LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMA
LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
PAŽENGUSIŲ GALVOS IR KAKLO NAVIKŲ (III – IV STADIJA) LIGOS ATKRYČIO ANALIZĖ PO INDUKCINĖS CHEMOTERAPIJOS IR CHEMOSPINDULINIO GYDYMO
Baigiamasis magistro darbas
Autorė: Donata Žiurinskaitė Darbo vadovas: Dr. Viktoras Rudžianskas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA ... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
9.1. Indukcinė chemoterapija ... 10
9.2. PET/KT parametrų ryšys su ligos prognoze ... 10
9.3. Atsako į indukcinę chemoterapiją vertinimas PET/KT ... 11
9.4. Moduliuojamo intensyvumo spindulinė terapija ... 12
9.5. Spindulinio gydymo planavimas po indukcinės chemoterapijos ... 13
10. TYRIMO METODIKA ... 14
10.1. Tyrimo planavimas ... 14
10.2. Tiriamųjų atranka ... 15
10.3. Indukcinė chemoterapija ir atsako į ją vertinimas ... 15
10.4. 18FDG-PET/KT tyrimas ... 16
10.5. Naviko tūrių apibrėžimas ... 16
10.6. Chemospindulinis gydymas ... 17
10.7. Atkryčių analizė ... 17
10.8. Duomenų analizės metodai ... 17
11. REZULTATAI ... 18
11.1. Pacientų ir navikų charakteristikos ... 18
11.2. Laikas iki ligos progresavimo ir bendras išgyvenamumas ... 19
11.3. Prognostinė PET/KT metabolinių parametrų vertė ... 22
11.4. Ligos atkryčių analizė ... 23
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 25
13. IŠVADOS ... 27
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27
3
1. SANTRAUKA
Autorė: Donata Žiurinskaitė
Darbo pavadinimas: Pažengusių galvos ir kaklo navikų (III – IV stadija) ligos atkryčio analizė po indukcinės chemoterapijos ir chemospindulinio gydymo.
Darbo tikslas: įvertinti ligos atkryčius po indukcinės chemoterapijos ir chemospindulinio gydymo, remiantis PET/KT vaizdais, kai IMRT planavimui naudojami vaizdai po indukcinės chemoterapijos.
Darbo uždaviniai: 1. nustatyti galvos ir kaklo navikais sergančių pacientų, gydytų indukcine chemoterapija ir chemospinduliniu gydymu, laiką iki ligos progresavimo ir bendrą išgyvenamumą; 2. nustatyti ir įvertinti PET/KT parametrų: SUVmax, MTV ir TLG ryšį su atsaku į indukcinę chemoterapiją ir ligos prognoze; 3. nustatyti ligos atkryčio vietą ir tūrio santykį lyginant su spindulinės terapijos gydymo planų taikinio tūriais ir dozimetriniais parametrais.
Metodika ir tyrimo dalyviai: 57 pacientams, kurie nuo 2013 metų rugsėjo mėnesio iki 2016 metų sausio mėnesio buvo gydyti LSMUL KK dėl gerklaryklės ir burnaryklės plokščialąstelinės karcinomos, buvo taikyta 3 ciklų indukcinė chemoterapija DCF schema ir chemospindulinis gydymas (70 Gy 35 frakcijomis, kas savaitę skiriant cisplatiną). 18FDG-PET/KT tyrimas buvo atliktas prieš ir po indukcinės chemoterapijos, vertinti šie parametrai: SUVmax, MTV ir TLG. Spindulinės terapijos planavimas atliktas remiantis PET/KT vaizdais, gautais po indukcinės chemoterapijos. Įvertintas lokalus ir sritinis ligos atkrytis, bendras išgyvenamumas ir laikas iki likos progresavimo.
Rezultatai: bendras 3 metų išgyvenamumas 67%, 61% pacientų liga per 3 metus neprogresavo. Laikui iki ligos progresavimo reikšmės turėjo pirminio naviko SUVmax sumažėjimas ≥ 77% (p = 0,04), MTV sumažėjimas ≥ 70% (p = 0,03), TLG sumažėjimas ≥ 74% (p = 0,03), metastatinių limfmazgių TLG sumažėjimas ≥ 76% (p = 0,03) bei limfmazgių N statusas (p = 0,02). Bendro išgyvenamumo pagerėjimui reikšmingi yra pirminio naviko SUVmax sumažėjimas ≥ 73% (p = 0,04), MTV sumažėjimas ≥ 69% (p = 0,04), TLG sumažėjimas ≥ 72% (p = 0,02) bei metastatinių limfmazgių N statusas. Visi ligos atkryčiai fiksuoti didelės ir vidutinės dozuotės taikinių tūriuose, o mažos dozuotės taikinių tūriuose atkryčio nestebėta.
Išvados: 18FDG-PET/KT naudojimas spindulinio gydymo planavimui po indukcinės chemoterapijos yra galima strategija, atsižvelgiant į tai, kad nebuvo nustatyta neigiama įtaka išgyvenamumui ir ligos atkryčiams.
4
SUMMARY
Author: Donata Žiurinskaitė
Title: Analysis of Locally Advanced Head and Neck Cancer (Stage III – IV) Loco-Regional Failure after Induction Chemotherapy and Chemoradiotherapy.
Purpose: To evaluate loco-regional failure after induction chemotherapy and chemoradiotherapy, based on PET/CT imaging, when IMRT treatment planning was done after induction chemotherapy.
Objectives: 1. To evaluate head and neck cancer patients’, treated with induction chemotherapy and chemoradiotherapy, progression free and overall survival; 2. To evaluate PET/CT parameters (SUVmax, MTV, TLG) relation with response to induction chemotherapy and prognosis; 3. To determine loco-regional failure site and tumor volume comparing with radiotherapy planning tumor volumes and dosimetric parameters.
Methods and study participants: 57 patients, who were diagnosed with hypopharyngeal and oropharyngeal squamous cell carcinoma, treated at LUHS hospital Kaunas Clinics. Patients were treated with 3 cycles of induction chemotherapy (DCF scheme) and chemoradiotherapy (70 Gy in 35 fractions and cisplatin every week). 18FDG-PET/CT scan was done before and after induction chemotherapy, evaluating these parameters: SUVmax, MTV, TLG. Radiotherapy planning was done after induction chemotherapy. Loco-regional failure, overall and progression free survival were evaluated.
Results: 3 year overall survival was 67%, progression free survivals was 61%. Decrease of SUVmax ≥ 77% (p = 0,04), MTV ≥ 70% (p = 0,03), TLG ≥ 74% (p = 0,03) in primary tumor, decrease of TLG ≥ 76% (p = 0,03) in metastatic lymphnodes and lymphnode N status (p = 0,02) were associated with progression free survival. Decrease of SUVmax ≥ 73% (p = 0,04), MTV ≥ 69% (p = 0,04) and TLG ≥72% (p = 0,02) in primary tumor were associated with overall survival. All loco-regional failures were in high and intermediate dose radiotherapy volumes. There was no progress in low dose volumes.
Conclusions: 18FDG-PET/CT usage after induction chemotehrapy is feasible strategy, because there was no negative impact on survival and loco-regional control.
5
2. PADĖKA
Dėkoju dr. Viktorui Rudžianskui už rūpestingą vadovavimą ruošiant šį darbą, nuolatinę pagalbą ir konsultacijas.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė LSMU Bioetikos centras. Leidimo nr. BEC-MF-92.
6
5. SANTRUMPOS
DCF – docetakselis, cisplatina, 5-fluorouracilas IMRT – moduliuoto intensyvumo spindulinė terapija GTV – naviko tūris (angl. Gross tumor volume)
CTV – klinikinis taikinio tūris (angl. Clinical tumor volume) PTV – planuojamas taikinio tūris (angl. Planning tumor volume) KT – kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija
PET/KT – pozitronų emisijos tomografija ir kompiuterinė tomografija
SUVmax – maksimali standartizuota kaupimo vertė (angl. Maximum standardized uptake value) MTV – metabolinis naviko tūris (angl. Metabolic tumor volume)
TLG – visiška naviko glikolizė (angl. Total lesion glycolysis)
NCCN – Nacionalinė vėžio duomenų bazė (angl. National Comprehensive Cancer Network) Gy – grėjai
CF – cisplatina, 5-fluorouracilas 18FDG – 18fluorodeoksigliukozė
7
6. SĄVOKOS
Chemospindulinis gydymas – gydymo būdas, kai taikomas chemoterapijos ir radioterapijos derinys. Galvos ir kaklo srities navikai – navikai, apimantys lūpų, burnos ertmės, seilių liaukų, gerklų, ryklės, nosies ir nosies ertmės sritis, žandinių ančių navikus.
Indukcinė chemoterapija – chemoterapija, kuri yra skiriama kaip pirmasis gydymas, prieš chirurginį gydymą ar spindulinę terapiją.
8
7. ĮVADAS
2012 metais pasaulyje buvo diagnozuota apie 529 tūkst. naujų galvos ir kaklo navikų atvejų, o 292 tūkst. asmenų mirė dėl šios lokalizacijos navikų [1]. Tais pačiais metais Lietuvoje buvo diagnozuota 314 naujų galvos ir kaklo navikų atvejų. Tai vieni iš septynių dažniausių piktybinių navikų, sąlygojančių mirtį nuo vėžio vyrams. Šios lokalizacijos navikų prognozė yra gana prasta, kadangi šie navikai dažniausiai diagnozuojami, kai jau yra pažengę, III – IV stadijoje [2].
Galvos ir kaklo navikų gydymas skiriasi priklausomai nuo naviko vietos, tačiau daugeliu atvejų reikalingas kompleksinis gydymas: chirurginis gydymas su spinduline terapija, sutaptinis chemospindulinis ar biospindulinis gydymas. Lokaliai pažengusios ligos (III – IV stadijos) gydymo standartas iki šiol yra sutaptinis chemospindulinis gydymas platinos preparatais. Pastaruoju metu gydant galvos ir kaklo vėžį dažniau skiriama indukcinė chemoterapija DCF (docetakselis, cisplatina ir 5-fluorouracilas) režimu su po jos sekančiu chemospinduliniu gydymu [3,4]. Šis gydymo metodas yra ypač aktualus siekiant išsaugoti organų funkcijas (gerklų navikų, liežuvio šaknies navikų atvejais) bei tais atvejais, kai yra ilgas laiko tarpas nuo diagnozės patvirtinimo iki sutaptinio chemospindulinio gydymo [5].
Kadangi po indukcinės chemoterapijos 80 – 90% atvejų nustatomas naviko sumažėjimas, planuojant moduliuoto intensyvumo spindulinę terapiją (IMRT) būtų galima sumažinti naviko tūrį (GTVn), patologinių sritinių kaklo limfmazgių tūrį (GTVl), klinikinį taikinio tūrį (CTV) bei planuojamą taikinio tūrį (PTV) ir tuo pačiu sumažinti kritinių organų apšvitą [6]. Įprastai, apibrėžiant taikinio tūrį yra rekomenduojama naudoti radiologinius vaizdus (KT, MRT, PET/KT) gautus prieš indukcinę chemoterapiją [7–9]. Tačiau kadangi po indukcinės chemoterapijos stebimas naviko sumažėjimas, pradėta tirti radiologinių vaizdų po indukcinės chemoterapijos panaudojimo pranašumus [10,11]. Paprastai planuojant spindulinį gydymą yra naudojami KT ar MRT vaizdai, tačiau kai kurių klinikinių studijų duomenimis PET/KT tyrimo metu, vertinant tam tikrus tyrimo parametrus, galima numatyti naviko jautrumą chemoterapijai bei naviko piktybiškumą [6,12,13]. Tačiau sumažinus PTV galimas dažnesnis ligos atkryčių dažnis, dėl to reikalingos studijos, kurios įvertintų ligos atkryčio tūrio santykį su IMRT plano dozimetriniais parametrais.
Šio darbo pagrindinis tikslas yra įvertinti ligos atkryčius po indukcinės chemoterapijos ir chemospindulinio gydymo, remiantis PET/KT vaizdais, kai IMRT planavimui naudojami vaizdai po indukcinės chemoterapijos.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: įvertinti pacientų sergančių galvos ir kaklo navikais, kurie gydyti indukcine chemoterapija ir chemospinduliniu gydymu laiką iki ligos progresavimo, naudojant pozitroninės emisijos tomografijos/kompiuterinės tomografijos (PET/KT) vaizdus moduliuoto intensyvumo spindulinės terapijos planavimui po indukcinės chemoterapijos.
Uždaviniai:
1. Nustatyti pacientų, sergančių galvos ir kaklo navikais, kurie gydyti indukcine chemoterapija ir chemospinduliniu gydymu laiką iki ligos progresavimo ir bendrą išgyvenamumą.
2. Nustatyti ir įvertinti PET/KT parametrų: maksimalios standartizuotos kaupimo vertės (SUVmax), metabolinio naviko tūrio (MTV) ir visiškos naviko glikolizės (TLG) ryšį su atsaku į indukcinę chemoterapiją ir ligos prognoze.
3. Nustatyti ligos atkryčio vietą ir tūrio santykį lyginant su spindulinės terapijos gydymo planų taikinio tūriais ir dozimetriniais parametrais.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Indukcinė chemoterapija
Nors ir nėra tikslių mokslinių įrodymų dėl indukcinės chemoterapijos naudos gydant galvos ir kaklo vėžį, ji vis dažniau naudojama klinikinėje praktikoje. Ji paprastai skiriama, kai yra lokaliai pažengusi liga ir yra siekiama išsaugoti organų funkciją. Tačiau indukcinė chemoterapija prieš chemospindulinį gydymą nepagerina bendro išgyvenamumo ir laiko iki ligos progresavimo, lyginant su chemospinduliniu gydymu be indukcinės chemoterapijos [14,15]. Atlikus Nacionalinės vėžio duomenų bazės (NCCN) analizę, buvo nustatyta, kad bendro išgyvenamumo pagerėjimui reikšmės turi pilnai realizuotas spindulinės terapijos kursas, t.y., mažiausiai 66 Gy dozė, kuri yra rekomenduojama esant pažengusiam galvos ir kaklo vėžiui [16]. Stokes ir bendraautorių atliktame tyrime indukcinė chemoterapija pagerino bendrą išgyvenamumą tik tų pacientų, kuriems taikant chemospindulinį gydymą, nebuvo pasiekta minimali 66 Gy suminė dozė. Tačiau nustatyta, kad pacientai, kurie prieš tai gavo indukcinę chemoterapiją, dažniau nebaigė chemospindulinio gydymo [17]. Taigi indukcinės chemoterapijos pasirinkimas turėtų būti gerai apsvarstomas ir skiriamas tik pakankamai geros funkcinės būklės pacientams, kurie, manoma, kad galėtų pabaigti visą gydymo kursą.
Šiuo metu auksiniu indukcinės chemoterapijos standartu, gydant pažengusius galvos ir kaklo navikus, laikomas DCF chemoterapijos režimas [18]. Naudojant šį režimą pasiekiamas geresnis atsakas į gydymą ir mažesnis toksiškumas nei anksčiau naudotas CF (cisplatina, 5-fluorouracilas) režimas. Blanchard ir kiti lygino šiuos režimus ir buvo nustatytas ilgesnis laikas iki ligos progresavimo, geresnis bendras išgyvenamumas ir sumažėjęs ligos atkryčių dažnis DCF grupėje [19]. Be to, prie cisplatinos ir fluorouracilo pridėjus docetakselį, pasireiškė silpnesnis chemoterapijos toksiškumas: mažiau pacientų patyrė pykinimą, vėmimą, stomatitą, ir daugiau pacientų baigė numatytą chemoterapijos kursą [20].
9.2. PET/KT parametrų ryšys su ligos prognoze
18FDG-PET/KT tyrimas onkologijoje buvo pradėtas naudoti pastebėjus, kad vėžinėse ląstelėse glikolizė vyksta intensyviau nei sveikose ląstelėse. Vykstant aktyvesnei glikolizei, vėžinės ląstelės intensyviau kaupia 18FDG radiopreparatą, kas yra užfiksuojama 18FDG-PET tyrimo metu. Kadangi tarp glikolizės intensyvumo ir ląstelių dalijimosi yra tiesioginis ryšys, pagal glikolizės intensyvumą galima
11 prognozuoti naviko piktybiškumą bei atsaką į gydymą [21]. Maksimali standartizuota kaupimo vertė (SUVmax) yra dažniausiai naudojamas PET/KT metabolinis parametras, tačiau vis plačiau naudojami ir kiti parametrai, tokie kaip, metabolinis naviko tūris (MTV) ir visiška naviko glikolizė (TLG). Visi šie parametrai gali būti naudingi numatant galvos ir kaklo navikų atsaką į gydymą ir ligos prognozę [22]. Pak su bendraautoriais atliko šių parametrų vertinimą ir nustatė, kad aukštesnės šių parametų vertės yra susijusios su prastesne ligos prognoze. Pacientai, kuriems nustatyta aukštos TLG ir MTV reikšmės turi didesnę nepageidaujamų reiškinių ir mirties riziką, taigi jų bendras išgyvenamumas ir laikas be ligos simptomų (vėžio atkryčio ar naujų vėžio sukeltų simptomų: skausmo ir kt.) yra prastesni [23]. Taip pat didelės MTV reikšmės yra susijusios su lokaliu ligos recidyvu ir trumpesniu laiku iki ligos progresavimo po spindulinio gydymo [24]. Nustatyta, kad esant didesnėms PET/KT parametrų vertėms, ypač tada, kai jos nemažėja ir spindulinio gydymo metu, liga progresuoja greičiau [25]. Nors SUVmax yra vienas dažniausiai naudojamų parametrų, keliuose tyrimuose nustatyta, kad ligos prognozei SUVmax turi mažesnę reikšmę už kitus metabolinius PET/KT parametrus [24,26].
9.3. Atsako į indukcinę chemoterapiją vertinimas PET/KT
Vertinant PET/KT duomenis prieš ir po indukcinės chemoterapijos pastebėta, kad geresnis atsakas į chemoterapiją lemia geresnę ligos prognozę. M. Kikuchi ir kitų atliktame tyrime pacientai buvo suskirtyti į dvi grupes: 1) pacientai, kuriems stebimas atsakas į indukcinę chemoterapiją (SUVmax po vieno chemoterapijos ciklo sumažėjo ≥55,5% arba SUVmax po pirmo chemoterapijos kurso buvo ≤3,5); 2) pacientai, kuriems nustatytas blogas atsakas į chemoterapiją (SUVmax sumažėjo <55,5% arba buvo >3,5). Pacientų, kuriems buvo nustatytas geras atsakas į indukcinę chemoterapiją, 2-jų metų lokali kontrolė buvo 82%, pacientų, kuriems nustatytas blogas atsakas į chemoterapiją – 60% (p = 0,03). Taip pat statistiškai reikšmingai skyrėsi specifinis išgyvenamumas nuo ligos: pacientų su geru atsaku buvo 95%, esant blogam atsakui 57%.(p = 0,02) [27].
Panašūs rezultatai paskelbti ir R. Abgral tyrime, kuriame buvo vertinamas laikas be ligos simptomų po dviejų indukcinės chemoterapijos ciklų DCF schema. Vidutinis laikas be ligos simptomų pacientų grupėje, kuriems nustatytas geras atsakas į gydymą chemoterapija, buvo 18,9 mėnesiai (intervalas 3,8 – 25,3 mėn.), likusių pacientų – 10,2 mėnesiai (intervalas 7,5 – 12,7 mėn.) [13].
Keliuose kituose tyrimuose, vertinant MTV sumažėjimą po indukcinės chemoterapijos, pastebėta, kad didesnis šio parametro sumažėjimas po indukcinės chemoterapijos yra susijęs su geresniu
12 išgyvenamumu, laiku iki ligos progresavimo bei dažniau nustatomas visiškas atsakas po chemospindulinio gydymo [28,29].
Nors remiantis šių studijų duomenimis galima manyti, kad PET/KT tyrimas gali padėti numatyti atsaką į gydymą ir ligos prognozę pacientams, sergantiems galvos ir kaklo navikais, vis dar trūksta standartizuotų PET/KT metabolinių parametrų verčių, kuriomis vadovaujantis būtų galima individualizuoti spindulinę terapiją ir pagerinti pacientų, sergančių galvos ir kaklo vėžiu gyvenimo kokybę.
9.4. Moduliuojamo intensyvumo spindulinė terapija
Svarbiausia problema planuojant spindulinę terapiją – tikslus planuojamo taikinio tūrio įvertinimas ir apibrėžimas. Tai ypač svarbu, kai galvos ir kaklo navikų gydymui taikoma moduliuojamo intensyvumo spindulinė terapija, kadangi jos metu galima pasiekti geresnį dozės pasiskirstymą taikinio tūryje nei konforminės trimatės spindulinės terapijos metu (3D-RT) [30] 1 pav. Kadangi suminė dozė IMRT metu į taikinį realizuojama daugialapės diafragmos pagalba, vienu metu galima gydyti kelis taikinius skirtingomis dozėmis, tuo pačiu apsaugant kritinius organus bei aplinkinius sveikus audinius.
a) b)
1 pav. Paciento, sergančio nosiaryklės plokščialąsteline karcinoma T3N2cM0, spindulinės terapijos gydymo planas: a) 3D-RT; b) IMRT (raudona spalva žymi tūrį, kurį apima 95 proc. skirtosios
suminės dozės)
Tačiau susiduriama ir su tam tikromis problemomis IMRT metu, viena iš jų – dideli skirtumai tarp taikinio tūriui ir kritiniams organams paskiriamų dozių. Dėl to spindulinės terapijos atlikimo netikslumai, anatominiai pokyčiai, atsirandantys gydymo metu, gali sąlygoti nepakankamą naviko
13 apšvitinimą. Tai ypač svarbu po indukcinės chemoterapijos, kuomet stebimas geras atsakas į chemoterapiją ir atsiranda didelė rizika, kad ne visas navikas bus įtrauktas į planuojamą taikinio tūrį [31].
GTV planuojant spindulinę terapiją apibrėžiamas kaip pirminis navikas ir šalia esantys limfmazgiai, didesni nei 1 cm ar su nekrozės požymiais, ar apvalios formos [32,33]. CTV skirstomas pagal atkryčio riziką: didelės rizikos tūris – CTV70, vidutinės rizikos tūris – CTV60 ir mažos rizikos tūris – CTV50 [34,35]. CTV70 apibrėžiamas prie GTV visomis kryptimis pridedant 3 – 5 mm; CTV60 – prie CTV70 pridedant 5 – 10 mm, taip pat įtraukiami ir patologiniai sritiniai limfmazgiai bei limfmazgių grupės, kuriuose yra didelė subklinikinės ligos išplitimo rizika; CTV50 – įtraukiami tos pačios ir priešingos pusės sritiniai limfmazgiai, kuriuose yra maža subklinikinės ligos išplitimo rizika [32,34,36]. PTV70, PTV60 ir PTV50 apibrėžiami visomis kryptimis pridedant 3 – 5 mm atitinkamai prie CTV70, CTV60 ir CTV50 [32,34,35] 2 pav.
2 pav. Taikinio tūrio apibrėžimas (GTV, CTV ir PTV)
9.5. Spindulinio gydymo planavimas po indukcinės chemoterapijos
Dabartinėse gydymo gairėse siūloma, kad spindulinio gydymo planavimui, kai yra taikoma indukcinė chemoterapija, būtų naudojama pirminio naviko ir limfmazgių GTV [37]. Tačiau indukcinė chemoterapija lemia anatominius ir naviko tūrio pokyčius, dėl ko prieš chemoterapiją suplanuoto spindulinės terapijos gydymo planas tampa mažiau tikslus [38]. Atsižvelgiant į tai pradėta svarstyti apie
14 spindulinės terapijos planavimą po indukcinės chemoterapijos. Toks gydymo planavimas galėtų turėti keletą privalumų: po indukcinės chemoterapijos dažniausiai stebimas GTV sumažėjimas, kas galėtų sumažinti komplikacijas dėl to, kad būtų išsaugoma daugiau sveiko audinio. Tačiau apšvitinant mažesnę sritį kartu kyla ir grėsmė, kad dalis naviko nebus įtraukta į planuojamą taikinio tūrį [10].
S. W. Loo ir kiti 52 pacientams, sergantiems burnaryklės karcinoma, spindulinio gydymo planavimą atliko po indukcinės chemoterapijos, naudojant KT vaizdus, ir toliau tris metus stebėjo juos dėl gydymo veiksmingumo ir ligos atsinaujinimo. Įvykus ligos atkryčiui buvo atliekama KT, kuri buvo lyginama su KT, pagal kurią buvo planuojamas gydymas. 7 pacientams stebėtas lokalus ligos atkrytis, iš jų 5 navikas išliko ar atsinaujino pirminėje naviko vietoje, nepaisant dalinio atsako į indukcinę chemoterapiją. Visi lokalūs atkryčiai nustatyti didelės dozės suplanuotų taikinių tūriuose ir nestebėta ligos atkryčio spindulinės terapijos gydymo planų ribinėse srityse. Apskaičiuotas 3 metų išgyvenamumas be ligos atsikartojimo – 83,9%, ligai specifiškas išgyvenamumas – 85,9% ir bendras išgyvenamumas – 79,7%. Kadangi nebuvo stebėta ligos atkryčio ribinėse spindulinės terapijos gydymo planavimo srityse, o visi ligos atkryčiai buvo didelės dozės suplanuotų taikinių tūriuose, galima numanyti, kad net ir didesne spinduliuotės doze apėmus didesnę anatominę sritį, nebūtų gauta geresnių lokalios naviko kontrolės rezultatų [39].
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo planavimas
Atlikta straipsnių, skelbtų internetinėje duomenų bazėje http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed paieška, naudojant raktinius žodžius: „PET/CT, head and neck cancer, induction chemotherapy, target
delineation“. Atlikta 2009 – 2018 metais publikuotų straipsnių literatūrinė apžvalga.
Tyrimo objektas: PET/KT tyrimo metu gauti vaizdai ir spindulinės terapijos gydymo planai bei radiologiniai vaizdai, kuriuose nustatyti ligos atkryčiai.
15 10.2. Tiriamųjų atranka
Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie nuo 2013 metų rugsėjo mėnesio iki 2016 metų sausio mėnesio buvo gydyti LSMUL KK dėl gerklaryklės ir burnaryklės plokščialąstelinės karcinomos. Tyrime dalyvaujantys pacientai pasirašė informuoto asmens sutikimo formą. Pacientų gydymo taktikos aptartos multidisciplinėje galvos ir kaklo navikų komandoje.
Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Lokaliai išplitusi (III – IV stadija) plokščialąstelinė gerklaryklės ar burnaryklės karcinoma, patvirtinta histologiškai;
2. Gera pacientų funkcinė būklė (ECOG 0 – 1); 3. Nenustatyta tolimųjų metastazių;
4. Normos ribose esantys bendro ir biocheminio kraujo tyrimų rodikliai. Pacientų neįtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Histologiškai patvirtintas kitoks gerklaryklės ar burnaryklės navikas nei plokščialąstelinė karcinoma;
2. Bloga funkcinė būklė (ECOG 2 – 4); 3. Nustatytos tolimosios metastazės;
4. Bendro ir biocheminio kraujo tyrimo rodikliai, esantys ne normos ribose; 5. Paciento atsisakymas dalyvauti tyrime;
6. Antrinio naviko diagnozavimas.
10.3. Indukcinė chemoterapija ir atsako į ją vertinimas
Visiems pacientams taikyta indukcinė chemoterapija DCF (docetakselis, cisplatina, 5-fluorouracilas) schema. Pirmąją ciklo dieną per vieną valandą infuzuojamas docetakselis 75 mg/m2, po jo per 30 min. – 3 val. infuzuojama cisplatina 100 mg/m2. 1 – 4 ciklo dieną nuolat skiriama 5-fluorouracilo (paros dozė 1000 mg/m2). Taikyti 3 chemoterapijos ciklai, kas 3 savaites.
Chemoterapinių preparatų dozės koreguotos individualiai, atsižvelgiant į kiekvieno paciento toleranciją ir pasireiškiančias nepageidaujamas reakcijas.
16 Remiantis po indukcinės chemoterapijos gautais 18FDG-PET/KT tyrimo vaizdais, pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: 1) pacientai, kuriems buvo gautas atsakas į chemoterapiją (naviko tūrio sumažėjimas ≥50%); 2) pacientai, kuriems nebuvo gautas atsakas į chemoterapiją (naviko tūrio sumažėjimas <50%).
10.4. 18FDG-PET/KT tyrimas
Visiems pacientams buvo atlikta viso kūno bei galvos ir kaklo srities KT su kontrastavimu ir 18FDG-PET/KT (Discovery XCT, General Electric Healthcare system, Milwaukee, WI). Šie tyrimai buvo atlikti prieš skiriant gydymą ir tada po indukcinės chemoterapijos, praėjus 14 ± 2 d. Skenuojant pacientai buvo imobilizuoti gydymo pozicijoje. Imobilizavimui buvo naudojamos penkių tvirtinimo taškų termoplastinės kaukės. PET/KT vaizdai rekonstruoti naudojant OSEM algoritmą ir išsibarstymo koregavimą su 5 mm „Gaussian“ filtru, naudojant 128x128 ir 256x256 matricas. Visi radiologiniai vaizdai buvo perkelti į spindulinės terapijos planavimo sistemą (Eclipse 8.6).
Vertinant PET/KT vaizdus buvo įvertinami šie metaboliniai parametrai: SUVmax, MTV ir TLG.
10.5. Naviko tūrių apibrėžimas
Spindulinė terapija buvo planuojama pagal 18FDG-PET/KT vaizdus gautus po indukcinės chemoterapijos. Onkologas radioterapeutas kartu su branduolinės medicinos specialistu rankiniu būdu apibrėžė naviko tūrius GTV70 ir GTV60. Klinikinis taikinio tūris CTV70 apibrėžtas prie GTV70 visomis kryptimis pridėjus 5 mm. CTV60 apibrėžtas prie GTV70 ir GTV60 pridėjus 5 mm. Į CTV50 buvo įtraukta CTV70, CTV60 kartu su abiejų pusių sritiniais limfmazgiais, kuriuose yra maža subklinikinės ligos išplitimo rizika. PTV70, PTV60 ir PTV50 buvo apibrėžti visomis kryptimis pridedant 3 mm atitinkamai prie CTV70, CTV60 ir CTV50. PTV70 buvo skiriama 70 Gy, PTV60 – 60 Gy, o PTV50 – 50 Gy suminės dozės.
17 10.6. Chemospindulinis gydymas
Skirta 40 mg/m2 per savaitę cisplatinos kartu su spinduline terapija. Cisplatinos dozė koreguota kiekvienam pacientui individualiai, atsižvelgiant į pasireiškiančias nepageidaujamas reakcijas, vertinant hematologinį toksiškumą, pasireiškiančias infekcines komplikacijas bei inkstų ir kepenų funkciją. Spindulinė terapija buvo skiriama po 2 Gy per frakciją, 5 dienas per savaitę, kol buvo pasiekta 70 Gy suminė dozė. Esant sunkioms spindulinėms reakcijoms (III – IV laipsnio) spindulinė terapija buvo nutraukta anksčiau, atsižvelgiant individualiai į kiekvieno paciento būklę.
10.7. Atkryčių analizė
Kiekviena naviko atkryčio sritis buvo ištiriama atskirai. Šios sritys buvo priskiriamos šioms atkryčio grupėms: 1) atkryčiai lauko viduje, kai > 95% naviko atkryčio tūrio pateko į 95% skirtosios suminės dozės plotą; 2) ribiniai atkryčiai, kai ≥ 20% - ≤ 95% naviko atkryčio tūrio pateko į 95% skirtosios suminės dozės plotą; 3) atkryčiai už lauko ribų, kai < 20% naviko atkryčio tūrio pateko į 95% skirtosios suminės dozės plotą.
10.8. Duomenų analizės metodai
Surinkti duomenys buvo sukaupti kompiuterinėje duomenų bazėje. Skaičiavimai atlikti SPSS programų paketu. Pacientų bendras išgyvenamumas ir laikas iki ligos progresavimo vertintas taikant Kaplan-Meier metodą, statistinis palyginimas atliktas naudojant Log rank kriterijų. PET/KT parametrų analizė atlikta tarp pacientų, kuriems stebėtas geras atsakas į chemoterapiją ir kuriems nustatytas blogas atsakas į chemoterapiją naudojant Stjudento t kriterijus. Prognozinių veiksnių įtaka laikui iki ligos progresavimo ir bendram išgyvenamumui vertinta taikant Cox regresijos modelį.
18
11. REZULTATAI
11.1. Pacientų ir navikų charakteristikos
Tyrimui iš viso buvo atrinkti 57 pacientai, iš kurių didžioji dalis – 54 (94,7%) buvo vyrai ir 3 (5,3%) moterys. Jauniausias pacientas buvo 30 metų, o vyriausias – 74 metų. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 56,6 ± 9,1.
Tarp tiriamųjų, 27 (47,4%) pacientai turėjo gerklaryklės plokščialąstelinę karcinomą, o 30 (52,6%) – burnaryklės karcinomą. Didžioji dalis navikų buvo IV stadijos – 48 (84,2%), likusieji 9 (15,8%) – III stadijos. Vertinant pirminio naviko dydį, daugiausia buvo T4 navikų – 28 (49,1%), mažiau T2 ir T3 navikų, atitinkamai 18 (31,6%) ir 11 (19,3%). Pacientų, kuriems nebuvo rasta metastazių sritiniuose limfmazgiuose – N0, buvo 4 (7,0%), N1 – 10 (17,5%) , N2 – 40 (70,2%), N3 – 3 (5,3). Didžioji dalis tiriamųjų turėjo vidutinio piktybiškumo G2 – 34 (59,6%) ir aukšto piktybiškumo G3 – 22 (38,6%) navikus. 1 (1,8%) pacientas turėjo mažiausio piktybiškumo laipsnio G1 naviką, o aukščiausio piktybiškumo laipsio G4 navikų nebuvo.
1 lentelė. Pacientų charakteristikos (n = 57)
Savybė Reikšmė, n (%) Amžius (metai ± standartinis nuokrypis) 56,6 ± 9,1 Lytis Vyrai 54 (94,7) Moterys 3 (5,3) Pirminio naviko lokalizacija Gerklaryklė 27 (47,4) Burnaryklė 30 (52,6)
Pirminio naviko stadija
T1 0
T2 18 (31,6)
T3 11 (19,3)
T4 28 (49,1)
Sritinių limfmazgių stadija
19 N1 10 (17,5) N2 40 (70,2) N3 3 (5,3) Ligos stadija III 9 (15,8) IV 48 (84,2)
11.2. Laikas iki ligos progresavimo ir bendras išgyvenamumas
Tiriamoji populiacijos dalis, kuriai ligos progresavimas nebuvo fiksuotas per 3 metus, yra 61%, o bendras išgyvenamumas 3 metų laikotarpyje – 67%.
Vertinant PET/KT vaizdus, atliktus po indukcinės chemoterapijos, nustatyta, kad pacientų, kuriems buvo gautas atsakas į chemoterapiją (naviko tūris sumažėjo ≥50%) buvo 44 (77,2%), o pacientų, kuriems atsakas nebuvo gautas (naviko tūris sumažėjo <50%), buvo 13 (22,8%).
a) b)
3 pav. Geras lokaliai išplitusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos atsakas į indukcinę chemoterapiją (vizualiai naviko tūris sumažėjęs ≥50%): a) 18FDG-PET/KT tyrimas prieš indukcinę
20
a) b)
4 pav. Blogas lokaliai išplitusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos atsakas į indukcinę chemoterapiją (vizualiai naviko tūris sumažėjęs <50%): a) 18FDG-PET/KT tyrimas prieš indukcinę
chemoterapiją; b) to paties paciento 18FDG-PET/KT tyrimas po indukcinės chemoterapijos
Laiką iki ligos progresavimo ir bendrą išgyvenamumą 3 metų laikotarpyje išnagrinėjus atskirose grupėse, suskirsčius pacientus pagal atsaką į indukcinę chemoterapiją, gauti statistiškai reikšmingi rezultatai. Bendras 3 metų išgyvenamumas pacientų, kuriems buvo stebėtas atsakas į chemoterapiją, buvo 80%, o kuriems atsakas nebuvo gautas – 15% (p = 0,001). Statistiškai reikšmingai skyrėsi ir laikas iki ligos progresavimo. 82% pacientų, kuriems buvo gautas atsakas į chemoterapiją, liga per 3 metus neprogresavo, o pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas į chemoterapiją, ligos progresavimas nediagnozuotas tik 20% (p = 0,001).
21
5 pav. Bendro išgyvenamumo 3-jų metų palyginimas tarp pacientų, kuriems gautas atsakas į indukcinę chemoterapiją ir kuriems negautas.
6 pav. Laiko iki ligos progresavimo 3-jų metų palyginimas tarp pacientų, kuriems gautas atsakas į indukcinę chemoterapiją ir kuriems negautas
22 11.3. Prognostinė PET/KT metabolinių parametrų vertė
SUVmax, MTV ir TLG parametrų dydžiai buvo vertinami prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Vidutinis PET/KT metabolinių parametrų sumažėjimas po indukcinės chemoterapijos pavaizduotas 2 letelėje.
2 lentelė. Vidutinis PET/KT parametrų sumažėjimas po indukcinės chemoterapijos
Metabolinis PET/KT parametras Parametrų sumažėjimas po indukcinės chemoterapijos (%) Pirminio naviko SUVmax 59,0 ± 25,3 MTV 62,3 ± 30,5 TLG 67,1 ± 41,5 Metastatinių limfmazgių SUVmax 37,7 ± 31,7 MTV 38,1 ± 31,9 TLG 65,2 ± 34,4
Vertintos sąsajos tarp šių parametrų pokyčių ir naviko tūrio sumažėjimo po indukcinės chemoterapijos. Gauta, kad naviko atsakas į indukcinę chemoterapiją yra susijęs su MTV (p < 0,001) ir TLG (p < 0,02) parametrais prieš indukcinę chemoterapiją. Vertinant PET/KT parametrus po indukcinės chemoterapijos, statistiškai reikšmingi buvo visi dydžiai: SUVmax (p < 0,005), MTV (p < 0,001) ir TLG (p = 0,001). Be to, procentinis SUVmax (p = 0,02) ir MTV (p = 0,002) sumažėjimas yra susiję su pirminio naviko atsaku į indukcinę chemoterapiją. Taip pat statistiškai reikšmingų rezultatų, susijusių su naviko atsaku į gydymą, gauta vertinant metabolinius PET/KT parametrus metastatiniuose limfmazgiuose. Reikšmės, turėjusios įtakos atsakui į gydymą, prieš ir po indukcinės chemoterapijos: MTV (p < 0,001) ir TLG (p < 0,001) prieš indukcinę chemoterapiją bei MTV (p < 0,005) ir TLG (p < 0,002) po indukcinės chemoterapijos.
Atlikus dugiafunkcinę duomenų analizę vertinta, kokie parametrų pokyčiai turi reikšmės laikui iki ligos progresavimo ir bendram išgyvenamumui. Laiko iki ligos progresavimo pailgėjimui statistiškai reikšmingi buvo pirminio naviko SUVmax sumažėjimas ≥77% (p = 0,04), MTV sumažėjimas ≥70% (p = 0,03), TLG sumažėjimas ≥74% (p = 0,03), metastatinių limfmazgių TLG sumažėjimas ≥76% (p = 0,03) bei limfmazgių N statusas (p = 0,02). Gauta, kad bendro išgyvenamumo pagerėjimui reikšmingi
23 yra pirminio naviko SUVmax sumažėjimas ≥73% (p = 0,04), MTV sumažėjimas ≥69% (p = 0,04), TLG sumažėjimas ≥72% (p = 0,02) bei metastatinių limfmazgių N statusas.
11.4. Ligos atkryčių analizė
Lokalus ar sritinis ligos atkrytis stebėtas 18 (31,6%) pacientų. Iš 18 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas ligos atkrytis, 10 (17,5%) buvo priskirti grupei, kurioje nebuvo gautas atsakas į indukcinę chemoterapiją, o 8 (14,1%) grupei, kurioje buvo gautas atsakas į chemoterapiją. 9 (15,8%) pacientams ligos atkrytis diagnozuotas sritinių limfmazgių srityje, 6 (10,5%) pacientams pirminio naviko srityje, o likusiems 3 (5,2%) ligos atkrytis pasireiškė ir pirmino naviko vietoje, ir sritiniuose limfmazgiuose.
7 pav. Ligos atkryčių pasiskirstymas pagal vietą (n = 18)
Kiekviena naviko atsikartojimo vieta buvo ištirta atskirai, taip iš viso gaunant 37 ligos atkryčio sritis. Šios sritys buvo priskirtos skirtingoms atkryčio grupėms: 1) atkryčiai lauko viduje; 2) ribiniai atkryčiai; 3) atkryčiai už lauko ribų. 22 (59,5%) naviko atsikartojimo vietos buvo priskirtos atkryčiams lauko viduje, 8 (21,6%) – ribiniams atkryčiams ir 7 (18,9%) atkryčiams už lauko ribų.
6 (10,5%) 9 (15,8%) 3 (5,2%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pirminis navikas Sritiniai limfmazgiai Pirminis navikas ir sritiniai limfmazgiai
P
ac
ientų ska
24
8 pav. Ligos atkryčių sričių pasiskirstymas pagal grupes (n = 37)
Ligos atkrytis pirminio naviko srityje diagnozuotas 9 (24,3%) atvejais, visos sritys buvo didelės dozuotės taikinių tūriuose: 5 atvejais GTV70, 3 – CTV70 ir 1 – PTV70. 28 (75,7%) atvejais ligos atkrytis diagnozuotas sritiniuose limfmazgiuose vidutinės dozuotės taikinių tūriose: GTV60 – 16 atvejų, CTV60 – 8, PTV60 – 4. Mažos dozuotės tūriuose PTV50 ligos atkryčio nebuvo.
3 lentelė. Ligos atkryčiai didelės ir vidutinės dozuotės taikinių tūriuose
Ligos atkryčiai pirminio naviko
srityje (n = 9) Atkryčių skaičius, n (%)
GTV70 5 (55,6)
CTV70 3 (33,3)
PTV70 1 (11,1)
Ligos atkryčiai sritiniuose
limfmazgiuose (n = 28) GTV60 16 (57,1) CTV60 8 (28,6) PTV60 4 (14,3) 22 (59,5%) 8 (21,6%) 7 (18,9%) 0 5 10 15 20 25
Lauko viduje Ribiniai Už lauko ribų
S
rič
ių skaič
25
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime 61% pacientų ligos progresavimas per 3 metus nebuvo fiksuotas, o bendras išgyvenamumas 3 metų laikotarpyje – 67%. Šių duomenų negalime palyginti su kitais atliktais tyrimais, kadangi šiuo metu dar nėra atliktų klinikinių tyrimų, kuriuose būtų vertinamas spindulinės terapijos planavimas naudojant PET/KT vaizdus gautus po indukcinės chemoterapijos. Tačiau savo gautus rezultatus sulyginome su kitų tyrimų, kuriuose pažengę galvos ir kaklo navikai buvo gydomi indukcine chemoterapija ir chemospinduliniu gydymu, rezultatais. Vienas tokių tyrimų yra PARADIGM, kurį atliko Haddad su bedraautoriais. Buvo tirti pacientai, kuriems buvo skirta indukcinė chemoterapija DCF schema ir chemospindulinis gydymas, karboplatiną skiriant kas savaitę. Po 3 metų bendras išgyvenamumas buvo 73%, o 67% liga neprogresavo [40]. TAX324 tyrime, kurį atliko Lorch su kitais, tiriant 255 pacientus, 3 metų bendras išgyvenamumas buvo 62%, o 50% pacientų nestebėtas ligos progresavimas [41]. Ghi su kitais išanalizavo 208 pacientus, sergančius lokaliai pažengusia galvos ir kaklo plokščiųjų ląstelių karcinoma. Po 3 metų 47% liga neprogresavo, o 57,5% pacientų buvo gyvi [42]. Takacsi-Nagy ir kitų atliktame tyrime buvo analizuojami 33 pacientai, kuriems buvo skiriama indukcinė chemoterapija ir chemospindulinis gydymas. 41% pacientų po 3 metų liga neprogresavo, o bendras 3 metų išgyvenamumas buvo 43% [43]. Taigi, lyginant mūsų gautus rezultatus su minėtų klinikinių tyrimų rezultatais, galima pastebėti, kad šio darbo ir užsienio mokslininkų tyrimų rezultatai daug nesiskiria.
4 lentelė. Klinikinių tyrimų, kuriuose buvo taikyta indukcinė chemoterapija ir chemospindulinis gydymas, ir šio darbo rezultatai
Klinikiniai tyrimai 3 metų bendras išgyvenamumas Pacientai be ligos progresavimo po 3 metų Haddad ir kiti 73% 67% Lorch ir kiti 62% 50% Ghi ir kiti 47% 57,5% Takacsi-Nagy ir kiti 43% 41% Šis tyrimas 67% 61%
Pacientams, kuriems buvo stebėtas atsakas į indukcinę chemoterapiją, bendras 3 metų išgyvenamumas buvo 80%, o 82% pacientų liga per 3 metus neprogresavo. Pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas į indukcinę chemoterapiją, bendras 3 metų išgyvenamumas siekė 15%, o 20% pacientų
26 liga per 3 metus neprogresavo. Panašų tyrimą atliko ir Kikuchi M. bei bendraautoriai. Buvo gauti statistiškai reikšmingi rezultatai vertinant specifinį išgyvenamumą nuo ligos, pacientus išskirsčius į dvi grupes: tuos, kuriems buvo gautas geras atsakas į indukcinę chemoterapiją ir tuos, kuriems buvo gautas blogas atsakas. Pacientų, kuriems gautas geras atsakas į chemoterapiją, specifinis išgyvenamumas nuo ligos buvo 95%, o esant blogam atsakui – 57% (p = 0,02) [27].
PET/KT parametrai, turintys reikšmės bendro išgyvenamumo pailgėjimui yra: pirminis naviko SUVmax, MTV, TLG bei metastatinių limgmazgių N statusas. Laiko iki ligos progresavimo pailgėjimui reikšmės turi pirmino naviko SUVmax, MTV, TLG bei metastatinių limfmazgių TLG ir N statusas. Panašius duomenis pateikia ir Schwartz su bendraautoriais atliktas tyrimas, kuriame nustatyta, kad laikas iki ligos progresavimo yra susijęs su MTV [24]. Yu ir bendraautorių atliktame tyrime taip pat pateikiama, kad MTV ir TLG gali būti naudojami kaip prognostiniai rodikliai. Po indukcinės chemoterapijos atlikus PET/KT stebėtas MTV ir TLG sumažėjimas. MTV sumažėjimas ≥42%, o TLG sumažėjimas ≥55% statistiškai reikšmingai prailgino laiką be ligos simptomų [28]. Tačiau Yu ir kitų bei Shwartz su bendraautoriais atliktuose tyrimuose nebuvo gauta sąsaja tarp SUVmax sumažėjimo ir ligos prognozės [28,24].
Gautos 37 ligos atkryčio sritys: 22 sritys priskirtos atkryčiams lauko viduje, 8 – ribiniams atkryčiams, 7 – atkryčiams už lauko ribų. Ligos atkrytis pirminio naviko srityje diagnozuotas 9 atvejais, visos sritys buvo didelės dozuotės taikinių tūriuose. Mažos dozuotės tūriuose PTV50 ligos atkryčio nebuvo. Šiame darbe gauti rezultatai yra labai panašūs su užsienio literatūroje pateikiamais rezultatais. De Felice su bendraautoriais vertino ligos atkryčio vietas, 56 pacientams, kuriems progresavo lokaliai pažengusi galvos ir kaklo plokščiųjų ląstelių karcinoma. Diagnozuotos 68 ligos atkryčio sritys. 35 iš jų buvo pirminio naviko vietoje, o likusios 33 sritiniuose limfmazgiuose. Didžioji dalis – 95,6% ligos atkryčių fiksuota lauko viduje ir didelės dozuotės taikinių tūriuose [44]. Norint įvertinti galimybę spindulinio gydymo planavimą atlikti po indukcinės chemoterapijos, S. W. Loo ir kiti atliko tyrimą, kuriame stebėjo 52 pacientus. Jiems spindulinio gydymo planavimas atliktas po indukcinės chemoterapijos, o ligos atkryčiai vertinti atliekant KT. Visi lokalūs ligos atkryčiai nustatyti didelės dozės suplanuotų taikinių tūriuose, ligos atkryčių nebuvo stebėta spindulinės terapijos gydymo planų ribinėse srityse [39].
27
13. IŠVADOS
1. Planuojant spindulinę terapiją kuomet naudojami PET/KT vaizdai po indukcinės chemoterapijos, bendras išgyvenamumas (67%) ir laikas iki ligos progresavimo (61%) reikšmingai nesiskyrė, lyginant su spindulinės terapijos planavimu, kai naudojami PET/KT vaizdai prieš indukcinę chemoterapiją.
2. PET/KT parametrai, kurie gali būti naudojami kaip nepriklausomi prognostiniai veiksniai, vertinant laiką iki ligos progresavimo ir bendrą išgyvenamumą yra: naviko SUVmax, MTV ir TLG bei metastazinių limfmazgių TLG ir jų būklė (N).
3. Mažos rizikos taikinių tūriuose PTV50 ligos atkryčių nenustatyta.
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Pagal šio tyrimo gautus rezultatus, galima daryti išvadą, kad galvos ir kaklo navikų spindulinės terapijos planavimui galima naudoti PET/KT vaizdus po indukcinės chemoterapijos, tačiau reikalingi didesnės imties prospektyviniai klinikiniai tyrimai.
28
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Stewart BW, Wild CP. World cancer report 2014 [Prieiga per internetą]. 2014 [žiūrėta 2018 m. spalio 12 d.]. Adresas: http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=1978030
2. Smailytė G, Aleknavičienė B. Nacionalinio vėžio instituto vėžio kontrolės ir profilaktikos centras vėžio registras: vėžys Lietuvoje 2012 metais. 2015:8-15.
3. Gregoire V, Lefebvre J-L, Licitra L, Felip E, On behalf of the EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines Working Group. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 m. gegužės 1 d.;21(Supplement 5):v184–6.
4. Chan ATC, Gregoire V, Lefebvre J-L, Licitra L, Hui EP, Leung SF, ir kt. Nasopharyngeal cancer: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 m. spalio 1 d.;23(suppl 7):vii83–5.
5. Powell C, Schmidt M, Borri M, Koh D-M, Partridge M, Riddell A, ir kt. Changes in functional imaging parameters following induction chemotherapy have important implications for individualised patient-based treatment regimens for advanced head and neck cancer. Radiother Oncol. 2013 m. sausio;106(1):112–7.
6. Gavid M, Prevot-Bitot N, Timoschenko A, Gallet P, Martin C, Prades J-M. [18F]-FDG PET-CT prediction of response to induction chemotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: Preliminary findings. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2015 m. vasario 1 d.;132(1):3–7. 7. Salama JK, Haddad RI, Kies MS, Busse PM, Dong L, Brizel DM, ir kt. Clinical Practice Guidance
for Radiotherapy Planning After Induction Chemotherapy in Locoregionally Advanced Head-and-Neck Cancer. Int J Radiat Oncol • Biol • Phys. 2009 m. lapkričio 1 d.;75(3):725–33.
8. García Vicente AM, Soriano Castrejón Á, Andrés Jiménez Londoño G. PET/CT in radiotherapy planning in head and neck cancers. Médecine Nucl. 2015 m. spalio 1 d.;39(5):465–70.
9. Grégoire V, Evans M, Le Q-T, Bourhis J, Budach V, Chen A, ir kt. Delineation of the primary tumour Clinical Target Volumes (CTV-P) in laryngeal, hypopharyngeal, oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinoma: AIRO, CACA, DAHANCA, EORTC, GEORCC, GORTEC, HKNPCSG, HNCIG, IAG-KHT, LPRHHT, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology, PHNS, SBRT, SOMERA, SRO, SSHNO, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol. 2018 m. sausio;126(1):3–24.
10. De Felice F, Musio D, Tombolini V. Target volume delineation after induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancer. Oral Oncol. 2015 m. lapkričio;51(11):e81.
11. Doornaert P, Dahele M, Verbakel WFAR, Bohoudi O, Slotman BJ, Langendijk JA. The effect of induction chemotherapy on tumor volume and organ-at-risk doses in patients with locally advanced oropharyngeal cancer. Radiother Oncol. 2013 m. lapkričio;109(2):269–74.
12. Kawakita D, Masui T, Hanai N, Ozawa T, Hirakawa H, Terada A, ir kt. Impact of positron emission tomography with the use of fluorodeoxyglucose on response to induction chemotherapy in patients with oropharyngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol (Stockh). 2013 m. gegužės 1 d.;133(5):523–30.
13. Abgral R, Le Roux P-Y, Keromnes N, Rousset J, Valette G, Gouders D, ir kt. Early prediction of survival following induction chemotherapy with DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) using FDG PET/CT imaging in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012 m. gruodžio;39(12):1839–47.
14. Budach W, Bölke E, Kammers K, Gerber PA, Orth K, Gripp S, ir kt. Induction chemotherapy followed by concurrent radio-chemotherapy versus concurrent radio-chemotherapy alone as treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC): A meta-analysis of randomized trials. Radiother Oncol. 2016 m. vasario 1 d.;118(2):238–43.
15. Benasso M. Induction chemotherapy for squamous cell head and neck cancer: A neverending story? Oral Oncol. 2013 m.;49(8):747–52.
29 16. Pfister DG, Foote RL, Gilbert J, Gillison ML, Ridge JA, Rocco J. NCCN Guidelines Index Table
of Contents Discussion. 2018 m.;227.
17. Stokes WA, Amini A, Jones BL, McDermott JD, Raben D, Ghosh D, ir kt. Survival impact of induction chemotherapy in advanced head and neck cancer: A National Cancer Database analysis. Head Neck. 2017 m.;39(6):1113–21.
18. Haddad RI, Posner M, Hitt R, Cohen EEW, Schulten J, Lefebvre J-L, ir kt. Induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: role, controversy, and future directions. Ann Oncol. 2018 m. gegužės 1 d.;29(5):1130–40.
19. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, Posner MR, Vermorken JB, Hernandez JJC, ir kt. Taxane-Cisplatin-Fluorouracil As Induction Chemotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancers: An Individual Patient Data Meta-Analysis of the Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer Group. J Clin Oncol. 2013 m. rugpjūčio 10 d.;31(23):2854–60.
20. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, Mickiewicz E, Winquist E, Gorbounova V, ir kt. Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel in Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2007 m. spalio 25 d.;357(17):1705–15.
21. Standard operating procedures for PET/CT: a practical approach for use in adult oncology. International Atomic Energy Agency. Vienna: International Atomic Energy Agency,2013. 22. Paidpally V, Chirindel A, Lam S, Agrawal N, Quon H, Subramaniam RM. FDG-PET/CT imaging
biomarkers in head and neck squamous cell carcinoma. Imaging Med. 2012 m. gruodžio;4(6):633– 47.
23. Pak K, Cheon GJ, Nam H-Y, Kim S-J, Kang KW, Chung J-K, ir kt. Prognostic Value of Metabolic Tumor Volume and Total Lesion Glycolysis in Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Nucl Med. 2014 m. birželio 1 d.;55(6):884–90.
24. Schwartz DL, Harris J, Yao M, Rosenthal DI, Opanowski A, Levering A, ir kt. Metabolic Tumor Volume as a Prognostic Imaging-Based Biomarker for Head-and-Neck Cancer: Pilot Results From Radiation Therapy Oncology Group Protocol 0522. Int J Radiat Oncol. 2015 m. kovo;91(4):721– 9.
25. Min M, Lin P, Lee M, Shon IH, Lin M, Forstner D, ir kt. 18F-FDG PET-CT performed before and during radiation therapy of head and neck squamous cell carcinoma: Are they independent or complementary to each other? J Med Imaging Radiat Oncol. 2016 m. birželio;60(3):433–40. 26. Moeller BJ, Rana V, Cannon BA, Williams MD, Sturgis EM, Ginsberg LE, ir kt. Prospective
Risk-Adjusted [ 18 F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography Assessment of Radiation Response in Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2009 m. gegužės 20 d.;27(15):2509–15.
27. Kikuchi M, Nakamoto Y, Shinohara S, Fujiwara K, Yamazaki H, Kanazawa Y, ir kt. Early evaluation of neoadjuvant chemotherapy response using FDG-PET/CT predicts survival prognosis in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2013 m. birželio;18(3):402–10.
28. Yu J, Cooley T, Truong M-T, Mercier G, Subramaniam RM. Head and neck squamous cell cancer (stages III and IV) induction chemotherapy assessment: Value of FDG volumetric imaging parameters: PET volumetric parameters and HNSCC. J Med Imaging Radiat Oncol. 2014 m. vasario;58(1):18–24.
29. Kim K-R, Shim H-J, Hwang J-E, Cho S-H, Chung I-J, Park KS, ir kt. The role of interim FDG PET-CT after induction chemotherapy as a predictor of concurrent chemoradiotherapy efficacy and prognosis for head and neck cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 m. vasario;45(2):170–8. 30. Bayman E, Prestwich RJD, Speight R, Aspin L, Garratt L, Wilson S, ir kt. Patterns of Failure after Intensity-modulated Radiotherapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma using Compartmental Clinical Target Volume Delineation. Clin Oncol. 2014 m. spalio 1 d.;26(10):636– 42.
31. Mohamed ASR, Rosenthal DI, Awan MJ, Garden AS, Kocak-Uzel E, Belal AM, ir kt. Methodology for analysis and reporting patterns of failure in the Era of IMRT: head and neck cancer applications. Radiat Oncol. 2016 m. gruodžio;11(1):95.
30 32. Knisely J. Practical Radiotherapy Planning. Lancet Oncol. 2010 m. lapkričio 1 d.;11(11):1027. 33. David MB, Eisbruch A. Delineating neck targets for intensity-modulated radiation therapy of head
and neck cancer. Front Radiat Ther Oncol. 2011 m.;43:255–70.
34. Lee NY, Lu JJ, sudarytojai. Target volume delineation and field setup: a practical guide for conformal and intensity-modulated radiation therapy. Heidelberg: Springer; 2013. 1-72 p.
35. MD KSCC, MD CAP, MD LWB. Radiation Oncology: Management Decisions. Third edition. Philadelphia: LWW; 2011. 211-325 p.
36. Remmert S, Rottmann M, Reichenbach M, Sommer K, Friedrich HJ. [Lymph node metastasis in head-neck tumors]. Laryngorhinootologie. 2001 m. sausio;80(1):27–35.
37. Grégoire V, Evans M, Le Q-T, Bourhis J, Budach V, Chen A, ir kt. Delineation of the primary tumour Clinical Target Volumes (CTV-P) in laryngeal, hypopharyngeal, oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinoma: AIRO, CACA, DAHANCA, EORTC, GEORCC, GORTEC, HKNPCSG, HNCIG, IAG-KHT, LPRHHT, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology, PHNS, SBRT, SOMERA, SRO, SSHNO, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol. 2018 m. sausio 1 d.;126(1):3–24.
38. García Vicente AM, Soriano Castrejón Á, Andrés Jiménez Londoño G. PET/CT in radiotherapy planning in head and neck cancers. Médecine Nucl. 2015 m. spalio;39(5):465–70.
39. Loo SW, Geropantas K, Wilson P, Martin WMC, Roques TW. Target Volume Definition for Intensity-modulated Radiotherapy after Induction Chemotherapy and Patterns of Treatment Failure after Sequential Chemoradiotherapy in Locoregionally Advanced Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Clin Oncol. 2013 m. kovo;25(3):162–70.
40. Haddad R, O’Neill A, Rabinowits G, Tishler R, Khuri F, Adkins D, ir kt. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 m. kovo 1 d.;14(3):257–64.
41. Lorch JH, Goloubeva O, Haddad RI, Cullen K, Sarlis N, Tishler R, ir kt. Long term results of TAX324, a randomized phase III trial of sequential therapy with TPF versus PF in locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. Lancet Oncol. 2011 m. vasario;12(2):153–9.
42. Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, Foa P, Alterio D, Codecà C, ir kt. Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II–III trial. Ann Oncol. 2017 m. rugsėjo 1 d.;28(9):2206–12.
43. Takácsi-Nagy Z, Hitre E, Remenár É, Oberna F, Polgár C, Major T, ir kt. Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemoradiotherapy alone in stage III–IV unresectable head and neck cancer: Results of a randomized phase II study. Strahlenther Onkol. 2015 m. rugpjūčio;191(8):635–41.
44. De Felice F, Thomas C, Barrington S, Pathmanathan A, Lei M, Urbano TG. Analysis of loco-regional failures in head and neck cancer after radical radiation therapy. Oral Oncol. 2015 m. lapkričio;51(11):1051–5.
