LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Severina Šedienė
PLOKŠČIALĄSTELINIO GALVOS IR
KAKLO VĖŽIO CHEMOSPINDULINIO
GYDYMO ATSAKO VERTINIMAS
REMIANTIS POZITRONŲ EMISIJOS
TOMOGRAFIJA SU KOMPIUTERINE
TOMOGRAFIJA
Daktaro disertacija Medicinos ir sveikatos mokslai,
medicina (M 001)
Disertacija rengta 2012–2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Medicinos akademijoje Radiologijos klinikoje.
Mokslinė vadovė
prof. dr. Ilona Kulakienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Me-dicinos akademija, meMe-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001). Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkas
prof. habil. dr. Virgilijus Ulozas (Lietuvos sveikatos mokslų universi-tetas, Medicinos akademija, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Nariai:
prof. dr. Arturas Inčiūra (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medi-cinos akademija, mediMedi-cinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001); prof. dr. Andrius Macas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Me-dicinos akademija, meMe-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina– M 001); prof. dr. Nomeda Valevičienė (Vilniaus universitetas, medicinos ir svei-katos mokslai, medicina – M 001);
prof. dr. habil. Ewa Sierko (Balstogės medicinos universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2019 m. birželio 18 d. 13 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Far-macijos fakulteto 205 auditorijoje.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Severina Šedienė
POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY
WITH COMPUTED TOMOGRAPHY
IN THE EVALUATION OF HEAD AND
NECK SQUAMOUS CELL CANCER
CHEMORADIOTHERAPY
TREATMENT
Doctoral Dissertation Medical and Health Sciences,
Medicine (M 001)
Dissertation has been prepared at the Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Department of Radiology during the period of 2012–2019.
Scientific Supervisor
Prof. Dr. Ilona Kulakiene (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001). Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Lithua-nian University of Health Sciences, Medical Academy:
Chairman
Prof. Dr. Habil. Virgilijus Ulozas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Members:
Prof. Dr. Arturas Inčiūra (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001); Prof. Dr. Andrius Macas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001); Prof. Dr. Nomeda Valevičienė (Vilnius University, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);
Prof. Dr. Habil. Ewa Sierko (Medical University of Bialystok, Poland, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Dissertation will be defended at the open session of Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on June 18th, 2019 at 1 p.m. in 205 auditorium at Faculty of Pharmacy of Lithuanian University of Health Sciences.
TURINYS
SANTRUMPOS ... 9
ĮVADAS... 11
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 15
1.1. Darbo tikslas ... 15
1.2. Darbo uždaviniai ... 15
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 16
2.1. Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio paplitimas ... 16
2.2. Pažengusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio konvenciniai radiologiniai diagnostikos metodai ... 17
2.2.1. Galvos ir kaklo plokščialąstelinių navikų diagnostika kompiuterinės tomografijos metodu... 17
2.2.2. Galvos ir kaklo plokščialąstelinių navikų diagnostika magnetinio rezonanso metodu ... 18
2.3. Pažengusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio metabolinis diagnostikos metodas ... 18
2.3.1. Pozitronų emisijos tomografijos su kompiuterine tomografija veikimo principai ... 18
2.3.2. 18F-FDG farmakokinetika ir kaupimo principai navikinėse ląstelėse ... 20
2.3.3. Fiziologinis 18F-FDG pasiskirstymas ... 23
2.4. Metabolinių procesų vertinimas 18F-FDG PET/KT tyrimo metu ... 26
2.4.1. Kiekybinis 18F-FDG PET/KT vaizdų vertinimas ... 26
2.4.2. Pusiau kiekybinis 18F-FDG PET/KT tyrimo vertinimas ... 27
2.4.2.1. Įvairių SUV verčių matavimai, vertinant juos kaip numanomus prognostinius ir predikcinius veiksnius ... 27
2.4.2.2. Išvestiniai metaboliniai parametrai - MTV ir TLG, kaip numanomi prognostiniai ir predikciniai veiksniai ... 33
2.4.3. Kokybinis vertinimas ... 36
2.4.4. Kiti PET/KT radiofarmaciniai preparatai, tinkami vertinti gydymo atsaką ... 37
2.5. Radiologinių diagnostinių metodų palyginimas diagnozuojant plokščialąstelinį galvos ir kaklo vėžį ... 39
2.6. Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio gydymo galimybės ... 42
2.6.1. Chirurginis gydymas ... 42
2.6.2. Spindulinė terapija... 42
2.6.3. Indukcinė arba neoadjuvantinė chemoterapija ... 43
2.7. Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio atsako į gydymą
vertinimas ... 45
2.7.1. RECIST kriterijai ... 45
2.7.2. EORTC PET ir PERCIST analizės sistemos gydymo atsakui vertinti ... 46
2.8. Prognostiniai ir predikciniai veiksniai ... 47
2.8.1. Prognostiniai veiksniai ... 47
2.8.1. Predikciniai veiksniai ... 48
3. DARBO METODIKA ... 49
3.1. Tiriamųjų pacientų grupė ... 49
3.1.1. Pacientų įtraukimo kriterijai ... 51
3.1.2. Pacientų neįtraukimo kriterijai ... 52
3.1.3. Tyrimo nutraukimo kriterijai ... 52
3.1.4. Tiriamųjų imties skaičiavimas ... 52
3.2. Pacientų atranka ir ištyrimas ... 53
3.3. Taikytas gydymas ... 54
3.3.1. Indukcinė chemoterapija ... 54
3.3.2. Radikalus sutaptinis chemospindulinis gydymas ... 54
3.4. 18F-FDG PET/KT tyrimo skenavimo procedūra ... 55
3.5. 18F-FDG PET/KT tyrimo vaizdų metabolinių parametrų matavimai ... 56
3.5.1. SUV verčių matavimas ... 56
3.5.2. MTV ir TLG verčių matavimai ... 56
3.6. Gydymo atsako vertinimas remiantis 18F-FDG PET/KT tyrimo rezultatais ... 58
3.7. Taikyto gydymo veiksmingumo vertinimas ... 60
3.8. Duomenų registravimas ir kaupimas ... 61
3.9. Klinikinių veiksnių prognostinės vertės bei taikyto gydymo veiksmingumo įvertinimas ... 61
3.10. Rezultatų statistinės analizės metodai ... 61
4. TYRIMO REZULTATAI ... 63
4.1. Bendroji tyrimo imties charakteristika ... 63
4.2. Bendri gydymo rezultatai ir lokalaus atkryčio dažnis po ICT gydymo išskirtose pacientų grupėse ... 64
4.3. Gydymo atsako vertinimas pagal EORTC PET kriterijus ir metaboliniai 18F-FDG PET/KT parametrai atsako grupėse ... 64
4.4. Santykinės rizikos vertinimas skirtingų 18F-FDG PET/KT parametrų atžvilgiu, prieš ir po ICT gydymo ... 69
4.5. Klinikinių veiksnių predikcinė vertė ir metabolinių parametrų įtaka išgyvenimui pagal vienamatę Cox regresijos analizę ... 71
4.5.1. Klinikinių veiksnių predikcinė vertė ... 71
4.5.2. 18F-FDG PET/KT metabolinių parametrų įtaka išgyvenimo rodikliams. Vienamatė Cox regresijos analizė ... 72
4.6. 18F-FDG PET/KT prieš ir po indukcinės chemoterapijos metabolinių parametrų ROC kreivių analizė: slenkstinių reikšmių nustatymas, jų jautrumo ir specifiškumo vertinimas ... 75
4.6.1. SUVmax, SUVvid, SUVpeak, MTV ir TLG reikšmių prognostinės ir predikcinės vertės nustatymas tiriamiesiems prieš numatomą indukcinės chemoterapijos gydymą... 75
4.6.2. SUVmax, SUVvid, SUVpeak, MTV ir TLG reikšmių prognostinės ir predikcinės vertės nustatymas tiriamiesiems po indukcinės chemoterapijos gydymo ... 76
4.6.3. SUVmax, SUVvid, SUVpeak, MTV ir TLG delta reikšmių prognostinės ir predikcinės vertės nustatymas tiriamiesiems ... 78
4.7. 18F-FDG PET/KT prieš ir po indukcinės chemoterapijos metabolinių parametrų slenkstinių reikšmių Cox regresijos analizė ... 81
4.7.1. Vienamatė Cox regresijos analizė ... 81
4.7.2. Daugiamatė Cox regresijos analizė ... 84
4.8. Išgyvenimo vertinimas atsižvelgiant į skirtingas slenkstines reikšmes nustatytas prieš ir po indukcinės chemoterapijos gydymo. Išgyvenimo vertinimas skirtingose atsako į gydymą grupėse ... 84
4.8.1. Išgyvenimas be ligos ir bendras išgyvenimas vertinant metabolinių parametrų slenkstines reikšmes nustatytas prieš numatomą ICT gydymą ... 84
4.8.2. Išgyvenimas be ligos ir bendras išgyvenimas vertinant metabolinių parametrų slenkstines reikšmes nustatytas po taikyto ICT gydymo ... 88
4.8.3. Išgyvenimas be ligos ir bendras išgyvenimas vertinant metabolinių parametrų slenkstinių reikšmių deltas ... 94
4.8.4. Išgyvenimas be ligos ir bendras išgyvenimas skirtingose atsako į gydymą grupėse ... 95
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 97 IŠVADOS ... 121 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 122 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 123 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 141 SUMMARY ... 187 PRIEDAI ... 218 1 priedas ... 218 2 priedas ... 224
3 priedas ... 225
4 priedas ... 226
CURRICULUM VITAE ... 227
SANTRUMPOS
ATP – adenozino trifosfatasAcetyl-CoA – acetilo koenzimas A
AJCC – Amerikos jungtinio vėžio komiteto stadijos nustatymo sistema (angl. American joint committee on cancer) AUC – plotas po ROC kreive (angl. Area under curve) BI – bendras išgyvenimas
CMR – pilnas metabolinis atsakas
CCRT – radikalus sutaptinis chemospindulinis gydymas cT – klinikinė T kriterijaus stadija
DCF – docetakselis, cisplatina ir 5-fluorouracilas EGFR – žmogaus epidermio augimo veiksnys
EORTC PET – Europos organizacijos tyrimams ir gydymui Pozitronų emisijos tomografijos kriterijai (angl. European
Organisation for Research and Treatment of cancer positron emission tomography criteria)
IMRT – moduliuojamo intensyvumo radioterapija ICT – indukcinė chemoterapija
GKPV – galvos ir kaklo plokščialąstelinis vėžys
Gy – grėjus – sugertos (absorbuotos) jonizuojamo spinduliavimo energijos matavimo vienetas, lygus vienam džauliui
energijos, sugertos vieno medžiagos kilogramo
18F
– radioaktyvus fluoras
18F-FDG
– 18-fluoro-2-deoksi-gliukozė KT – kompiuterinė tomografija
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
MR – magnetinis rezonansas
MRglu – metabolinis gliukozės koeficientas (angl. metabolic ratio of
glucose)
MTV – metabolinis naviko tūris (angl. metabolic tumour volume) N – sritiniai limfmazgiai
NADH – nikotinamido adenino dinukleotidas
NCCN – Nacionalinė vėžio visapusiška organizacija (angl. National
Comprehensive Cancer Network)
p – patikimumo lygmuo
PERCIST – pozitronų emisijos tomografijos atsako kriterijai solidiniuose navikuose (angl. Positron Emission
PET – pozitronų emisijos tomografija
PET/KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija PMD – progresuojanti metabolinė liga (angl. progresive metabolic
disease)
PMR – dalinis metabolinis atsakas (angl. partial metabolic disease) SMD – stabili metabolinė liga (angl. stable metabolic disease) SUV – standartinė kaupimo vertė (angl. standart uptake value) SUVbm – standartinė kaupimo vertė pagal kūno svorį (angl. standart
uptake value according body mass)
SUVbsa – standartinė kaupimo vertė pagal kūno paviršiaus plotą (angl.
standart uptake value body surface area)
SUVmax – intensyviausia vieno pikselio arba vokselio vertė, matuojama apibrėžtoje intereso zonoje
SUVvid – vidutinė SUV vertė, visų vokselių reikšmės tūrio vienete ST – nuotolinė spindulinė terapija
TLG – bendra židinio glikolizė (angl. total lesion glycolysis) TNM – navikų išplitimo vertinimo sistema
ŽPV – žmogaus papilomos virusas 5-Fu – 5-fluorouracilas
ĮVADAS
Nors diagnostiniai metodai pastaraisiais metais labai pažengė į priekį, vis dėl to galvos ir kaklo vėžys dažniau diagnozuojamas vėlyvosiose sta-dijose. Apie 60 proc. pacientų nustatomos III ar IV stadijos vėžys [22]. Šių pacientų gydymas turėtų būti kompleksinis, o jo kokybei užtikrinti rei-kalinga multidisciplininė komanda – onkologas radioterapeutas ir chemo-terapeutas, veido ir kaklo srities chirurgas, plastikos chirurgas, radiologas ir kiti [2, 67]. Esant nerezektabiliam navikui taikomas radikalus sutaptinis chemospindulinis (CCRT) gydymas platinos preparatais [149]. Pastaraisiais metais vis dažniau taikoma indukcinė chemoterapija (ICT). Dažniausiai ICT gydymui skiriami trys medikamentai – docetakselis, cisplatina ir 5-fluo-rouracilas [46, 67]. Po indukcinės chemoterapijos gydymo galima skirti spindulinę terapiją arba chemospindulinį gydymą su ar be biologine terapija [2, 16, 67]. Keliose studijose pastebėta, jog prieš CCRT gydymą paskyrus ICT terapiją dažniau pasiekiamas pilnas metabolinis atsakas, rečiau nu-statomos tolimosios metastazės [68, 110, 141, 152, 191].
Per pirmus dvejus metus po radikalaus gydymo, nepaisant paskirto toli-mesnio gydymo, apie 20–50 proc. pacientų nustatomas lokoregioninis reci-dyvas [154, 199]. Būtinas tikslus gydymo atsako vertinimas, nes liekamoji liga kaklo srityje diagnozuojama 30–60 proc. pacientų po radikalaus sutapti-nio chemospindulisutapti-nio gydymo. Manoma, jog ankstyvas atsako vertinimas po taikyto gydymo gali padėti tinkamiau planuoti paciento gydymą ir se-kimą. Todėl labai svarbu pasirinkti optimalų diagnostinį metodą, kuris leistų kuo anksčiau ir tiksliau įvertinti atsaką į gydymą, ligos progresavimą ar atkrytį.
Galvos ir kaklo srities anatomija yra sudėtinga. Šioje srityje gausu smul-kių anatominių struktūrų, tosmul-kių kaip kraujagyslės, limfmazgiai, liaukos, smulkieji raumenys. Po taikyto operacinio gydymo ir spindulinės terapijos galvos ir kaklo srityje neretai stebima anatominių struktūrų asimetrija, prarandami anatominiai orientyrai. Galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu (GKPV) sergančių pacientų gydymo atsakui vertinti dažniausiai naudojami įprastiniai radiologiniai tyrimai tokie kaip kompiuterinė tomografija (KT) ir magnetinis rezonansas (MR). Tačiau po taikyto gydymo, šie tyrimo metodai ne visada gali aiškiai ir tiksliai diferencijuoti atsiradusius pakitimus.
Šiuo metu vertinant GKPV sergančių pacientų atsaką į gydymą, re-miamasi standartizuotais solidinių navikų atsako vertinimo kriterijais (RECIST), tačiau klinikinėje praktikoje ieškant optimalių gydymo spren-dimų, remiantis RECIST nevisada atsakoma į iškilusius klausimus [57, 180].
Kombinuoti sudėtingi tyrimai, pvz. 18-fluoro-2-deoksi-gliukozės pozit-ronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (18F-FDG PET/KT)
galėtų būti tinkamesnis tyrimo metodas, esant sudėtingiems klinikiniams atvejams, vertinant ligos išplitimą, ieškant ligos atkryčio ir ypač vertinant atsaką į gydymą.
Vis dėlto, gydant išplitusiu GKPV sergančius pacientus svarbus ne vien ankstyvas gydymo atsako vertinimas. Klinikinėje praktikoje reikšmingas iš-gyvenimo rodiklių ir prognozės vertinimas, todėl ieškomi būdai, kurie leistų tai padaryti. Pastaraisiais dešimtmečiais atliktos įvairios klinikinės studijos nagrinėjančios galimus prognostinius ir predikcinius veiksnius.
Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio kiekybinių matavimų reikšmė, naudojant PET/KT metodiką, nagrinėjama keletoje studijų [5, 6, 70, 77, 85, 142]. Pastarųjų metų publikacijose pateikiami galvos ir kaklo navikinių darinių PET/KT kiekybinių matmenų reikšmingumo ir juos įtakojančių veiksnių duomenys [6, 70, 130]. Atliekant 18F-FDG PET/KT tyrimą verti-nami įvairūs metaboliniai parametrai. Mokslinėje literatūroje dažniausiai nagrinėjami metaboliniai parametrai: standartinė kaupimo vertė (SUV), metabolinis naviko tūris (MTV) ir bendra židinio glikolizė (TLG). Pastarųjų metų studijos įrodė šių parametrų reikšmingumą vertinant lokalų atsaką į gydymą [173], bendrą atsaką į gydymą [183], išgyvenimą be ligos ir bendrą išgyvenimą [5, 94]. Kitais atvejais šie parametrai vertinami kaip galimi pre-dikciniai ir prognostiniai veiksniai, vertinant gydymo atsaką pažengusiu GKPV sergantiems pacientams [80, 92, 128, 142, 161, 205]. Buvo pastebė-ta, jog atlikus PET/KT tyrimą po taikyto gydymo išmatuotos sumažėjusios SUV vertės atspindėjo gerą gydymo atsaką. Tuo tarpu neesant gydymo atsako SUV vertė nekito arba kito per mažai [9, 105, 196]. PET/KT tyrimas naudingas ne tik gydymo atsakui vertinti, bet gana tiksliai leidžia išdiferen-cijuoti atsinaujinusią ligą dinamikoje, o atlikus tyrimą po taikyto gydymo arba stadijavimo metu papildomai galima planuoti spindulinės terapijos (ST) apšvitos tūrius [166].
Šioje disertacijoje analizuojami ir apibendrinami klinikinio tyrimo anks-tyvieji (2 metų) rezultatai – lyginami skirtingų PET/KT metabolinių para-metrų (SUV, MTV ir TLG) rodmenys, gydant pažengusį galvos ir kaklo plokščialąstelinį vėžį, įvertinamas jų kitimas gydymo eigoje.
Naujumas ir praktinė reikšmė
Mūsų žiniomis iki šiol nebuvo atliktas atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame būtų lyginami visi penki populiariausi PET/KT tyrimo metaboliniai para-metrai prieš ir po indukcinės chemoterapijos gydymo.
Įdiegus pozitronų emisijos tomografijos su kompiuterine tomografija technologiją Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klini-kose (LSMUL KK) pirmą kartą atliktas klinikinis prospektyvinis tyrimas, kuriame atsitiktinės atrankos metu surinkta, sergančių pažengusiu GKPV be tolimųjų metastazių, pacientų grupė. Šiems pacientams buvo taikyta induk-cinė chemoterapija ir radikalus sutaptinis chemospindulinis gydymas. Re-miantis standartizuotomis EORTC PET gairėmis pacientai po galutinio gydymo suskirtyti į dvi grupes – atsakiusieji į gydymą ir neatsakiusieji. PET/KT metabolinių parametrų rezultatai vertinti ir lyginti skirtingose atsako grupėse.
Pastaruoju metu daugėja publikacijų, kuriose pateikiama PET/KT tyrimo metu išmatuotų metabolinių PET/KT parametrų palyginamoji analizė, tačiau šių studijų rezultatų palyginimas su mūsų studijoje gautais rezultatais su-dėtingas. Šiose studijose nebuvo lyginami visi šiuo metu dažniausiai matuo-jami metaboliniai PET/KT parametrai: SUVmax, SUVvid, SUVpeak, MTV ir TLG. Pastebėta, jog daugeliu atveju analizuotos studijų imtys neišgry-nintos – įtraukti ne tik sergantieji pažengusiu GKPV, bet ir sergantieji ankstyvąja vėžio stadija. Taip pat, analizuoti skirtingų lokalizacijų navikai: galvos ir kaklo, neišskiriant stemplės viršutinio trečdalio, o kai kuriais atvejais įtraukti ir neaiškios lokalizacijos navikai. Daugelyje studijų pa-cientai nebuvo gydyti pagal vieną pasirinktą protokolą. Literatūros duo-menimis, dažniausiai vertinti metaboliniai parametrai prieš numatomą to-limesnį gydymą, keliose studijose vertinti PET/KT metaboliniai parametrai po ICT gydymo, tačiau tik nedaugelyje matavimai ir analizė atlikti prieš ir po numatyto gydymo.
Mūsų studijoje dalyvavo pacientai, kuriems nustatytas III–IV stadijos lokaliai pažengęs burnos ertmės, burnaryklės ar gerklaryklės plokščialąs-telinio tipo vėžys. Visiems pacientams taikyta vieninga numatyta gydymo schema (trys ciklai ICT ir chemospindulinė terapija). Gydymo schemoje buvo aiškiai apibrėžti laiko intervalai ir gydymo intervalų paklaidos. Vėliau numatytas tolimesnis pacientų sekimas dinamikoje. PET/KT metaboliniai parametrai vertinti prieš paskirtą gydymą ir po ICT, taip pat vertintas dviejų PET/KT tyrimų metabolinių parametrų pokytis laike (delta). Skirtingai nei kitose studijose, numatyti metaboliniai parametrai matuoti ne tik pirminio naviko srityje, bet ir intensyviausiai 18F-FDG kaupiančiame limfmazgyje. Mūsų duomenimis, tai pirmasis ilgos trukmės prospektyvinis tyrimas, ku-riame sergantiems GKPV pacientams taikyta indukcinė chemoterapija ir radikalus sutaptinis chemospindulinis gydymas. Šioje studijoje PET/KT ty-rimas atliktas prieš ir po indukcinės chemoterapijos gydymą.
PET/KT tyrimo analizės metu išmatuoti ir apskaičiuoti pusiau kieky-biniai rodikliai (SUV, MTV ir TLG) naudojantis PET/KT darbo stoties
programine įranga ir laisvai prieinama analizės programa Metavol 1.4. Re-miantis metabolinių matavimų analize, nustatyti galimi predikciniai veiks-niai, kuriais remiantis galima prognozuoti GKPV sergančiųjų pacientų at-saką į gydymą.
1
. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
1.1. Darbo tikslasAtsitiktinės atrankos prospektyviniame klinikiniame tyrime įvertinti ir palyginti 18F-FDG PET/KT tyrimo metu išmatuotų metabolinių parametrų reikšmę prognozuojant galvos ir kaklo vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką prieš numatomą gydymą ir vertinti gydymo atsaką po taikyto ICT gydymo bei prognozuoti tolimesnes ligos išeitis.
1.2. Darbo uždaviniai
1. Įvertinti ir palyginti metabolinių parametrų galimybes prognozuoti galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką dar prieš numatomą gydymą, apskaičiuojant 2-jų metų išgyvenimą be ligos (IBL) ir bendrąjį išgyvenimą (BI).
2. Įvertinti ir palyginti metabolinių parametrų apskaičiuotų slenkstinių reikšmių galimybes prognozuoti galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką prieš numatytą indukcinės chemote-rapijos gydymą, apskaičiuojant 2-jų metų išgyvenimą be ligos ir bendrąjį išgyvenimą.
3. Įvertinti ir palyginti metabolinių parametrų, atliktų prieš ir po gydymo, apskaičiuotų delta slenkstinių reikšmių galimybes prognozuoti galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką, verti-nant 2-jų metų išgyvenimą be ligos ir bendrą išgyvenimą.
4. Įvertinti ir palyginti metabolinių parametrų galimybes prognozuoti galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką po in-dukcinės chemoterapijos gydymo, apskaičiuojant 2-jų metų išgyvenimą be ligos ir bendrąjį išgyvenimą.
5. Įvertinti ir palyginti metabolinių parametrų apskaičiuotų slenkstinių reikšmių galimybes prognozuoti galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu sergančių pacientų gydymo atsaką po indukcinės chemoterapijos gydy-mo, apskaičiuojant 2-jų metų išgyvenimą be ligos ir bendrąjį išgyvenimą.
2
. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio paplitimas
Pasaulyje tarp vėžinių susirgimų galvos ir kaklo vėžys sudaro apie 5 proc. atvejų ir yra šeštoje vietoje pagal paplitimą. Per 2018 metus pasaulyje diag-nozuota daugiau nei 850 000 naujų galvos ir kaklo srities vėžio susirgimų atvejų, o Europos Sąjungoje – apie 150 000 atvejų, tuo tarpu Lietuvoje nu-statyti 561 nauji galvos ir kaklo vėžio susirgimo atvejai. Sergamumas galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu Lietuvoje siekia iki 12 atvejų 100 000 gyventojų. Mirtingumas nuo galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio siekia apie 5 atvejus 100 000 gyventojų. Dažniausiai galvos ir kaklo vėžys diagnozuojamas burnos ertmėje ir gerklų srityje (atitinkamai apie 35 proc. ir 28 proc. atvejų). Gerklaryklėje ir burnaryklėje vėžiniai pakitimai aptinkami beveik du kartus rečiau (atitinkamai 15 proc. ir 14 proc.). Rečiausiai galvos ir kaklo vėžys diagnozuojamas seilių liaukose ir nosiaryklėje [35].
Pastarąjį dešimtmetį Amerikoje ir kai kuriose Europos šalyse ypač pa-daugėjo jaunų pacientų, kuriems diagnozuojami burnos ertmės navikai. Tokiems pacientams nėra būdingi įprastiniai rizikos veiksniai kaip rūkymas ar alkoholio vartojimas. Šiems pacientams dažniausiai nustatomas žmogaus papilomos viruso (ŽPV) p16 potipis [74].
Nepaisant tobulėjančių diagnostikos metodų, šiuo metu daugiau nei 50 proc. galvos ir kaklo vėžio atvejų nustatoma jau pažengusioje ligos sta-dijoje (III/IV stadijos) [136, 190]. Apie 20–50 proc. šių pacientų per pirmus dvejus metus po radikalaus gydymo nustatomas lokoregioninis atkrytis [154].
Daugiau nei 85 proc. galvos ir kaklo navikų išsivysto iš plokščiųjų glei-vinės ląstelių, todėl jis vadinamas plokščialąsteliniu. Galvos ir kaklo plokš-čialąsteliniu vėžiu sergančiųjų pacientų 5 metų išgyvenimas nedidelis [188]. Nepaisant to, kad per pastaruosius dvidešimt metų, galvos ir kaklo vėžiu sergančių pacientų išgyvenimas padidėjo nuo 54,7 proc. iki 65,9 proc. [159], išgyvenimo laikas išlieka trumpas lyginant su kitų sričių navikais. Remiantis naujausiais duomenimis, Lietuvoje galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu (GKPV) sergančių pacientų bendras išgyvenimas siekia iki 61 proc. [166].
2.2. Pažengusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio konvenciniai radiologiniai diagnostikos metodai
2.2.1. Galvos ir kaklo plokščialąstelinių navikų diagnostika kompiuterinės tomografijos metodu
Kompiuterinė tomografija su intraveniniu kontrastavimu yra pagrindinis tyrimo metodas įtariant galvos ir kaklo naviką. Tai lengvai prieinamas tyrimo metodas klinikinėje praktikoje. Moderniais daugiasluoksniais KT aparatais galima nuskenuoti pacientą smulkiais pjūviais, o tyrimo atlikimo trukmė – trumpa. Paciento skenavimas smulkiais pjūviais leidžia detaliai įvertinti anatomines struktūras. Trumpas skenavimo laikas leidžia išvengti judesio bei rijimo artefaktų. Toks skenavimas tinkamesnis pacientams, ku-riuos vargina intensyvus dusulys, galimai dėl kakle vykstančių navikinių procesų.
KT vaizdus galima rekonstruoti trimatėje erdvėje (gaunamos kelios verti-nimui tinkančios plokštumos), taip galima tiksliau įvertinti matomus paki-timus. Įvairūs rekonstrukciniai algoritmai padidina tyrimo vertę ir diagnos-tines galimybes.
Dažniausiai navikai kontrastinę medžiagą kaupia žymiai intensyviau nei normali gleivinė, raumenys ir kaklo kraujagyslės [11]. Kontrastinis KT ty-rimas tinkamas vertinti galvos ir kaklo naviko išplitimą ir aplinkinių minkš-tųjų audinių infiltracijos laipsnį. Atlikus KT tyrimą, galima įvertinti lokalios ligos išplitimo gylį, kurį sunku nustatyti panendoskopinio tyrimo metu. KT metu gauti duomenys suteikia papildomą informaciją apie preepiglotinio tarpo infiltraciją, išplitimą į gerklų kremzles, paraglotinį ir subglotinį tarpus. Taip pat įvertinami retrofaringiniai, parafaringiniai, viršutiniai tarpuplaučio ir paratrachėjiniai limfmazgiai, invazija į kaulą ir kremzlę [101, 158]. KT tyrimo jautrumas vertinant ekstrakapsulinį naviko išplitimą yra didelis.
KT tyrimo metu matuojamas limfmazgių trumpasis matmuo. Radiologi-nėje praktikoje patologiniu limfmazgiu laikomas didesnis nei 10–11 mm dydžio (matuojant trumpąjį matmenį) limfmazgis arba esant centrinei limf-mazgio nekrozei [82, 185]. Papildomai vertinama limfmazgio forma, limf-mazgio vartai, kontrastinės medžiagos kaupimas. Deja, limflimf-mazgio dydžio vertinimas dažnai susijęs su klaidingai neigiamu arba klaidingai teigiamu įvertinimu.
Klinikinėje praktikoje kompiuterinė tomografija atliekama ne tik nusta-tant vėžio diagnozę ir jo išplitimo laipsnį. KT tyrimas su intraveniniu kont-rastavimu visuotinai priimtas kaip standartinis galvos ir kaklo srities navikų anatominių ribų ir santykio su spinduliams jautriais organais nustatymui bei naviko tūrio apibrėžimui [66].
2.2.2. Galvos ir kaklo plokščialąstelinių navikų diagnostika magnetinio rezonanso metodu
Magnetinio rezonanso tyrimas lyginant su KT tyrimu, tiksliau atspindi minkštųjų audinių pokyčius. Pastebėta, kad MR tyrimo vaizduose geriau diferencijuojamos įvairios anatominės struktūros, pavyzdžiui raumenys, tonzilės, liežuvis ir pan. MR tyrimas taip pat jautrus vertinant navikinius pa-kitimus gleivinėje, kaulų čiulpų infiltraciją, perineuralinį plitimą, papa-kitimus pamato srityje bei intrakranijinį plitimą [102]. MR tyrimas tinkamas vertinti pakitimus vykstančius kremzlėje, ypatingai tose vietose, kuriose nevyksta kaulėjimo procesas. Šis tyrimas tinkamas vertinti pirminio naviko išplitimo laipsnį, tiksliai įvertinamos aplinkinės struktūros, kurias infiltruoja arba perauga navikas. Pastebėta, jog šis tyrimo metodas gana tikslus vertinant ir diferencijuojant pakitimus po taikyto chemoterapinio ar spindulinės terapi-jos gydymo.
Tačiau anatominiai tyrimo metodai turi savų apribojimų, todėl pasta-raisiais metais sparčiai vystomos funkcinio MR galimybės, tokios kaip MR perfuzija, difuzija ir pan. [49]. Vis dėlto MR tyrimas išlieka morfologinis tyrimas ir net papildomos skenavimo sekos jo nepaverčia metabolizmą at-spindinčiu tyrimu. Tuo tarpu pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimo metodas, atspindi metabolinius procesus vykstančius navikinėse ląstelėse.
2.3. Pažengusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio metabolinis diagnostikos metodas
Pozitronų emisijos tomografija yra molekulinis tyrimas, kuris suteikia informaciją apie kūne vykstančius biologinius procesus. Pacientams, sergan-tiems vėžiu, PET/KT tyrimas suteikia papildomos informacijos apie naviko heterogeniškumą, proliferaciją, hipoksiją, perfuziją, angiogenezę bei ląstelių apoptozę. Siekiant įvertinti šiuos išvardintus procesus, svarbu parinkti tin-kamą radiofarmacinį preparatą.
2.3.1. Pozitronų emisijos tomografijos su kompiuterine tomografija veikimo principai
Bandymai panaudoti radioaktyvumą ir pritaikyti anihiliacijos principą buvo pradėti 50-to dešimtmečio pradžioje. Pirmieji bandymai atlikti su pacientais sergančiais galvos smegenų navikais. Vėliau, 1970 metais pradė-jus gaminti daugiau izotopų, panaudojant ciklotroną, tyrimai tapo prieina-mesni ir kitomis ligomis sergantiesiems. Kartu tobulėjo ir pozitronų emisi-jos tomografai, jie tapo daug jautresni ir sudėtingesni [29].
Atliekant PET tyrimą onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams dažniausiai naudojamas radionuklidas – radioaktyvus fluoras (18F). Vienas
iš jo dažniausių gamybos būdų – ciklotrono viduje vykdant radioaktyvaus deguonies akceleracijos procesą. Radioaktyvus 18F – tai toks izotopas, kuris skyla 97 proc. išspinduliuodamas pozitroną ir 3 proc. pagaudamas elektroną. Išspinduliuotas pozitronas audiniuose įprastai keliauja apie 1–2 milimetrus (jo maksimali galia gali siekti iki 634 keV). Bekeliaudamas pozitronas su-siduria su elektronais, sudaro su jais jonų poras, tačiau sudarydamas jonų poras po truputį praranda savo energiją (~34 eV jonų porai). Kai pozitrono energija tampa lygi elektrono energijai, jis sąveikauja su elektronu – įvyksta anihiliacijos fenomenas. Anihiliacijos metu pozitrono ir elektrono masės pa-verčiamos į du 511 keV energijos gama kvantus. Šie du gama kvantai idea-liomis sąlygomis atstumiami vienas nuo kito 180 laipsnių kampu (2.3.1.1 pav.).
2.3.1.1 pav. PET veikimo principai
PET kameroje žiedo forma išsidėstę detektoriai užregistruoja vienu metu į juos patenkančius priešingomis kryptimis sklindančius du gama kvantus. Tai vadinama sutapimo linija. Pagal laiko skirtumą, per kurį išspinduliuoti du gama kvantai pasiekia detektorius, galima apskaičiuoti jų atsiradimo vietą ir gauti tikslius tūrinius vaizdus. PET detektoriai sudaryti iš smulkių scintiliacinių kristalų. Jie paprastai absorbuoja fotono energiją ir ją nukrei-pia toliau. Už detektorių išsidėstę fotodaugintuvų vamzdeliai. Tai vakuumu užpildyti vamzdeliai, kuriuose yra foto katodas. Ateinančius gama kvantus foto katodas transformuoja į elektronus, kurie yra sustiprinami ir greitinami. Gauta elektros srovė – proporcinga pradinių gama kvantų skaičiui [25, 29].
Pirmųjų PET aparatų gautų vaizdų pagrindinis trūkumas – anatominių orientyrų stoka. Atsiradus techninėms galimybėms į PET aparatus integ-ruota kompiuterinės tomografijos (pastaraisiais metais ir magnetinio rezo-nanso) sistema. Į sistemą įdiegus KT komponentą atsirado galimybė kore-guoti gama kvantų susilpninimą praeinant per įvairaus tankio audinius naudojant KT pagalba gaunamus audinių tankio žemėlapius. Taip pat šios dviejų aparatų sistemos leidžia sulieti metabolinius ir anatominius ar struk-tūrinius vaizdus bei tokiu būdu pagerina abiejų tyrimų jautrumą, specifiš-kumą, leidžia išvengti įvairių diagnostinių klaidų bei tiksliau išdiferencijuoti matomus pakitimus (2.3.1.2 pav.) [25].
2.3.1.2 pav. PET/KT pavyzdys, pirmasis vaizdas atspindi metabolinius
procesus, antrasis sulietas metabolinis vaizdas su anatominiu
2.3.2. 18F-FDG farmakokinetika ir kaupimosi principas navikinėse ląstelėse
Dvidešimto amžiaus pradžioje žymus biochemikas Otto Warburg paste-bėjo, jog navikinės ląstelės aerobinėmis sąlygomis noriai vartoja gliukozę, kuri vėliau pavirsta pieno rūgštimi. Šis fenomenas buvo pavadintas Warbur-go efektu arba aerobine glikolize [195]. Gliukozės molekulė transportuo-jama į ląstelės vidų naudojant specialius palengvintos difuzijos principu veikiančius gliukozės transportavimui skirtus baltymus vadinamus GLUT. Šių transportavimo baltymų gali būti apie 14 skirtingų izoformų, kurios skir-tingai jungiasi prie fermento heksokinazės aptinkamo ląstelės viduje [117].
Tiek navikinėse, tiek sveikose ląstelėse gliukozės molekulė verčiama į dvi piruvato, dvi adenozino trifosfato (ATP) molekules ir du redukuotus nikotinamido adenino dinukleotidus (NADH). Aerobinėmis sąlygomis piru-vatas papildomai skaidomas į acetilo koenzimą A (acetyl-CoA). Šis pro-duktas yra pagrindinis Krebso cikle dalyvaujantis propro-duktas [34]. Vėliau Krebso cikle vykstantys procesai jį paverčia ATP. Manoma, kad padidėjęs gliukozės poreikis navike reikalingas sparčiai besidauginančioms ir augan-čioms ląstelėms [117]. Pastebėta, kad daugelyje navikinių ląstelių sienelėse gana anksti suaktyvėja GLUT1 transportinių baltymų gamyba [162], todėl vėžinės ląstelės savo membranose turi jų daugiau nei normalios ląstelės.
Žinios apie šiuos procesus buvo pritaikytos navikinių procesų diagnos-tikoje. Šiuo metu susintetinta 18F-FDG molekulė plačiausiai naudojama atliekant PET/KT tyrimus.
Prie gliukozės molekulės antros hidroksi- dalies prijungus radioaktyvųjį fluorą susintezuojamas 2-deoksi-2-(18F)fluoro-D-glukozės (18F-FDG)
radio-farmacinis preparatas (2.3.2.1 pav.).
2.3.2.1 pav. 18F-FDG molekulės struktūra
18F-FDG molekulė prasiskverbia į ląstelės vidų tais pačiais keliais kaip ir
endogeninė gliukozė. Lyginant vėžinėse ir normaliose ląstelėse 18F-FDG
įsisavinimo procesus, nustatyta, jog vėžinėse ląstelėse glikolizės procesas žymiai intensyvesnis. Dažniausi baltyminiai transporteriai navikinėse ląste-lėse yra GLUT1–GLUT5. Transportinių baltymų dėka patekusi 18F-FDG į
ląstelės vidų fermento heksokinazės pagalba fosforilizuojama. Skirtingai nei gliukozės-6-fosfatas, 18F-FDG-6-fosfatas nėra skaidomas izomerazės
fer-mento. Vėžinės ląstelės turi mažai arba visai neturi gliukozės-6-fosfatazės, todėl defosforilizacija vyksta labai lėtai lyginant su sveikomis ląstelėmis, dažniausiai 18F-FDG-6-fosfatas yra „užrakinamas“ ląstelės viduje (2.3.2.2
pav.) [65].
Pastebėti trys galimi mechanizmai, kodėl 18F-FDG intensyviau kaupiasi vėžinėse ląstelėse: padaugėja ląstelės sienelėje transportinių baltymų, ypa-tingai GLUT1 ir GLUT3, padidėja heksokinazės, fosfofruktokinazės, piru-vato dehidrogenazės bei kitų glikolizės proceso fermentų aktyvumas bei
sumažėja kitos kilmės gliukozės-6-fosfato kiekis [33, 34, 113]. Pagrindiniai veiksniai įtakojantys intensyvų GLUT1 ir GLUT3 baltymų ir heksokinazės išskyrimą: gyvybingų vėžio ląstelių kiekis, mikrokraujagyslių tankumas, navikinių ląstelių proliferacija ir uždegiminių ląstelių ekspresija [33].
2.3.2.2 pav. Aerobinė glikolizė ląstelės viduje, kai į ją patenka gliukozė
arba 18F-FDG 18
F-FDG6P – 18F-FDG 6-fosfatas; G6P – gliukozės-6-fosfatas, HK – heksokinazė; G6Pazė – gliukozės-6-fosfatazė.
Navikinės ląstelės išskiria pieno rūgštį, kuri veikia aplink jas esančias kitas navikines ląsteles, todėl suintensyvėja jų dauginamasis bei formuojasi nauji vėžiniai židiniai (metastazės).
Pastebėta, jog 18F-FDG kaupimo intensyvumas priklauso nuo vėžinių
ląstelių tipo [92]. Didelis radiofarmacinio preparato kaupimas reiškia, jog didžioji dalis vėžinių ląstelių yra gyvybingos, jų ląstelių membranose labai daug GLUT transporterių ir daug glikolizės procesui reikalingų fermentų (2.3.2.3 pav.) [4, 162]. Giovanni Di Chiro ir kt. pirmieji nustatė, jog
18F-FDG ženkliai intensyviau kaupiasi labai agresyviuose smegenų
navi-kuose lyginant su normaliu galvos smegenų audiniu [54].
Šiame metaboliniame procese svarbu ne tik 18F-FDG molekulės farma-kokinetika, bet ir paties naviko ląstelių kinetika. Skirtingi vėžiniai procesai tą patį radiofarmacinį preparatą kaupia skirtingai. Pastebėta, kad injekavus
18F-FDG preparato pacientui jo pasiskirstymas organizme su laiku kinta.
Todėl siekiant kuo tikslesnio išsivysčiusių pakitimų vertinimo, svarbu išlaikyti vienodą tyrimo protokolą. Tarptautinėse gairėse tyrimo atlikimo protokolas bei skenavimo laikas yra standartizuoti [198].
2.3.2.3 pav. 18F-FDG kaupimosi skirtumas tarp vėžinių ir sveikų ląstelių
2.3.3. Fiziologinis 18F-FDG pasiskirstymas
Gliukozė yra pagrindinis energijos šaltinis daugelyje metabolinių proce-sų vykstančių žmogaus organizme. Pastebėta, jog praėjus 60 minučių po
18F-FDG injekcijos intensyviausiai radiofarmacinis preparatas susikaupia
metaboliškai aktyviausiose kūno organuose ar audiniuose, pavyzdžiui – smegenų žievėje, širdyje, kepenyse ir kt. Radiofarmacinis preparatas išski-riamas per inkstų proksimalinius kanalėlius į surenkamąją sistemą ir vėliau į šlapimo pūslę. Todėl PET/KT tyrimo metu didelis 18F-FDG kiekis matomas
šlapime [131].
Pastaraisiais metais augant PET/KT tyrimo klinikiniam pritaikymui, gy-dytojai vertinantys šį tyrimą turėtų žinoti normalų fiziologinį 18F-FDG pasi-skirstymą, siekiant išvengti klaidų ar pervertinimo galimybės [23]. Dažniau-siai specialistas diferencijuodamas fiziologinį nuo patologinio 18F-FDG
kau-pimo, remiasi simetrija ir lokalizacija. Vis dėlto simetrija nėra patikimas po-žymis fiziologinio kaupimo procese. Kai kurie navikiniai procesai gali pasi-reikšti visiškai simetrišku 18F-FDG kaupimu. Kitu atveju visiškai asimetrinis kaupimas gali būti normalus fiziologinis kaupimas [23]. Pavyzdžiui, po kaklo operacijos esant balso klostės paralyžiui, intensyvesnis fiziologinis
18F-FDG kaupimas gali būti matomas sveikoje, judrioje balso klostėje.
Ket-virtadalyje atliekamų PET/KT tyrimų matomi gerybinės kilmės pakitimai, tačiau net pusė jų gali atrodyti kaip piktybinės kilmės pakitimai [127].
Labai dažnai fiziologinio pobūdžio simetriškas neintensyvus arba vidu-tiniškai intensyvus 18F-FDG kaupimas matomas Waldejerio žiedo struktū-rose, galimai dėl šioje vietoje didesnio uždegiminių ląstelių kiekio. Esant asimetriniam kaupimui – vertinimas apsunkintas, tokiu atveju reikalinga papildoma klinikinė informacija ar kiti radiologiniai tyrimo metodai (2.3.3.1 pav.) [135].
2.3.3.1 pav. PET/KT tyrimas ir fiziologinis 18F-FDG pasiskirstymas apimtoje kūno dalyje. Lokaliai intensyvesnis simetriškas radiofarmacinio
preparato kaupimasis abipus tonzilėse
Paausio ir pažandinėse seilių liaukose labai dažnai pasitaiko simetriškas neintensyvus arba labai intensyvus difuzinio pobūdžio kaupimas, dažniau-siai dėl virusinės infekcijos, tuberkuliozės, seilių liaukų uždegimo ir pana-šiai. Asimetrinis kaupimas seilių liaukose gali būti po vienos iš liaukų pa-šalinimo arba esant piktybinio pobūdžio pakitimams. Vertinant kaupimą seilių liaukose, simetrinis ar asimetrinis 18F-FDG kaupimas galimas tiek
piktybinės, tiek ir gėrybinės kilmės. Siekiant tikslaus vertinimo – rekomen-duojama matomus pakitimus derinti su klinikine informacija, onkologine ir chirurgine anamnezėmis (2.3.3.2 pav.) [160].
2.3.3.2 pav. PET/KT tyrimas ir fiziologinis 18F-FDG pasiskirstymas kaklo srityje: intensyvesnis simetriškas kaupimas poliežuvinėse ir pažandinėse seilių liaukose; asimetrinis kaupimas dešinės pusės kaklo limfmazgiuose
Kaklo srityje yra daug smulkiųjų raumenų, kurie taip pat gali kaupti
18F-FDG. Pacientui tyrimo metu rekomenduojama nekramtyti, nekalbėti ar
nevalgyti. Radiofarmacinio preparato kaupimas, kaip ir seilių liaukose, gali būti įvairios kilmės, vis dėlto dažniausiai fiziologinio pobūdžio. Pavyzdžiui, intensyvus asimetrinis 18F-FDG kaupimas galvos sukamojo raumens (m.
sternocleidomastoideus) projekcijoje, kai kuriais atvejais gali atrodyti kaip
padidėjęs limfmazgis, todėl rekomenduotina peržiūrėti vaizdus keliose plokštumose [23].
Kaklo raumenų ir riebalinio audinio tarpuose tyrimo metu galima matyti ruduosius riebalus. Dažniau jie išryškėja mažesnės kūno masės pacientams bei vaikams ir moterims, ypač sušalus. Apatinė kaklo sritis, tarpuplautis ir paravertebrinės dalys – dažniausios vietos, kur matomi rudieji riebalai. Pastebėta, kad simpatinė stimuliacija didina šių riebalų metabolizmą, tuo
pačiu didėja ir 18F-FDG kaupimas. Intensyvus 18F-FDG kaupimas
ruduo-siuose riebaluose trukdo greta esančių struktūrų diferencijacijai, kurios gali būti įtrauktos į navikinį procesą [45].
18F-FDG PET/KT tyrimo metu skydliaukė radiofarmacinį preparatą gali
kaupti difuziškai, židiniškai, asimetriškai arba nekaupti visai. Matomas ži-dininis 18F-FDG kaupimas skydliaukėje yra nespecifinis, diferencijuotinas tarp gerybinių ir piktybinių procesų. Difuzinis simetriškas 18F-FDG kau-pimas skydliaukės projekcijoje gali būti normaliame skydliaukės audinyje. Kitais atvejais difuzinio pobūdžio intensyvesnis kaupimas matomas padi-dėjusio gūžio ar lėtinio tiroidito metu. Atlikus retrospektyvinę studiją, kuo-met peržiūrėta daugiau nei 2500 pacientų PET/KT tyrimo vaizdų, pastebėta, jog difuzinio pobūdžio kaupimas dažniausiai vertintas kaip normalus fizio-loginis kaupimas, o esant labai aktyviam kaupimui – kaip tiroiditas. Tuo tarpu lokalus židininis 18F-FDG kaupimas skydliaukės projekcijoje net iki 64 proc. buvo piktybinės kilmės [40].
Kartais PET/KT tyrimas gali būti ir klaidingai neigiamas, pvz.: kai na-vikas yra lėtai augantis ir mažai agresyvus (adenoidcistinė karcinoma, gerai diferencijuota sarkoma, marginalinės zonos limfoma ir kt.) ar nekrotizuo-jantys navikai, 18F-FDG juose gali ir nesikaupti. Taip pat, kai navikinis pro-cesas yra labai arti metaboliškai aktyvių struktūrų, tokių kaip smegenys ar tonzilės, galima jo neatskirti ir nepamatyti [160].
2.4. Metabolinių procesų vertinimas 18F-FDG PET/KT tyrimo metu 2.4.1. Kiekybinis 18F-FDG PET/KT vaizdų vertinimas
18F-FDG kaupimo kiekybinės analizės vertinimo auksinis standartas yra
metabolinis gliukozės matavimo koeficientas (MRglu) [38]. Remiantis kine-tiniu modeliu, nelinijine regresija [150] arba Patlak analize [146] PET/KT dinaminio skenavimo metu, tam tikrais laiko intervalais, matuojamas gliu-kozės kiekis ir radioaktyvumas. Matavimai atliekami rankiniu ar automa-tiniu būdu (programos pagalba) apibrėžus intereso zoną aplink dominančius pakitimus.
Šis metodas nėra naudojamas kasdieninėje klinikinėje praktikoje, nes pacientui reiktų kelis kartus tirti gliukozės kiekį kraujyje, taip pat naudoti specialią MRglu skaičiavimo sistemą. Siekiant taikyti kinetinio modelio matavimus skenavimo procedūra turėtų užtrukti nuo 60 iki 90 minučių. Dažniausiai toks tyrimo laikas sunkiai suderinamas su paciento gebėjimu ramiai išgulėti [25].
Šiuo metu šis metodas dažniausiai naudojamas klinikiniuose tyrimuose. Šių tyrimų tikslas atrasti naujus paprastesnius kiekybinius matavimo me-todus, naudotinus klinikinėje praktikoje bei farmacijos laboratorijose, naujų vėžinių vaistų gamybos procesams analizuoti [25].
2.4.2. Pusiau kiekybinis 18F-FDG PET/KT tyrimo vertinimas
Tūkstantis devyni šimtai devyniasdešimt trečiais metais 18F-FDG PET
tyrimo kiekybinis vertinimas pirmiausiai buvo panaudotas vertinant krūties vėžio gydymo atsaką [9]. Nuo tada didėjo susidomėjimas 18F-FDG PET
tyrimu, vertinant ligos išplitimą ir atsaką į gydymą.
Šiuo metu 18F-FDG PET/KT tyrimas naudojamas kasdieninėje klini-kinėje praktikoje diagnozės nustatymui, stadijavimui, atkryčio diagnostikai bei gydymo atsako vertinimui. Anksčiau gydymo atsakas iš 18F-FDG
PET/KT tyrimo vaizdų vertintas vizualiai. Tačiau, dėl interpretacijos sub-jektyvumo, šiuo vertinimo metodu nebuvo galima tiksliai įvertinti metabo-linio aktyvumo pokyčio navikiniuose dariniuose. Todėl detalesniam meta-boliškai aktyvių darinių sekimui dinamikoje, tikslesniam atkartojamumui, išvesti pusiau kiekybiniai 18F-FDG PET/KT tyrimo vertinimo parametrai. Pusiau kiekybiniai, ne anatominio pobūdžio, matavimai gali būti naudojami kaip biožymenys vėžio gydymo atsakui vertinti arba prognozuojant atsaką į gydymą.
2.4.2.1. Įvairių SUV verčių matavimai, vertinant juos kaip numanomus prognostinius ir predikcinius veiksnius
Analizuojant PET/KT tyrimus, dažniausiai naudojama paprasčiausiai išmatuojama standartizuota kaupimo vertė (SUV, angl. standard uptake
value) [25]. Tai pusiau kiekybinis matmuo, kuriuo remiantis vertinamas
radioaktyvios medžiagos kaupimasis patologiniame židinyje.
Vidutinis sritinis aktyvumas (Bq/ml) SUV =
Suleistas aktyvumas (Bq) / kūno masė (g)
Įprastai PET/KT tyrimo metu plazmos 18F-FDG aktyvumas nėra
ma-tuojamas, todėl SUV parametras išlieka tik pusiau kiekybinis matmuo. Tačiau išmatuotas audinio aktyvumas gali būti normalizuotas vidutiniam radioaktyvumui paciento kūne. Radioaktyvumo normalizavimui reikalingas žmogaus kūno įvertinimas, kurį galima įvertinti keliais metodais: kūno
svorio (SUVbm, angl. SUV body mass), kūno svorio be riebalų (SUVlbm arba SUL, angl. SUV lean body mass) arba kūno paviršiaus ploto (SUVbsa, angl. SUV body surface area) vertinimas [62, 206].
Vertinant PET/KT tyrimą, SUV matavimus įtakoja: paciento pasiruo-šimas tyrimui, skenavimo kokybė (tyrimo apimtis, judesys ir skenavimo protokolas), dalinis tūrio efektas, intereso zonos apsibrėžimas ir suleisto radioaktyvaus preparato aktyvumas [25].
Dažniausiai matuojamos dvi SUV vertės: SUVmax – intensyviausia vieno pikselio arba vokselio vertė, matuojama apibrėžtoje intereso zonoje ir SUVvid. – vidutinė SUV vertė, visų vokselių reikšmės tūrio vienete.
SUVmax
SUVmax dažniausiai ir seniausiai naudojamas 18F-FDG PET/KT pusiau
kiekybinis metabolinis parametras [25]. Jis atspindi intensyviausią vokselį apibrėžtoje intereso zonoje arba intereso tūryje. Nors pastaraisiais metais bandyta įrodyti, jog SUVmax vertė maža vertinant naviko atsaką ar prog-nozuojant gydymo atsaką, tačiau dėl vertinimo paprastumo ir prieinamumo klinikinėje praktikoje naudojama plačiai.
SUVmax dažniausiai matuojamas automatiniu būdu, aplink dominantį židinį apibrėžus trijų plokštumų tūrinę intereso zoną. Taip pat, apibrėžti intereso zonas galima rankiniu būdu trijose plokštumose, visuose tyrimo pjūviuose, kur matomas intensyviai radiofarmacinį preparatą kaupiantis židinys. Apibrėžus intereso zoną, vaizdai suliejami tarpusavyje išskiriant in-tensyviausiai kaupiantį vokselį intereso tūryje. Dėl šios priežasties SUVmax vertė nepriklauso nuo apibrėžtos intereso zonos tikslumo. Vis dėlto jis yra daugiau jautrus artefaktams, pavyzdžiui vaizdo triukšmui [20] ir priklauso nuo tyrėjo vertinimo patirties. SUVmax lengvai atkuriamas, nes vertinimo stotyse įdiegta paprasta jo apskaičiavimo programa [7, 86, 99, 116]. Pasta-raisiais metais, pacientams sergantiems galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, SUVmax matmuo plačiai analizuojamas, kaip galimas PET/KT ty-rimo prognostinis veiksnys. SUVmax matmens pakitimus bandoma pri-taikyti pirminiam naviko ištyrimui, tarpiniam gydymo vertinimui, anksty-viesiems ir vėlyanksty-viesiems gydymo rezultatams vertinti bei ligos dinamikos stebėsenai.
Literatūroje aptinkami rezultatai, vertinant SUVmax metabolinio para-metro naudą, gana kontroversiški. Keletoje studijų įrodyta, jog SUVmax yra reikšmingas vertinant GKPV ir kitų lokalizacijų vėžių gydymo atsaką ar ligos prognozę. Pastaraisiais metais lyginant SUVmax su naujai išvestais PET/KT metaboliniais parametrais (MTV, TLG) vis daugiau atsiranda studijų, kurios nenustato statistiškai reikšmingo SUVmax indėlio vertinant
gydymo atsaką. Minėtose studijose pacientų imtys nehomogeniškos, tad rezultatų vertinimas ribotas [6, 167].
Vienoje prospektyvinėje studijoje ištirti 63 pacientai sergantys galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu, kuriems taikyta ST su arba be chemotera-pijos. Tyrimo metu pastebėta, jog navikui intensyviai kaupiant 18F-FDG (SUV ≥ 5,5) didėja tikimybė išsivystyti ligos atkryčiui [12]. Panašius rezultatus gavo Mitchel Machtay ir kt. tyrėjų grupė ištyrusi 60 pacientų, sergančių GKPV, kurie gydyti taikant ST su arba be chemoterapijos.
18F-FDG PET/KT tyrimą atlikus prieš gydymą, pacientų, kurių SUVmax
vertės buvo < 9, dviejų metų išgyvenimas siekė 76 proc., tuo tarpu, kai SUVmax ≥ 9 dviejų metų išgyvenimas siekė tik (37 proc.). Nustatyta, kad SUVmax galėtų būti puikus predikcinis veiksnys, kuris leistų parinkti ag-resyvesnį gydymą, esant nepilnam atsakui į gydymą [118]. Chun T. Liao ir kt. išnagrinėję 109 pacientų sergančių GKPV duomenis, nustatė, jog didelė SUVmax (> 19,3) reikšmė patikimai susijusi su bloga naviko diferenciacija, infiltracija į odą, ekstrakapsuliniu išplitimu ir perineuraline infiltracija [111]. Keliose studijose pastebėta, kad didesnės SUVmax reikšmės susiju-sios su pažengusia liga, didesniu naviko tūriu ir bloga ląstelių diferenciacija [12, 73, 100, 111, 118, 189]. Peng Xie ir kt. atliko metanalizę ir nustatė, kad SUVmax išmatavus prieš gydymą ir radus mažas jo reikšmes, mažėja ligos progresavimo ir atsinaujinimo tikimybė [200]. Todėl manyta, kad pacientai, kurių naviko SUVmax reikšmės yra didelės, galėtų gauti agresyvesnį gydy-mą, t. y. prie įprastinio chemospindulinio gydymo papildomai skirti kitus terapinius preparatus.
Po indukcinės chemoterapijos, GKPV sergantiesms pacientams, atliktas
18F-FDG PET/KT tyrimas gali prognozuoti tolimesnį chemospindulinio
gydymo atsaką [75]. Keletoje studijų nagrinėta tarpinio 18F-FDG PET/KT tyrimo vertė, atlikus jį po indukcinės chemoterapijos, prieš numatomą toli-mesnį CCRT gydymą. David A. McCollum ir kt. vertino 40 pacientų, ser-gančių pažengusiu GKPV, 18F-FDG PET/KT tyrimo duomenis. Tyrėjai
pa-stebėjo, jog 18F-FDG PET/KT tyrimo jautrumas ir neigiama predikcinė vertė siekė net 100 proc. 18F-FDG PET/KT rezultatai palyginti su biopsinės
me-džiagos rezultatais, paimtais po ICT gydymo [123]. Dok H. Yoon ir kt. retrospektyviai vertino 21 paciento, sergančio lokaliai pažengusiu GKPV tarpinio 18F-FDG PET/KT vaizdus. Išvadose nurodoma, jog po taikyto ICT gydymo, SUVmax reikšmei sumažėjus daugiau nei 65 proc., tolimesni gy-dymo rezultatai buvo geresni [203]. Tuo tarpu Marie Gavid ir kt. studijoje įvertino 21 paciento sergančio pažengusiu galvos ir kaklo vėžiu tarpinio
18F-FDG PET/KT vaizdus ir teigė, jog vertinant bendrą pacientų išgyvenimą
SUVmax sumažėjimas > 30 proc. yra predikcinis veiksnys vertinant bendrą pacientų išgyvenimą [63]. Panašūs rezultatai gauti Masahiro Kikuchi ir
Ronan Abgral studijose. Pastebėta, jog SUVmax sumažėjimas tarp pirminio ir tarpinio 18F-FDG PET/KT tyrimų statistiškai reikšmingai skyrėsi į gy-dymą atsakiusiųjų pacientų grupėse (atitinkamai 55 proc. ir 42 proc.) [6, 95]. Todėl SUVmax skirtumas, tarp pirminio ir tarpinio 18F-FDG PET/KT tyrimų, vertintas kaip predikcinis veiksnys. Vis dėlto vieningos delta SUVmax reikšmės nustatyti nepavyko.
Yoon ir kt. tyrimo metu išskyrė slenkstines SUVmax reikšmes. Kai SUVmax slenkstinė reikšmė prieš ICT gydymą buvo < 4,8, gero meta-bolinio atsako į gydymą įvertinimo jautrumas siekė apie 94,1 proc., o nei-giama predikcinė vertė siekė 80 proc. [203]. Tuo tarpu McCollum nustatė, jog gydymo vertinimo jautrumas ir neigiama predikcinė vertė, kai pasie-kiamas pilnas metabolinis atsakas po taikyto ICT gydymo, buvo mažesnės, tačiau pakankamos diferencijuoti pacientus (atitinkamai 88,2 ir 66,7 proc.) [123]. Young H. Joo ir kt. studijoje, kurioje dalyvavo 294 pacientai, ser-gantys GKPV, nagrinėjo prieš chirurginį gydymą atliktų 18F-FDG PET/KT tyrimų vaizdus, matuotos SUVmax vertės ir apskaičiuota slenkstinė vertė leidžianti prognozuoti gydymo atsaką. Kai pirminiame židinyje išmatuota SUVmax reikšmė < 8,5, o limfmazgiuose < 3,5, tokių pacientų BI buvo geresnis lyginant su tais pacientais, kurių SUVmax reikšmės buvo didesnės [90].
Manoma, kad SUVmax gali būti naudojamas kaip predikcinis veiksnys vertinant blogą atsaką ir išgyvenimą [1, 129]. Benjamin J. Moeller ir kt. tyrimo metu išskyrė SUVmax slenkstinę reikšmę po taikyto gydymo. Į gydymą atsakiusių pacientų grupėje, SUVmax slenkstinei reikšmei esant < 2,8 – specifiškumas buvo aukštas į gydymą atsakiusių pacientų grupėje. Pagal gautus rezultatus buvo koreguota tolimesnė gydymo taktika [129].
SUVmax, kaip predikcinis veiksnys vertintas ne tik pirminiame navike. Aiškintasi, ar jo diagnostinė vertė panaši ir patologiniuose kaklo limfmaz-giuose. Viena iš retrospektyvinių studijų, nagrinėjusi 212 pacientų, sergan-čius GKPV, nustatė, kad SUVmax rodmuo patologiniuose limfmazgiuose gali prognozuoti tolimųjų metastazių atsiradimą per pirmuosius metus. Pacientams, kuriems nustatytos tolimosios metastazės limfmazgyje vidutinė SUVmax reikšmė buvo didesnė nei 10,4. Pacientams, kuriems nenustatytos tolimosios metastazės, vidutinė SUVmax reikšmė buvo mažesnė nei 7. To paties tyrimo metu pastebėta, jog limfmazgiai, kurių kapsulė buvo pažeista, intensyviau kaupė 18F-FDG [100]. David L. Schwartz ir kt. ištyrė 74
pa-cientus, sergančius pažengusiu GKPV, be tolimųjų metastazių. Šio tyrimo duomenimis, SUVmax nebuvo susijęs su geresniu išgyvenimu, todėl never-tintas kaip galimas predikcinis veiksnys [173].
SUVvid
SUVvid atspindi daugybinius vokselius esančius tūrinėje intereso zonoje, tad šis metabolinis matmuo mažiau jautrus vaizdo triukšmui. Tačiau SUVvid priklauso nuo vokselių, esančių intereso zonoje. Šio matavimo jaut-rumas priklauso nuo tyrėjo ir intereso zonos apibrėžimo [118, 184]. Dėl šių priežasčių klinikinėje praktikoje SUVvid nėra taip dažnai naudojamas kaip SUVmax.
Retrospektyvinėje studijoje nagrinėti 88 pacientai, sergantys GKPV, kuriems atliktas 18F-FDG PET/KT tyrimas prieš gydymą. Didėjantis SUVvid pirminiame navike siejosi su blogesne atsinaujinančios ligos prognoze [80]. Maria Hentchel ir kt. taip pat pastebėjo, kad ∆SUVvid prieš ir po gydymo siekiantis > 40 proc. leidžia spręsti apie ilgesnį išgyvenimą be ligos ir bendrą išgyvenimą [79]. Tačiau tyrėjai apibendrinime teigia, jog SUVmax matmuo yra geresnis predikcinis veiksnys nei SUVvid.
SUVpeak
Matuojant SUVpeak įvertinamos aplink intensyviausiai kaupiantį vokselį visos vidutinės SUV reikšmės tūrinėje intereso zonoje. Kadangi pastebėti SUVmax ir SUVvid trūkumai, bandyta ieškoti naujų SUV reikšmių, kurių neįtakotų kiti veiksniai. Tikėtasi rasti SUV reikšmę, kurią būtų galima taip pat lengvai atkurti kaip SUVmax, tačiau ji nebūtų jautri vaizdo triukšmui. Viso kūno vaizduose siekiant įvertinti metaboliškai aktyvius naviko re-gionus, kuriems įtakos gali turėti vaizdo triukšmas, SUVpeak yra patikima alternatyva lyginant su SUVmax. Tačiau intereso zonos dydis, forma ir vieta turi didelę įtaką SUVpeak apskaičiavumui [24].
Tyrimų grupių, nagrinėjančių SUVpeak įtaką gydymo atsakui, nėra daug, o patikimų rezultatų, nagrinėjant sergančiuosius GKPV, kol kas nepateikta [114].
2.4.2.1. lentelė. Standartinių kaupimo verčių rodiklių palyginimas
SUV
kriterijai Apibrėžimas Pranašumas Trūkumas
SUVmax Intensyviausias vokselis intereso zonoje
Nepriklauso nuo intereso zonos dydžio, tyrėjo, lengviau atku-riamas nei SUVvid
Jautrus vaizdo triukšmui
SUVvid Visų vokselių vidutinė vertė intereso zonoje
Mažiau jautrus vaizdo triukšmui
Priklauso nuo intereso zonos parametrų ir tyrėjo objektyvumo SUVpeak Vidutinė radiofarmacinio
preparato kaupimosi vertė aplink intensyviausiai kaupiantį pikselį apibrėžtoje intereso zonoje
Nejautrus vaizdo triukšmui ir gana lengvai atkuriamas
Mažiau tikslus esant mažo dydžio navikams; sunkiau prieinamas dėl specialios programinės įrangos
SUV – standartinė kaupimo vertė.
Kitos SUV reikšmės
Remiantis naujausiomis atsako vertinimo rekomendacijomis, į klinikinę praktiką bandoma įvesti naują SUV reikšmę, t. y. SULpeak. SULpeak – tai koreguotas SUVpeak parametras pagal kūno svorį be riebalų. Pastebėta, kad riebalai menkiau kaupia 18F-FDG, todėl nutukusiems pacientams išma-tuojamos didesnės SUV vertės, lyginant su normalaus kūno svorio pacientų SUV vertėmis. Manoma, kad normalizuotos SUV vertės, remiantis kūno svoriu be riebalų, geriau atspindi metabolinį aktyvumą nei matuojant tik bendrą kūno svorį ar kūno paviršiaus plotą [206].
Apibrėžus intensyviai radiofarmacinį preparatą kaupiančio naviko tūrį, bandoma surasti didžiausią galimą reikšmę viename mililitre. Vis dėlto, SUL ir SUVmax rodiklių verčių palyginimas neaiškus. Keliose studijose pa-stebėta, jog SUL matavimas stabilesnis, taikant skirtingos konstitucijos žmonėms [59, 193].
Abgral ir kt. vertino 80 pacientų, sergančių pažengusiu GKPV, 18F-FDG
PET/KT tyrimo, atlikto prieš gydymą, metabolinius parametrus. Studijos tikslas – palyginti SUVmax ir SULpeak reikšmes. Tyrimo metu pastebėta, jog statistiškai patikimo skirtumo tarp šių parametrų nebuvo, net išgyve-nimo rodikliai buvo panašūs [3]. Panašaus pobūdžio rezultatai stebėti ir kitose studijose, kurios nagrinėjo krūties, plaučių ir kt. kilmės vėžiu sergan-čių pacientų 18F-FDG PET/KT tyrimų reikšmes. Šiose studijose, lyginant
SULpeak ir SUVmax rodiklius, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp jų nepastebėta [53, 179, 207].
2.4.2.2. Išvestiniai metaboliniai parametrai – MTV ir TLG, kaip numanomi prognostiniai ir predikciniai veiksniai
Mokslinėje erdvėje išliekant gana aktyviai diskusijai ar SUV skirtingi matavimai gali būti vertinami kaip prognostiniai veiksniai, imta ieškoti kitų matavimų, atspindinčių gydymo atsaką.
MTV
Metabolinis naviko tūris (MTV) yra naujas pusiau kiekybinis parametras. Jis atspindi intensyviai 18F-FDG kaupiančius naviko audinius. MTV yra
volumetrinis matavimas trijose plokštumose, kuomet nustatomas metabo-linis naviko aktyvumas. Naviko tūrio apibrėžimui naudojama segmentavimo sistema – tai fiksuota SUVmax reikšmė arba SUVmax reikšmės absoliuti ar fiksuota procentinė išraiška. Naudojant fiksuotą SUVmax slenkstį į api-brėžtą zoną įskaičiuojami visi tame tūryje esantys vokseliai, kurių SUVmax yra didesnis už nustatytą maksimalaus vokselio procentinę dalį (pavyzdžiui 50 ar 60 proc.) [197]. Tačiau išlieka diskusijos, kaip teisingai apibrėžti na-viko ribas, kokią slenkstinę SUV reikšmę ir segmentavimo sistemą pasi-rinkti.
Šis matmuo gali būti naudojamas, kaip tūrinis metabolinis biožymuo. Naviko metabolinio tūrio matavimas remiasi radiofarmacinio preparato pasiskirstymu navike. Skirtingai nei SUVmax, kuris atspindi vieną naviko vokselį aktyviausiai kaupiantį 18F-FDG, MTV kiekybiškai atspindi viso naviko metabolinį aktyvumą [165]. Todėl tikimasi, kad tūriu pagrįsti mata-vimai bus tikslesni prognozuojant ligos eigą.
Anksčiau naviko tūrio vertinimas, apimant naviko ribas, buvo vizualinis. Kitais atvejais papildomai vertinta kompiuterinė tomografija su intraveniniu kontrastavimu [44]. Pradėjus naudoti MTV, kaip galimai naują biožymenį
18F-FDG PET/KT tyrimo metu, tiksliau įvertinamos tikrosios naviko ribos.
Tikslesni matavimai leistų detaliau įvertinti ligos išeitis.
Keliose studijose analizuotas MTV, kaip predikcinis veiksnys, progno-zuojant ligos eigą. Šios studijos tyrinėjo stemplės, plaučių ir skrandžio B ląstelių limfomas [87, 108, 181]. Pastaraisiais metais MTV įtaka ligos išeičių prognozavimui galvos ir kaklo navikais sergantiems pacientams vis daugiau nagrinėjama.
Viena iš naujausių studijų, tyrinėjusi burnos ertmės ir burnaryklės vėžiu sergančius pacientus, įrodė, kad MTV suteikia papildomą informaciją ligos išeitims prognozuoti bei naudinga vertinant ligos stadiją pagal Amerikos jungtinio vėžio komiteto stadijos nustatymo (AJCC, angl. American Joint
parametrai patikimiau įvertina pacientų išgyvenimo galimybes, lyginant su SUVmax reikšmėmis [56].
Keletoje studijų išskirtos galimos slenkstinės reikšmės, gydymo atsakui ir tolimesnei ligos eigai prognozuoti, vertinant metabolinį naviko tūrį, atlik-tuose 18F-FDG PET/KT vaizduose, prieš numatomą gydymą. Išnalizavus 41 pacientą, sergantį GKPV, pastebėta, jog mažesnės MTV reikšmės (media-nos slenkstinė vertė 7,2 ml), išmatuotą gydymo pradžioje, buvo susijusios su gera lokoregionine ligos kontrole. Pacientų, kurių MTV buvo mažesnis nei numatyta riba, BI buvo geresnis nei kitų. Be to, pastebėta koreliacija tarp mažo MTV ir geresnės bendros ligos kontrolės [165]. James D. Murphy ir kt. studijoje dalyvavo 45 pacientai, sergantys GKPV. Atlikus 18F-FDG
PET/KT, prieš numatomą gydymą, nustatyta, jog MTV > 21 ml susijęs su didesne rizika ligai progresuoti bei didesniu mirštamumu [133]. Kitose studijose nustatyta, jog pasiekus didesnes nei nustatytos slenkstinės MTV reikšmės, pacientai išgyvena trumpiau, jų ligos išeitys yra blogesnės [104, 173, 187]. Pastebėta, jog MTV kaip predikcinis veiksnys dažniausiai nusta-tytas vertinant pirminį naviką. Tuo tarpu vertinant limfmazgių MTV slenks-tinių reikšmių, kurios leistų patikimai vertinti IBL ir BI, nenustatyta. Todėl limfmazgiuose išmatuotas MTV nėra patikimas predikcinis veiksnys.
Man K. Chung ir kt. nustatė, kad pacientams sergantiems gerklų vėžiu, kurie buvo gydyti ST arba derinant ją su chemoterapija, MTV leidžia prog-nozuoti ankstyvąsias ligos išeitis. Nustatyta, kad pilną metabolinį atsaką yra sunkiau pasiekti tiems pacientams, kurių MTV ≥ 40 ml, lyginant su tais, kurių MTV < 40 ml. Kai MTV ≥ 40 ml, didesnė ligos atsinaujinimo arba ligos atkryčio rizika. Tačiau šio tyrimo metu ryšio su išgyvenimo paramet-rais nenustatyta [44].
Abgral ir kt. 18F-FDG PET/KT tyrime išmatavo ir lygino MTV ir
SUVmax vertes, GKPV sergantiems pacientams, prieš numatomą gydymą. Nustatyta, jog MTV lyginant su SUVmax yra stipresnis predikcinis veiks-nys [6]. In S. Ryu ir kt. atliktoje studijoje vertinti išplitusiu nosiaryklės ir burnos ertmės vėžiu sergantys pacientai.18F-FDG PET/KT tyrimo metu
matavo MTV ir kelias SUV reikšmes. Šiame tyrime MTV, lyginant su SUV reikšmėmis, taip pat buvo pranašesnis prognozuojant bendrąjį išgyvenimą [167].
MTV rodmuo yra daug žadantis predikcinis veiksnys. Tačiau reikalingi išsamūs klinikiniai tyrimai, norint naujus parametrus pradėti taikyti kasdien-ninėje klinikinėje praktikoje.
TLG
Bendra židinio glikolizė išskaičiuojama naviko tūrį padauginus iš SUVvid reikšmės [77]. Išvestas TLG matmuo dar kitaip vadinama SUVbendras. Jis apima MTV ir SUVvid, todėl manoma, kad tiksliau api-būdina naviko 18F-FDG kaupimą ir dydį. Teoriškai, TLG atspindi
meta-boliškai aktyvaus vėžio ląstelių bendrą aktyvumą.
Pirmiausia TLG prognostinė vertė pastebėta vertinant ne Hodžkino limfoma, plaučių, krūties ir inkstų karcinoma sergančių pacientų gydymo atsaką [69, 120]. Vėliau atsirado studijų nagrinėjančių TLG naudą GKPV atsako į gydymą vertinimui.
Tyrime, kuris nagrinėjo 196 pacientus, sergančius nazofaringine karcino-ma, pastebėta, jog didelės TLG reikšmės, išmatuotos 18F-FDG PET/KT
tyrimo metu, prieš numatomą gydymą, koreliuoja su blogesniu BI ir IBL. Esant didelėms TLG reikšmėms didėja tikimybė atsirasti tolimosioms metastazėms [36].
Kaip ir kitiems metaboliniams 18F-FDG PET/KT parametrams, bandyta išskirti slenkstines reikšmes, vertinant gydymo atsaką. Pastebėta, jog TLG esant didesniam nei 330 g – BI ir IBL laikas trumpėja [36]. Seung H. Moon ir kt. studijoje buvo vertinti 69 pacientai, kuriems diagnozuotas plokščia-ląstelinis tonzilių navikas. Tyrimo metu lygintos TLG, MTV ir SUVmax reikšmės. TLG nustatytas kaip predikcinis veiksnys, kuriuo galima prog-nozuoti ir vertinti pacientų BI. TLG lyginant su MTV predikcinė vertė di-desnė nustatant laiką iki naujo įvykio [130]. Nai M. Cheng ir kt. retro-spektyviai analizavo 60 pacientų, sergančių burnaryklės plokščialąsteliniu vėžiu, duomenis. Pastebėta, kad ŽPV potipis 16 ir TLG reikšmės > 135,3 g, išmatuota 18F-FDG PET/KT tyrimo metu prieš numatomą gydymą, susiję su ilgesniu bendru išgyvenimu. Pirminio naviko TLG > 135,3 g buvo nepri-klausomai susijęs su IBL ir lokoregionine kontrole [41]. Kitoje studijoje pastebėta, jog pacientų, kurių TLG reikšmės mažesnės nei apskaičiuota me-diana (< 65 g), išgyvenimo be ligos tikimybė buvo iki 79,9 proc., lyginant su kita grupe (> 65 g), kur IBL siekė tik 37,4 proc. [37].
Lyginant TLG su kitais PET/KT metaboliniais parametrais, stebima tendencija, jog TLG yra geresnis predikcinis veiksnys. Sheng C. Chan ir kt. studijoje nustatyta, kad TLG didesnis nei 330 g buvo patikimas predikcinis veiksnys, tuo tarpu išmatuotos SUVmax reikšmės aiškios įtakos IB ir IBL neturėjo [36]. Panašių studijų, kuriose nustatytas TLG pranašumas prieš SUVmax, yra daugiau. Vis dėlto šie rezultatai gana kontroversiški, nes prieštarauja anksčiau atliktoms studijoms, kurios įrodė, kad SUVmax gali būti geras predikcinis veiksnys [12, 56, 118, 129, 133].
TLG ir MTV duomenų rezultatai yra gana panašūs, skirtingai nei lygi-nant su SUV parametrais. GKPV sergantiems pacientams, atliktuose
