1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
NEONATOLOGIJOS KLINIKA
Paulina Aldakauskaitė
NEIŠNEŠIOTŲ NAUJAGIMIŲ EMPIRINIS ANTIBAKTERINIS GYDYMAS 2011 IR 2016 METAIS
Baigiamasis magistro darbas Medicina
Darbo vadovė: prof. dr. Rasa Tamelienė Darbo konsultantė: asist. Rasa Brinkis
KAUNAS 2020
2 TURINYS 1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1. Neišnešiotumo epidemiologija. Įgimtos naujagimių infekcijos vaidmuo ... 10
10.2. Įgimtos naujagimių infekcijos etiologija, patogenezė ... 11
10.3. Įgimtos naujagimių infekcijos rizikos veiksniai ... 11
10.4. Įgimtos naujagimių infekcijos diagnostika neišnešiotiems naujagimiams ... 12
10.5. Įgimtos naujagimių infekcijos gydymas ... 12
11. TYRIMO METODIKA ... 14
12. REZULTATAI ... 18
12.1. Pagrindinių naujagimių rodiklių palyginimas tarp tiriamųjų grupių ... 18
12.2. Neišnešiotų naujagimių įgimtos infekcijos rizikos veiksniai, klinikiniai ir laboratoriniai požymiai ... 19
12.3. Neišnešiotų naujagimių amžius, kai, įtariant įgimtą infekciją, skirtas antibakterinis gydymas ... 23
12.4. Gydymo dažnumas ir trukmė ... 23
12.5. Patvirtintos įgimtos naujagimių infekcijos dažnumas ... 24
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
14. IŠVADOS ... 28
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Paulina Aldakauskaitė Darbo vadovė: prof. dr. Rasa Tamelienė Darbo konsultantė: asist. Rasa Brinkis
Darbo pavadinimas: Neišnešiotų naujagimių empirinis antibakterinis gydymas 2011 ir 2016 metais Tyrimo tikslas: 2011 ir 2016 metų neišnešiotų naujagimių empirinio antibakterinio gydymo
palyginimas, įtariant įgimtą naujagimių infekciją.
Tyrimo uždaviniai: Nustatyti ir palyginti neišnešiotų naujagimių įgimtos infekcijos rizikos veiksnius,
klinikinius požymius ir laboratorinius požymius, amžių, kai skirtas antibakterinis gydymas, gydymo dažnumą, trukmę ir infekcijos dažnumą 2011 ir 2016 metais.
Metodika: Retrospektyviniame tyrime analizuoti 2011 ir 2016 metais LSMUL KK Neonatologijos
klinikoje dėl įtariamos įgimtos infekcijos gydytų neišnešiotų naujagimių duomenys. Į tyrimą įtraukta 218 tiriamųjų. Duomenys rinkti iš medicininės dokumentacijos.
Rezultatai: Tiriamųjų grupės statistiškai reikšmingai skyrėsi pagal gestacinį amžių (p < 0,001).
Naujagimių svoris buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (1506,03 (standartinis nuokrypis (SN) - 634,434)) lyginant su 2016 metais (1771,35 (SN - 840,385)) (p = 0,017). Lyginant rizikos veiksnius, dažniausias buvo priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas – 42,7 % (n = 93) visų tiriamųjų. Lyginant klinikinius požymius, dažniausiai nustatytas kvėpavimo sutrikimas - 92,2 % (n = 201) visų tiriamųjų. Antrajame kraujo tyrime dažniausiai rastas pokytis buvo N:V santykio - 27,8 % (n = 58) visų tiriamųjų. Lyginant amžiaus vidurkius tarp tiriamųjų grupių gauta, kad 2016 metais pacientų amžius buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,046). Antibiotikų skyrimo dažnumas tiriamųjų grupėse buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (p < 0,001). Įgimtos infekcijos dažnumai tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (22% - 2011 ir 24,7% - 2016; p = 0,7).
Išvados: Bent vieną rizikos veiksnį turėjo visi tiriamieji. Du ir daugiau klinikinių ir laboratorinių
tyrimų požymių turėjo statistiškai reikšmingai daugiau tiriamųjų 2011 metais. Antibakterinis gydymas 2016 metais skirtas statistiškai reikšmingai vėliau nei 2011 metais. Antibiotikų skyrimo dažnumas tiriamųjų grupėse buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais. Įgimtos naujagimių infekcijos dažnumas tarp tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
4
2. SUMMARY
Author: Paulina Aldakauskaitė
Scientific supervisor: prof. Rasa Tamelienė MD, PhD Consultant: assist. Rasa Brinkis MD
Title: Empiric antimicrobial treatment in preterm infants in 2011 and 2016.
Aim: To compare clinical antimicrobial treatment suspecting early early onset neonatal sepsis in
prematures in year 2011 and 2016.
Objectives: To evaluate and compare risk factors, clinical and laboratory signs, initiation and duration
of empiric antibiotic therapy and frequency of early onset sepsis (EOS) in year 2011 and 2016.
Methods: Retrospective medical data review included patients in NC of LUHS Hospital Kaunas
Clinics with suspected EOS in year 2011 and 2016. There were 218 patients. All data was collected from mecidal documentation.
Results: Age of gestation differed between groups (p < 0,001). Birth weight was higher in 2016 with
an average of 1771 g (SD 840 g) compared with 1506 g in 2011 (SD 634 g) (p = 0,017). Comparing risk factors, presence of amniorrhexis (PROM) (≥ 18 hours) was highest among all patients - 42,7 % (n = 93). Comparing clinical signs, presence of breathing disorder among all patients - 92,2 % (n = 201). Comparing laboratory signs in second test, presence of immature/total neutrophil ratio (I:T)
was the highest among all patients - 27,8 % (n = 58). There was statistically significant difference in the time points of initiated antibiotic therapy (p=0,046). Frequency of antibiotic treatment was higher in 2011 (p < 0,001). There was no difference between the years comparing the incidence of confirmed EOS diagnoses (22% in 2011 and 24,7% in 2016).
Conclusions: All patients had ≥ 1 risk factors. Presence of ≥ 2 clinical and laboratory signs was
higher in 2011. Time points of initiated antibiotic therapy was higher in 2016. Frequency of antibiotic treatment was higher in 2011. Freaquency of EOS diagnoses did not differ.
5
3. PADĖKA
Dėkoju šio darbo vadovei prof. dr. Rasai Tamelienei, darbo konsultantei gydytojai asistentei Rasai Brinkis už bendradarbiavimą, kantrybę ir pagalbą rengiant šį mokslinį darbą. Už įkvėpimą dėkoju mamai dr. Ilonai Aldakauskienei.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą nr. BEC – MF – 220 (2019 – 01 – 10).
6
6. SANTRUMPOS
CRB – C reaktyvusis baltymas; BKT – bendras kraujo tyrimas;
NICE – National Institute for Health and Care Excellence; BGS – B grupės β hemoliziniai streptokokai;
E. coli – Escherichia coli;
TNF α – tumoro nekrozė faktorius α;
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas; MGA – mažas gestaciniam amžiui;
PSO – pasaulio sveikatos organizacija;
N:V – nebrandžių ir visų neutrofilų formų santykis; SN – standartinis nuokrypis.
EOS – early onset sepsis; NC - Neotatology Clinic;
LUHS – Lithuanian University of Health Sciences; CRP – C reactive protein.
7
7. SĄVOKOS
Įgimtas naujagimių sepsis (įgimta naujagimių infekcija) – tai infekcija, pasireiškianti per pirmas 72
valandas po naujagimio gimimo.
Nepatikslinta ankstyvoji naujagimių infekcija – tai klinikiniai ir (ar) laboratoriniai infekcijos
požymiai, atsiradę per 72 valandas po gimimo, kai klinikinių ir laboratorinių duomenų sepsio diagnozei nustatyti nepakanka.
Mikrobiologiškai patvirtintas ankstyvasis naujagimių sepsis – tai klinikiniai ir (ar) laboratoriniai
sepsio požymiai (kai kraujo pasėlis teigiamas), atsiradę per 72 valandas po gimimo.
Mikrobiologiškai nepatvirtintas ankstyvasis naujagimių sepsis – tai klinikiniai ir (ar) laboratoriniai
8
8. ĮVADAS
Įgimtas naujagimių sepsis – tai infekcija, pasireiškianti per pirmas 72 valandas po naujagimio gimimo [1]. Ši liga užima reikšmingą vietą naujagimių mirčių statistikoje, ypač tarp neišnešiotų
naujagimių [1]. 2014 metų duomenimis, naujagimių sepsio dažnumas Lietuvoje buvo 0,5 – 0,8/100 000 gyvų gimusiųjų [2].
Paprastai, įgimtą naujagimių sepsį sukelia motinos lytinius organus ir šlapimo takus kolonizavę mikroorganizmai [3]. Naujagimį jie pasiekia kontaminuodami vaisiaus vandenis, placentą, gimdos kaklelį ar makštinį kanalą [3]. Taigi, šios infekcijos patogenezėje reikšmingas naujagimio gimimo būdas. Dažniausiai aptinkami įgimto naujagimių sepsio sukėlėjai – B grupės β hemoliziniai streptokokai (BGS) bei Escherichia coli (E. coli) [2,3]. E. coli yra ir dažniausia letalių baigčių priežastis [2,3].
Pagrindinė įgimto naujagimių sepsio problema – sudėtinga šios ligos diagnostika. Problemos aktualumą lemia specifinių klinikinių ir laboratorinių požymių stoka ankstyvajame amžiuje, kuri ypač ryški neišnešiotiems naujagimiams [4]. To priežastis – nebrandi naujagimio imuninė sistema, negebanti adekvačiai ir laiku reaguoti į patogeną. Tai mažina objektyvių požymių reikšmę ir sunkina diagnostiką kasdieninėje praktikoje [5].
2012 metais National Institute for Health and Care Excellence (NICE) publikavo rekomendacijas, apibrėžiančias diagnostiką ir antibiotikoterapijos skyrimą, įtariant įgimtą naujagimių infekciją [6]. Tuometėje Lietuvoje vieningos gydymo taktikos dar nebuvo, todėl klinicistai rėmėsi užsienio šalių patirtimi. Siekiant suvienodinti praktiką visoje šalyje, 2014 metais, remiantis NICE pasiūlymais ir mokslo įrodymais pagrįstais duomenimis, buvo sudarytas lietuviškas rekomendacijų rinkinys “Ankstyvos naujagimių bakterinės infekcijos (ankstyvojo naujagimių sepsio) diagnostika ir gydymas” [2]. Šis dokumentas leido suvienodinti tyrimo ir gydymo taktiką įtariant įgimtą naujagimių sepsį, visoje šalyje.
Šiuo darbu siekiama įvertinti 2014 metais įsigaliojusių rekomendacijų klinikinę vertę. Publikacijoje retrospektyviai analizuojami 2011 ir 2016 metais įtarto įgimtos neišnešiotų naujagimių infekcijos atvejai. Nagrinėjant rekomendacijas vertinamas diagnostikos tikslumas, gydymo skyrimas ir baigtys.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: 2011 ir 2016 metais neišnešiotų naujagimių empirinio antibakterinio gydymo palyginimas,
įtariant įgimtą naujagimių infekciją.
Uždaviniai:
1. Nustatyti ir palyginti neišnešiotų naujagimių įgimtos infekcijos rizikos veiksnius, klinikinius požymius, laboratorinių tyrimų rezultatus, įtariant įgimtą infekciją, 2011 ir 2016 metais.
2. Nustatyti ir palyginti neišnešiotų naujagimių amžių, kai, įtariant įgimtą infekciją, skirtas antibakterinis gydymas 2011 ir 2016 metais.
3. Nustatyti ir palyginti gydymo dažnumą, trukmę, įtariant įgimtą infekciją, 2011 ir 2016 metais. 4. Nustatyti ir palyginti patvirtintos įgimtos infekcijos dažnumą 2011 ir 2016 metais.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Neišnešiotumo epidemiologija. Įgimtos naujagimių infekcijos vaidmuo
Neišnešiotas naujagimis – tai naujagimis, gimęs 22 +0 – 36 +6 nėštumo savaitėmis [7]. Pasaulio
sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, kasmet pasaulyje gimsta apie 15 milijonų neišnešiotų naujagimių. Neišnešiotumo problemos mastas pasaulio regionuose priklauso nuo ekonominės padėties. Pastebėta, jog mažai išsivysčiusiose šalyse neišnešiotumas siekia apie 12 %, tuo tarpu geriau išsivysčiusiose – apie 9 % [8]. Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje 2018 metais gimė 1429 (4,9 %), 2016 – 1662 (5,6 %), 2018 – 1429 (5,5 %) neišnešioti naujagimiai [9]. Šis rodiklis Lietuvoje pastaraisiais metais ženkliai nekito, tuo tarpu mirtingumas palaipsniui mažėjo [9–11].
Analizuojant neišnešiotų naujagimių mirtingumo priežastis Lietuvoje, stebimos kelios vyraujančios jų grupės [9–11]. Akivaizdu, jog neišnešiotumas yra didžiausias mirtingumo rizikos veiksnys. Higienos instituto duomenimis, infekciniai naujagimių susirgimai yra antra – trečia dažniausia ankstyvo mirtingumo priežastis tarp neišnešiotų naujagimių [9–11]. Įgimta naujagimių infekcija nėra minima tarp pagrindinių naujagimių mirtingumo priežasčių, tačiau mažėjant gestaciniam pacientų amžiui jos reikšmė didėja.
Įgimta naujagimių infekcija (ankstyvas naujagimių sepsis) – tai liga, pasireiškianti per pirmąsias tris naujagimio gyvenimo paras [3]. Literatūros duomenimis, šio susirgimo dažnumas Europos Sąjungoje siekia nuo 0,01/1000 iki 0,53/1000 gyvų gimusiųjų naujagimių [12]. Pasaulyje situacija įvairi. Australijoje 2006 – 2016 metais K. Braye ir kolegos atliko 93,584 pacientų epidemiologinę analizę. Jie nustatė kad iš įgimta naujagimių infekcija sirgusiųjų 66 % pacientų buvo neišnešioti [1]. Mirtingumas nuo šios ligos įvairiose šalyse siekia iki 60 % visų diagnozuotų atvejų, tačiau geresnės diagnostikos ir gydymo galimybės lėmė, jog per paskutinius metus pasaulyje šie rodikliai sumažėjo maždaug 10 % [1,13]. Pastebėta, jog letalūs atvejai ženkliai dažniau pasitaiko neišnešiotų naujagimių populiacijoje [14].
Nepaisant to, jog mirčių statistikoje ši infekcija nėra pirmaujanti, tema išlieka aktuali. Atpažinti ir greitai reaguoti į šią ligą nėra lengva, o gydymo efektyvumas neretai priklauso nuo gydymo paskyrimo laiko.
11 10.2. Įgimtos naujagimių infekcijos etiologija, patogenezė
Dažniausiai įgimtą naujagimių infekciją sukelia iš motinos vaisiui perduoti mikroorganizmai, kurie naujagimį pasiekia kontaminuodami vaisiaus vandenis, placentą, gimdos kaklelį ar makštį [3]. Pagrindiniai šios infekcijos sukėlėjai Lietuvoje yra BGS ir E. coli [2].
BGS neštumo metu gali sukelti besimptomę lytinių organų, išangės srities arba nosiaryklės kolonizaciją [15]. Infekuota motina vaisiui šį mikroorganizmą perduoda 50 % atvejų [3]. Pastaraisiais metais Lietuvoje taikoma motinų BGS profilaktika lėmė mažėjantį šio sukėlėjo dažnumą naujagimiams, tačiau net ir taikant šią priemonę infekcijos sukėlėjo išvengti pavyksta ne visais atvejais [15–19].
Kitas dažnai pasitaikantis sukėlėjas, E. coli, dažniausiai randamas moters gimdymo takuose. Vaisiui šis mikroorganizmas yra perduodamas prieš pat gimimą [3]. E. coli yra dažniausia letalių išeičių priežastis, ypatingai tarp neišnešiotų naujagimių [15].
Įgimtą naujagimių infekciją taip pat gali sukelti Listeria monocytogenes, gramneigiamos lazdelės (Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp.), plazmos nekoaguliuojantys stafilokokai, grybai (Candida spp.), virusai (Herpes symplex, Enterovirus spp., Parechovirus spp.) [3,13,14,20–24].
10.3. Įgimtos naujagimių infekcijos rizikos veiksniai
Naujausios rekomendacijos, kaip rizikos veiksnius įgimtos naujagimių infekcijos atsiradimui, išskiria šiuos požymius:
• BGS besimptomė infekcija makštyje, rasti profilaktinio patikrinimo metu 35 - 37 savaitę; • chorioamnionitas;
• priešlaikinis gimdymas;
• ≥ 18 val. nutekėję vaisiaus vandenys;
• motinos karščiavimas gimdymo metu ≥ 38 oC;
• prieš šį gimęs naujagimis, kuriam diagnozuota įgimta BGS sukelta infekcija; • motinos bakteriurija nėštumo metu [1,2,6].
Literatūros duomenimis, juos galima skirstyti į kelias grupes: gydymas nėra rekomenduojamas; gydymas rekomenduojamas; gydymas rekomenduojamas, tik jei yra pakitimai laboratoriniuose tyrimuose; gydymas rekomenduojamas jei yra 2 ir daugiau požymių [6,25–27]. G. J.
12
Escobar ir kolegų 2000 metais atliktas kohortinis tyrimas išskyrė du pagrindinius rizikos veiksnius įgimtai naujagimių infekcijai atsirasti: motinos karščiavimas gimdymo metu ir BGS besimptomė infekcija makštyje [28]. Nekyla abejonių dėl BGS buvimo reikšmingumo, tačiau motinos temperatūros rodmens diagnostinė vertė šiomis dienomis yra diskutuotina. Akušerinėje praktikoje vis dažniau naudojama epidurinė nejautra, kuri 20 % atvejų sukelia temperatūros padidėjimą, tai lemia statistiškai reikšmingai dažnesnį įgimtos naujagimių infekcijos įtarimą šios pacienčių grupės naujagimiams [29].
10.4. Įgimtos naujagimių infekcijos diagnostika neišnešiotiems naujagimiams
Klinikinėje praktikoje, kraujo pasėlis išlieka auksiniu standartu diagnozuojant įgimtą naujagimių infekciją [5]. Modernių šiuolaikinių technologijų dėka šiandien pasaulyje naudojamos kraujo pasėlių terpės yra praturtintos kultūrų augimą skatinančiomis savybėmis ir pritaikytos išskirtinai pediatriniams pacientams [30,31]. Visgi, literatūroje randama abejonių, dėl ribotų šio metodo galimybių, esant žemo lygio bakteriemijai ir po intrauteriniu metu motinai skirtos antibiotikoterapijos [30,31].
NICE bei Lietuvoje patvirtintos rekomendacijos siūlo remtis ir kraujo tyrimo uždegimo
rodmenimis: leukocitų kiekiu kraujyje, nebrandžių ir visų neutrofilų formų (N:V) santykiu kraujyje, leukograma bei C reaktyviuoju baltymu (CRB) [2,6]. Šiuos rodiklius taip pat gali paveikti daugelis faktorių: naujagimio gestacinis amžius, lytis, gimimo būdas [32–35].
Literatūroje minimi ir kiti uždegimo markeriai: prokalcitoninas, interleukinas 6, interleukinas 8, tumoro nekrozės faktorius α (TNF - α) ir CD 64 [36–39]. Jų diagnostinis specifiškumas dar mažesnis, pavyzdžiui: fiziologinis prokalcitonino koncentracijos padidėjimas naujagimių organizme registruojamas nuo 24 iki 36 val. po gimimo [36]. Šie rodikliai naudingi vertinant jų visumą, todėl vieno iš šių markerių padidėjimas neturėtų būti vertinamas kaip svarbi priežastis pradėti antibiotikoterapiją [5].
10.5. Įgimtos naujagimių infekcijos gydymas
Įgimtos naujagimių infekcijos gydymą rekomenduojama pradėti penicilinu ir gentamicinu [2].
13
β – laktaminio antibiotiko derinys su gentamicinu naudojamas visame pasaulyje [5]. Tai garantuoja efektą ir atsparios β – laktaminiams antibiotikams E. coli ar kitų gramneigiamų bakterijų atvejais, nes dažniausiai atsparumas gentamicinui išlieka [22]. Tuo tarpu užkrečiamų ligų ir kontrolės centras savo tyrimuose fiksavo nuo 1 – 2 % ampicilinui ir gentamicinui atsparios E. coli infekcijos atvejų.
Kaip alternatyvią empirinę antibiotikoterapiją, literatūroje siūloma rinktis ampicilino ir cefotaksimo derinį [40]. Tačiau pastebėta, jog šis derinys lemia dažnesnį gramneigiamų mikroorganizmų atsparumą, taip pat gali sukelti ir gyvybei pavojingas komplikacijas, tokias kaip nekrozinis enterokolitas ar mirtis [40].
Dar vienas rizikos veiksnys vystytis mikroorganizmų atsparumui yra motinų BGS profilaktika nėštumo metu. Literatūroje aprašomas dažnesnis gramneigiamų mikroorganizmų, o ypatingai E. coli atsparumas [41]. Vis tik, L. Cordero ir kolegų 2015 metais atlikta dvylikos metų apžvalga neįrodė reikšmingo mikroorganizmų atsparumo augimo, įvedus motinų profilaktiką prieš BGS [42]. Todėl minėtasis empirinis antibakterinis gydymas vis dar rekomenduojamas, kaip pirmo pasirinkimo.
Skiriant antibakterinį gydymą, rekomenduojama monitoruoti aminoglikozidų koncentraciją kraujyje [43]. Tai svarbu dėl dviejų priežasčių: antibiotikai veiksmingi tik pasiekus terapinę koncentraciją kraujyje, o viršijus saugią dozę yra nefrotoksiški ir ototoksiški [43]. Maksimali koncentracija pasiekiama po trečiosios dozės, tuomet verta ją tirti. Jei įtariamas inkstų pažeidimas – indikuotinas ir ankstesnis koncentracijos matavimas [3].
Atsakas į gydymą dažniausiai stebimas po 24 – 48 val. [40]. Po 72 val. tikėtina laboratorinių požymių regresija: leukocitų kiekio, N:V santykio, CRB [44]. Trečią parą po gydymo, kraujo pasėlio tyrimas dažniausiai yra neigiamas, todėl kartoti jį indikacijų nėra.
Pacientų gydymo trukmė priklauso nuo ligos sunkumo ir klinikinio atsako, tačiau dažniausiai užtrunka 10 – 14 dienų (jei yra žinomas infekcijos sukėlėjas) [40].
14
11. TYRIMO METODIKA
LSMU ligoninės Kauno klinikose Neonatologijos klinikoje buvo atliktas retrospektyvusis tyrimas. Į tyrimą įtraukti 281 LSMU ligoninės Kauno klinikose Neonatologijos klinikoje 2011 ir 2016 metais gydytas pacientas, kuriam buvo įtarta įgimta naujagimių infekcija ir per 72 val. paskirtas antibakterinis gydymas. Tiriamųjų įtraukimo kriterijai:
• neišnešiotumas (< 37 +0 sav. gestacinio amžiaus);
• LSMU ligoninės Kauno klinikose gimę naujagimiai;
• pacientai, kuriems, įtariant įgimtą naujagimių infekciją. per pirmąsias 72 gyvenimo val. buvo paskirtas antibakterinis gydymas.
Neįtraukimo kriterijai:
• tiriamieji, kurių ligos istorijų retrospektyvioji analizė nebuvo įmanoma.
Viso tiriamuoju laikotarpiu įtariant įgimtą naujagimių infekciją, gydymas skirtas 281 pacientui: 161 ir 120 pacientų, 2011 ir 2016 metais atitinkamai. 22,4 % atvejų į tyrimą nebuvo įtraukti. Iš jų – 12,1 % gimė kitose gydymo įstaigose (6,4 % - 2011 metais, 5,7 % - 2016 metais) ir 10,3 % neįtraukta dėl duomenų trūkumo medicininėje dokumentacijoje (0,7 % - 2011 metais, 9,6 % - 2016 metais). Pacientų įtraukimo į tyrimą schema pateikiama 1 paveiksle.
15
1 pav. Tiriamųjų įtraukimas į tyrimą ir pasiskirstymas pagal metus.
Siekiant įgyvendinti uždavinius, reikalingi požymiai buvo vertinami, remiantis rekomendacijomis „Ankstyvos naujagimių bakterinės infekcijos (ankstyvojo naujagimių sepsio) diagnostika ir gydymas“ [2].
Duomenys buvo renkami iš medicininės dokumentacijos (pacientų ligos istorijų). Buvo registruojami pacientų demografiniai duomenys (lytis, svoris, gestacijos savaitės), įgimtos infekcijos rizikos veiksniai, klinikiniai požymiai, kritiniai klinikiniai požymiai, laboratoriniai tyrimai (BKT, CRB, kraujo, likvoro pasėlis), antibiotikoterapijos paskyrimo laikas, trukmė ir skirti medikamentai, diagnozė, baigtis.
Analizuojant rizikos veiksnius, buvo vertinami šie anamnezės duomenys: • BGS makštyje (35-37 nėštumo savaitę);
• chorioamnionitas;
• priešlaikinis gimdymas (< 37 nėštumo savaitės);
• priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas (prieš 18 valandų ir anksčiau); • motinos karščiavimas gimdymo metu (≥ 38 0C);
• prieš šį gimęs naujagimis, sirgęs BGS sukeltu naujagimių sepsiu; • bakteriurija nėštumo metu.
16
Analizuojant kliniką, buvo vertinami šie požymiai:
• aktyvumo sutrikimas: traukuliai, naujagimių encefalopatijos požymiai, pakitęs elgesys ar reagavimas, pakitęs raumenų tonusas;
• termoreguliacijos sutrikimai: < 36 0C arba > 38 0C;
• odos pokyčiai: gelta, atsiradusi per pirmas 24 val. po gimimo;
• maitinimosi problemos: maisto netoleravimas, įskaitant vėmimą, skrandžio turinio kaupimąsi, pilvo pūtimą;
• kraujotakos sutrikimas: šoko požymiai, nenormalus širdies darbas (bradikardija ar tachikardija), gaivinimo poreikis;
• kvėpavimo sutrikimas: kvėpavimo sutrikimas, atsiradęs praėjus 4 val. po gimimo; kvėpavimo sutrikimo sindromo požymiai, hipoksija, dirbtinės plaučių ventiliacijos poreikis neišnešiotam naujagimiui, persistentinė vaisiaus kraujotaka, apnėja;
• inkstų sutrikimas: oligurija, išliekanti > 24 val.; • lokalūs infekcijos požymiai (akių, odos);
• metaboliniai pokyčiai: pasikeitusi gliukozės homeostazė (hipoglikemija ar hiperglikemija), metabolinė acidozė (BE -10 ar daugiau);
• kraujodaros sistemos sutrikimas: dėl neaiškių priežasčių atsiradęs gausus kraujavimas, trombocitopenija ar krešumo sutrikimai.
Iš šių požymių kritiniais klinikiniais požymiais buvo laikomi: • traukuliai;
• šoko požymiai;
• kvėpavimo sutrikimas, atsiradęs praėjus 4 val. po gimimo.
Kritiniai klinikiniai požymiai - tai požymiai, kurių nors vienam esant, naujagimiui nedelsiant skiriamas antibakterinis gydymas.
Tiriamųjų grupėse buvo vertinti du bendro kraujo tyrimai (BKT), CRB ir leukogramos. Pirmasis kraujo tyrimas yra imamas 6 – 12 val. po gimimo, antrasis – 24 – 36 val. po gimimo. Analizuojant laboratorinius tyrimus, buvo vertinami šie požymiai:
• leukocitozė (leukocitų > 34 x 109/l);
• leukopenija (leukocitų < 5 x 109/l);
• nesubrendusių neutrofilų santykis su visais neutrofilais (N:V) > 0,2;
• bendras neutrofilų skaičius: > 95 procentilio arba < 5 procentilio vertinant pagal normogramas;
17
Tyrimo duomenys buvo suvedami ir koduojami „MS Excel 2016“ programoje, o statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS 20.0“ programą.
Vienmatėje analizėje įverčių centrinė reikšmė ir sklaida pateikiama nurodant vidurkius ir standartinius nuokrypius (SN). Atsakymų dažnumas apibūdinamas nurodant procentinį pasiskirstymą (%) ir tikslų skaičių (n).
Analitinėje statistikoje atliekant dvimatę duomenų analizę reiškinių pasiskirstymui tarp grupių palyginti taikytas Chi kvadrato (χ2) kriterijus, kai jo prielaidos netenkinamos – Fišerio tikslusis
kriterijus. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas Stjudento t kriterijus nepriklausomoms imtims.
18
12. REZULTATAI
12.1. Pagrindinių naujagimių rodiklių palyginimas tarp tiriamųjų grupių
Tyrime dalyvavo 218 pacientų. 1 lentelėje pateiktos pagrindinės tiriamųjų charakteristikos. Tiriamųjų grupės pagal lytį statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,438). Pagal gestacinį amžių naujagimiai buvo suskirstyti į tris grupes: ypač neišnešiotus (< 28 gestacinių savaičių amžiaus), labai neišnešiotus (28 – 31 gestacinių savaičių amžiaus) ir vidutiniškai neišnešiotus (32 – 36 gestacinių savaičių amžiaus). 2011 metais statistiškai reikšmingai daugiau buvo labai neišnešiotų naujagimių, o 2016 metais - vidutiniškai neišnešiotų naujagimių (p < 0,001). 2011 metais tiriamųjų svoris buvo reikšmingai didesnis nei 2016 metais (p = 0,017). Svorį vertinant pagal G. Mečėjaus standartą mažų gestaciniam amžiui dažnumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,670).
1 lentelė. Pagrindinės tiriamųjų charakteristikos
2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė Lytis: mergaitė berniukas 70 (49,6) 71 (50,4) 34 (44,2) 43 (55,8) 0,438 MGA1 19 (13,5) 12 (15,6) 0,670 Gestacinis amžius ypač neišnešioti labai neišnešioti vidutiniškai neišnešioti 30 (21,3) 71 (50,4) 40 (28,4) 18 (23,4) 18 (23,4) 41 (53,2) <0,001 Vidurkis (SN) Vidurkis (SN) p reikšmė Gimimo svoris, gramais 1506,03
(634,434)
1771,35 (840,385)
0,017
19 12.2. Neišnešiotų naujagimių įgimtos infekcijos rizikos veiksniai, klinikiniai ir laboratoriniai požymiai
2 lentelėje pateikti tyrimo metu analizuoti rizikos veiksniai. Nerasta nei vieno atvejo, kuomet medicininėje dokumentacijoje buvo registruotas BGS makštyje 35 - 37 nėštumo savaitę ir prieš šį gimęs naujagimis su BGS sukeltu naujagimių sepsiu. Statistiškai reikšmingai nesiskyrė registruotų chorioamnionito (p = 0,089), priešlaikinio vaisiaus vandenų nutekėjimo (p = 0,094) ir bakteriurijos nėštumo metu (p = 0,124) atvejų skaičius. Motinos karščiavimo gimdymo metu (≥ 38 oC) atvejų
fiksuota apie 12 % 2011 metais ir apie 4 % 2016 metais. Atvejų skaičius buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (p = 0,044). Bent vieną rizikos veiksnį turėjo visi tiriamieji abiejose grupėse.
2 lentelė. Rizikos veiksnių dažnumas
Rizikos veiksniai
2011 metai n (proc.)
2016 metai
n (proc.) p reikšmė B grupės ß hemoliziniai streptokokai
(BGS) makštyje (35 - 37 nėštumo savaitę) 0 (0) 0 (0) - Chorioamnionitas 6 (4,3) 8 (10,4) 0,089 Priešlaikinis gimdymas (< 37 nėštumo savaitės) 141 (100) 77 (100) 1,00 Priešlaikinis vaisiaus vandenų
nutekėjimas (prieš 18 valandų ir
anksčiau) 66 (46,8) 27 (35,1)
0,094 Motinos karščiavimas gimdymo
metu (≥ 38 oC) 17 (12,1) 3 (3,9) 0,044
Prieš šį gimęs naujagimis, sirgęs
BGS sukeltu naujagimių sepsiu 0 (0) 0 (0) - Bakteriurija nėštumo metu 0 (0) 2 (2,6) 0,124
Kritinių klinikinių požymių dažnumas tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė: traukuliai (p = 1,00), šoko požymiai (p = 0,353) ir kvėpavimo sutrikimas, atsiradęs praėjus 4 val. po gimimo (p = 1,00) (3 lentelė).
20
3 lentelė. Kritinių klinikinių požymių dažnumas
Kritiniai klinikiniai požymiai
2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė Traukuliai 1 (0,7) 1 (1,3) 1,00 Šoko požymiai 0 (0) 1 (1,3) 0,353 Kvėpavimo sutrikimas, atsiradęs
praėjus 4 val. po gimimo 1 (0,7) 1 (1,3) 1,00
4 lentelė. Klinikinių požymių dažnumas
Klinikiniai požymiai 2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė Aktyvumas 132 (93,6) 46 (59,7) <0,001 Temperatūra 22 (15,7) 22 (28,6) 0,024 Odos pokyčiai 36 (25,5) 19 (24,7) 0,889 Maitinimo problemos 9 (6,4) 10 (13,0) 0,098 Kraujotakos sutrikimas 61 (43,3) 23 (29,9) 0,052 Kvėpavimo sutrikimas 136 (96,5) 65 (84,4) 0,002 Inkstų sutrikimas 3 (2,1) 4 (5,2) 0,247 Lokalūs infekcijos požymiai 1 (0,7) 0 (0) 1,00 Metaboliniai pokyčiai 46 (32,6) 39 (50,6) 0,009 Kraujodaros sistemos
sutrikimas 15 (10,6) 17 (22,1) 0,023
Du ir daugiau klinikinių požymių turėjo 134 (95 %) tiriamieji 2011 metais ir 67 (87 %) tiriamieji 2016 metais, skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,035). Pacientų aktyvumo sutrikimas statistiškai reikšmingai dažniau registruotas 2011 metais (p < 0,001). Temperatūros nuokrypiai nuo normos statistiškai reikšmingai dažniau registruoti 2016 metais (p = 0,024). Kvėpavimo sutrikimo požymiai statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė 2011 metais (p = 0,002). Metaboliniai pokyčiai statistiškai reikšmingai dažniau pasitaikė 2011 metais (p = 0,009). Kraujodaros sistemos sutrikimai statistiškai reikšmingai dažniau registruoti 2016 metais (p = 0,023). Odos pokyčių (p = 0,889), maitinimo problemų (p = 0,98), kraujotakos sutrikimų (p = 0,052), inkstų sutrikimų (p = 0,247), lokalių infekcijos požymių (p = 1,00) dažnumas tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (4 lentelė).
21
Visiems tiriamiesiems buvo atliktas pirmasis kraujo tyrimas. Antrasis kraujo tyrimas atliktas 135 (93,75%) ir 74 (96,1%) pacientams 2011 ir 2016 metais atitinkamai (5 lentelė).
5 lentelė. Atliktų laboratorinių tyrimų kiekis
100 100 93,75 96,1 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 2011 2016 Ty rim ų kiekis (% ) Metai
Pirmas kraujo tyrimas Antras kraujo tyrimas
Tyrimų rezultatai pateikti 6 lentelėje. Pirmą kartą atliktuose tyrimuose stebėti šie statistiškai reikšmingi pokyčiai: N:V santykio ir neutrofilų kiekio nuokrypiai dažniau fiksuoti 2011 metais (atitinkamai p < 0,001 ir p = 0,006). Leukocitų kiekio nukrypimas nuo normos (p = 0,338) ir CRB (p = 0,145) statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
Vertinant antrojo kraujo tyrimo rezultatus 2011 metais statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas N:V santykio ir CRB nuokrypis (atitinkamai p < 0,001, p = 0,04). Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo lyginant leukocitų (p = 0,324) ir neutrofilų kiekį (p = 0,151) skirtingose tiriamųjų grupėse. Du ir daugiau pokyčių antrajame tyrime turėjo statistiškai reikšmingai daugiau pacientų 2011 metais (78,6 %) nei 2016 metais (21,4 %) (p = 0,034).
22
6 lentelė. Laboratorinių tyrimų požymiai
Laboratoriniai duomenys
2011 metai n (proc.)
2016 metai
n (proc.) p reikšmė
Pirmasis laboratorinis tyrimas
Iš viso 141 (100) 77 (100) - Leukocitų kiekis: leukocitozė (> 34 x 109/l) leukopenija (< 5 x 109/l) 13 (9,2) 12 (8,5) 3 (3,9) 6 (7,8) 0,338 N:V: ≥ 0,2 84 (59,6) 12 (15,6) <0,001 Neutrofilų kiekis: > 95 arba < 5 procentilės 44 (31,2) 11 (14,3) 0,006 CRB: > 10 17 (12,1) 15 (19,5) 0,145
Antras laboratorinis tyrimas
Iš viso 135 (100) 74 (100) - Leukocitų kiekis: leukocitozė (> 34 x 109/l) leukopenija (< 5 x 109/l) 9 (6,7) 5 (3,7) 3 (4,1) 6 (8,1) 0,324 N:V: ≥ 0,2 52 (38,5) 6 (8,1) <0,001 Neutrofilų kiekis: > 95 arba < 5 procentilės 24 (17,8) 8 (10,8) 0,151 CRB: > 10 28 (21,9) 26 (35,1) 0,04
Tyrimo metu rasti 4 teigiami kraujo pasėliai: 1 atvejis 2011 metais ir 3 atvejai 2016 metais. 2011 metais išaugo E.coli, 2016 metais – dviejuose tyrimuose rasta Strp. Agalactiace, viename E.coli ir gram – lazdelės. Statistiškai reikšmingas skirtumas pagal šį požymį nestebėtas (p = 0,071).
23 12.3. Neišnešiotų naujagimių amžius, kai, įtariant įgimtą infekciją, skirtas antibakterinis
gydymas
Pacientų amžius (valandomis), kai buvo paskirtas antibakterinis gydymas, pateiktas 7
lentelėje. Lyginant amžių vidurkius tarp tiriamųjų grupių gauta, kad 2016 metais pacientų amžius buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,046).
7 lentelė. Neišnešiotų naujagimių amžius, kai, įtariant įgimtą infekciją, skirtas antibakterinis gydymas
2011 metai vidurkis (SN)
2016 metai
vidurkis (SN) p reikšmė Amžius (val), kai paskirtas
antibakterinis gydymas 5,12 (10,57) 8,94 (14,654) 0,046
12.4. Gydymo dažnumas ir trukmė
Antibakterinio gydymo dažnumas pateiktas 8 lentelėje. Tyrimo metu buvo registruojami 4 rūšių antibiotikų skyrimas per pirmas 72 val. po gimimo: penicilino, gentamicino, cefotaksimo ir ampicilino [2]. Buvo apskaičiuotas antibakterinio tyrimo, skirto įtariant įgimtą naujagimių infekciją, dažnumas tarp neišnešiotų naujagimių gimusių LSMU ligoninėje Kauno klinikose Akušerijos ir ginekologijos skyriuje. Jis buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (p < 0,001).
8 lentelė. Gydymo dažnumas
2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė Antibakterinio gydymo dažnumas 141 (25,3) 77 (15,8) <0,001
Antibakterinio gydymo trukmė pateikta 9 lentelėje. Tiriamieji buvo suskirstyti į tris grupes. Lyginant jas tarp metų, statistiškai reikšmingas pokytis negautas ( p = 0,464).
24
9 lentelė. Antibakterinio gydymo trukmė
Antibakterinio gydymo trukmė 2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė < 72 val. 79 (56) 46 (59,7) 0,464 ≥ 72 val.; < 119 val. 9 (6,4) 2 (2,6) ≥ 120 val. 53 (37,6) 29 (37,7)
12.5. Patvirtintos įgimtos naujagimių infekcijos dažnumas
Infekcijos dažnumas pateikiamas 10 lentelėje. Tyrimo metu patvirtinti 83 infekcijos atvejai: 55 - 2011 metais ir 28 – 2016 metais. Dažnumas tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,4).
10 lentelė. Įgimtos infekcijos dažnumas
2011 metai n (proc.)
2016 metai
n (proc.) p reikšmė Įgimta infekcija 55 (39) 28 (36,4) 0,7
Didžiąją dalį diagnozių abiejose tiriamųjų grupėse sudarė nepatikslinta įgimta naujagimių infekcija. Įgimtos infekcijos diagnozės pateikiamos 11 lentelėje. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp šių požymių nerasta (p = 0,40).
25
11 lentelė. Diagnozuotų įgimtų infekcijų pasiskirstymas
2011 metai n (proc.) 2016 metai n (proc.) p reikšmė Nepatikslinta įgimta infekcija 31 (22) 19 (24,7) 0,4 Sepsis 12 (8,5) 2 (2,6) Pneumonija 7 (5) 2 (2,6) Sepsis + meningitas 0 (0) 1 (1,3) Kitos infekcijos 2 (1,4) 1 (1,3)
26
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliekant retrospektyvią duomenų analizę visada kyla medicininės dokumentacijos pilnumo problema. Mūsų tyrimo metu taip pat nepavyko rasti dalies naujagimių medicininių dokumentų. Tokių naujagimių buvo daugiau 2016 metais. Tai galėjo turėti reikšmės visiems mūsų pateikiamiems rezultatams.
Vertindami, tiriamųjų pagrindines charakteristikas, nustatėme, kad 2011 metais tiriamųjų imtyje buvo daugiau labai mažo gestacinio mažiaus naujagimių nei 2016 metais (p < 0,001). Gestacinio amžiaus skirtumai tiriamųjų grupėse galėjo lemti ir nevienodą naujagimių svorį: 2011 metais jis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei 2016 metais (p < 0,017).
Analizuojant rizikos veiksnius priešlaikinis gimdymas nebuvo vertinamas, nes neišnešiotumas buvo vienas iš įtraukimo kriterijų. BGS makštyje (35 - 37 nėštumo savaitę) veiksnio reikšmingumas neišnešiotiems naujagimiams abejotinas, nes didžioji dalis jų gimsta anksčiau galimo tyrimo paėmimo laiko. Atliktos analizės duomenimis dažniausias rizikos veiksnys buvo prieš laiką nutekėję vaisiaus vandenys. Šis požymis tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,094). 2014 metais A. Mukherjee ir kolegų atliktame tyrime buvo lyginamos dvi tiriamųjų grupės (2012 metų prieš įsigaliojant NICE rekomendacijoms ir 2013 metų po jų įsigaliojimo). Tyrime dažniausiai stebėtas rizikos veiksnys abiejose grupėse taip pat buvo prieš laiką nutekėję vaisiaus vandenys [45].
Analizuojant klinikinius veiksnius dažniausiai nustatytas kvėpavimo sutrikimas - 92,2 % visų tiriamųjų (n = 201). Šis požymis yra pagrindinė neišnešiotų naujagimių problema, aktuali pirmomis gyvenimo paromis. Aktyvumo sutrikimas pasireiškė 81,7 % visų tiriamųjų (n = 178) ir buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (p < 0,001). Skirtingą šio požymio pasireiškimą galėjo lemti skirtingas tiriamųjų pasiskirstymas gestacinio amžiaus grupėse. W. Ho Lim ir kolegų 2011 metais atlikto tyrimo duomenimis, pagrindiniai stebėti klinikiniai požymiai buvo kvėpavimo sutrikimas (apnėja, cianozė) ir sutrikęs pacientų aktyvumas [46]. Taigi, tyrimo įžvalgos buvo artimos mūsų gautiems rezultatams.
Mūsų tyrimo metu buvo lyginami laboratorinių tyrimų rezultatai. A. Mukherjee ir kolegų atliktame tyrime, kuriame buvo lyginamos pacientų imtys prieš įsigaliojant NICE rekomendacijoms ir po jų įsigaliojimo, antrojo CRB tyrimo dažnumas pakilo nuo 45 % pirmojoje tiriamųjų grupėje iki 97 % visų atvejų – antrojoje [45]. Šiame tyrime stebėtas beveik 3 % pokytis: nuo 93,75 % 2011 metais, iki 96,1 % 2016 metais. W. Ho Lim ir kolegų 2011 metais atlikto tyrimo duomenimis dažniausiai rastas laboratorinis pokytis buvo CRB (84,2 %) [46]. Mūsų atlikto tyrimo duomenimis, dažniausiai pirmajame ir antrajame kraujo tyrime rastas pokytis buvo N:V santykio - 44 % (n = 96) ir
27
27,8 % (n = 58) visų tiriamųjų atitinkamai. CRB pokytis buvo antras pagal dažnumą antrajame kraujo tyrime – 25,8 % (n = 54) visų tiriamųjų. 2014 metais Didžiojoje Britanijoje atlikto tyrimo metu, abiejose tiriamųjų grupėse nebuvo fiksuotas nei vienas teigiamas kraujo pasėlio atvejis [45]. Šio tyrimo metu rastas 1 atvejis 2011 metais ir 3 atvejai 2016 metais, o statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo stebėtas (p = 0,071). Tokiam rezultatui įtakos turėjo akušerinėje praktikoje neišnešiotų naujagimių motinoms taikomas antibakterinis gydymas.
Lyginant pacientų amžių valandomis, kai buvo paskirtas antibakterinis gydymas, buvo gautas statistiškai didesnis pacientų amžius 2016 metais (vidurkis - 8,94 val.), lyginant su 2011 metais (vidurkis - 5,12 val.) (p = 0,046). Antibakterinio gydymo dažnumas tarp neišnešiotų naujagimių buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011 metais (25,3 %) nei 2016 metais (15,8 %) (p < 0,001). Deja, dėl mažos pacientų imties ir didelio neįtrauktų pacientų skaičiaus 2016 metais, šis skaičiavimas gali būti netikslus ir neatspindėti realios situacijos. Mūsų tyrimo rezultatai perša prielaidą, kad aiškių kriterijų įvedimas padėjo klinikinėje praktikoje atrinkti naujagimius, kuriems yra indikuotinas antibakterinio gydymo skyrimas, įtariant įgimtą naujagimių infekciją. Šią prielaidą patvirtina ir statistiškai reikšmingai nesiskyręs įgimtos infekcijos atvejų skaičius tiriamųjų grupėse (39 % 2011 metais ir 36,4 % 2016 metais) (p = 0,40). Epidemiologiniai duomenys pasaulyje skirtingi. K. Braye ir autorių 2006 – 2016 metais Australijoje atlikta kohortinė studija teigė, jog paimtas kraujo pasėlis ir per 72 val. paskirtas antibakterinis gydymas buvo 21 – 35 % neišnešiotų naujagimių [1]. Tuo tarpu mikrobiologiškai patvirtinto įgimto naujagimių sepsio dažnis tarp neišnešiotų naujagimių vos 0,046 % [1]. Mūsų tyrimo 2011 metų grupės rezultatai sutampa su aprašytais literatūroje, tuo tarpu 2016 metais yra ženkliai geresni. Deja, nei vieno mikrobiologiškai patvirtinto įgimtos naujagimių infekcijos atvejo tyrime nebuvo. Tam įtakos turėjo jau aptarta akušerinė praktika neišnešiotų naujagimių motinoms.
Atlikta duomenų analizė turėjo keletą trūkumų. Visų pirma, tai buvo retrospektyvusis tyrimas, duomenys rinkti iš medicininės dokumentacijos. Objektyvių paciento požymių vertinimas ir aprašymas yra subjektyvus, todėl pakartotinis aprašo vertinimas galėjo įnešti netikslumo. Renkant tiriamųjų imtį, dalis medicininės dokumentacijos nebuvo rasta, todėl pacientai į tyrimą nebuvo įtraukiami. 2016 metais šis praradimas buvo daug didesnis nei 2011 metais, todėl grupių imtys skyrėsi. Nedidelė pacientų imtis galėjo lemti sunkiau įžvelgiamus statistiškai reikšmingus skirtumus tarp grupių.
28
14. IŠVADOS
1. Bent vieną rizikos veiksnį turėjo visi tiriamieji abiejose grupėse. Visi abiejų grupių tiriamieji turėjo daugiau nei vieną rizikos veiksnį ir jų dažnumas tarp grupių nesiskyrė.
2011 metais tiriamiesiems statistiškai reikšmingai dažniau nustatyti du ir daugiau klinikinių požymių nei 2016 metais. Du ir daugiau klinikinių požymių turėjo statistiškai reikšmingai daugiau tiriamųjų 2011 metais.
Du ir daugiau požymių antrajame kraujo tyrime turėjo statistiškai reikšmingai daugiau pacientų 2011 metais.
2. Antibakterinis gydymas 2016 metais skirtas statistiškai reikšmingai vėliau nei 2011 metais. 3. Antibiotikų skyrimo dažnumas tiriamųjų grupėse buvo statistiškai reikšmingai didesnis 2011
metais.
4. Įgimtos naujagimių infekcijos dažnumas tarp tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
29
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] Braye K, Foureur M, De Waal K, Jones M, Putt E, Ferguson J. Epidemiology of neonatal early-onset sepsis in a geographically diverse Australian health district 2006-2016. PLoS One
2019;14:1–14. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214298.
[2] Aldakauskienė I, Brinkis R, Drazdienė N, Drejerienė V, Jasinauskas R, Kregždienė R, et al. Ankstyvos naujagimių bakterinės infekcijos (ankstyvojo naujagimių sepsio) diagnostika ir gydymas 2014:43.
[3] Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Dele Davies H. Early-onset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev 2014;27:21–47. https://doi.org/10.1128/CMR.00031-13.
[4] Cheng L, Xu FL, Niu M, Li WL, Xia L, Zhang YH, et al. Pathogens and clinical features of preterm infants with sepsis. Chinese J Contemp Pediatr 2019;21:881–5.
https://doi.org/10.7499/j.issn.1008-8830.2019.09.007.
[5] Burchfield DJ. Management of neonates born at £34 6/7 weeks’ gestation with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 2019;143. https://doi.org/10.1542/peds.2019-0533A.
[6] National Institute for Health and Clinical Excellence. Neonatal infection (early onset): Antibiotics for prevention and treatment. Clin Guidel 2012:1–40.
[7] Aldakauskienė I, Brinkis R, Drazdienė N, Drejerienė V, Jasinauskas R, Kregždienė R, et al. Išnešioto ir neišnešioto naujagimio maitinimo rekomendacijos 2014.
[8] Global T, Report A. Born Too Soon. 2012.
[9] Higienos instituto sveikatos informacijos centras Lietuvos mokslų akademija. Gimimų medicininiai duomenys. Medical data of Births 2011.
[10] Higienos instituto sveikatos informacijos centras Lietuvos mokslų akademija. Gimimų medicininiai duomenys. Medical data of Births 2016.
[11] Higienos instituto sveikatos informacijos centras Lietuvos mokslų akademija. Gimimų medicininiai duomenys. Medical data of Births 2018.
[12] Edmond KM, Kortsalioudaki C, Scott S, Schrag SJ, Zaidi AK, Cousens S, et al. Group B streptococcal disease in infants aged younger than 3 months: Systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:547–56. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61651-6.
30
[13] van Herk W, Stocker M, van Rossum AMC. Recognising early onset neonatal sepsis: an essential step in appropriate antimicrobial use. J Infect 2016;72:S77–82.
https://doi.org/10.1016/j.jinf.2016.04.026.
[14] Verani JR, McGee L, Schrag SJ. Morbidity and Mortality Weekly Report Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease. Revised guidelines from CDC, 2010. Morb Mortal Wkly Rep 2010;59:1–36.
[15] Singh T, Barnes EH, Isaacs D. Early-onset neonatal infections in Australia and New Zealand, 2002-2012. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019;104:F248–52.
https://doi.org/10.1136/archdischild-2017-314671.
[16] Phares CR, Lynfield R, Farley MM, Mohle-Boetani J, Harrison LH, Petit S, et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA - J Am Med Assoc 2008;299:2056–65. https://doi.org/10.1001/jama.299.17.2056.
[17] Mockevičiūtė E. Naujagimių įgimtos B grupės beta hemolizinio streptokoko sukeltos infekcijos skirtingų profilaktikos metodikų taikymo analizė 2017:25.
[18] Abraitis V, Arlauskienė A, Zakarevičienė J, Bagušytė L, Valkerienė G, Barčaitė E, et al.
Metodika B grupės β hemolizinis streptokokas (BGS) ir kita bakterinė prenatalinė infekcija. Liet Ir Šveicarijos Bendradarbiavimo Programa 2014:58.
[19] Puopolo KM, Eichenwald EC. No change in the incidence of ampicillin-resistant, neonatal, early-onset sepsis over 18 years. Pediatrics 2010;125. https://doi.org/10.1542/peds.2009-1573. [20] Darmstadt G L, Dinulos J G MZ. Congenital Cutaneous Candidiasis: Clinical Presentation,
Pathogenesis, and Management Guidelines 2000:444.
[21] Whitley R, Davis EA, Suppapanya N. Incidence of neonatal herpes simplex virus infections in a managed-care population. Sex Transm Dis 2007;34:704–8.
https://doi.org/10.1097/01.olq.0000258432.33412.e2.
[22] Schrag SJ, Farley MM, Petit S, Reingold A, Weston EJ, Pondo T, et al. Epidemiology of invasive early-onset neonatal sepsis, 2005 to 2014. Pediatrics 2016;138.
https://doi.org/10.1542/peds.2016-2013.
[23] Hunter CJ, Bean JF. Cronobacter: An emerging opportunistic pathogen associated with neonatal meningitis, sepsis and necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2013;33:581–5.
https://doi.org/10.1038/jp.2013.26.
31
and other European countries. Emerg Infect Dis 2008;14:734–40. https://doi.org/10.3201/eid1405.071395.
[25] Mahieu L, Langhendries J, Cossey V, Praeter C De, Lepage P, Melin P, et al. Management of the neonate at risk for early- onset Group B streptococcal disease ( GBS EOD ): new paediatric guidelines in Belgium 2014:313–9. https://doi.org/10.1179/2295333714Y.0000000054.
[26] Kingdom U. Management of the infant at increased risk 2007;12:893–8.
[27] Richard A. Polin and the Committee on Fetus and Newborn. Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis abstract. Pediatrics 2012;129:1006. https://doi.org/10.1542/peds.2012-0541.
[28] Escobar GJ, Li DK, Armstrong MA, Gardner MN, Folck BF, Verdi JE, et al. Neonatal sepsis workups in infants ≥2000 grams at birth: A population-based study. Pediatrics 2000;106:256– 63. https://doi.org/10.1542/peds.106.2.256.
[29] Lieberman E, Lang JM, Frigoletto F, Richardson DK, Ringer SA, Cohen A. Epidural Analgesia , Intrapartum Fever , and Neonatal Sepsis Evaluation 2015;99.
[30] Higgins RD, Saade G, Polin RA, William A, Buhimschi IA, Watterberg K, et al. HHS Public Access 2017;127:426–36. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001246.Evaluation.
[31] James L. Wynn, MDa, Hector R. Wong, MDb, Thomas P. Shanley, MDc, Matthew J. Bizzarro, MDd, Lisa Saiman, MDe, and Richard A. Polin M. Time for a neonatal – specific consensus definition for sepsis. Pediatr Crit Care Med 2015;15:523–8.
https://doi.org/10.1097/PCC.0000000000000157.Time.
[32] Newman T , MD, Puopolo K, MD, PhD, Soora W, MPHb, Draper D, PhDf, Escobar J G Md. Newborns at Risk for Sepsis 2011;126:903–9.
https://doi.org/10.1542/peds.2010-0935.Interpreting.
[33] Christensen RD, Henry E, Jopling J, Wiedmeier SE. The CBC : Reference Ranges for Neonates. YSPER 2009;33:3–11. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2008.10.010.
[34] Schmutz N, Henry E, Jopling J, Christensen RD. Expected ranges for blood neutrophil concentrations of neonates : the Manroe and Mouzinho charts revisited 2008:275–81. https://doi.org/10.1038/sj.jp.7211916.
[35] Behrman E, Rosenfeld CR, Browne R, Ph D. The neonatal blood count in health and disease . I. Reference values for neutrophilic cells. Fetal Neonatal Med 1979;95:89–98.
32
[36] Chiesa C, Panero A, Rossi N, Stegagno M, De Giusti M, Osborn JF, et al. Reliability of Procalcitonin Concentrations for the Diagnosis of Sepsis in Critically III Neonates. Clin Infect Dis 1998;26:664–72. https://doi.org/10.1086/514576.
[37] Su H, Chang SS, Han CM, Wu KY, Li MC, Huang CY, et al. Inflammatory markers in cord blood or maternal serum for early detection of neonatal sepsis - A systemic review and meta-analysis. J Perinatol 2014;34:268–74. https://doi.org/10.1038/jp.2013.186.
[38] Maxson & Mitchell. Orexin activation counteracts decreases in nonexercise activity thermogenesis (NEAT) caused by high-fat diet. Physiol Behav 2016;176:139–48. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2017.03.040.
[39] Benitz WE. Adjunct laboratory tests in the diagnosis of early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol 2010;37:421–38. https://doi.org/10.1016/j.clp.2009.12.001.
[40] Polin RA, Papile LA, Baley JE, Benitz W, Carlo WA, Cummings J, et al. Management of Neonates with Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. Pediatrics 2012;129:1006–15. https://doi.org/10.1542/peds.2012-0541.
[41] Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ, Faix RG, Poindexter BB, Van Meurs KP, et al. Early onset neonatal sepsis: The burden of group B streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics 2011;127:817–26. https://doi.org/10.1542/peds.2010-2217.
[42] Press C, Society T, Epidemiology H, Press C, Society T, Epidemiology H. Bloodstream
Infections In a Neonatal Intensive - Care Unit: 12 Years’ Experience With an Antibiotic Control Program 2014;20:242–6.
[43] Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ. Therapeutic Drug Monitoring of Aminoglycosides in Neonates. Clin Pharmacokinet 2009;48:71–88. https://doi.org/10.2165/00003088-200948020-00001.
[44] Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin North Am 2004;51:939–59. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2004.03.009.
[45] Mukherjee A, Davidson L, Anguvaa L, Duffy DA, Kennea N. NICE neonatal early onset sepsis guidance:Greater consistency, but more investigations, and greater length of stay. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F248–9. https://doi.org/10.1136/archdischild-2014-306349. [46] Lim WH, Lien R, Huang YC, Chiang MC, Fu RH, Chu SM, et al. Prevalence and pathogen
distribution of neonatal sepsis among very-low-birth-weight infants. Pediatr Neonatol 2012;53:228–34. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2012.06.003.
