LIETUVOS SVIEKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
AKUŠERIJOS – GINEKOLOGIJOS KLINIKA
Eglė Mockevičiūtė
Naujagimių įgimtos B
grupės beta hemolizinio streptokoko sukeltos infekcijos
skirtingų profilaktikos metodikų taikymo analizė
Magistro baigiamasis darbas
Medicina
Darbo vadovė Eglė Bartusevičienė
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA... 9
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 13
11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS ... 15
11.1 Į analizę įtrauktų moterų demografinės ir gimdymo charakteristikos. ... 15
11.2 Moterų BGS kolonizacija ... 16
11.3 Akušerinių rizikos veiksnių analizė ir sąsajos su naujagimių ankstyva infekcija ... 17
11.4 Naujagimių ankstyvos BGS infekcijos profilaktika ... 19
11.5 Naujagimių ankstyvoji (įgimta) infekcija ... 21
12. IŠVADOS ... 23
3
1. SANTRAUKA
Tyrimo tikslas - Išanalizuoti naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos skirtingų profilaktikos metodikų taikymą bei sąsajas su naujagimių įgimta infekcija LSMUL KK.
Tyrimo kontingentas ir metodai.
Buvo atlikta LSMUL KK gimdžiusių moterų gimdymo istorijų bei jų naujagimių, gydytų LSMUL KK Neonatologijos klinikoje, ligos istorijų retrospektyvioji analizė. Tiriamieji laikotarpiai: 2012.01.01 – 2012.06.30 (laikotarpis, kai taikyta rizikos veiksniais pagrįsta naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos profilaktika) bei 2014.01.01-.2014.06.30 (laikotarpis, kai taikyta visuotinė nėščiųjų BGS nešiojimo patikra). Į tyrimą iš 2012 m. atrinkti 82 naujagimiai ir 80 jų motinų. 2014 m.- 139 naujagimiai ir jų 124 motinos. Buvo atlikta gimdyvių bei naujagimių demografinių duomenų, rizikos veiksnių, nėščiųjų BGS kolonizacijos, nėštumo ir gimdymo eigos bei baigčių analizė, vertintas įgimtos infekcijos profilaktikos atitikimas rekomendacijoms bei naujagimių ankstyvosios (įgimtos) infekcijos dažnumas.
Rezultatai.
2012 m. BGS pasėlis imtas 59 (73,8 %) moterims, 12 moterų (18,6 %) buvo kolonizuotos. 2014 m. BGS pasėlis imtas 96 moteris (77,4 %). 22 (22,9 %) moterys buvo kolonizuotos. 2012 m. 50 moterų (62,5 %), o 2014 m. 83 moterys (66,9 %) turėjo bent vieną rizikos veiksnį. Karščiavimas buvo reikšmingai dažnesnis 2012 metais (22,5 % versus 9,7%, p <0,05). Naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktika reikšmingai dažniau atlikta 2014 m. (79 % versus 60 % atvejų, p<0,05), o profilaktika antibiotikais dažniau atitiko rekomendacijas (65 % versus 39,13 % atvejų, p<0,05). Analizuojant antibiotikų (AB) skyrimą nustatyta, kad 2014 m. AB dažniau buvo skirti kaip galima anksčiau po atvykimo, paskyrus gimdymo sužadinimą arba atsiradus rizikos veiksnių (p <0,05). Naujagimių ankstyvos nepatikslintos infekcijos dažnis 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu buvo 19,4/1000 gyvų gimusių, 2014 m. – 33,9/1000 g. g. (p <0,05). 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu ankstyvo naujagimių sepsio atvejų buvo daugiau (5,6/1000 g. g.) negu 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu (1,8/1000 g. g.).
Išvados.
1. 2012 m. ir 2014 m. bendras akušerinių rizikos veiksnių įgimtai BGS infekcijai dažnumas nesiskyrė, tačiau karščiavimas ≥38°C dažniau pasireiškė 2012 metų tiriamuoju laikotarpiu.
2. Trys iš keturių nėščiųjų buvo tirtos dėl BGS nešiojimo tiek 2012 m., tiek 2014 m. Nėščiųjų BGS kolonizacijos dažnumas 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu buvo 18,6 %, o 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu – 22,9 % (p>0,05).
3. 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu, naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktika vykdyta dažniau, o antibiotikai gimdymo metu dažniau skirti pagal nacionalines rekomendacijas (65 % atvejų), palyginus su 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu (39,13 % atvejų)
4. Nustatyta ankstyvo sepsio mažėjimo tendencija 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu, tačiau nepatikslintos įgimtos infekcijos dažnis buvo reikšmingai didesnis, palyginti su 2012m. tiriamuoju laikotarpiu. Nebuvo nė vieno naujagimių ankstyvo BGS sepsio atvejo
5. Naujagimių įgimtos infekcijos dažnis nepriklausė nuo naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktikos metodikos, jos taikymo ar profilaktikos neatitikimo rekomendacijoms.
Raktiniai žodžiai.
4
2. SUMMARY
Research aim- Analyse the use of different prophylaxis measures against early neonate infection, caused by group B streptococcus (GBS), and to analyse risk factors for the early neonate infection in Lithuanian university for health sciences hospital Kaunas clinics (LUHSH KC).
Research contingent and methods -a retrospective analysis of case histories of women, who delivered in LUHSH KC, and of their newborns, who were treated in the LUHSH KC Department of Neonatolgy, was performed. Time intervals: 2012.01.01 – 2012.06.30 (interval, when the prophylactic measures against early neonate GBS infection were based on risk factors ) and 2014.01.01-.2014.06.30 (interval, when the screening for GBS was performed in pregnant women). In 2012 were selected 82 newborns and 80 mothers. In 2014 139 newborns and their 124 mothers were selected respectively. Demographics, risk factors, GBS colonisation, the course and outcome of the pregnancy for mothers and newborns were analysed, the accordance with the recomendations for early neonatal infection prevention as well as the incidence of early neonatal infection were assesed.
Results – in 2012 m. GBS culture was obtained in 59 (73,8 %) women. 12 women (18,6 %) was GBS positive. In 2014 GBS culture was obtained in 96 women (77,4 %). 22 (22,9 %) women was GBS positive. 50 women (62,5 %) in 2012, and 83 women (66,9 %) in 2014 had at least one risk factor. In 2012 intrapartum fever occurred significantly more often (22,5 % versus 9,7%, p <0,05). The performance of early neonatal infection prophylaxis was statistically significantly more often in 2014 (79 % versus 60 % of cases, p<0,05) and prophylaxis using antibiotics was more often in concordance with national guidelines (65 % versus 39,13 % of cases, p<0,05). When analyzing the administration of antibiotics, it was established, that in 2014 antibiotics were administered as soon as possible after arrival to the department, after induction of labor and after emergence of new risk factors (p <0,05). The incidence of early unspecified neonatal infection in 2012 was 19,4/1000 of live births, in 2014 – 33,9/1000 of live births (p <0,05). In 2012, there were more cases of neonatal sepsis (5,6/1000 of live births) than in 2014 (1,8/1000 of live births) (p>0,05).
Conclusions.
1. When applying prophylaxis, based on risk factors, against early GBS infection in 2012 and performing screening for GBS colonization in pregnant women the general incidence of early GBS infection risk factors was the same, however fever ≥38°C occurred more often in 2012.
2. Three out of four pregnant women were inspected for GBS colonization in 2012 as well as in 2014. GBS colonization in pregnant women in 2012 was 18,6 %, and in 2014 – 22,9 % (p>0,05).
3. In 2014 prophylaxis against early neonatal GBS infection was performed more often and during delivery antibiotics were administered more often according to national guidelines (65 % of cases) in comparison to 2012 (39,13 % of cases).
4. The tendency of decreased incidence for early neonatal sepsis was established in 2014, however the incidence of unspecified early neonatal infection was statistically significantly higher in comparison to 2012. There were no cases of early neonatal GBS sepsis.
5. The incidence of early neonatal infection was not related to the methods of prophylaxis against early neonatal GBS infection, to the application of these methods and to concordance with the national guidelines for early neonatal GBS infection.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
5. SANTRUMPOS
AB – antibiotikaiBGS - B grupės β hemolizinio streptokokas. BVL - bevandenis laikotarpis.
CPO - cezario pjūvio operacija
LSMUL KK - Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikos PG – priešlaikinis gimdymas
PNVDP – priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas.
6. SĄVOKOS
Naujagimių ankstyvoji (įgimta) infekcija – infekcija, kuri pasireiškia per pirmąsias 72 val. po gimimo, dažniausiai per pirmą parą.
Nėščiųjų BGS kolonizacija (nešiojimas) – nėštumo metu moteriai nustatytas BGS augimas pasėlyje iš makšties apatinio trečdalio ir išangės.
7
7. ĮVADAS
B grupės β hemolizinis streptokokas (Streptoccoccus agalactiae, BGS) yra susijęs su naujagimių ankstyvosios (įgimtos) infekcijos atsiradimu. Daugelyje išsivysčiusių šalių ši infekcija yra svarbi perinatalinio sergamumo ir mirtingumo priežastis. BGS yra naturalios žarnyno mikrofloros atstovas, galintis lengvai patekti į makštį ar apatinius šlapimo takus. Nėštumo metu moteriai nustatytas BGS augimas pasėlyje iš makšties apatinio trečdalio ir išangės vadinamas nėščiųjų BGS nešiojimu ar BGS kolonizacija. Jos dažnis įvairių literatūros šaltinių duomenimis svyruoja nuo 6,5 iki 36 proc. nėščių moterų [1-2, 5, 7-11]. Naujagimis gali būti užkrėstas šiuo mikroorganizmu slinkdamas gimdymo takais, nutekėjus vaisiaus vandenims ar sąrėmių metu. Ankstyvoji (įgimta) naujagimių infekcija pasireiškia per 72 valandas nuo gimimo tokiomis formomis kaip sepsis, pneumonija, meningitas ar šių ligų kombinacijomis [2].
Iki 1990 metų, kai Ligų kontrolės ir prevencijos centras (CDC; Centers for Disease Control and Prevention) pradėjo skatinti moterų ištyrimą dėl BGS kolonizacijos ir antibiotikų profilaktiką gimdymo metu, BGS sukeltos ankstyvosios infekcijos dažnis buvo 1,8/1000 gyvų gimusių. Per pastaruosius 20 metų situacija smarkiai pasikeitė. Remiantis literatūros duomenimis, BGS sukeltos ankstyvos infekcijos dažnis Jungtinėse Valstijose 2010 m. buvo 0,25/1000 gyvų gimusių [2]. Lietuvoje šis rodiklis 2006-2011 metais svyravo nuo 0,63/1000 gyvų gimusių iki 0,21/1000 gyvų gimusių [1-2]. 2013 metų rugsėjo 23 d. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministras priėmė įsakymą Nr. V-900 „Dėl nėščiųjų, gimdyvių ir naujagimių sveikatos priežiūros tvarkos aprašo patvirtinimo“ [3]. Jame esantys nėščiųjų sveikatos tikrinimo reikalavimai papildyti keletu punktų. Vienas iš jų – visuotinė BGS infekcijos patikra. Iki tol galiojusiuose dokumentuose buvo rekomeduota BGS profilaktika paremta rizikos veiksniais. Naujajame įsakyme skelbiama: „Nesant rizikos veiksnių, 35+0 – 37+6 (toliau 35 – 37) nėštumo savaitę ištiriamas pasėlis BGS nustatyti“ [3]. Tuo remiantis visoms nėščiosioms 35-37 nėštumo savaitę yra paimamas BGS pasėlis, dėl to, tikėtina, išaiškinama daugiau BGS kolonizuotų moterų ir vykdoma adekvati naujagimių įgimtos infekcijos profilaktika gimdymo laikotarpiu. Pagrindiniai naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos rizikos veiksniai yra „anksčiau gimusiam naujagimiui nustatyta BGS infekcija; nėščiosios šlapimo takų ligos (esamo nėštumo metu), sukeltos BGS infekcijos“ [3]. Kiti naujagimių įgimtos infekcijos rizikos veiksniai: nėščiųjų BGS kolonizacija, priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas, chorioamnionitas, priešlaikinis aktyvios fazės gimdymas, karščiavimas ≥38°C ir užsitęsęs bevandenis laikotarpis (BVL) (≥18 val.) [4]. Moksliniame darbe bus nagrinėjamas šių rizikos veiksnių dažnumas, naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos skirtingų profilaktikos metodikų taikymas bei sąsajos su naujagimių ankstyva (įgimta) BGS infekcija.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Išanalizuoti naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos skirtingų profilaktikos metodikų taikymą bei sąsajas su naujagimių įgimta infekcija LSMU ligoninėje Kauno klinikos.
Uždaviniai:
1. Palyginti naujagimių įgimtos BGS infekcijos akušerinių rizikos veiksnių dažnumą taikant skirtingas įgimtos BGS sukeltos infekcijos profilaktikos metodikas.
2. Nustatyti nėščiųjų ištyrimo dėl BGS nešiojimo bei BGS kolonizacijos dažnumą taikant skirtingas profilaktikos metodikas.
3. Išanalizuoti Kauno klinikose taikytos naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos profilaktikos atitikimą rekomendacijoms.
4. Nustatyti naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos skirtingų profilaktikos metodikų sąsajas su naujagimių įgimta infekcija.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Streptococcus agalactiae, arba B grupės β hemolizinis streptokokas (BGS), išlieka pagrindine
perinatalinio sergamumo ir mirtingumo priežastimi. Ankstyvos naujagimių infekcijos išraiškos yra pneumonija, meningitas bei sepsis. Remiantis Ligų kontrolės ir prevencijos centro (CDC) duomenimis ankstyvos BGS sukeltos naujagimių infekcijos dažnis siekia 0,24/1000 gyvų gimusių naujagimių [5]. Pasaulio sveikatos organizacijos (WHO, World Health Organization) duomenimis naujagimių mirtys nuo sepsio ir meningito sudaro apie 15 % visų naujagimių mirčių [6]. Tarptautinių BGS infekcijos profilaktikos gairių taikymas sėkmingai sumažino įgimtos ankstyvos infekcijos dažnį, tačiau net ir laikantis rekomendacijų, randama spragų, kurias pašalinus, tikėtina, įgimtos ankstyvos infekcijos dažnis sumažėtų dar labiau.
Nėščių moterų BGS kolonizacija turi svarbų vaidmenį įgimtai infekcijai atsirasti. Nustatyta, kad BGS kolonizuotos moterys prieš užgimstant vaisiui ar gimdymo metu vertikalaus perdavimo būdu užkrečia 40-60 % naujagimių, tačiau suserga tik 1-3 % [7]. Kolonizuotų nėščiųjų dalis sudaro apie 10-30 % visų nėščiųjų, kuriom imtas pasėlis dėl BGS [1-2, 4, 7-11]. Dalia Laužikienė ir kiti aprašė, kad moterų, 2011 metais gimdžiusių Vilniaus miesto universitetinėje ligoninėje, kolonizacijos BGS dažnis buvo 15,4 % [9]. Atkreiptinas dėmesys į tai, kad net 41,5 % gimdžiusioms išnešiotus naujagimius nėštumo metu ambulatoriškai pasėlis dėl BGS nebuvo tirtas.
2011 metais amerikiečių žurnale „Pediatrics“ išspausdintas straipsnis, kuriame aprašomas tyrimas atliktas 2006-2009 metais. Jame skelbiama, kad 67 % motinų, kurios pagimdė išnešiotus infekuotus naujagimius, ir 58 % motinų, kurių infekuoti naujagimiai gimė prieš laiką, buvo ištirtos dėl BGS nešiojimo, o 25 % šių motinų pasėlyje buvo užfiksuotas BGS augimas [10]. Kito tyrimo, atlikto Irane, metu, buvo vertintos dvi nėščiųjų grupės: BGS kolonizuotų moterų ir tų, kurioms pasėlyje BGS augimas nenustatytas [11]. Pirmosios grupės moterys sudarė 9,1 % (n=110). Statistiškai reikšmingai skyrėsi gimdymo gestacija skirtingose grupėse. Kolonizuotų moterų gimdymo gestacijos vidurkis buvo 32,8±11 savaičių lyginant su nekolonizuotomis moterimis, kurių gimdymo gestacija siekė 36,2±7,9 savaites (p<0,005). Taip pat nustatyta, kad 66 naujagimiai buvo kolonizuoti BGS, tai reiškia, kad vertikalus perdavimas pasireiškė 60 % atvejų [11]. Lenkijoje tiriant BGS kolonizacijos ir naujagimių ankstyvos infekcijos dažnumą, pasitaikė atvejų, kai BGS nešiotojoms motinoms gimė naujagimiai užsikrėtę streptokokais nepaisant to, kad vaisiaus dangalai nebuvo plyšę, o gimdymas buvo užbaigtas cezario pjūvio operacija (CPO) [12].
Literatūroje aprašomi ir kiti ankstyvos BGS infekcijos rizikos veiksniai: BGS besimptomė bakteriurija nėštumo metu, anksčiau gimusiam naujagimiui nustatyta BGS infekcija, priešlaikinis gimdymas, mažo gimimo svorio naujagimiai (<2500g), užsitęsęs gimdymas, priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas, ilgas BVL (>18 val), juodoji rasė, motinos infekcijos, tokios kaip
10
chrioamnionitas, sepsis ar šlapimo takų infekcijos, motinos karščiavimas gimdymo metu ar gestacinis diabetas [4, 13].
2012 metais Izraelyje atliktame tyrime vertinta kokios įtakos gimdymų išeitims turi BGS kolonizacija ir besimptomė bakteriurija. Iš 218402 tyrime dalyvavusių nėščiųjų, 3009 (1,4%) moterims buvo gautas teigiamas BGS pasėlis iš makšties ir 2270 (1,04%) moterų BGS augimas aptiktas ir šlapime. Nustatyta, kad priešlaikinio gimdymo ir mažo gimimo svorio naujagimių dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis tarp moterų, kurių šlapimo pasėlyje aptiktas BGS. Taip pat šiai grupei statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė karščiavimas gimdymo metu, chorioamnionitas bei gimdymo užbaigimas CPO būdu. Tačiau vertinant perinatalines išeitis, tokias kaip perinatalinis mirštamumas ar žemas APGAR balas po 5 minučių, nustatyta, kad BGS aptikimas šlapime tam įtakos neturėjo [14].
Kitame tyrime, atliktame Tanzanijoje, nagrinėjami akušeriniai ir neonatologiniai rizikos veiksniai susiję su BGS kolonizacija ir ankstyva naujagimių infekcija. Įvertinta, kad motinų amžius, išsilavinimas ar seksualinių partnerių skaičius neturėjo įtakos BGS kolonizacijos dažniui. Taip pat paaiškėjo, kad nėščiosioms, kurių gestacinis amžius gimdant buvo 41-42 savaitės, teigiamas BGS pasėlis rastas statistiškai reikšmingai dažniau (46,7 %) lyginant su moterimis, kurių gestacinis amžius buvo 37-38 savaitės (23,6%) ir 39-40 savaičių (15,4%, p<0,05). Naujagimių BGS kolonizacija buvo statistiškai reikšmingai dažnesnė esant ilgam BVL (>18 val., p<0,001) [15].
2011 metais Bangladeše vykdyto tyrimo metu paaiškėjo, kad nėščiųjų BGS kolonizacija statistiškai reikšmingai dažniau pasitaikė moterims, kurioms buvo priešlaikinis išnešioto vaisiaus vandenų nutekėjimas (PIVVN) ir ilgas BVL (≥18 val) bei toms, kurioms įvyko priešlaikinis neišnešioto vaisiaus dangalų plyšimas. To paties tyrimo metu nustatyta, kad pasėliuose, paimtuose po vaisiaus dangalų plyšimo, BGS augimas buvo dažnesnis lyginant su pasėliais paimtais prieš vaisiaus dangalų plyšimą [16].
Kitas tyrimas įtraukęs keturioliką Kalifornijos ir Masačiusetso ligoninių ir trukęs nuo 1993 iki 2007 metų taip pat nagrinėjo BGS infekcijos rizikos veiksnius. Kohortinė studija apėmė 608014 naujagimius gimusius 34 gestacijos savaitę ir vėliau bei jų motinas. Nustatyta, kad gimdymo metu nėščiosios temperatūrai esant ≥38°C, sparčiai didėja rizika ankstyvai BGS infekcijai. Toks pat dėsningumas pastebėtas ir vertinant vaisiaus dangalų plyšimą bei BVL trukmę. Taip pat rizika susirgti didesnė buvo gimus neišnešiotam naujagimiui arba gimdant vėliau nei 42 savaitės [17].
2014 metais P Tajik, DP van der Ham ir kiti nagrinėjo kaip ankstyvas gimdymo užbaigimas atsiliepia naujagimių įgimtos infekcijos išeitims [18]. Jie atliko tolimesnę 2 atvirų randomizuotų tyrimų analizę, į kuriuos buvo įtrauktos aštuonios akademinės ir 52 neakademinės ligoninės Nyderlanduose. Imtį sudarė 723 moterys pagimdžiusios vieną naujagimį ar dvynukus nuo 34 iki 37 gestacijos savaitės ir kurioms po PNVDP per 24 valandas neprasidėjo gimdymo veikla. Skubaus gimdymo (immediate delivery) grupėje (n=364) gimdymas buvo sužadintas per 48 valandas po randomizacijos. Moterims
11
turinčioms absoliučių kontraindikacijų gimdymui natūraliais takais, buvo atlikta CPO. Likusioms moterims (n=359) buvo taikyta laukimo taktika: jos buvo prižiūrimos pagal vietinius protokolus iki spontaninio gimdymo prasidėjimo. BGS kolonizacija buvo aptikta 103 (14%) iš visų tyrime dalyvavusių moterų. Nustatyta, kad ankstyvas naujagimių sepsis buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis tarp BGS kolonizuotų moterų, kurioms buvo taikyta laukimo taktika, negu tarp BGS kolonizuotų moterų, kurioms taikytas skubus gimdymo sužadinimas ir užbaigimas, atitinkamai 15,2 ir 1,8 % (p<0,05).
Nepaisant akušerinių rizikos veiksnių ar BGS kolonizacijos dažnio populiacijoje, svarbią vietą ankstyvos naujagimių infekcijos išsivystymui užima ir profilaktika. Ligų kontrolės ir prevencijos centro (CDC) gairėse rašoma, kad antibiotikų (AB) profilaktika indikuotina moterims, kurių anksčiau gimusiam naujagimiui buvo BGS infekcija, BGS bakteriurija ir teigiamas BGS pasėlis šio nėštumo metu. Taip pat AB reikia skirti jei prasidėjus gimdymui nėra žinomas BGS pasėlio atsakymas (BGS netirtas ar rezultatų dar laukiama) ir esant bent vienam iš toliau išvardintų rizikos faktorių: priešlaikinis gimdymas (<37 gestacijos savaitės), ilgas BVL (>18 valandų), teigiamas BGS nukleino rūgščių amplifikacijos testas (NRAT), karščiavimas gimdymo metu (>38°C). Pastebėtina, kad AB profilaktika neskiriama tuomet, kai atliekama CPO neprasidėjus gimdymo veiklai ir esant nepažeistiems vaisiaus dangalams neatsižvelgiant į BGS pasėlio duomenis ar gestacijos amžių. Taip pat svarbu kiek laiko skiriami AB. Gairėse rašoma, kad veiksmingiausia ankstyvos BGS infekcijos profilaktika yra tuomet, kai AB vartojama ilgiau nei 4 valandos iki gimdymo pabaigos. Tačiau yra mokslinių duomenų, jog net prognozuojant greitesnį naujagimio gimimą, AB gali būti veiksmingi, jei jų vartojama bent 2 valandos iki gimimo [19]. 2014 m. parengtoje nacionalinėje metodikoje „BGS ir kita bakterinė prenatalinė infekcija“ aprašytos ir Lietuvoje rekomenduojamos naujagimių ankstyvosios BGS infekcijos profilaktikos principai nesiskiria nuo aukščiau aprašytos, išskyrus tai, jog Lietuvoje neatliekamas NRAT [4].
Kanadoje atliktos apžvalgos metu Arne Ohlsson ir kiti vertino BGS kolonizuotoms moterims gimdymo metu skirtų AB įtaką naujagimių mirtingumui nuo BGS sukeltos ankstyvos infekcijos ar kitų mikroorganizmų sukeltų infekcijų. Jie įtraukė 4 tyrimus, apimančius 852 moteris. Vertinant trijų tyrimų duomenis (n= 500) analizuotas skirtumas tarp naujagimių išeičių priklausomai nuo to ar gimdymo metu buvo skirti AB ar ne. Paaiškėjo, jog gimdymo metu paskirti AB statistiškai reikšmingai nesumažino naujagimių mirtingumo nuo BGS ar kitos infekciją sukėlusios priežasties. Tačiau ankstyvos naujagimių BGS infekcijos dažnis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis tarp tų atvejų, kai AB profilaktika buvo skiriama. Ketvirtojo tyrimo metu (n=352) nustatyta, kad statistiškai reikšmingo skirtumo tarp penicilino ir ampicilino skyrimo ir naujagimių bei motinų išeičių nebuvo [13].
Jungtinėje Karalystėje atliktame tyrime apimančiame laikotarpį nuo 2004 m. iki 2007 m. buvo apžvelgta 96 217 gimdymų. Iš jų 48 naujagimiai sirgo ankstyva įgimta BGS infekcija. Penki naujagimiai mirė, tačiau tik trims iš jų (6%) mirties priežastis buvo pripažinta kaip BGS infekcija. Nustatyta, kad tik
12
šešiais atvejais iš 48 buvo atlikta tinkama AB profilaktika (12,5%). Iš likusių 42 motinų, kurioms nebuvo skirti AB, 26 (62%) turėjo bent vieną rizikos veiksnį. Jei laikysime, kad gimdymo metu skiriant AB, jų efektyvumas siekia 80 %, tai juos paskyrus 29 moterims (įskaitant dar 3 atvejus, kai moterims dėl pažengusios gimdymo veiklos nebuvo spėta atlikti AB profilaktikos), būtų išvengta 23 ankstyvos BGS infekcijos atvejų [20].
William P. Goins ir kiti vienuolikoje Tenesio valstijos apygardų (JAV) atliko retrospektyvinį tyrimą, kurio metu analizavo veiksnius susijusius su BGS patikra ir tinkamos BGS profilaktikos trūkumu. BGS pasėlis buvo imtas 84,7 % nėščių moterų, 26,3 % visų pasėlių buvo imti iki 35 gestacijos savaitės. Tarp moterų, kurioms buvo indikacijų skirti profilaktiką, ją gavo 61,2 %, o susiaurinus imtį ir atrinkus tik tas moteris, kurios į gimdymo įstaigą atvyko likus daugiau kaip 4 valandoms iki gimdymo pabaigos, paaiškėjo, jog optimali AB profilaktika atlikta 70,9 %. Nustatyta, kad tarp moterų, kurioms nebuvo skirti AB, dažniau pasireiškė alergija penicilinui ar priešlaikinis gimdymas. Ankstyva BGS infekcija sergančių naujagimių nustatyta 0,36/1000 gyvų gimusių. 25 % šių naujagimių gimė moterims, kurioms buvo atlikta BGS patikra 35 gestacijos savaitę ir vėliau bei esant indikacijų, paskirta chemoprofilaktika [21].
Jau anksčiau aprašytame Vilniuje atliktame tyrime, profilaktika AB gimdymo metu taikyta 93,5 % BGS kolonizuotų gimdyvių. Iš devynių gimdyvių, kurioms profilaktika nebuvo skirta, aštuonios gimdė natūraliais gimdymo takais. Visais aštuoniais atvejais diagnozėje nebūdavo įrašyta „kolonizacija BGS“, nors formoje Nr.113/a tokia žyma buvo [9]. Kalbant apie pačią profilaktiką, 46,2 % BGS kolonizuotų gimdyvių nuo pirmos penicilino dozės suleidimo iki gimdymo pabaigos praėjo ≥ 4 valandos. Mažiau nei 4 valandos iki naujagimio gimimo praėjo 53,8 % gimdyvių. Taip pat rasta, kad aštuonios BGS kolonizuotos moterys nėštumo metu buvo gydytos AB, nors mokslinėje literatūroje ir visuotinėse gairėse nurodoma, kad AB skyrimas siekiant išnaikinti streptokokus iki gimdymo yra nepakankamai veiksmingas ir 20-30 % moterų gimdymo metu vėl būna kolonizuotos BGS [4, 19].
Briody, Victoria A ir kiti 2016 metais aprašė dar vieną tyrimą, kurio metu analizuota profilaktika, kuomet nėščiosios buvo alergiškos penicilinui. Iš 165 moterų turinčių alergiją penicilinui (be anafilaksijos), 73 (44,2 %) gavo tinkamą AB (cefazoliną). Likusios 92 (55,8 %) gavo netinkamus AB: klindamiciną (60,9 %), eritromiciną (1,1 %) ir vankomiciną (38,0 %). Nėščiosios, kurioms alergija penicilinui buvo dokumentuota kaip kūno bėrimas, turėjo didesnę tikimybę gauti cefazoliną, o ne kitą AB, negu moterys, kurių alergija nebuvo dokumentuota. Tarp naujagimių, kurių motinos gavo tinkamą ir netinkamą AB profilaktiką, nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo, susijusio su APGAR skale, kraujo ėminiais, AB vartojimu, hospitalizacijos trukme bei mirtingumu. Apibendrinus, padaryta išvada, kad daugiau nei pusei gimdyvių alergiškų penicilinui (be anafilaksijos) BGS profilaktika buvo atlikta kitais AB nei penicilinas ar cefazolinas, kas parodo menką nacionalinių gairių laikymąsi [22].
13
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Buvo atlikta LSMUL KK gimdžiusių moterų gimdymo istorijų retrospektyvioji analizė bei jų naujagimių, gydytų LSMUL KK Neonatologijos klinikoje, ligos istorijų retrospektyvioji analizė. Tiriamieji laikotarpiai: 2012.01.01 – 2012.06.30 (laikotarpis, kai taikyta rizikos veiksniais pagrįsta naujagimių įgimtos BGS sukeltos infekcijos profilaktika) bei 2014.01.01-.2014.06.30 (laikotarpis, kai taikyta visuotinė nėščiųjų BGS nešiojimo patikra).
Pirmiausia iš mikrobiologijos laboratorijos duomenų bazės buvo atrinkti visi tyrimo laikotarpiais naujagimiams imti pasėliai (2012 n = 158, 2014 n= 233). Tiriamųjų atrankos schema pateikta 1 pav. Į duomenų analizę nebuvo įtraukti naujagimiai, gimę ne LSMUL KK (2012 n=48; 2014 n=61), bei naujagimiai, kurių motinų duomenų nepavyko rasti LSMUL KK archyve (2012 n=4; 2014 n = 6). Taip pat naujagimiai, kurių ligos istorijų neradome medicinos archyve (2012 n = 5, 2014 n = 8) bei naujagimiai, kuriem pasėlis buvo imtas vėliau nei 72 val. po gimimo, kitaip tariant įtarta vėlyvoji infekcija (2012 n = 19, 2014 n = 19). Iš viso buvo nagrinėjamos 82 naujagimių (3 naujagimiai – trynukai) 2012 m. gimusių LSMUL KK ligos istorijos ir 80 šių naujagimių motinų ligos istorijų bei 139 naujagimių (11 porų dvynių, du trynių atvejai) 2014 m. gimusių LSMUL KK ligos istorijos ir atitinkamai 124 motinų ligos istorijos.
Buvo atlikta 2012 metų ir 2014 metų gimdyvių bei naujagimių demografinių duomenų, įgimtos infekcijos rizikos veiksnių (anksčiau gimusiam naujagimiui buvusi BGS infekcija, BGS bakteriurija ir teigiamas BGS pasėlis šio nėštumo metu, priešlaikinis gimdymas (<37 gestacijos savaitės), ilgas BVL (>18 valandų), karščiavimas gimdymo metu (≥38°C), chorionamnionitas), nėščiųjų BGS kolonizacijos, nėštumo ir gimdymo eigos bei baigčių analizė, vertintas įgimtos infekcijos profilaktikos atitikimas rekomendacijoms bei naujagimių ankstyvosios (įgimtos) infekcijos dažnumas.
Duomenų statistinė analizė atlikta SPSS 17.0 programa. Duomenų vidurkiai lyginti Stjudento t kriterijumi nepriklausomoms imtims. Kokybinių požymių homogeniškumas skaičiuotas pagal neparametrinį χ2 (Chi kvadrato) kriterijų. Nominalinių dydžių ryšio stiprumas tikrintas pagal Kramerio V kriterijų. Stebėti skirtumai bei priklausomybės tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05. Duomenys pateikti kaip vidurkis (standartinis nuokrypis (SN)) arba n (%).
14
1 pav. Tiriamųjų atrankos schema.
Naujagimiai, kuriems po gimimo, imtas pasėlis
(n = 158)
2012.01.01 – 2012.06.30
Naujagimiai, kuriems po gimimo, imtas pasėlis
(n = 233)
2014.01.01-.2014.06.30
Naujagimiai, gimę ne LSMU KK (n = 48) Naujagimiai, kurių motinų ligos istorijų nerasta archyve (n = 4)
Naujagimiai, kurių ligos istorijų nerasta archyve (n = 5)
Naujagimiai, kuriems pasėlis imtas > 72 val. po gimimo (n = 19)
Naujagimiai, gimę LSMU KK, kuriems per 72 val. po gimimo,
imtas pasėlis (n = 82), ir jų motinos (n = 80) (n = 134) Bakteriologiškai patvirtintas (n = 5) Bakteriologiškai patvirtintas (n = 2) Bakteriologiškai nepatvirtintas (n = 4) Bakteriologiškai nepatvirtintas (n = 1) Nepatikslinta įgimta infekcija (n = 55)
Naujagimiai, gimę ne LSMU KK (n =61) Naujagimiai, kurių motinų ligos istorijų nerasta archyve (n = 6)
Naujagimiai, kurių ligos istorijų nerasta archyve (n = 8)
Naujagimiai, kuriems pasėlis imtas > 72 val. po gimimo (n = 19)
Naujagimiai, gimę LSMU KK, kuriems per 72 val. po gimimo, imtas pasėlis (n = 139), ir jų motinos (n = 124) Naujagimių sepsis (n = 3) Infekcijos nėra (n = 81) Naujagimių sepsis (n = 9) Nepatikslinta įgimta infekcija (n = 31) Infekcijos nėra (n = 42)
15
11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS
11.1 Į analizę įtrauktų moterų demografinės ir gimdymo charakteristikos.
Moterų demografinės bei gimdymo charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu po gimdymo vienai moteriai buvo nustatytas karščiavimas, visoms kitoms jokių komplikacijų nebuvo. Po gimdymo moterys stacionare vidutiniškai išbuvo 11,4 dienų (SN = 6,9).1 lentelė. Moterų demografinės ir gimdymo charakteristikos 2012 m. ir 2014 m.
Charakteristika 2012 m. (n = 80) 2014 m. (n = 124) Reikšmingumo lygmuo (p) Amžiaus vidurkis 29,0 (SN = 6,4) 29,7 (SN = 7,1) 0,754 Gyvenamoji vieta Miestas 59 (73,8 %) 89 (71,8 %) 0,873 Kaimas 21 (26,3 %) 35 (28,2 %) Išsilavinimas Pagrindinis 12 (15 %) 20 (16,1 %) 0,717 Vidurinis 32 (40 %) 44 (35,5 %) Profesinis 1 (1,3 %) - Aukštesnysis 6 (7,5 %) 11 (8,9 %) Aukštasis 29 (36,3 %) 49 (39,5 %) Užsiėmimas Dirba 50 (62,5 %) 73 (58,9 %) 0,776 Nedirba 24 (30 %) 43 (34,7 %) Mokosi 6 (7,5 %) 8 (6,5 %) Moterų konsultacijos lankymas LSMUL KK 6 (7,5 %) 7 (5,6 %) 0,869 Kita 69 (86,3 %) 109 (87,9 %) Nelankė 5 (6,3 %) 8 (6,5 %)
Kiek kartų vidutiniškai lankėsi MK ir
buvo gydyta stacionare (bendrai) 7,4 (SN = 2,9) 7,3 (SN = 3,2) 0,330 Kelintas gimdymas Pirmas 39 (48,8 %) 52 (41,9 %) 0,694 Antras 26 (32,5 %) 45 (36,3 %) Trečias ir daugiau 15 (18,7 %) 27 (21,8 %)
Vidutinė gimdymo gestacija (sav.) 33,7 (SN = 5,2) 34,2 (SN = 5,2) 0,538
Gimdymo pradžia Savaiminis 57 (71,3 %) 92 (73 %) 0,740 Sužadintas 8 (10 %) 15 (11,9 %) Planinė CPO 5 (6,3 %) 4 (3,2 %) Skubi CPO 10 (12,5 %) 15 (11,9 %) Gimdymo pabaiga Natūralus gimdymas 46 (57,5 %) 88 (69,8 %) 0,185 Planinė CPO 6 (7,5 %) 5 (4%) Skubi CPO 27 (33,8 ) 33 (26,2 %) Vakuuminė ekstrakcija 1 (1,3 %) -
2014 m. tiriamuoju laikotarpiu 119 moterų (96 %) komplikacijų po gimdymo nepasireiškė, dviems buvo nustatytas karščiavimas, vienai – endometritas, vienai – epiziotomijos pjūvio supūliavimas ir dar vienai moteriai pasireiškė sepsis po gimdymo. Vidutinė moterų po gimdymo stacionarizavimo
16
trukmė 10,3 dienų (SN = 8,3). Dažniausia CPO indikacija tiek 2012 m., tiek 2014 m. buvo nestabili vaisiaus būklė. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 2012 m. ir 2014 m. moterų charakteristikų nerasta (p>0,05).
11.2 Moterų BGS kolonizacija
2012 m. tyrimo laikotarpiu BGS pasėlis imtas 59 (73,8 %) moterims, iš kurių 33 moterims (55,9 %) pasėliai buvo atlikti iki 35 gestacijos savaitės. 25 pasėliai (42,3 %) buvo paimti 35-37 gestacijos savaitę, ir vienas pasėlis paimtas 38 nėštumo savaitę. Tarp 35 moterų pagimdžiusių išnešiotus naujagimius, ištyrimo dėl BGS dažnis buvo 67,7 % (n = 21). Beveik visi pasėliai paimti likus mažiau nei 5 savaitės iki gimdymo, ir tik vienas pasėlis imtas iki gimdymo likus daugiau nei 5 savaitėms, tačiau pakartotinas pasėlis neimtas. Tarp 59 moterų, kurioms buvo imtas pasėlis, BGS augimas rastas 12 moterų (18,6 %). Visi 2012 metais išauginti BGS buvo jautrūs penicilinui, ir dviem atvejais (16,7 %) buvo aptiktas BGS atsparumas eritromicinui.
Atitinkamai 2014 m. BGS pasėlis imtas 96 moterims (77,4 %), iš kurių 51 pasėlis (53,1 %) buvo atliktas iki 35 gestacijos savaitės. 35-37 savaitę atlikti 35 (36,5 %) pasėliai, o 10 pasėlių (10,4 %) paimta 38 gestacijos savaitę ir vėliau. Iš 50 moterų pagimdžiusių išnešiotus naujagimius, ištyrimo dėl BGS dažnis buvo 52 % (n = 26). Visi pasėliai atlikti iki gimdymo likus mažiau nei 5 savaitėms. Iš 96 atliktų pasėlių, 22 pasėliuose (22,9 %) buvo užregistruotas BGS augimas. Visuose pasėliuose išaugintas BGS buvo jautrus penicilinui ir eritromicinui.
Ištyrimo dėl BGS dažnis 2012 m. ir 2014 m. statistiškai reikšmingai nesiskyrė (χ2(1) = 0,401, p=0,5266). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp BGS kolonizacijos 2012 ir 2014 metais taip pat nebuvo (p>0,05). Nebuvo aptikta statistinio ryšio tarp BGS kolonizacijos ir naujagimių ankstyvos BGS infekcijos (p>0,05). Analizuojant abiejų metų duomenis ir gimdymo gestacijos trukmę priklausomai nuo BGS kolonizacijos, nustatyta, kad kolonizuotų moterų gimdymo gestacijos vidurkis buvo 34,2 (SN = 6,0) savaičių, o nekolonizuotų moterų gimdymo gestacijos vidurkis siekė 33,5 (SN = 5,6) savaičių (p > 0,05). Nustatyta, kad nėščiosioms, kurios gimdė esant 41 – 42 savaičių nėštumui, BGS kolonizacija buvo 28,6 %, gimdant 39 – 40 gestacijos savaitę BGS kolonizacija buvo 27,0 %, o gimdant 37 – 38 savaitę – 22,2 %, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p > 0,05).
Šio tyrimo metu nustatyta nėščiųjų BGS kolonizacija panaši anksčiau nustatytam BGS nešiojimo dažnumui Lietuvoje. 2006-2007 metais LSMUL KK moterų BGS kolonizacija buvo 15,3 % [1]. 2011 metais VMUL Akušerijos – ginekologijos klinikoje BGS kolonizacija 15,4 %, o ištyrimo dėl BGS kolonizacijos 35-37 nėštumo savaitę dažnis buvo 58,5 % visų išnešiotus naujagimius pagimdžiusių moterų [9]. Mūsų tyrimo metu šis dažnis 2012 m. ir 2014 m. buvo atitinkamai 67,7 % ir 52 %. Irane atlikto tyrimo metu nustatyta, kad kolonizuotų moterų gimdymo gestacija buvo reikšmingai mažesnė, lyginant su nekolonizuotų moterų gimdymo gestacija [11]. Mūsų tyrimo metu šio ryšio neradome,
17
galimai dėl per mažos imties arba dėl to, kad imtis sudaryta tik iš tų motinų, kurių naujagimiams per 72 valandas nuo gimimo imtas pasėlis įtariant naujagimių ankstyvą infekciją. Tikriausiai dėl tos pačios priežasties tiriant nėščiąsias, kurių gestacinis amžius 41 – 42 savaitės, nebuvo aptikta, kad moterų BGS kolonizacija būtų statistiškai reikšmingai dažnesnė lyginant su 39 – 40 ir 37 – 38 savaičių gimdymo gestacija. Remiantis Tanzanijoje atlikto tyrimo duomenimis rasta, kad 41 – 42 nėštumo savaitę gimdančios moterys buvo beveik dvigubai dažniau kolonizuotos, nei gimdančios 39-40 ar 37-38 gestacijos savaitę [15].
11.3 Akušerinių rizikos veiksnių analizė ir sąsajos su naujagimių ankstyva
infekcija
Dažniausi rizikos veiksniai, galintys turėti įtakos ankstyvai BGS infekcijai pateikti 2 lentelėje. 2012 metais iš 5 moterų, kurioms diagnozuota besimptomė bakteriurija, vienos moters šlapimo pasėlyje išaugo BGS, likusių keturių moterų šlapimo pasėlyje išaugo Escherichia coli (E. coli). Trijų moterų naujagimiams buvo nepatikslinta įgimta infekcija (3/5, 60 %). 2014 metais 8 moterims buvo besimptomė bakteriurija. Iš 2 pasėlių išaugo BGS, 4 – E. coli ir iš 2 pasėlių – kiti sukėlėjai. Naujagimių įgimta infekcija pasireiškė 3 naujagimiams (3/8, 37,5 %). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 2012 ir 2014 metų naujagimių ankstyvos infekcijos turint RV besimptomę bakteriuriją nebuvo (p>0,05).
2 lentelė. Akušerinių rizikos veiksnių dažnio pasiskirstymas 2012 metais ir 2014 metais. Rizikos veiksniai (RV) RV dažnis 2012 m.
(n = 80) RV dažnis 2014 m. (n =124) Reikšmingumo lygmuo (p) Besimptomė bakteriurija 5 (6,3 %) 8 (6,5%) 0,955 Pielonefritas 2 (2,5 %) 1 (0,8 %) 0,325 Chorioamnionitas 18 (22,5 %) 31 (25,0 %) 0,684 Sepsis 1 (1,3 %) 1 (0,8 %) 0,726 Bevandenis laikotarpis ≥ 18 val. 1 (3,3 %) 5 (10 %) 0,075 Priešlaikinis gimdymas 45 (56,3 %) 74 (59,7 %) 0,631 PNVDP 29 (36,3 %) 43 (33,9 %) 0,726 Karščiavimas ≥38°C 18 (22,5 %) 12 (9,7 %) 0,012
Sepsio nėštumo metu 2012 ir 2014 metais nustatyta po vieną atvejį. Atkreiptinas dėmesys, kad abi moterys gimdė 37 nėštumo savaitę, BGS pasėlis neimtas abiem moterims, o antibiotikai paskirti likus mažiau nei 4 valandoms iki gimdymo pabaigos. Nepatikslinta įgimta infekcija buvo naujagimiui gimusiam 2014 metais, o 2012 metais gimęs naujagimis buvo sveikas.
2012 m. vienai moteriai buvo BVL ≥ 18 val. (48 val.), ji buvo kolonizuota BGS. Nepaisant to joks gydymas antibiotikais nebuvo skirtas, o jos naujagimiui buvo diagnozuota nepatikslinta įgimta
18
infekcija. 2014 metais BVL ≥ 18 val. pasitaikė 5 moterims. Visoms joms buvo taikyta BGS profilaktika pagal rekomendacijas. Keturių moterų naujagimiams nustatyta nepatikslinta įgimta infekcija.
Prieš laiką 2012 metais gimdė 45 moterys. Iš viso 22 naujagimiams nustatyta įgimta infekcija: 13 naujagimių - nepatikslinta infekcija, keturiems - bakteriologiškai nepatvirtintas sepsis, o penkiems - bakteriologiškai patvirtintas sepsis. Iš viso ankstyvos naujagimių infekcijos dažnis esant priešlaikiniam gimdymui – 48,9 %. 2014 metais prieš laiką gimdė 74 moterys. 25 motinų naujagimiams nustatyta nepatikslinta įgimta infekcija, vienam pasireiškė bakteriologiškai nepatvirtintas sepsis ir dviems naujagimiams diagnozuotas bakteriologiškai patvirtintas sepsis. Bendras infekcijos dažnis esant priešlaikiniam gimdymui – 33,9 %. Prieš laiką gimusių naujagimių įgimtos infekcijos dažnis tiriamaisiais 2012m. ir 2014 m. laikotarpiais reikšmingai nesiskyrė (p = 0,106).
2012 metais PNVDP buvo 29 atvejai. Ankstyvos infekcijos atvejų esant PNVDP buvo 14 (48,3 %). 2014 metais iš 43 PNVDP atvejų, buvo 19 (44,2 %) ankstyvos infekcijos atvejų. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 2012 ir 2014 metų infekcijos dažnio esant PNVDP nebuvo (p>0,05). Taip pat nerasta ir statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp PNVDP ir naujagimių infekcijos dažnio. Tarp BGS kolonizacijos dažnio ir PNVDP statistinio ryšio taip pat nebuvo.
2012 m. 10 iš 18 atvejų, kai moterys karščiavo gimdymo metu, naujagimiams pasireiškė ankstyva infekcija (55,6 %). 2014 m. 8 moterų iš 12, esant karščiavimui gimdymo metu, naujagimiams buvo ankstyva infekcija (66,6 %). Infekcijos dažnis esant karščiavimui statistiškai reikšmingai tarp 2012 ir 2014 metų nesiskyrė, tačiau karščiavimas, palyginus abi imtis, buvo statistiškai dažnesnis 2012 metais (p<0,05).
2012 metais 50 moterų turėjo bent vieną rizikos veiksnį naujagimio ankstyvai infekcijai. 2014 metais bent vieną rizikos veiksnį turėjo 83 iš 124 moterų. Statistiškai reikšmingos ankstyvos naujagimių infekcijos dažnio priklausomybės nuo rizikos veiksnių dažnio tiek 2012, tiek 2014 metais nenustatyta (rKramers2012 = 0,028, p = 0,755; rKramers2014 = 0,052, p = 0,644).
Mokslinėje literatūroje plačiai aprašytos sąsajos tarp akušerinių RV gimdymo metu ir naujagimių ankstyvos infekcijos [4-6, 19]. 2011 metai Bangladeše atlikto tyrimo metu nustatytas ryšys tarp BGS kolonizacijos dažnio ir PNVDP: didėjant BGS kolonizacijos dažniui, didėdavo ir PNVDP atvejų skaičius [16]. Mūsų tyrimo metu tokio statistiškai reikšmingo ryšio neaptikta. Kalifornijoje ir Masačiusetse atlikto tyrimo metu nustatyta, kad gimdymo metu nėščiosios temperatūrai esant ≥38°C, sparčiai didėja rizika ankstyvai BGS infekcijai [17]. Dėl ganėtinai nedidelės imties, mūsų tyrimo metu tokių atvejų būta vos keli, todėl analizuodami visus mūsų tyrime aprašytus atvejus, šios priklausomybės neradome.
19
11.4 Naujagimių ankstyvos BGS infekcijos profilaktika
Naujagimių ankstyvos BGS sukeltos infekcijos profilaktikos atvejų skaičius ir jų procentinė išraiška 2012 m. ir 2014 m. pateikta 3 lentelėje. Profilaktika buvo laikyta kaip atlikta, kuomet remiantis nacionalinėmis metodikomis esant indikacijų (žinoma BGS kolonizacija gimdymo metu; nesulaukta pasėlio atsakymo arba pasėlis neimtas, o buvo RV) nėščiosioms buvo paskirti AB arba tais atvejais, kai AB neskirti, nes nebuvo indikacijų (pasėlyje neišaugo BGS, nebuvo RV). Nustatyta, kad profilaktika statistiškai reikšmingai dažniau buvo atlikta 2014 m. palyginti su 2012 m., atitinkamai 79 % ir 60 % atvejų (p<0,0001).
3 lentelė. Naujagimių ankstyvos BGS infekcijos profilaktika 2012 m. ir 2014 m.
BGS profilaktika 2012 m. (n = 80) 2014 m. (n = 124) Reikšmingumo lygmuo (p)
Atlikta iš viso 48 (60 %) 98 (79 %) < 0,0001
Remiantis BGS duomenimis 26 (54,2 %) 56 (57,1 %) 0,741 Remiantis RV 22 (45,8 %) 42 (42,9 %) 0,741
Neatlikta iš viso 32 (40 %) 26 (21 %) 0,354
AB neskirti, nors remiantis BGS
duomenimis indikuotini 2 (6,2 %) 1 (3,8 %) 0,683 AB neskirti, nors remiantis RV
indikuotini 19 (59,4 %) 16 (61,5 %) 0,872
Analizuojant 2012 m. atvejus, kai AB nebuvo skirti, nors buvo RV (n = 19), nustatyta, kad visais atvejais buvo priešlaikinis gimdymas, dešimčiai moterų buvo PNVDP, keturioms iš jų buvo atlikta CPO. Trims gimdymas buvo sužadintas, bet prieš sužadinimą nepaskirtas, arba paskirtas netinkamas antibiotikas (geriamas eritromicinas), viena moteris atvyko į gydymo įstaigą likus 15 minučių iki naujagimio gimimo, o viena moteris pagimdė namuose ir atvežta dėl nepilno placentos atsidalinimo. Tarp moterų, kurioms neskirti AB nors remiantis RV indikacijų buvo, 10 naujagimių buvo įgimta infekcija. 2014 metais AB neskyrimo esant RV atvejų buvo 16. Visos moterys taip pat gimdė prieš laiką. Aštuonioms moterims pasėlis dėl BGS neimtas, dviems gimdymas buvo sužadintas, tačiau AB prieš gimdymo sužadinimą nebuvo paskirta, aštuonioms moterims buvo PNVDP. Keturios moterys atvyko į gydymo įstaigą likus mažiau kaip 4 valandoms iki gimdymo pabaigos. Penki naujagimiai sirgo įgimta infekcija.
Analizuojant AB skyrimą naujagimių ankstyvos BGS infekcijos profilaktikai (4 lentelė), paaiškėjo, kad 2014 metais, lyginant su 2012 m., AB reikšmingai dažniau buvo skirti kaip galima
20
anksčiau po atvykimo, paskyrus gimdymo sužadinimą arba atsiradus RV, atitinkamai 93 % ir 72 % atvejų (p = 0,019).
4 lentelė. Antibiotikų skyrimas ankstyvos BGS infekcijos profilaktikai 2012 m. ir 2014 m. Antibiotikų skyrimas 2012 m. (n = 80) 2014 m. (n = 124) Reikšmingumo
lygmuo (p)
Iš viso AB skirta 25 (31,3 %) 43 (34,7 %) 0,616
AB paskirti kaip galima anksčiau po atvykimo, paskyrus gimdymo sužadinimą arba atsiradus RV Taip – 18 (72 %) Ne – 7 (28 %) Taip – 40 (93 %) Ne – 3 (7 %) 0,019 AB rūšis ir dozė atitiko rekomendacijas Taip – 21 (84 %) Ne – 4 (16 %) Taip – 40 (93 %) Ne – 3 (7 %) 0,243 AB buvo paskirti ne pagal rekomendacijas 7 (28 %) 4 (9,3 %) 0,045
AB paskirta ≥4 val iki
gimimo 16 (64 %) 27 (65 %) 0,934
Vidutinis AB dozių
skaičius 4,04 (SN = 4,38) 3,00 (SN = 2,46) 0,213
Pažymėtina, kad analizuojant AB skyrimą pagal rekomendacijas, buvo atsižvelgta ar AB skyrimas atitiko visus 2014 metų metodikoje nurodytus punktus. Jei AB neskirti, nors remiantis BGS duomenimis arba RV buvo indikuotini, jei AB paskirti per vėlai, netinkama AB rūšis ar dozė arba netinkami intervalai tarp AB dozių, toks atvejis laikytas kaip neatitinkantis rekomendacijų. Tokiu būdu, antibiotikų naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktikai skyrimas ne pagal rekomendacijas 2012 m. buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis nei 2014 m., atitinkamai 28 % ir 9,3 % (p = 0,045). Abiem tiriamaisiais laikotarpiais, kai AB profilaktikai buvo skiriamas netinkamas AB, dažniausiai paskyrimuose buvo įrašytas geriamas eritromicinas, o 2014 m. buvo vienas atvejis, kai buvo skirtas amoksicilinas.
Apibendrinus atvejus, kuomet AB profilaktikai skirti (2012 m. n = 25; 2014 m. n = 43), atvejus kai AB skirti ne pagal rekomendacijas (2012 m. n = 7; 2014 m. n = 4), bei atvejus, kuomet AB neskirti, nors remiantis BGS duomenimis arba RV buvo indikuotini (3 lentelė) apskaičiavome, kad 2012 m. naujagimių ankstyvosios BGS infekcijos AB profilaktika 39,13 % atvejų atitiko nacionalines rekomendacijas, o 2014 m. – 65 % atvejų (p = 0,0084).
Buvo vertinta, ar naujagimių ankstyvos infekcijos dažnis priklauso nuo to ar AB dozė paskirta kaip galima anksčiau po atvykimo, ar AB rūšis ir dozė atitiko rekomendacijas, ar AB paskirta ≥ ar ≤ nei likus 4 valandoms iki gimimo ir ar AB buvo skirti ne pagal rekomendacijas. Statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp minėtų veiksnių ir įgimtos BGS infekcijos 2012 m. ir 2014 m. nenustatyta (p >
21
0,05). Taip pat nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 2012 m. ir 2014 m. BGS ankstyvos infekcijos dažnio kai AB buvo paskirti ne pagal rekomendacijas (p > 0,05).
AB profilaktikos aspektai mūsų tyrime ir aprašomoje literatūroje šiek tiek skyrėsi. 2011 m. Vilniuje atlikto tyrimo metu nustatyta, kad 46,2 % BGS kolonizuotų gimdyvių nuo pirmos penicilino dozės suleidimo iki gimdymo pabaigos praėjo ≥ 4 valandos [9]. Mūsų tyrimo metu paaiškėjo, kad AB skyrimas likus ≥ 4 valandoms iki gimdymo pabaigos 2012 metais buvo 64 %, o 2014 m. 65 %. Toks skirtumas galėtų būti siejamas su tuo, kad 2011 m. tyrimo metu neanalizuoti priešlaikinio gimdymo atvejai, o taip pat mūsų tyrimo metu AB skyrimas likus ≥ ar ≤ 4 valandų iki naujagimio gimimo buvo vertintas ne tik BGS kolonizuotoms moterims, bet ir toms, kurioms pasėlis nebuvo paimtas arba iki gimdymo pabaigos nebuvo gautas pasėlio atsakymas. Kalbant apie BGS profilaktikai vartojamų AB rūšį, 2016 m. atlikto tyrimo metu nustatyta, kad dažniausias netinkamas AB buvo klindamicinas, tiesa buvo nagrinėti tik tie atvejai, kai buvo nustatyta alergija penicilinui [22]. Mūsų tyrimo metu dažniausiai kaip netinkamas AB buvo skiriamas geriamas eritromicinas, tačiau pastebėtina, kad nė vienos moters ligos istorijoje nebuvo nurodyta alergija penicilinui.
11.5 Naujagimių ankstyvoji (įgimta) infekcija
2012 m. iš 82 tiriamųjų naujagimių, 51 (62,2 %) naujagimis gimė neišnešiotas. Remiantis pasėlių duomenimis, laboratorinių tyrimų duomenimis bei bendra naujagimio būkle, buvo nustatyta, kad nepatikslinta įgimta infekcija sirgo 31 (37,8 %) naujagimis, penkiems buvo diagnozuotas bakteriologiškai patvirtintas sepsis (6,1 %), keturiems – bakteriologiškai nepatvirtintas sepsis (4,9 %), o nesirgo 42 (51,2 %) naujagimiai. 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu LSMUL KK gimė 1601 gyvas naujagimis. Apskaičiuotas naujagimių ankstyvos (įgimtos) infekcijos dažnis LSMUL KK 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu pateiktas 5 lentelėje.
5 lentelė. Naujagimių ankstyvos (įgimtos) infekcijos dažnis LSMUL KK 2012 m. ir 2014 m. Naujagimių ankstyvos infekcijos rūšis 2012 m. infekcijos dažnis (n/1000 gyvų gimusių) 2014 m. infekcijos dažnis (n/1000 gyvų gimusių) Reikšmingumo lygmuo (p) Ankstyvas sepsis 5,6 1,8 0,075 Bakteriologiškai patvirtintas sepsis 3,1 1,2 0,244 Bakteriologiškai nepatvirtintas sepsis 2,5 0,6 0,169
Nepatikslinta įgimta infekcija 19,4 33,9 0,0107
Viso 24,9 35,7 0,074
2014 m. iš 139 naujagimių, 89 (64 %) naujagimiai gimė neišnešioti. Remiantis pasėlių duomenimis, laboratorinių tyrimų duomenimis bei bendra naujagimio būkle, buvo nustatyta, kad
22
nepatikslinta įgimta infekcija sirgo 55 (39,6 %) naujagimiai, dviems buvo diagnozuotas bakteriologiškai patvirtintas sepsis (1,4 %), vienas naujagimis sirgo bakteriologiškai nepatvirtintu sepsiu (0,7 %), o nesirgo 81 (58,3 %) naujagimis. 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu LSMUL KK gimė 1623 gyvi naujagimiai. Apskaičiuotas naujagimių ankstyvos infekcijos dažnis LSMUL KK 2014 m. pateiktas 5 lentelėje. Nei 2012 m., nei 2014 m. nebuvo nė vieno naujagimių ankstyvo BGS sepsio atvejo. Lyginant abu tiriamuosius laikotarpius, 2014m. ankstyvo naujagimių sepsio dažnis/1000 gyvų gimusių buvo mažesnis, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p > 0,05). Tuo tarpu nepatikslintos įgimtos infekcijos dažnis/1000 gyvų gimusių 2014 m. buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei 2012 m. (p < 0,05) (5 lentelė).
Literatūroje aprašomas BGS sukeltos ankstyvos infekcijos dažnis Lietuvoje 2006-2011 metais svyravo nuo 0,21 iki 0,63/1000 gyvų gimusių [2, 5]. Bakteriologiškai patvirtinto ankstyvo naujagimių sepsio dažnis Jungtinėse Valstijose buvo 0,8-1/1000 gyvų gimusių [2]. Mūsų tyrimo metu nustatytas bakteriologiškai patvirtinto sepsio atvejų dažnis 2012 m. buvo 3,1/1000 gyvų gimusių, o 2014 m. 1,2/1000 gyvų gimusių. Lietuvoje šis dažnis palyginus su dažniu, nustatytu Jungtinėse Valstijose, yra didesnis. Į tai reikėtų pažvelgti atsakingiau, dar dažniau atlikti profilaktiką pagal rekomendacijas, kad naujagimių ankstyvos infekcijos dažnis būtų kuo mažesnis.
Jau nuo 1990 metų, kai ligų kontrolės ir prevencijos centras Amerikoje pradėjo nėščiųjų BGS kolonizacijos sekimą ir AB vartojimą gimdymo metu, atlikta gausybė tyrimų įrodančių, kad BGS kolonizacija, akušeriniai RV, tokie kaip anksčiau gimęs naujagimis, sirgęs BGS sukelta ankstyva infekcija, BGS besimptomė bakteriurija ar šlapimo takų infekcija, karščiavimas, chorioamnionitas, PNVDP, priešlaikinis gimdymas ar sepsis, bei optimali AB profilaktika smarkiai susiję su ankstyva naujagimių infekcija [1-22]. Tikriausiai dėl mažos tyrimo imties, mūsų atlikto tyrimo metu jokių reikšmingų sąsajų tarp įgimtos infekcijos atsiradimo ir minėtų veiksnių neaptikome.
Kadangi šiame darbe labai svarbus dėmesys buvo skiriamas skirtingų profilaktikos metodikų taikymui, buvo rasta statistiškai reikšmingų skirtumų. Apibendrinus, galima teigti, kad 2014 metais į AB profilaktiką buvo atsižvelgta labiau ir pagal rekomendacijas AB profilaktika gimdymo metu buvo atlikta dažniau negu 2012 m. 2014 m. pastebėta ankstyvo naujagimių sepsio mažėjimo tendencija, tačiau nepatikslintos įgimtos infekcijos dažnis/1000 gyvų gimusių buvo didesnis, todėl vienareikšmiškai teigti, kad 2013 m. patvirtinus SAM įsakymą dėl visuotinės nėščiųjų BGS patikros ženkliai sumažėjo naujagimių įgimtos infekcijos atvejų, negalime. Nepaisant to, net ir 2014 m. pasitaikė atvejų, kai BGS profilaktika nebuvo pilnai atlikta ar buvo atlikta neteisingai. Todėl reikia stengtis, kad kuo daugiau gydytojų akušerių – ginekologų tiek LSMUL KK, tiek kitose gydymo įstaigose Lietuvoje būtų susipažinę su naujausiomis naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktikos rekomendacijomis, o esant reikalui jomis pasinaudotų bei, tikėtina, dar labiau sumažintų naujagimių ankstyvos įgimtos BGS infekcijos dažnį.
23
12. IŠVADOS
1. Taikant rizikos veiksniais paremtą naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktiką 2012 m. bei atliekant visuotinę nėščiųjų BGS nešiojimo patikrą 2014 m. bendras akušerinių rizikos veiksnių įgimtai BGS infekcijai dažnumas nesiskyrė, tačiau karščiavimas ≥38°C dažniau pasireiškė 2012 metų tiriamuoju laikotarpiu.
2. Trys iš keturių nėščiųjų buvo tirtos dėl BGS nešiojimo tiek 2012 m., tiek 2014 m. Nėščiųjų BGS kolonizacijos dažnumas 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu buvo 18,6 %, o 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu – 22,9 % (p>0,05).
3. 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu, kuomet buvo atliekama visuotinė nėščiųjų BGS nešiojimo patikra, naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktika vykdyta dažniau, o antibiotikai gimdymo metu dažniau skirti pagal nacionalines rekomendacijas (65 % atvejų), palyginus su 2012 m. tiriamuoju laikotarpiu, kuomet buvo taikyta rizikos veiksniais paremta profilaktika (39,1 % atvejų, p< 0,05).
4. Nustatyta naujagimių ankstyvo sepsio mažėjimo tendencija 2014 m. tiriamuoju laikotarpiu, tačiau nepatikslintos įgimtos infekcijos dažnis buvo reikšmingai didesnis, palyginti su 2012m. tiriamuoju laikotarpiu. Nebuvo nė vieno naujagimių ankstyvo BGS sepsio atvejo
5. Naujagimių įgimtos infekcijos dažnis nepriklausė nuo naujagimių įgimtos BGS infekcijos profilaktikos metodikos, jos taikymo ar profilaktikos neatitikimo rekomendacijoms.
24
13.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] E. Barčaitė, A. Bartusevičius, R. Tamelienė, L. Maleckienė, A. Vitkauskienė ir R.
Nadišauskienė, „Group B streptococcus and Escherichia coli colonization in pregnant women and neonates in Lithuania“, Int. J. Gynecol. Obstet., t. 117, nr. 1, p. 69–73, 2012.
[2] R. Tamelienė, D. Stonienė, L. Russetti ir kiti, „Early-onset neonatal infection in Lithuania“, J.
Pediatr. Neonatal Individ. Med., t. 4, nr. 1, 2015.
[3] LR SAM, „Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymas 2013 m. rugsėjo 23 d. Nr. V-900 "Dėl Nėščiųjų, gimdyvių ir naujagimių sveikatos priežiūros tvarkos aprašo
patvirtinimo"‘“, Valstybės žinios, 2013-09-28, Nr. 102-5056, 2013. [Interaktyvus]. Available at: https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/TAR.B29E76C4B765.
[4] V. Abraitis, A. Arlauskienė, L. Bagušytė ir kiti, „METODIKA B GRUPĖS β HEMOLIZINIS STREPTOKOKAS (BGS) IR KITA BAKTERINĖ PRENATALINĖ INFEKCIJA“, 2014. [5] Centers for Disease Control and Prevention, „GBS | Clinical Overview and Features | Group B
Strep | CDC“, 2016. [Interaktyvus]. Available at:
https://www.cdc.gov/groupbstrep/clinicians/clinical-overview.html.
[6] „Every newborn: An action plan to end Preventable deaths: Executive summary Geneva: World Health Organization.“, WHO, UNICEF., p. 12 p, 2014.
[7] A. Stupak, A. Kwaśniewska, M. Semczuk, G. Zdzienicka ir A. Malm, „The colonization of the women genital tract by Streptococcus agalactiae“, Arch. Perinat. Med., t. 16, nr. 1, p. 48–50, 2010.
[8] D. L. Ippolito, W. A. James, D. Tinnemore ir kiti, „Group B streptococcus serotype prevalence in reproductive-age women at a tertiary care military medical center relative to global serotype distribution.“, BMC Infect. Dis., t. 10, nr. 1, p. 336, 2010.
[9] D. Laužikienė, D. Ramašauskaitė, S. G. Drąsutienė ir kiti, „Naujagimių kolonizacijos B grupės β hemoliziniu streptokoku profilaktika : Vilniaus miesto universitetinės ligoninės akušerijos ir ginekologijos klinikos patirtis.“, Med. Teor. ir Prakt., t. 17, nr. 4, p. 468-472 , 2011.
[10] Stoll B Hansen N Sánchez P Faix R Poindexter B ir kiti, „Early Onset Neonatal Sepsis: The Burden of Group B Streptococcal and E. coli Disease Continues“, Pediatrics, 2011.
[11] B. Namavar, J. M. @bullet, S. Poorarian ir S. Poorbarfehee, „The Prevalence and Adverse Effects of Group B Streptococcal Colonization during Pregnancy“, Arch Iran. Med Arch. Iran.
Med. Arch. Iran. Med., t. 11, nr. 6, p. 654–657, 2008.
[12] M. Strus, D. Pawlik, M. Brzychczy-Wloch ir kiti, „Group B streptococcus colonization of pregnant women and their children observed on obstetric and neonatal wards of the University Hospital in Krakow, Poland“, J. Med. Microbiol., t. 58, nr. 2, p. 228–233, vas. 2009.
25
[13] A. Ohlsson ir V. S. Shah, „Intrapartum antibiotics for known maternal Group B streptococcal colonization“, The Cochrane database of systematic reviews, t. 6, F. M. Smaill, Sud. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2014, p. CD007467.
[14] R. Kessous, A. Y. Weintraub, R. Sergienko ir kiti, „Bacteruria with group-B streptococcus: is it a risk factor for adverse pregnancy outcomes?“, J. Matern. Neonatal Med., t. 25, nr. 10, p. 1983–1986, 2012.
[15] A. Joachim, M. I. Matee, F. A. Massawe ir E. F. Lyamuya, „Maternal and neonatal colonisation of group B streptococcus at Muhimbili National Hospital in Dar es Salaam, Tanzania:
prevalence, risk factors and antimicrobial resistance“, BMC Public Health, t. 9, p. 437, 2009. [16] G. Chan, J. Modak, A. Mahmud ir kiti, „Maternal and neonatal colonization in Bangladesh:
prevalences, etiologies and risk factors.“, J. Perinatol., t. 33, nr. 12, p. 971–6, 2013.
[17] K. M. Puopolo, D. Draper, S. Wi ir kiti, „Estimating the Probability of Neonatal Early-Onset Infection on the Basis of Maternal Risk Factors“, Pediatrics, t. 128, nr. 5, p. e1155–e1163, lapkr. 2011.
[18] P. Tajik, D. Van Der Ham, M. Zafarmand ir kiti, „Using vaginal Group B Streptococcus colonisation in women with preterm premature rupture of membranes to guide the decision for immediate delivery: a secondary analysis of the PPROMEXIL trials“, BJOG An Int. J. Obstet.
Gynaecol., t. 121, nr. 10, p. 1263–1272, rugs. 2014.
[19] Liz Horsey, „Practice Guidelines: CDC Updates Guidelines for the Prevention of Perinatal GBS Disease.“, Am. Fam. Physician May 1;83(9)1106-1110., 2011.
[20] S. Vergnano, N. Embleton, A. Collinson, E. Menson, A. B. Russell ir P. Heath, „Missed
opportunities for preventing group B streptococcus infection.“, Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal
Ed., t. 95, nr. 1, p. F72-3, 2010.
[21] W. Goins, T. Talbot, W. Schaffner ir kiti, „Adherence to perinatal group B streptococcal prevention guidelines.“, Obstet. Gynecol., t. 115, nr. 6, p. 1217–24, birž. 2010.
[22] V. A. Briody, C. M. Albright, P. Has ir B. L. Hughes, „Use of Cefazolin for Group B Streptococci Prophylaxis in Women Reporting a Penicillin Allergy Without Anaphylaxis“,
