyrimuose [29, 30, 91, 122-127], o streptokokų jautrumas antibiotikams – 8 tyrimuose [29, 91, 122, 127, 152, 160, 190, 191].
5 lentelė. Į sisteminę apžvalgą įtrauktų tyrimų charakteristikos.
Tyrimas Šalis Tyrimo vieta /
tyrimo tipas Tyrimo imtis sudarymo Imties metodas Tiriama populiacija / Etninė grupė, rasė Pastabos 1 2 3 4 5 6 7 Rytų Europa Kowalska,
2003 [153] Lenkija Gydymo įstaiga / Momentinis 1678 Nenurodomas Nežinoma Motlova,
2004 [122] Čekija Dvi gydymo įstaigos iš skirtingų regionų / Momentinis 586 Nenurodomas Nežinoma Vakarų Europa Poulain, 1997 [192]
Prancūzija Gydymo įstaiga (regiono centras) / Momentinis
2454 Nuoseklus Nežinoma
Volumenie,
2001 [194] Prancūzija Perinatalinis centras / Momentinis
3906 Nuoseklus Nežinoma
Jaureguy,
2003 [160] Prancūzija Gydymo įstaiga / Momentinis 370 Nenurodomas Nežinoma Pateiktas moterų amžius, gimdymų skaičius, anamnezės duomenys
Brimil, 2006
[123] Vokietija Dvi gydymo įstaigos iš skirtingų regionų / Momentinis
210 Nenurodomas Nežinoma
Jones, 2006
[124] Didžioji Britanija Regionas / Momentinis 748 Nuoseklus Mišri / Baltosios rasės britės 92,8% Kt. baltosios rasės 4,8% Azijietės 1,2% Afrikietės 0,6% Pakistanietės 0,6% Pateiktos vienoje ligoninėje tirtų 167 moterų charakteristikos. Kieran, 1998 [125]
Airija Gydymo įstaiga / Momentinis 504 Nenurodomas Nežinoma Whitney, 2004 [30] Airija Universitetinė gydymo įstaiga / Momentinis, daugiacentris (6 šalys, 7 gydymo įstaigos) 203 Nuoseklus Miesto / Nežinoma Pateikti moterų demografiniai, anamnezės duomenys. Apibūdinta gausi ir negausi BGS kolonizacija.
1 2 3 4 5 6 7 Valkenburg-van den Berg, 2006 [193] Olandija Regionas / Momentinis 1702 Neselektyvus kvietimas Mišri / Gimimo šalis: Afrika 14%; Azija 15%; Lot. Amerika 14,4%; Europa 53,3%; Kt./nežinoma 3,2% Tiriamosios suskirstytos pagal etnines ir socialines ekonomines charakteristikas. Skandinavija Bjarnadottir,
2003 [90] Islandija Dvi gydymo įstaigos / Kohortinis
280 Atsitiktinis Nežinoma
Hansen, 2004 [146]
Danija Gydymo įstaiga / Kohortinis
77 Nenurodomas Nežinoma Moterys pačios sau
paimdavo pasėlius. Vertinti BGS nešiojimo kitimai nėštumo metu ir po gimdymo. Hakansson,
2008 [91] Švedija Nacionalinio lygmens duomenys / Momentinis
1579 Nuoseklus Mišri /
Nežinoma 1 sav. tyrime dalyvavo visi šalies gimdymo skyriai (n=48)
Pietų Europa
Sensini, 1997
[126] Italija Gydymo įstaiga / Momentinis 2300 Nenurodomas Nežinoma Busetti, 2006
[195] Italija Regionas / Kohortinis 5020 Nuoseklus Mišri (labiau miesto) / Nežinoma Arisoy, 2003
[190] Turkija Gydymo įstaiga / Momentinis 310 Nenurodomas Nežinoma Pateikti moterų demografiniai duomenys. Yucesoy, 2004 [154] Turkija Universitetinė gydymo įstaiga / Momentinis
200 Nuoseklus Nežinoma Pateiktas moterų
amžius, anamnezės duomenys.
Kadanali,
2005 [191] Turkija Universitetinė gydymo įstaiga / Momentinis
150 Nuoseklus Nežinoma Tiriamosios
suskirstytos pagal amžių, gimdymų skaičių ir gestaciją. Eren, 2005 [127] Turkija Universitetinė gydymo įstaiga / Momentinis
500 Nenurodomas Nežinoma Tiriamosios
suskirstytos pagal amžių, išsilavinimą, socialines ekonomines ir kt. charakteristikas. Barbaros,
2005 [152] Turkija Regionas / Momentinis 300 Nenurodomas Nežinoma Pateiktas moterų amžius ir kraujo grupė.
Tsolia, 2003
[29] Graikija Du regionai / Momentinis 1014 Nenurodomas Nežinoma / Graikės 79,3% Albanės 13,4% Romės 1,7% Kt. 5% Pateikti moterų demografiniai, anamnezės duomenys, socialinės ekonominės charakteristikos.
Į sisteminę apžvalgą įtrauktų tyrimų kokybės įvertinimas
Mažiau nei trečdalis tyrimų buvo geros metodologinės kokybės (6 lentelė). Visi tyrėjai nurodė tyrimo trukmę, tačiau tik 43 proc. iš jų aprašė tyrimo vietą. Mažiau nei pusėje tyrimų buvo nurodytas moterų įtraukimo būdas: nuoseklus ar atsitiktinė moterų atranka (vienas tyrimas). Tiriamųjų charakteristikos kokybiškai aprašytos tik 4 tyrimuose (19 proc.). Labai skyrėsi pasėlių ėmimo laikas, vietos bei BGS nustatymo metodai. Šešiolika tyrimų (76 proc.) pasėlis buvo imtas 35 nėštumo savaitę ir vėliau, 14 tyrimų (67 proc.) tiriamoji medžiaga imta iš makšties apatinio trečdalio ir išangės, 16 tyrimų (76 proc.) buvo naudota selektyvi terpė.
6 lentelė. Į apžvalgą įtrauktų tyrimų kokybės įvertinimas
Tyrimas Šalis Tyrimo trukmė Tyrimo vieta Imties sudarymo metodas Tiriam ųjų charak teristik a Pasėlio ėmimo laikas Pasėlio ėmimo vietos BGS nustatymo metodas Tyrimo kokybė 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rytų Europa Kowalska,
2003 [153] Lenkija Taip Ne Ne Ne 32–37 nėštumo
sav. Gimdos kaklelis, makštis ir perianalinė sritis Selektyvi terpė Bloga Motlová,
2004 [122] Čekija Taip Ne Ne Ne Gimdymo metu Makštis ir išangė Selektyvi terpė Vidutinė
Vakarų Europa
Poulain, 1997 [192]
Prancūzija Taip Taip Taip Ne ≥ 28
nėštumo sav. Makštis ir perianalinė sritis Nežinomas Bloga Volumenie,
2000 [194] Prancūzija Taip Taip Taip Ne 35–37 nėštumo sav.
Maštis Neselektyvi
terpė Vidutinė
Jaureguy,
2003 [160] Prancūzija Taip Ne Ne Ne 35–37 nėštumo
sav.
Makštis ir
išangė Selektyvi terpė Vidutinė Brimil, 2006
[123] Vokietija Taip Ne Ne Ne Nenurody- tas Apatinis makšties trečdalis ir išangė
Selektyvi
terpė Bloga
Jones, 2006
[124] Didžioji Britanija Taip Taip Taip Taip ≥ 34 nėštumo sav.
Makštis ir
išangė Selektyvi terpė Gera Kieran, 1998 [125] Airija Taip Ne Ne Ne ≥ 36 nėštumo sav. Apatinis makšties trečdalis ir perianalinė sritis Neselektyvi terpė Bloga Whitney,
2004 [30] Airija Taip Taip Taip Taip 20–32 nėštumo
sav. Gimdos kaklelis, apatinis makšties trečdalis, šlapimas Selektyvi terpė Vidutinė
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Valkenburg-van den Berg, 2006 [193]
Olandija Taip Taip Taip Taip 35–37
nėštumo sav. Tyrimas kartotas gimdymo metu (n=761) Apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Gera Skandinavija Bjarnadottir,
2003 [90] Airija Taip Taip Taip Ne 23 ir 36 nėštumo
sav. bei gimdymo metu
Makštis ir
išangė Selektyvi terpė Gera
Hansen,
2004 [146] Danija Taip Ne Ne Ne Įvairiu nėštumo
laiku suėjus 16 sav. ir po gimdymo
Makštis ir
išangė Selektyvi terpė Vidutinė
Hakansson,
2008 [91] Švedija Taip Taip Taip Ne Gimdymo metu Apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Gera Pietų Europa Sensini, 1997
[126] Italija Taip Ne Ne Ne Gimdymo metu Makštis Neselektyvi terpė Bloga
Busetti, 2006
[195] Italija Taip Taip Taip Ne 35–37 nėštumo
sav. Apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Gera Arisoy, 2003 [190] Turkija Taip Ne Ne Ne 35–37 nėštumo sav. Makštis ir išangė Selektyvi terpė Vidutinė Yucesoy,
2004 [154] Turkija Taip Ne Taip Ne 35–37 nėštumo
sav. ar PG metu Gimdos kaklelis, užpakalini s makšties skliautas, išangė Selektyvi terpė Vidutinė Kadanali,
2005 [191] Turkija Taip Ne Taip Ne 22–40 nėštumo
sav. Apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Vidutinė Eren, 2005
[127] Turkija Taip Ne Ne Ne Gimdymo metu Makštis ir išangė) Selektyvi terpė Vidutinė Barbaros,
2005 [152]
Turkija Taip Ne Ne Ne Gimdymo
metu Gimdos kaklelis, apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Vidutinė Tsolia, 2003 [29]
Graikija Taip Taip Ne Taip ≥ 35
nėštumo sav. ar gimdymo metu Apatinis makšties trečdalis ir išangė Selektyvi terpė Gera
BGS nešiojimo dažnumas Europoje
Į apžvalgą įtrauktų tyrimų duomenimis, nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumas svyravo nuo 6,5 iki 36 proc., o 7 tyrimuose jis buvo didesnis nei 20 proc. (7 lentelė). Rytų Europos šalyse BGS nėštumo metu nešiojo nuo 19,7 iki 29,3 proc. moterų, Vakarų Europoje – nuo 11 iki 25,6 proc., Skandinavijoje – nuo 24,3 iki 36 proc. ir Pietų Europos šalyse – nuo 6,5 iki 32 proc. moterų. Viename tyrime pateikti kolonizacijos streptokokais dažnumo duomenys priklausomai nuo moterų gimimo vietos [193]. Europoje ir Lotynų Amerikos šalyse gimusių moterų tarpe BGS nešiojimo dažnumas buvo panašus - atitinkamai 21 proc. ir 22 proc., tuo tarpu Afrikoje gimusių moterų – 29 proc., o Azijos šalyse gimusių moterų – 13 proc.
7 lentelė. Nėščiųjų BGS nešiojimas Europoje (1996 – 2006 m.)
Autorius, metai Šalis BGS nešiotojos
(proc.) Rytų Europa Kowalska, 2003 [153] Lenkija 19,7 Motlová, 2004 [122] Čekija 29,3 Vakarų Europa Poulain, 1997 [192] Prancūzija 11 Volumenie, 2000 [194] Prancūzija 14,3 Jaureguy, 2003 [160] Prancūzija 15,4 Brimil, 2006 [123] Vokietija 16
Jones, 2006 [124] Didžioji Britanija 21,3
Kieran, 1998 [125] Airija 25,6
Whitney, 2004 [30] Airija 11,8
Valkenburg-van den Berg, 2006 [193] Olandija 21
Skandinavija Bjarnadottir, 2003 [90] Islandija 24,3 Hansen, 2004 [146] Danija 36* Hakansson, 2008 [91] Švedija 25,4 Pietų Europa Sensini, 1997 [126] Italija 11,3 Busetti, 2006 [195] Italija 17,9 Arisoy, 2003 [190] Turkija 10,6 Yucesoy, 2004 [154] Turkija 6,5 Kadanali, 2005 [191] Turkija 32 Eren, 2005 [127] Turkija 9,2 Barbaros, 2005 [152] Turkija 8,0 Tsolia, 2003 [29] Graikija 6,6
*Vidutinis nešiotojų dažnumas.
Dėl nepakankamos tyrimų metodologinės kokybės, ypač dėl netinkamo pasėlio ėmimo laiko ir vietos bei neselektyvių terpių vartojimo, nustatytas nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumas kai kuriuose į apžvalgą įtrauktuose tyrimuose gali neatspindėti tikrojo kolonizacijos
streptokokais nėštumo metu paplitimo. Kita vertus, stebėti nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumo svyravimai galimi ne tik dėl BGS nustatymo metodikos skirtumų, bet ir dėl skirtingų tyrimo atlikimo vietų (gydymo įstaiga, regionas, visa šalis) ir / ar tirtų moterų charakteristikų. Literatūros duomenimis, BGS nešiojimas nėštumo metu labai priklauso tiek nuo geografinės padėties [30, 188], tiek nuo moterų rasės ar etninės grupės, dėl ko galimi skirtumai tarp tos pačios šalies gyventojų. JAV atliktas tyrimas nustatė, jog 21,2 proc. juodaodžių, 20,9 proc. lotynų amerikiečių kilmės ir 13,7 proc. baltosios rasės moterų nėštumo metu nešiojo BGS [101]. Panašūs duomenys pateikti ir viename į apžvalgą įtrauktame tyrime, lyginusiame kolonizacijos streptokokais dažnumą priklausomai nuo moterų gimimo vietos [193]. Nepaisant to, jog tik dalies į apžvalgą įtrauktų tyrimų duomenys atspindi tikrą nėščiųjų BGS nešiojimo dažnumą šalyje, šis rodiklis Europos ir kitose išsivysčiusiose šalyse (JAV, Kanada, Australija, Naujoji Zelandija) yra panašus [9, 12, 84].
Į apžvalgą įtrauktuose tyrimuose nustatyti BGS serotipai (n = 1321) pateikti 1 lentelėje (14 psl.), o streptokokų atsparumas antibiotikams (n = 851) – 12 lentelėje (39 psl.).
6.6 Nėščiųjų BGS nešiojimo rizikos veiksnių paieška
Pastaraisiais metais intensyviai vykdomi moksliniai tyrimai siekiant nustatyti nėščiųjų BGS nešiojimo rizikos veiksnius, t.y. kas nulemia, jog vienoms moterims streptokokai iš storosios žarnos, išangės patenka į makštį ar šlapimo takus, o kitoms ne?
Hill su kolegomis nė vienai mergaitei iki brendimo nerado BGS kolonijų makštyje
[196]. Tuo tarpu kito tyrimo duomenimis, 20 proc. paauglių, kurioms jau yra mėnesinės, nustatoma BGS kolonizacija makštyje [197]. Be to, nuo 36 proc. iki 49 proc. moterų, konsultuotų lytiškai plintančių ligų klinikose, buvo rasta BGS kolonijų makštyje [198, 199].
Baker su kolegomis nustatė, jog lytinius santykius turinčios moterys statistiškai reikšmingai
dažniau nešiojo BGS nei lytinių santykių iš viso neturėjusios moterys [171]. 1991 m. JAV atlikto daugiacentrinio tyrimo duomenims (n = 7742), kolonizacija streptokokais dažnesnė daug lytinių partnerių ir dažniau lytinius santykius turinčių moterų tarpe [101]. Be to, kito tyrimo duomenims, gausi BGS kolonizacija buvo susijusi su keleto lytinių partnerių turėjimu per pastarąsias 30 dienų [200]. Taigi, šio mikroorganizmo nešiojimas yra susijęs su lytiniu gyvenimu ir kai kuriais jo ypatumais (daug lytinių partnerių, dažni ar prieš kelias dienas buvę lytiniai santykiai, santykiai oraliniu būdu) [101, 171, 200-206]. Kita vertus, tai rodo galimą šio mikroorganizmo perdavimą lytiniu keliu. Mokslinių tyrimų duomenimis, apie 50 proc. BGS turinčių moterų lytinių partnerių šlapimo takuose buvo rasti BGS, o 86 – 91 proc. porų, kuriose abu partneriai nešiojo šį streptokoką, nustatyti tokie pat BGS serotipai [205,
207]. Meyn su kolegomis kas 4 mėnesius (iš viso 4 kartus) nenėščioms moterims (n = 1248) ėmė iš makšties ir išangės pasėlius bei vertino rizikos veiksnius BGS atsiradimui makštyje [206]. Iš viso 45 proc. moterų, kurioms tyrimo pradžioje BGS kolonijų makštyje nebuvo rasta, tyrimo eigoje įgijo šį streptokoką. Buvo nustatyti šie rizikos veiksniai BGS atsiradimui makštyje: afro-amerikiečių rasė (ŠS 1,5, 95 proc. PI 1,2 – 1,9), keleto lytinių partnerių buvimas per pastaruosius 4 mėnesius (ŠS 1,7, 95 proc. PI 1,1 – 2,5), dažni lytiniai santykiai per pastaruosius 4 mėnesius (ŠS 1,5, 95 proc. PI 1,1 – 2,2) ir lytiniai santykiai per pastarąsias 5 dienas (ŠS 1,6, 95 proc. PI 1,3 – 2,0) [206]. Kiti tyrėjai, tyrę galimus šio streptokoko perdavimo būdus tarp viename bendrabutyje gyvenančių studentų, nustatė, jog BGS neperduodamas paprasto, kasdienio kontakto metu [202, 204]. Manning su kolegomis atlikto tyrimo duomenimis, lytiniai santykiai buvo svarbiausias rizikos veiksnys moterų ir vyrų kolonizacijai streptokokais, bet nebuvo susijęs su tam tikros lokalizacijos (šlapimo takų, makšties, išangės ar gerklės) kolonizacija [204]. Taigi, panašu, jog lytiniai santykiai yra svarbūs įgyjant šį streptokoką jauname amžiuje, tuo tarpu lytinio gyvenimo ypatumai (partnerių skaičius, lytinių santykių būdai, dažnumas ir pan.) gali labiau įtakoti BGS kolonizaciją ir jos vietų (išangė, makštis, šlapimo takai, gerklė) keitimąsi. Pagaliau, nėra visai aišku, ar pats streptokokas perduodamas lytiniu keliu ar tiesiog lytiniai santykiai pakeičia mikroaplinką, kuri tampa palankesnė BGS nešiojimui.
Asmens higienos įpročiai taip pat gali turėti reikšmės BGS nešiojimui. Bliss su kolegomis nustatė, jog tamponų vartojimas mėnesinių metų, rankų plovimas 4 kartus per dieną ir rečiau didina BGS nešiojimo tikimybę [201]. Žinoma, kad tamponų vartojimas yra susijęs su gram teigiamų organizmų, ypač Staphylococcus aureus, kolonizacija makštyje, todėl tikėtina, jog BGS nešiojimas taip pat gali palengvėti. Higienos įpročiai susiję su rankų plovimo dažnumu greičiausiai įtakoja mikroorganizmų perdavimą oro – fekaliniu būdu [204]. Moksliniai tyrinėjimai plėtojami netgi siekiant nustatyti kokius maisto produktus vartojant šio streptokoko nešiojimo tikimybė (dėl oro - fekalinio perdavimo) yra didesnė [201, 203, 204]. Vis dėlto tyrėjai daugiausia dėmesio skiria makšties plovimų ir makšties floros pasikeitimų įtakai BGS nešiojimui. Makšties plovimai, ypač dažni ar atlikti pastarosiomis dienomis, yra bakterinės vaginozės, tarpinės makšties floros (4 – 6 balai pagal Nugent kriterijus) ir vandenilio peroksidą (H2O2) produkuojančių (+) laktobacilų stokos rizikos veiksnys
[208-212]. Sumažėjus (H2O2) + laktobacilų skaičiui, makštyje išveša anaerobinė ir fakultatyvinė
aerobinė flora, silpnėja apsauga ne tik nuo endogeninių, bet ir nuo egzogeninių mikroorganizmų [213]. Ness su kolegomis tyrė makšties plovimų poveikį fakultatyvinei florai ir nustatė, jog moterys, kurioms buvo rasta tarpinė makšties flora, reikšmingai dažniau makštyje nešiojo BGS ir E. coli nei normalią florą turinčios moterys [208]. Taip pat buvo
pastebėta, jog makšties plovimai prieš lytinius santykius ar po jų, neigiamos įtakos makšties florai neturi, skirtingai nei makšties plovimai dėl klinikinių uždegimo simptomų ar higienos tikslais. Makšties plovimui naudojamų priemonių eksperimentinių tyrimų duomenys yra gana prieštaringi. Vieni tyrėjai nustatė, jog intymiai higienai naudojamos priemonės slopina tik patogeninių mikroorganizmų dauginimąsi [214], tuo tarpu kiti teigia, jog kartu slopinamos ir laktobacilos [215]. Pagaliau neaišku, kiek laiko tęsiasi šių priemonių poveikis – kelias valandas ar žymiai ilgiau? [216, 217]. Meyn su kolegomis nustatė, jog ne tik tarpinė makšties flora, bet ir grybelinė kolonizacija buvo susijusi su BGS nešiojimu makštyje, o (H2O2) + laktobacilų trūkumas - su BGS atsiradimu makštyje (ŠS 1,3, 95 proc. PI 1,0 – 1,6)
[206]. Pastarojo tyrimo duomenys leidžia manyti, jog tos moterys, kurių makštyje dominuoja (H2O2) + laktobacilos, BGS nešioja tik žarnyne ir išangėje, o laktobacilų kiekiui sumažėjus –
šis streptokokas atsiranda makštyje. Grybelinės kolonizacijos ryšį su BGS nešiojimu pastebėjo ir kiti tyrėjai [101, 218-220]. Grybelis ir BGS, būdami žmogaus storosios žarnos mikrofloros atstovai, užima panašią nišą šeimininko organizme. Gal būt naudojant priešgrybelinius preparatus ir išnaikinant vieną iš konkuruojančių organizmų, sudaromos geresnės sąlygos BGS kolonizacijai. Vieno tyrimo duomenimis, moterys, kurios per pastaruosius 4 mėnesius naudojo priešgrybelinius preparatus, reikšmingai dažniau nešiojo BGS makštyje ir / ar išangėje [206]. Tuo tarpu kiti tyrėjai nurodo, jog aerobinėmis sąlygomis
Candida dažnai gali kolonizuoti makštį kartu su BGS, nors šio reiškinio patogenezė nėra aiški
[101, 218, 220].
Moksliniai tyrinėjimai plėtojami siekiant nustatyti demografinius (amžius, rasė ar etninė grupė), socialinius ir ekonominius (išsilavinimas, darbo pobūdis, pajamos, priežiūra nėštumo metu, žalingi įpročiai) bei klinikinius (nutukimas, diabetas, gimdymų skaičius) BGS nešiojimo rizikos veiksnius, tačiau jų duomenys yra gana prieštaringi [29, 101, 160, 191, 200, 201, 204, 205, 221-227]. Vieni tyrėjai nustatė, jog dažniau kolonizuotos buvo jauno amžiaus moterys (iki 20 metų) [191], kiti - vyresnės moterys [222], o dar kituose tyrimuose moters amžius BGS nešiojimo dažnumui įtakos neturėjo [29, 160, 221, 225]. Ramos tyrimo duomenimis, pregestaciniu ar gestaciniu diabetu sergančios moterys šį streptokoką nešiojo dažniau [224], tuo tarpu kiti tyrėjai šio skirtumo nenustatė [223, 225]. Nepaisant minėtų prieštaravimų, analizuojant tyrimų duomenis galima įžvelgti kai kurias tendencijas. Juodosios rasės moterims reikšmingai dažniau nustatoma kolonizacija BGS [101, 200, 206, 225]. Egzistuoja keleta hipotezių, aiškinančių rasinius šio streptokoko nešiojimo skirtumus. Juodosios rasės moterys gali turėti mažesnį apsauginių antikūnų kiekį kraujo serume, dėl ko jos būna imlesnės BGS kolonizacijai. Tačiau Campbell su kolegomis nenustatė anti-BGS Ig G koncentracijos skirtumų priklausomai nuo moterų rasės [96]. Kiti tyrėjai mano, jog galimi
rasiniai BGS receptorių skaičiaus gleivinėje skirtumai [200] ar imuninės sistemos polimorfizmas, lemiantis silpnesnį įgimtą gebėjimą eliminuoti mikroorganizmus [228, 229]. Taip pat pastebėta, jog dažniau buvo kolonizuotos labiau išsilavinusios, geresnes pajamas turinčios, t.y. aukštesnio socialinio ir ekonominio lygio, moterys [29, 225]. Stapleton su kolegomis nustatė, jog sveikatos priežiūros sistemoje dirbusios moterys BGS nešiojo dažniau (ŠS 1,22, 95 proc. PI 1,07 – 1,38) [225]. Turint omenyje, jog ir kitų bakterijų nešiojimas dažnesnis tarp sveikatos priežiūros darbuotojų [230, 231], šis veiksnys gali būti vienas iš svarbiausių prognozuojant BGS nešiojimą nėštumo metu. Rečiau streptokokais buvo kolonizuotos rūkančios moterys, tačiau šio reiškinio priežastis neaiški [101, 225].
6.7 Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos rizikos veiksniai
Motinos makšties kolonizacija BGS gimdymo metu yra būtina sąlyga naujagimio kolonizacijai streptokokais bei ankstyvajai BGS sukeltai infekcijai atsirasti [113, 147, 232]. Aštuntame ir devintame dešimtmetyje atliktų tyrimų duomenimis (8 lentelė), BGS makštyje nešiojančioms moterims šansas pagimdyti įgimta infekcija sergantį naujagimį yra reikšmingai didesnis, lyginant su šio streptokoko nenešiojančiomis moterimis (Mantel –Haentszel ŠS 204, 95 proc. PI 100 – 419) [66].8 lentelė. Naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos dažnumas priklausomai nuo makšties kolonizacijos BGS gimdymo metu.
Gimdymo metu paimto pasėlio duomenys
BGS + BGS - Autorius, metai Ankstyvos BGS infekcijos atvejų skaičius Moterų
skaičius Ankstyvos BGS infekcijos atvejų skaičius Moterų skaičius Pass, 1979 [233] 7 216 0 926 Allardice, 1982 [147] 9 136 0 1970 Dillon, 1987 [113] 24 1523 0 5104 Regan, 1996 [232] 9 568 1 2301 Iš viso 49 2443 1 10 301
Jautrumas - 98 proc., specifiškumas - 81 proc., TPV - 2 proc., NPV - 99,9 proc, Mantel –Haentszel ŠS 204 (95 proc. PI 100 – 419). Parengta pagal Benitz su kolegomis apžvalgą [66].
Makšties kolonizacijos šiuo streptokoku gausumas taip pat turi didelę reikšmę įgimtos infekcijos atsiradimui [32, 232, 234]. Gimdymo metu gausiai BGS kolonizuotoms moterims gimę naujagimiai buvo žymiai dažniau kolonizuoti streptokokais nei naujagimiai, gimę toms moterims, kurioms buvo nustatyta negausi kolonizacija [172, 235, 236]. Tuo tarpu, įgimtos infekcijos rizika atitinkamai didesnė gausiai kolonizuotų naujagimių tarpe [233]. Regan su
kolegomis atlikto tyrimo duomenimis, naujagimių ankstyvosios BGS sukeltos infekcijos tikimybė buvo 2,5 karto didesnė jei motina gimdymo metu buvo gausiai kolonizuota (ŠS 49,7, 95 proc. PI 7,94 – 310), palyginus su negausiai kolonizuotomis motinomis (ŠS 19,6, 95 proc. PI 2,55 – 150) [232]. Deja, šiuo metu klinikinėje praktikoje galimybės gimdymo metu nustatyti ar moters makštyje yra BGS kolonijų yra ribotos, o nėštumo metu atlikto pasėlio rezultatai (prognozuojant kolonizaciją streptokokais gimdymo metu) gali būti klaidingai teigiami arba klaidingai neigiami. Tokiu būdu naudojant antenataliai atlikto pasėlio rezultatus apskaičiuotas naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos ŠS gali svyruoti nuo 1,7 (pasėlis atliktas 23 – 26 sav.) [101] ar 4,4 (pasėlis atliktas 2 sav. iki gimdymo) [234] iki 29,4 (pasėlis atliktas III trimestre) [237]. Vertindamas skirtingomis nėštumo savaitėmis atliktų pasėlių rezultatus Boyer su kolegomis nustatė, jog BGS išnykimo ir atsiradimo makštyje ir / ar išangėje dinamika yra atitinkamai 2,46 proc. ir 0,72 proc. per savaitę [172].
Priešlaikinis gimdymas (PG) ir neišnešiotumas, mažas naujagimio gimimo svoris yra daugeliu tyrimų nustatyti įgimtos BGS infekcijos rizikos veiksniai [158, 238-240]. Yancey su kolegomis atlikto tyrimo duomenimis, ankstyvojo BGS sukelto sepsio rizika gimus prieš laiką (<37 sav.) buvo beveik 6 kartus didesnė nei gimus laiku (ŠS 5,8, 95 proc. PI 2,2 – 15,7) [234]. Be to, šansas susirgti sepsiu reikšmingai didėjo mažėjant naujagimio gestaciniam amžiui: ŠS 3,3 (95 proc. PI 0,9 – 11,8) esant 34 – 36 sav. gestacijai, ŠS 6,9 (95 proc. PI 1,6 – 30,8) esant 31 – 33 sav., ŠS 14,8 (95 proc. PI 3,2 – 70,3) esant 28 – 30 sav. ir ŠS 32,1 (95 proc. PI 4,2 – 265) esant mažesniai nei 28 sav. gestacijai (p <0,005). Neišnešiotumo atveju naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos rizika dvigubėja kas 3 sav. mažėjant gestacijai ir būna 20 kartų didesnė < 28 sav. gestacijos naujagimių tarpe [241]. Kiti tyrėjai nustatė, jog mažesni nei 2500 g gimimo svorio naujagimiai reikšmingai dažniau serga įgimta BGS infekcija [48, 66, 113], o gimimo svoriui mažėjant, BGS sepsio rizika proporcingai didėja [237, 242-244]. Benitz su kolegomis apskaičiavo, kad 2000 – 2500 g gimimo svorio naujagimiui rizika susirgti įgimta BGS infekcija yra didesnė 4 kartus, 1001 – 2000 g – beveik 8 kartus, < 1000 g – 25 kartus, lyginant su > 2500 g gimimo svorio naujagimiais [66]. Daugiaveiksmės analizės duomenimis, tik šių dviejų rizikos veiksnių (PG ir mažas gimimo svoris) buvimas kartu reikšmingai didino naujagimių pneumonijos ir sepsio tikimybę [245]. Tokiu būdu, prieš laiką gimę > 2500 g svorio naujagimiai bei išnešioti (įskaitant ir < 2500 g svorio) naujagimiai turėtų panašią, nedidelę tikimybę susirgti ankstyvąją infekcija.
Priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas (PNVDP), sutinkamas nuo 30 iki 40 proc. priešlaikinio gimdymo atvejų [246] ir labai palengvinantis BGS patekimą ascendentiniu keliu į gimdą ir vaisių, yra ypač svarbus naujagimių įgimtos pneumonijos ir sepsio rizikos veiksnys (ŠS 5,2 , 95 proc. PI 2,4 – 11,6) [245]. Nuo 33 iki 55 proc.
