1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
Hodžkino limfomos atsako į gydymą vertinimas PET/KT metodu
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
Autorius: Evaldas Kilmonis Studijų programa: Medicina
Magistrinio darbo vadovė: Prof. Ilona Kulakienė
Darbas atliktas: LSMUL KK Radiologijos klinikos Branduolinės medicinos skyriuje
Kaunas 2019
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3
2. SUMMARY...5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS...6
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...6
5. SANTRUPOS...7
6. ĮVADAS...8
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...9
8. LITERATŪROS APŽVALGA...10 9. TYRIMO METODIKA...19 10. REZULTATAI...22 11. REZULTATŲ APTARIMAS...28 12. IŠVADOS...31 13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...32 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS...33 15. PRIEDAI...39
3
SANTRAUKA
Evaldas Kilmonis. Hodžkino limfomos atsako į gydymą vertinimas PET/KT metodu. Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Tikslas: nustatyti ir įvertinti tarpusavio sutariamumą tarp
skirtingų tyrėjų vertinant Hodžkino limfomos atsaką į gydymą PET/KT metodu, naudojant Lugano klasifikacijos atsako kriterijus (5 balų skalę). Uždaviniai: 1. Savarankiškai išanalizuoti PET/KT tyrimus atliktus Hodžkino limfomos stadijavimui ir atsakui į gydymą nustatyti bei nustatyti ligos atsaką į taikytą gydymą. 2. Įvertinti tarpusavio sutariamumą tarp dviejų tyrėjų: išreiškiant procentais bei naudojant Koheno kapos statistinį metodą. 3. Įvertinti galimą teorinę vertinimo nesutapimo įtaką paciento gydymo taktikai. 4. Nustatyti bei įvertinti laikotarpius tarp chemoterapijos/radioterapijos pabaigos ir atlikto PET/KT tyrimo datos bei įvertinti ar jie atitinka rekomenduojamus tarpautinių susitarimų.
Tyrimo dalyviai ir metodai. Tyrimo metu buvo retrospektyviai išanalizuoti 203 PET/KT
tyrimai atlikti 92 HL sergantiems pacientams. HL atsakas į gydymą buvo nustatomas remiantis Lugano klasifikacija ir palyginamas su anksčiau nustatytu gydytojo eksperto. Atsakas buvo vertinamas PET/KT radiologinius vaizdus vertinant vizualiai bei naudojant pusiau kiekybinį metodą – matuojant standartizuotą kaupimo reikšmę (angl. Standardised uptake value – SUV). Radiologiniai vaizdai buvo savarankiškai peržiūrėti tyrėjo Branduolinės medicinos skyriuje esančia PET/KT vertinimo darbo stotimi. Buvo vertinamas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų vertinant PET/KT tyrimus atskirais
Lugano klasifikacijos atsako 5 balų skalės balais bei priskiriant tyrimus „neigiamo“ ar „teigiamo“
atsako grupei. Tarpusavio sutariamumas buvo vertinamas procentais bei naudojant Koheno kapos matą. Nesutampančiais tarp tyrėjų vertinimo atvejais buvo vertinama galima to įtaka paciento gydymo taktikai. Remiantis PET/KT vaizdų aprašymais buvo nustatomi ir pagal tarptautinių susitarimų rekomendacijas įvertinami laikotarpiai tarp gydymo pabaigos ir PET/KT tyrimo atlikimo. Naudojant Stjudento t kriterijų šie laikotarpiai buvo lyginami. Rezultatai buvo laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. Duomenys buvo analizuojami naudojant Microsoft Excel 2016 ir IBM SPSS Statistics 25.0 programas.
Rezultatai. 111 PET/KT tyrimų buvo atlikta nustatyti HL atsaką į taikomą gydymą: 28
tyrimai buvo atlikti gydymo eigoje (tarpiniai), 83 – po taikyto gydymo (galutiniai PET/KT tyrimai). Tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant PET/KT tyrimus „neigiamo“ ar „teigiamo“ grupei buvo pasiektas 106 iš 111 atvejų (95,90%), Koheno kapos reikšmė – 0,81. Tarpusavio sutariamumas tarp dviejų tyrėjų vertinant visus PET/KT tyrimus atskirais skalės balais buvo pasiektas 75 iš 111 atvejų (67,57%), Koheno kapos reikšmė – 0,49. Nesutampančiais tarp tyrėjų vertinimo atvejais, paciento gydymo taktika keistųsi 5 iš 36 (13,89%) atvejų. Buvo nustatyta, jog tikimybė dviems
4 vertintojams vienodai įvertinti atsitiktinai parinktą PET/KT atskirais balais yra 37%. Tarpinių PET/KT tyrimų atveju laikotarpio nuo paskutinio chemoterapijos ciklo iki PET/KT tyrimo atlikimo vidurkis buvo 15,5 (±9,82) dienos, intervalas 3-41 d. Galutinių PET/KT tyrimų atveju laikotarpio tarp paskutinio chemoterapijos ciklo ir PET/KT tyrimo atlikimo vidurkis buvo 5,66 (±1,37) savaitės, intervalas 1,9-10,1 sav. Laikotarpio tarp radioterapijos pabaigos ir PET/KT tyrimo atlikimo vidurkis buvo 8,0 (±0,99) sav.
Išvados. Tarpiniai PET/KT tyrimai buvo atlikti tik 30,44% pacientų, galutiniai PET/KT
tyrimai – 90,21% tyrime analizuotų pacientų. Tik 20,65% pacientų buvo atliktas ir tarpinis, ir galutinis PET/KT tyrimas. Tyrimo metu buvo gautas labai geras tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant PET/KT tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei. Tarpusavio sutariamumas vertinant PET/KT tyrimus atskirais skalės balais buvo vidutinis. Dėl vertinimo 5 balų skale tarp tyrėjų nesutapimo, gydymo taktika keistųsi 4,5% visų tyrime analizuotų pacientų. Nustatytas laikotarpio nuo paskutinės chemoterapijos iki PET/KT atlikimo laikotarpio vidurkis atitinka tarptautinių susitarimų rekomenduojamą minimalų (>3 savaitės), tačiau neatitinka rekomenduojamo idealaus laikotarpio (6-8 savaitės).
5
SUMMARY
Evaldas Kilmonis. PET/CT in therapy response assessment of Hodgkin‘s lymphoma. Aim and objectives. Aim: to evaluate interobserver agreement among reviewers using the
same Lugano classification response criteria. Objectives: 1. To review PET/CT scans performed for staging and treatment response assessement. 2. To measure interobserver agreement between reviewers using percentage and Cohen‘s kappa statistical method. 3. To evaluate the possible impact of disagreement between reviewers to patients treatment strategy. 4. To estimate the period between end of treatment and PET/CT scan and evaluate whether it corresponds international agreements.
Methods. 203 PET/CT scans of 92 HL patients were reviewed retrospectively. Treatment
response was determined by using Lugano classification and compared to response previously established by radiologist specialised in nuclear medicine. The treatment response was assessed by visually evaluating PET/CT scans and using semiquantitve method. Interobserver agreement between reviewers was measured by percentage of agreement and using Cohen‘s kappa statistical method. Possible impact of disagreement between reviewers to patients treatment strategy was analysed. Periods between end of treatment and PET/CT scan time were assessed and compared using Student‘s t-test. A value of p<0,05 was considered as a statistical significance. Data was analyzed by using Microsoft Excel 2016 and IBM SPSS Statistics 25.0.
Results. 111 PET/CT scans were performed to assess HL treatment response: 28 were interim
and 83 were end of treatment scans. In 106 of 111 cases (95,90%) reviewers unanimously assigned PET/CT scans to „negative“ or „postive“ group (Cohen‘s kappa=0,81). In 75 of 111 cases (67,57%) reviewers assessed PET/CT scan with the same Lugano classification response criteria score (Cohen‘s kappa=0,49). Treatment strategy would change in 5 of 36 discordant cases. Estimated probability that two readers use the same 5-point scale score in a random case is 37%. Mean period between end of chemoterapy and interim PET/CT scan was 15,5 (±9,82) days, interval 3-41 days. Mean of 5,66 weeks (±1,37) was between end of chemotherapy and end of treatment PET/CT scan.
Conclusions. Interim PET/CT scans were performed only to 30,44% patients while 90,21%
of analysed patients had end of treatment PET/CT scans. Only 20,65% of analysed patients had both interim and end of treatment PET/CT scans. Very good interobserver agreement among reviewers was measured when assigning PET/CT scan to „negative“ or „positive“ group while moderate interobserver agreement was measured to assess PET/CT scan with the same 5-point scale score. 4,5% of all analysed patients would have impact to their treatment strategy due to disagreement between readers. Mean period between end of chemotherapy and PET/CT scan does not match the period recommended by international consensus.
6
INTERESŲ KONFLIKTAS
Darbo autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-161
7
SANTRUPOS
18-FDG – 18-fluorodeoksigliukozė
ABVD - doksorubicinas/blemocinas/vinblastinas/dakarbazinas Bq – Bekerelis
Eskaluotas BEACOPP - bleomicinas/etoposidas/doksorubicinas/ciklofosfamidas/vinkristinas/ prokarbazinas/prednizolonas
Gy – Grėjus
HL – Hodžkino limfoma KK – Kauno klinikos
KT – kompiuterinė tomografija
LSMUL – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė MS – Microsoft
OEPA - vinkristinas/etoposidas/prednizolonas/doksorubicinas PET – pozitronų emisijos tomografija
PET/KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija RT - radioterapija
SPSS – programinis paketas (Statistical Package for the Social Sciences) SUV – standartizuota kaupimo reikšmė (standardised uptake value)
8
ĮVADAS
Hodžkino limfoma (HL) – tai retas limfinės sistemos piktybinis navikas, sudarantis apie 0.5% visų kasmet pasaulyje diagnozuojamų navikų ir apie 10% visų susirgimų limfomomis [1]. Sergamumas HL Europos Sąjungoje siekia 2.3/100 000 gyventojų per metus, mirtingumas – 0.4/100 000 gyventojų per metus [2]. Sergamumas HL Lietuvoje 2012 metais buvo 1.6/100 000 gyventojų per metus, mirtingumas – 0.2/100 000 gyventojų [3]. Nors tai pakankamai reta patologija, dažniausiai šia liga serga jauni, darbingo amžiaus žmonės [4]. Dažniausiai HL suserga 20-40 metų asmenys [2]. Šiek tiek dažniau šia liga serga vyrai [1,2].
Daugiau nei 75% atvejų HL yra išgydoma, tačiau didelė problema yra intensyvaus gydymo sukeltos antrinės komplikacijos, tokios kaip antriniai vėžiniai susirgimai, kardiovaskulinės ligos. Šios komplikacijos gali pasireikšti praėjus daugeliui metų po taikyto gydymo ir sąlygoti didesnį tokių pacientų mirtingumą [5]. Lietuvos Higienos instituto duomenimis, 2018 metais HL buvo 13 mirčių Lietuvoje pagrindine priežastimi: 10 iš 13 atvejų mirtys buvo stebėtos vyresnių nei 60 metų asmenų amžiaus grupėje [6]. Taigi labai svarbu HL sergantiesiems parinkti kuo individualesnį, geriausiai paciento klinikinę situaciją atitinkantį gydymą. Svarbią vietą šioje srityje užima ir radiologiniai tyrimo metodai [4].
Nemažą laiką HL išplitimui bei atsakui į gydymą nustatyti buvo naudojamas kompiuterinės tomografijos tyrimas (KT). Šiuo tyrimu galima gana tiksliai nustatyti padidėjusius limfmazgius ir tiksliai įvertinti jų dydį. [4]. Pacientams buvo atliekamas kontrastinis kelių anatominių sričių – krūtinės ląstos, pilvo ir dubens skenavimas KT [7]. Tačiau toks radiologinis ištyrimas pasižymėjo labai didele apšvita, taip pat gautų duomenų ribotumu – ankstyvose ligos stadijose anatominiai limfmazgių pokyčiai gali būti dar nestebimi [8]. Šiuo metu „aukso standarto“ tyrimas ne tik nustatant HL išplitimą bet ir vertinant atsaką į gydymą yra pozitronų emisinės tomografijos su kompiuterine tomografija tyrimas (PET/KT) [9]. PET/KT tyrimas tiksliau nei KT įvertina HL išplitimą, ypač esant išplitimui į ekstralimfatinius organus [10]. PET/KT tyrimu galima anksčiau nustatyti metabolinį navikinių ląstelių atsaką į gydymą nei KT tyrimo metu stebimą anatominį atsaką [9,11]. PET/KT tyrimu tiksliau nei KT atskiriamas gyvybingas navikinis židinys nuo gydymo sukeltos naviko nekrozės ar fibrozės [11]. Todėl PET/KT tyrimas šiuo metu naudojamas ne tik nustatant pilną ligos atsaką po taikyto gydymo, bet ir ankstyvą atsaką gydymo eigoje [9]. Atsako į gydymą naudojant PET/KT tyrimą vertinimui buvo naudojamos įvairios sistemos, tačiau šiuo metu plačiausiai naudojami ir pripažinti yra Lugano klasifikacijos atsako kriterijai (5 balų skalė) [9,12]. Šioje studijoje buvo tiriamas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų analizuojant ir vertinant PET/KT tyrimus naudojantis Lugano klasifikacijos atsako kriterijais (5 balų skale).
9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: nustatyti ir įvertinti tarpusavio sutariamumą tarp skirtingų tyrėjų vertinant Hodžkino
limfomos atsaką į gydymą PET/KT metodu, naudojant Lugano klasifikacijos atsako kriterijus (5 balų skalę).
Uždaviniai:
1. Savarankiškai išanalizuoti PET/KT tyrimus atliktus Hodžkino limfomos stadijavimui ir atsakui į gydymą nustatyti bei nustatyti ligos atsaką į taikytą gydymą.
2. Įvertinti tarpusavio sutariamumą tarp dviejų tyrėjų: išreiškiant procentais bei naudojant Koheno kapos statistinį metodą.
3. Įvertinti galimą teorinę vertinimo nesutapimo įtaką paciento gydymo taktikai.
4. Nustatyti bei įvertinti laikotarpius tarp paskutinės chemoterapijos/radioterapijos bei atlikto PET/KT tyrimo datos bei įvertinti ar jie atitinka rekomenduojamus tarpautinių susitarimų.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
Per pastaruosius kelis dešimtmečius, dėka naujų ir tobulėjančių gydymo metodų, HL prognozė labai pagerėjo. Šiuo metu HL pasižymi viena geriausių prognozių iš visų vėžinių susirgimų ir yra išgydoma apie 80% atvejų [13]. Visgi nepaisant didžiulio progreso HL gydyme, vėlyvieji rezultatai, tokie kaip gydymo sukeltas vėlyvas toksiškumas vis dar yra labai aktuali problema [5,59].
Aleman ir bendraautorių studijos duomenimis, pacientai kurie buvo gydyti dėl HL, praėjus vidutiniškai
18 metų po gydymo 6.8 karto dažniau miršta nuo kitų priežasčių nei bendroji populiacija. Dažniausios mirties priežastys buvo antriniai vėžiniai susirgimai ir kardiovaskulinės ligos [14]. Hoppe atliktos studijos duomenimis, dažniausios mirties priežastys taip pat buvo antriniai vėžiniai susirgimai ir kardiovaskulinės ligos. Mirties priežastys dažnai buvo susijusios su taikytu gydymu [15]. Pastaraisiais metais stengiamasi vis labiau optimizuoti ir individualizuoti HL gydymą, bei sumažinti ankstyvą ir vėlyvą gydymo sukeltą toksiškumą [16]. Įvairių studijų metu tiriami skirtingi HL gydymo režimai, jų rezultatai pacientų išgyvenamumui bei antriniam toksiškumui [17,18]. Pozitronų emisinės tomografijos su kompiuterine tomografija tyrimas (PET/KT) yra vienas svarbiausių pastarųjų dešimtmečių medicinos laimėjimų [19]. Šiuo tyrimu galima ne tik nustatyti HL stadiją, parinkti tinkamiausią vietą biopsijai, tačiau ir vertinti ligos atsaką į gydymą bei pagal atsaką individualiai adaptuoti gydymo strategiją [11,19].
Remiantis Pasaulinės sveikatos organizacijos histologine klasifikacija (2008), skiriamos dvi pagrindinės HL grupės: nodulinė limfocitų dominavimo HL ir klasikinė HL. Šios grupės skiriasi savo klinikiniais požymiais, morfologija ir imunofenotipu. Klasikinė HL nustatoma 95% atvejų. Ji dar yra skirstoma į kelis subtipus: nodulinės sklerozės klasikinė HL, mišraus ląstelingumo klasikinė HL, limfocitų turtinga klasikinė HL, limfocitų išsekimo klasikinė HL. Iš šių subtipų dažniausiai nustatomas nodulinės sklerozės variantas (apie 70% atvejų) [20].
Hodžkino limfomos anatominis stadijavimas paremtas Ann-Arbor klasifikacijos sistema, kuri buvo pristatyta 1971 metais ir 1989 metais papildyta Costwolds modifikacijomis [21,22]. Ann-Arbor stadija nusako naviko lokalizaciją bei išplitimą ir yra labai svarbi planuojant gydymo taktiką [23]. Išskiriamos keturios HL stadijos, kurios dar dalinamos į A ir B pogrupius (1 lentelė). Naujausia
Lugano klasifikacija pateikia supaprastintą anatominį stadijavimą ir išskiria dvi grupes: neišplitusi HL
11
1 lentelė: HL stadijavimas pagal Ann-Arbor klasifikacijos sistemą.
I stadija Vienos limfmazgių grupės arba vienos limfinės struktūros (blužnis, užkrūčio liauka,
Waldeyerio žiedas) pažeidimas
II stadija Dviejų ar daugiau limfmazgių grupių pažeidimas vienoje diafragmos pusėje arba vienos
ar daugiau limfinių struktūrų pažeidimas greta pažeistų limfmazgių vienoje diafragmos pusėje
III stadija 2 ar daugiau limfmazgių grupių arba limfinių struktūrų pažeidimas abiejose diafragmos
pusėse
III-1: pažeidimas, kuris tęsiasi iki blužnies vartų, celiakinių ir/ar kepenų vartų limfmazgių
III-2: pažeidimas, kuris apima paraaortinius, pasaito, klubo, kirkšnies limfmazgius
IV stadija Diseminuotas vieno ar daugiau ekstralimfatinių organų pažeidimas su ar be limfmazgių
pažeidimu.
A pogrupis: be sisteminių simptomų
B pogrupis: sisteminiai simptomai: karščiavimas (>38.3 °C), naktinis prakaitavimas, svorio netekimas (daugiau nei 10 % kūno masės per 6 mėnesius)
Bulky disease: limfmazgių konglomeratas, kurio skersmuo daugiau nei 10 cm arba daugiau nei 1/3 horizontalaus krūtinės ląstos matmens, bet kokiame krūtinės slankstelių lygyje, nustatyto KT metu.
Hodžkino limfomos diagnostika susideda iš detalios medicininės anamnezės surinkimo, klinikinio ištyrimo, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų. Renkant anamnezę svarbu išsiaiškinti apie B ir kitų su liga susijusių simptomų pasireiškimą: nuovargio, niežulio, alkoholio sukeliamo skausmo [2,12]. Remiantis naujausiomis Lugano klasifikacijos HL diagnostikos ir gydymo rekomendacijomis, esant galimybei visiems pacientams turėtų būti atlikas viso kūno pozitronų emisinės tomografijos su kompiuterine tomografija tyrimas (PET/KT). Šis tyrimas naudingas nustatant HL stadiją bei vertinant ligos atsaką į gydymą [12].
PET/KT yra neinvazinis diagnostikos metodas, galintis suteikti pusiau kiekybinę informaciją apie skirtingų audinių metabolinį aktyvumą kartu su tikslia anatomine lokalizacija. PET/KT tyrimui atlikti dažniausiai naudojamas radiofarmacinis preparatas yra gliukozės analogas 18-Fluorodeoksigliukozė (18-FDG). Konkuruodama su gliukoze 18-FDG patenka į ląstelę per plazminės membranos gliukozės nešiklius ir susikaupia tose organizmo vietose, kur vyksta intensyvus gliukozės metabolizmas. Intensyvus gliukozės metabolizmas būdingas daugeliui navikų ir jų metastazių, todėl PET/KT tyrimo metu stebimas intensyvus 18-FDG kaupimas navikiniame audinyje. Šis tyrimas plačiai naudojamas onkologijoje stadijuojant navikus ir vertinant jų atsaką į gydymą [24,25].
12 Šiuo metu tarpautinių susitarimų rekomendacijų PET/KT rekomenduojamas kaip „aukso standarto“ tyrimas nustatant HL stadiją [9]. Atliktos studijos rodo PET/KT tyrimo pranašumą prieš KT vertinant HL išplitimą. PET/KT tyrimui būdingas didesnis jautrumas ypač vertinant ligos išplitimą į kaulų čiulpus ar blužnį [10]. Tyrimų duomenimis, atliktas PET/KT tyrimas lemia stadijos pasikeitimą 10-30% pacientų, dažniausiai stadija keičiasi iš žemesnės į aukštesnę. Nors toks stadijos pasikeitimas neparodė pokyčių vertinant pacientų bendrą išgyvenamumą, tiksliau nustatoma stadija užtikrina, kad mažesnei daliai pacientų nebūtų taikomas per daug intensyvus arba nepakankamas gydymas [26]. Vienas didžiausių KT tyrimo trūkumų yra tai, jog šiuo tyrimu sudėtinga diagnozuoti HL išplitimą į kaulų čiulpus [19]. Kaulų čiulpų biopsija ilgą laiką buvo rutininiu tyrimu nustatant HL stadiją. Remiantis naujausiomis studijomis bei rekomendacijomis, kaulų čiulpų biopsija nebėra rutiniškai indikuotina nustatant HL stadiją jeigu pacientus yra atliktas PET/KT tyrimas, tačiau turėtų būti atlikta jeigu nėra galimybės atlikti PET/KT [2,9,12,27]. El-Galaly ir kt. studijos metu buvo tirti naujai diagnozuoti HL sergantys pacientai: jiems stadijos nustatymui buvo atliktas PET/KT tyrimas ir kaulų čiulpų biopsija. 18% pacientų buvo nustatytas kaulų čiulpų pažeidimas PET/KT tyrimu ir tik 6% atlikus kaulų čiulpų biopsiją [27]. Taigi PET/KT tyrimas leidžia sumažinti invazinių procedūrų skaičių HL sergantiems pacientams [12].
PET/KT tyrimas taip pat taikomas ir vertinant HL atsaką į gydymą [9,28]. Atsakas į gydymą gali būti vertinamas tiek gydymo eigoje (tarpinis PET/KT) tiek po gydymo (galutinis PET/KT) [16,19]. Tarpinis PET/KT tyrimas dažniausiai atliekamas gydymo eigoje, po 2 pirmos eilės chemoterapijos kursų [16,19,29]. Galutinis PET/KT tyrimas yra atliekamas po visų pirmos eilės chemoterapijos kursų, taip pat po spindulinės terapijos jeigu ji buvo taikyta [16,19]. PET/KT tyrimo metu galima anksčiau pastebėti metabolinį naviko atsaką į gydymą nei anatominį atsaką KT tyrimo metu [9,11]. Vienas svarbiausių HL gydymo tikslų yra užtikrinti gydymo efektyvumą ir išvengti galimo ligos progresavimo, tuo pačiu metu siekiant sumažinant gydymo sukeltą vėlyvą toksiškumą [16,19].
2007 metais PET/KT tyrimas pirmą kartą įtrauktas į tarpautines gaires kaip metodas vertinti HL atsaką po taikyto gydymo (International Harmonization Project kriterijai). Šie kriterijai rekomendavo rutiniškai atlikti PET/KT tyrimą po taikyto gydymo ir vertinti HL atsaką į jį (galutinis PET/KT). Gydymo eigoje atliekami tarpiniai PET/KT tyrimai nebuvo rekomenduoti kaip rutininis tyrimas. International Harmonization Project kriterijai rekomendavo atsaką į gydymą vertinti pagal likutinės navikinės masės dydį bei lyginant jos metabolinį aktyvumą su tarpuplaučiu ir gretimais audiniais. Vizualus įvertinimas buvo laikomas pakankamu ir pusiau kiekybinis metabolinio aktyvumo įvertinimas, toks kaip standartizuota kaupimo reikšmė (SUV) nebuvo rekomenduotas kaip būtinas. PET/KT tyrimo rezultatas turi būti interpretuojamas kaip „teigiamas“ arba „neigiamas“. Židininis ar
13 difuzinis 18-FDG kaupimas, intensyvesnis nei gretimi audiniai ir nebūdingas tai anatominei sričiai, buvo apibrėžtas kaip „teigiamas“ PET/KT tyrimas. Tuo tarpu navikinės masės, lygios ar didesnės nei 2 cm, nepriklausomai nuo jų lokalizacijos ir turinčios mažesnį metabolinį aktyvumą nei tarpuplautis turi būti vertinamamos kaip „neigiamas“ PET/KT tyrimas. Buvo pasiūlyti ir specifiniai kriterijai nustatyti naviko išplitimą į kepenis, blužnį, plaučius ir kaulų čiulpus. Vertinant ligos išplitimą į kaulų čiulpus, biopsija buvo rekomenduojama kaip standartinė procedūra [30].
Tačiau dalies studijų rezultatai rodė, kad net ir dalies pacientų su „teigiamu“ PET/KT tyrimo rezultatu prognozė buvo pakankamai gera, taigi tapo aišku, jog reikia sukurti tikslesnius PET/KT vertinimo kriterijus. 2009 metais Prancūzijoje buvo sukurta standartizuota 5 balų Deauville kriterijų skalė kuria vizualiai vertinamas 18-FDG kaupimas navike [31]. Deauville kriterijuose buvo pašalintas anksčiau naudotas navikinės masės dydžio kriterijus bei kaip antras atskaitos taškas vertinant navikinio židinio metabolinį aktyvumą buvo įtrauktos kepenys. Deauville kriterijų balas nustatomas lyginant 18-FDG kaupimo intensyvumą navike su tarpuplaučiu ir kepenimis [9,32].
2 lentelė: Lugano klasifikacijos atsako kriterijai (5 balų skalė). Balas 18-FDG kaupimas
1 Nėra kaupimo
2 Kaupimas mažiau intensyvus nei tarpuplautyje
3 Kaupimas intensyvesnis nei tarpuplautyje, bet mažiau intensyvus nei kepenyse
4 Kaupimas švelniai intensyvesnis nei kepenyse
5 Kaupimas ryškiai intensyvesnis nei kepenyse arba stebimi nauji kaupimo židiniai X Nauji kaupimo židiniai, kurie greičiausiai nėra susiję su limfoma
Remiantis sukurtais Deuville kriterijais ir atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, tarptautinės konferencijos Šveicarijoje metu (11th International Conference of Malignant Lymphomas) 2011 metais buvo sukurta Lugano klasifikacija. 2013 metais ji buvo papildyta ir dabar ja plačiai remiamasi nustatant HL išplitimą bei vertinant ligos atsaką į gydymą [12,33]. Atsakas į gydymą vizualiai nustatomas naudojantis Lugano klasifikacijos atsako kriterijų 5 balų skale (2 lentelė) [9]. Siekiant dar didesnio tikslumo buvo pritaikyti ir pusiau kiekybiniai metabolinio aktyvumo vertinimo įrankiai, tokie kaip standartizuota kaupimo reikšmė (SUV) [9]. SUV yra židinio metabolinis aktyvumas, matuojamas bei skaičiuojamas pagal paciento svorį ir suleistos 18-FDG aktyvumo dozę (Bq) [34,35].
14 Naudojant pusiau kiekybinius metodus siekiama išvengti nuo tyrėjo priklausomo subjektyvumo įtakos bei vertinimo sunkumų dėl aplinkinių audinių metabolinio aktyvumo. Pusiau kiekybiniai vertinimo metodai taip pat naudingi esant neaiškioms klinikinėms situacijoms bei atliekant klinikinius tyrimus [36]. Lugano klasifikacijos rekomendacijose buvo pripažinta ir gydymo eigoje atliekamų tarpinių PET/KT tyrimų nauda. Jie nuo šiol rekomenduojami atlikti rutiniškai kai tik yra tokia galimybė [9,33]. Jau šio amžiaus pradžioje atliktų studijų metu buvo pastebėta, jog dauguma limfomų intensyviai kaupia 18-FDG, tačiau kaupimas dažniausiai smarkiai sumažėja jau po 2-3 chemoterapijos kursų [37]. Taip pat studijų metu buvo nustatyta, kad pacientų, kurių tarpinio PET/KT tyrimo metu stebėtas ryškus naviko metabolinio aktyvumo sumažėjimas, prognozė yra ryškiai geresnė [37-39]. Pagrindinis tarpinio PET/KT tyrimo privalumas yra tas, kad priklausomai nuo nustatyto atsako galima adaptuoti gydymo strategiją. Esant neigiamam tarpiniam PET/KT tyrimui galima sumažinti gydymo intensyvumą (deeskaluoti gydymą), tuo tarpu negavus reikiamo gydymo atsako ir esant teigiamam tarpiniam PET/KT tyrimui gydymą galima intensyvinti (eskaluoti gydymą) [40]. Po gydymo atliktas ir nustatytas neigiamas galutinis PET/KT tyrimas su aukšta neigiama prognostine reikšme (negative predictive value) nustato ligos remisiją. Tyrimų duomenis neigiamos prognostinės reikšmės siekia daugiau nei 90% [41,42]. Teigiama prognostinė reikšmė (positive predictive value) yra mažesnė, nes didesnį metabolinį aktyvumą gali įtakoti įvairios priežastys, pvz. gydymo sukeltas audinių uždegimas [9,41,43]. Dėl šios priežasties, naujausi tarptautiniai susitarimai numato atitinkamus PET/KT tyrimo atlikimo laikotarpius [9]. Tarpinį PET/KT tyrimą yra rekomenduojama atlikti kaip įmanoma vėliau po paskutinio chemoterapijos ciklo, prieš pradedant sekantį chemoterapijos ciklą [9]. Galutinį PET/KT tyrimą rekomenduojama atlikti praėjus bent 3 savaitėms po chemoterapijos pabaigos, geriausia po 6-8 savaičių [9,30]. Jeigu buvo taikyta ir radioterapija, rekomenduojama galutinį PET/KT tyrimą atlikti tik po 3 mėnesių nuo jos pabaigos [9,44]. Pacientų sekimui remisijos metu PET/KT tyrimai nėra rekomenduojami dėl pakankamai aukšto klaidingai teigiamų rezultatų dažnio [12].
Lugano klasifikacijos atsako kriterijai (5 balų skalė) šiuo metu naudojama vertinant tiek
tarpinius, tiek galutinius PET/KT tyrimus. Naujausioje Lugano klasifikacijoje yra išskirtos keturios atsako į gydymą grupės: 1) Pilnas metabolinis atsakas – 1-3 balai 2) Dalinis metabolinis atsakas – 4-5 balai su sumažėjusiu kaupimo intensyvumu lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu. Tarpinio PET/KT tyrimo metu toks rezultatas interpretuojamas kaip dalinis metabolinis atsakas, tačiau po gydymo atliktame galutiniame PET/KT tai rodo nesėkmingą gydymą. Pradėjus taikyti pusiau kiekybinį metabolinio aktyvumo vertinimą, balas 4 apibrėžtas kaip kaupimas, turintis didesnę maksimalią SUV nei platus sveikų kepenų regionas. Balas 5 apibūdintas kaip kaupimas, kurio maksimali SUV 2-3 kartus didesnė nei pakankamai plataus sveiktų kepenų regiono. 3) Nėra metabolinio atsako – 4-5 balai be reikšmingo pokyčio kaupimo intensyvume lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu. (galioja ir
15 tarpiniame ir galutiniame PET/KT). 4) Progresuojanti liga – 4-5 balai su padidėjusiu kaupimo intensyvumu ir/arba nauji 18-FDG kaupiantys židiniai lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu. 1-2 balai yra interpretuojami kaip „neigiamas“, 4-5 – kaip „teigiamas“ PET/KT tyrimas. 3 balai taip pat dažniausiai interpretuojami kaip „neigiamas“ PET/KT tyrimas ir rodo pilną metabolinį atsaką. Visgi 3 balų rezultato interpretavimas priklauso nuo taikyto gydymo, PET/KT atlikimo laiko ir ligos klinikinių požymių. Kai kurie tyrimai rodo, jog 3 balai yra nepakankamas atsakas norint deeskaluoti gydymą po tarpinio PET/KT tyrimo [9,12].
HL gydymui dažniausiai naudojamos dvi pagrindinės chemoterapijos schemos: ABVD (doksorubicinas/blemocinas/vinblastinas/dakarbazinas) ir/arba eskaluotas BEACOPP (bleomicinas/etoposidas/doksorubicinas/ciklofosfamidas/vinkristinas/prokarbazinas/prednizolonas) [2]. Eskaluoto BEACOPP chemoterapijos schema pasiekia geresnius išgyvenamumo rezultatus, tačiau jai būdinga didesnė vėlyvo toksiškumo rizika [45]. Engert ir bendraautorių atliktos studijos metu buvo nustatyta, kad eskaluoto BEACOPP schema pasižymėjo geresniais išgyvenamumo rezultatais, tačiau taip pat ir didesniu toksiškumu – ypač tai buvo susiję su padidėjusia antrinių leukemijų rizika [17]. Naudojant PET/KT tyrimą, galima vertinti ligos atsaką į taikomą gydymą ir spręsti dėl tolimesnės gydymo strategijos [19].
2-3 chemoterapijos ciklai doksorubicinu/blemocinu/vinblastinu/dakarbazinu (ABVD schema) ir po jos sekanti radioterapija (RT) yra standartinis ankstyvos HL stadijos gydymo protokolas. Remiantis naujausiomis European society for medical oncology (ESMO) HL diagnostikos ir gydymo gairėmis, po 2 ciklų chemoterapijos ABVD schema rekomenduojama atlikti tarpinį PET/KT tyrimą ir vertinti ligos atsaką į taikomą gydymą. Debatų klausimas yra ar galima į gydymo schemą neįtraukti RT esant „neigiamam“ tarpinam PET/KT tyrimui [2]. Atliktos RAPID bei H10 studijos parodė, kad išgyvenamumas iki ligos progresavimo (Progression free survival) buvo ilgesnis pacientų gydytų chemoterapijos ir radioterapijos kombinacija nepaisant „neigiamo“ tarpinio PET/KT tyrimo (mažiau ar lygu 2 balams) [46,47]. H10 studijos metu nustatyta, kad esant „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui (daugiau ar lygu 3 balams) gydymo režimo intensyvinimas turėjo teigiamą įtaką pacientų prognozei [47]. Todėl naujausiose ESMO gairėse rekomenduojama skirti dar 2 papildomus ciklus bleomicinu/etoposidu/doksorubicinu/ciklofosfamidu/vinkristinu/prokarbazinu/prednizolonu
(eskaluotas BEACOPP) prieš RT esant „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui po 2 ABVD chemoterapijos ciklų [2]. 4 ciklai chemoterapijos ABVD schema ir po jos sekanti 30 Gy RT yra plačiai taikomas tarpinės HL stadijos gydymo protokolas [48]. Jaunesniems nei 60 metų pacientams gali būti taikoma intensyvesnė chemoterapijos schema: 2 ciklais BEACOPP ir 2 ciklais ABVD [2]. H10 studijos metu buvo nustatyta, jog esant „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui (daugiau ar lygu 3 balams) gydymo režimo intensyvinimas turėjo teigiamą įtaką pacientų prognozei [47]. Todėl esant
16 „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui po 2 ciklų chemoterapijos ABVD schema, prieš RT turėtų būti skiriami dar 2 ciklai eskaluoto BEACOPP schema. Vėlyvos stadijos HL paprastai gydoma taikant chemoterapiją. Papildoma RT gali būti skiriama esant nesėkmingam gydymui chemoterapija. Pacientams jaunesniems nei 60 metų paprastai yra skiriami 6 ciklai chemoterapijos ABVD schema arba 4-6 ciklai eskaluoto BEACOPP schema ir po jų gali būti skiriama RT. Esant „neigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui (mažiau ar lygus 3 balams) po 2 ciklų ABVD gali būti atsisakoma bleomicino skyrimo ir toliau 3-6 cikle skiriama AVD schema [2]. Toks schemos pakeitimas yra susijęs su mažense toksiškumo plaučiams rizika, tačiau tyrimų metu (RATHL studija) neįrodytas skirtumas lyginant išgyvenamumą iki ligos progresavimo bei bendrą išgyvenamumą [38]. Esant „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui po 2 ciklų chemoterapijos ABVD schema, turėtų būti svarstoma apie gydymo taktikos intensyvinimą [2]. Kelios atliktos nerandomizuotos studijos parodė, jog esant „teigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui po 2 ABVD ciklų (daugiau ar lygu 4 balams RATHL ir SWOG
S0816 studijų metu ir daugiau ar lygu 3 balams HD08101 studijos metu) pacientų, kurių gydymas yra
keičiamas intensyvesne eskaluoto BEACOPP schema nei tęsiamas ABVD schema, prognozė yra geresnė [38,49,50]. HD18 studijos metu yra nustatyta ir ESMO gairių šiuo metu yra rekomenduojama, jog pacientams, kuriems taikoma chemoterapija eskaluoto BEACOPP schema, po 2 ciklų esant „neigiamam“ tarpiniam PET/KT tyrimui (mažiau ar lygus 2 balams) gali būti skiriami iš viso 4 o ne kaip įprasta 6 chemoterapijos ciklai [2,51]. Taigi daugelio klinikinių studijų metu HL atsako į gydymą vertinimas buvo atliekamas naudojantis PET/KT tyrimu. Šių studijų metu įrodyta PET/KT nauda parenkant pacientui patį efektyviausią bei mažiausiai toksišką gydymą. Taigi naudojant PET/KT tyrimą galima HL sergantiems pacientams individualiai parinkti geriausiai jiems tinkantį gydymą.
Vienas pagrindinių Lugano klasifikacijos atsako kriterijų (5 balų skalės) kūrimo tikslų buvo sukurti aiškią ir standartizuotą PET/KT tyrimų vertinimo sistemą [9,12,52]. Atsako į gydymą vertinimas PET/KT metodu naudojant 5 balų skalę pasižymi ne tik aukšta prognostine verte, bet ir pakankamu geru tarpusavio sutariamumu (inter-observer agreement) tarp skirtingų vertintojų [52,53]. Dviejų vertintojų išvadų tarpusavio sutariamumui nustatyti paprastai yra skaičiuojamas Koheno kapos matas (Cohen’s kappa) [54,55]. Vienas pirmųjų bandymų nustatyti tarpusavio sutariamumą tarp tyrėjų naudojant 5 balų skalę, kuri kaip vizualaus vertinimo atskaitos tašką naudojo tarpuplautį ir kepenis, buvo Response Adapted Treatment in Hodgkin Lymphoma (RATHL) studijos metu. Ši studija buvo atlikta dar prieš suteikiant tokiai vertinimo sistemai Deauville kriterijų (5 balų skalės) vardą bei prieš įtraukiant ją į Lugano klasifikaciją. Studijoje buvo tirta 50 II-IV stadijos HL pacientų, kuriems PET/KT tyrimas atliktas po 2 chemoterapijos kursų ABVD schema. Studijoje buvo vertinamas tarpusavio sutariamumas tarp 4 gydymo centrų, kuriuose buvo nepriklausomai įvertinti atliktų PET/KT tyrimų vaizdai. Tarpusavio sutariamumas priskiriant įvertintą PET/KT tyrimą neigiamo (1-3 balai) ar teigiamo (4-5 balai) grupei buvo pasiektas 44 iš 50 atvejų (88%), nustatyta Koheno kapos reikšmė
17 buvo 0,85 (labai geras sutariamumas). Tuo tarpu tarpusavio sutariamumas priskiriant PET/KT tyrimą 1-2 ir 3-5 balų grupei buvo pasiektas 41 iš 50 atvejų (82 %), gautas Koheno kapos reikšmė buvo 0,79 (geras sutariamumas). RATHL studija parodė, kad ši 5 balų vertinimo sistema yra pakankamai tiksli - tai paskatino tyrėjus ją tirti platesnės apimties tolimesnėse studijose [56].
Biggi ir bendraautorių atliktoje retrospektyvinėje, tarptautinėje, multicentrinėje studijoje (International validation study) buvo tirti 260 HL sergančių pacientų. Studijoje buvo analizuojami
tarpinių PET/KT tyrimų vaizdai. Naudodami 5 balų skalę, tyrimus nepriklausomai vertino 6 branduolinės medicinos gydytojai ekspertai iš 5 skirtingų Europos šalių. Tarpusavio sutariamumas, kai bent 4 ekspertai tyrimą įvertino kaip „neigiamą“ (1-3 balai) arba „teigiamą“ (4-5 balai) buvo gautas 97% atvejų (252 iš 260 pacientų). Tarpusavio sutariamumas kai visi 6 tyrėjai vienodai priskyrė vertintą PET/KT tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei buvo gautas 212/260 atvejų (82%). Gautos Koheno kapos reikšmės tarp ekspertų porų svyravo tarp 0,69 (geras sutariamumas) ir 0,84 (labai geras sutariamumas). Bendras sutariamumas buvo vertintas Krippendorf α reikšme, kuri siekė 0,76 (geras sutariamumas). Taigi ši Biggi ir kt. atlikta studija parodė pakankamai gerus tarpusavio sutariamumo rezultatus naudojant 5 balų skalę vertinant HL atsaką į gydymą PET/KT metodu. Pasiekti geri rezultatai parodė, jog ši vertinimo sistema yra pakankamai tiksli bei ją galima sėkmingai naudoti klinikinė praktikoje ir klinikiniuose tyrimuose [52]. Tačiau Biggi ir kolegų atliktoje International
validation study metu nebuvo tirtas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų vertinant atliktą PET/KT
tyrimą atskirai kiekvienu 5 balų skalės balu. International validation study metu buvo tiriamas tik tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant tarpinį PET/KT tyrimą „teigiamo“ arba „neigiamo“ grupei.
2016 metais Kluge su bendraautoriais publikavo studiją, kurioje buvo tiriamas ir tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų vertinant PET/KT tyrimą atskirai kiekvienu 5 balų skalės balu. Pagrindinis tyrėjų tikslas buvo nustatyti, kokia yra tikimybė, kad du atsitiktinai parinkti branduolinės medicinos gydytojai nepriklausomai įvertins atsitiktinai parinktą PET/KT tyrimą tokiu pačiu skalės balu. Studijoje tirta pacientų populiacija smarkiai skyrėsi nuo tirtos International validation study: Kluge su kolegomis savo atliktoje studijoje tyrė HL sergančius vaikus. 5 branduolinės medicinos ekspertai nepriklausomai vertino 100 tarpinių PET/KT tyrimų, atliktų po 2 chemoterapijos kursų vinkristinu/etoposidu/prednizolonu/doksorubicinu (OEPA). 5 branduolinės medicinos ekspertai buvo iš skirtingų Europos šalių: Austrijos, Vokietijos, Bulgarijos, Lenkijos ir Prancūzijos. Studijos metu buvo nustatyta, jog tikimybė, kad du atsitiktinai parinkti vertintojai įvertins atsitiktai parinktą PET/KT tyrimą tokiu pačiu 5 balų skalės balu yra tik 42%. Nustatyta, jog didžiausia tikimybė vienodai įvertinti yra 1 arba 5 balais (>50%), mažiausia – 2 arba 3 balais (25 ir 36% atitinkamai). Tuo tarpu tikimybė dviems vertintojams priskirti tą patį tyrimą „neigiamo“ PET/KT (1-3 balai) arba „teigiamo“ PET/KT
18 (4-5 balai) grupei buvo gauta 86%. Kapa reikšmė įvertinti atsitiktinį tyrimą tuo pačiu skalės balu buvo tik 0,24 – tai rodo tik neblogą tarpusavio sutariamumą (intervalas 0,14 - 0,39). Kapa reikšmė priskirti tą patį PET/KT tyrimą „neigiamo“ ar „teigiamo“ grupei buvo gauta 0,56 (vidutinis sutariamumas) [57]. Oki ir bendraautoriai 2014 metais publikavo studiją, kurioje buvo tiriami HL sergantys pacientai po 2 chemoterapijos ciklų ABVD schema. Studijoje buvo tiriamas tarpusavio sutariamumas tarp trijų tyrėjų vertinant tarpinius PET/KT tyrimus: atskirais 5 balų skalės balais bei priskiriant „teigiamo“ arba „neigiamo“ tyrimo grupei. Kapa reikšmės vertinant tam tikrą PET/KT tyrimą atskirais balais tarp tyrėjų porų siekė nuo 0,13 iki 0,38 (silpnas ir neblogas tarpusavio sutariamumas). Tuo tarpu priskiriant tyrimą „neigiamo“ ar „teigiamo“ grupei, nuomonė tarp tyrėjų sutapo net 217 iš 229 atvejų (95%). Kapa reikšmės tarp tyrėjų porų šiuo atveju siekė nuo 0,78 iki 0,91 (geras ir labai geras sutariamumas) [58].
Taigi tarpusavio sutariamumą tarp tyrėjų, naudojančių Lugano klasifikacijos atsako kriterijus (5 balų skalę) PET/KT atsako vertinimui, analizuojančios studijos pateikia pakankamai įvairius rezultataus. [52,56,57,58]. Studijose pateikiami pakankamai aukšti tarpusavio sutariamumo rezultatai priskiriant įvertintą PET/KT tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ tyrimo grupei. Pagrindinis šios 5 balų skalės kūrimo tikslas buvo sukurti prognostiškai tikslią, aiškią ir standartizuotą PET/KT vertinimo sistemą. Ši vertinimo sistema pasižymi aukštais prognostiniais rezultatais, tačiau tyrėjų sutariamumas įvertinti tam tikrą PET/KT tyrimą vienodu skalės balu yra gerokai prastesnis. Nepaisant to, svarbiausias uždavinys vertinant HL atsaką į gydymą yra teisingai priskirti atliktą tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei, nes nuo to priklauso tolimesnės paciento gydymo taktikos pasirinkimas. Visos atliktos studijos pateikia gerus ar labai gerus tarpusavio sutariamumo tarp tyrėjų rezultatus priskiriant PET/KT tyrimą vienai iš šių grupių, todėl galima teigti jog Lugano klasifikacijos 5 balų skalė šiuo metu yra tiksliausia ir geriausia PET/KT vertinimo sistema, HL atsakui į gydymą analizuoti. Vis dar išlieka multicentrinių studijų poreikis, siekiant tiksliai nustatyti skirtingų tyrėjų tarpusavio sutariamumą vertinant HL atsaką į gydymą naudojantis Lugano klasifikacijos 5 balų skale, bei įvertinti, ar nuomonių skirtumai tarp tyrėjų gali turėti reikšmingos įtakos pacientų gydymo taktikai bei išgyvenamumo rezultatams.
19
TYRIMO METODIKA
Tyrimas buvo atliktas retrospektyviai analizuojant ir vertinant pacientų sergančių Hodžkino limfoma PET/KT tyrimų, atliktų 2013-01-01 - 2018-01-01 laikotarpiu LSMUL KK Branduolinės medicinos skyriuje, duomenis.
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
Pacientams histologiškai patvirtinta Hodžkino limfomos diagnozė.
Pacientams nurodytu laikotarpiu LSMUL KK Branduolinės medicinos skyriuje buvo atlikti bent 2 PET/KT tyrimai.
Vienas iš atliktų PET/KT tyrimų buvo skirtas nustatyti Hodžkino limfomos stadiją.
Kitas (-i) PET/KT tyrimai buvo atlikti siekiant nustatyti Hodžkino limfomos atsaką į gydymą. Atsakas galėjo būti vertinamas gydymo eigoje (tarpinis PET/KT) ir/arba po pirmos eilės chemoterapijos kursų/po pirmos eilės chemoterapijos kursų ir radioterapijos (galutinis PET/KT).
Tyrimo metu pirmasis tyrėjas (E.K.) savarankiškai vertino Hodžkino limfomos atsakui į gydymą nustatyti atliktus PET/KT radiologinius vaizdus. Radiologiniai vaizdai buvo analizuojami įvertinant atsaką į gydymą tam tikru Lugano klasifikacijos atsako kriterijų (5 balų skalės) balu [9] (1 lentelė) bei suformuluojant atsako į gydymą išvadą pagal Lugano klasifikacijos gaires (2 lentelė) [12]. Buvo atliekamas vizualus bei pusiau kiekybinis metaboliškai aktyvių židinių vertinimas, matuojant jų standartizuotą kaupimo reikšmę (SUV). Gauti rezultatai buvo palyginti su nustatytais antrojo tyrėjo - gydytojo eksperto, analizuojant atliktų radiologinių tyrimų aprašymus. Prieš pradedant radiologinių vaizdų vertinimą, tyrėjas (E.K.) padedamas gydytojo eksperto (I.K.) buvo apmokytas dirbti radiologinių vaizdų peržiūros ir analizės darbo stotimi ir analizuoti PET/KT vaizdus vertinant HL atsaką į gydymą. Visi radiologiniai vaizdai buvo peržiūrimi ir analizuojami LSMUL KK Branduolinės medicinos skyriuje esančia PET/KT vaizdų vertinimo stotimi.
Tyrimo metu buvo išanalizuoti 203 PET/KT tyrimų vaizdai, kurie buvo atlikti 92 HL sergantiems pacientams. Pacientų charakteristikos pateikiamos 3 lentelėje.
Duomenų statistinė analizė buvo atlikta naudojantis MS Excel 2016 ir IBM SPSS Statistics 25.0 statistiniu paketu. Tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų buvo vertinamas procentine išraiška bei naudojant Koheno kapos matą (Cohen’s kappa). Koheno kapos reikšmė gali būti nuo 0 iki 1: kuo ji didesnė, tuo didesnis tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų (4 lentelė) [54,55].
20
1 lentelė: Lugano klasifikacijos atsako kriterijai (5 balų skalė). Balas 18-FDG kaupimas
1 Nėra kaupimo
2 Kaupimas mažiau intensyvus nei tarpuplautyje
3 Kaupimas intensyvesnis nei tarpuplautyje, bet mažiau intensyvus nei kepenyse
4 Kaupimas švelniai intensyvesnis nei kepenyse
5 Kaupimas ryškiai intensyvesnis nei kepenyse arba stebimi nauji kaupimo židiniai X Nauji kaupimo židiniai, kurie greičiausiai nėra susiję su limfoma
2 lentelė: atsako į gydymą išvados.
Išvada Lugano klasifikacijos 5 balų skalės rezultatas Pilnas metabolinis atsakas 1, 2, 3 balai
Dalinis metabolinis atsakas
4, 5 balai esant sumažėjusiam 18-FDG kaupimo intensyvumui lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu
Nėra metabolinio atsako 4, 5 balai be reikšmingo pokyčio 18-FDG kaupimo intensyvume
lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu
Progresuojanti liga
4, 5 balai esant padidėjusiam 18-FDG kaupimo intensyvumui ir/arba nauji 18-FDG kaupiantys židiniai lyginant su anksčiau atliktu PET/KT tyrimu.
Tyrimo metu buvo vertinamas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų vertinant atskirais Lugano klasifikacijos 5 balų skalės balais, bei suskirstant juos į grupes (1-3 balai ir 4-5 balai; 1-2 balai ir 3-5 balai). Taip pat buvo vertinamas tarpusavio sutariamumas tarp suformuluotų atsako į gydymą išvadų. Buvo skaičiuojamos tikimybės dviems tyrėjams vienodai įvertinti atsitiktinį PET/KT tyrimą naudojantis 5 balų skale bei suformuluojant atsako į gydymą išvadą. Remiantis PET/KT tyrimų aprašymuose pateikta informacija buvo nustatomas laikotarpis tarp paskutinės chemoterapijos/radioterapijos ir atlikto atsakui į gydymą vertinti PET/KT tyrimo. Nesutampančiais (diskordantiškais) tarp abiejų tyrėjų vertinimo atvejais buvo vertinama ar toks nesutapimas galėtų turėti įtakos paciento gydymo taktikai. Nesutampančiais tarp tyrėjų vertinimo balais atvejais buvo atskirai analizuojamas laikotarpis tarp chemoterapijos/spindulinės terapijos pabaigos bei lyginamas su tais atvejais, kai tarp tyrėjų buvo pasiektas tarpusavio sutariamumas. Lyginant laikotarpius buvo naudojamas Stjudento t kriterijus. Duomenys buvo laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. Rekomenduojami PET/KT atlikimo laikotarpiai buvo vertinami remiantis nurodytais 2014 metais
21
Journal of Clinical Oncology publikuotu tarptautiniu susitarimu (Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group) [9]. Gydymo taktika ir galimi jos
pokyčiai buvo vertinami remiantis 2018 metais publikuotomis European society for medical oncology HL diagnostikos ir gydymo gairėmis [2].
3 lentelė: pacientų charakteristikos.
Charakteristika Rezultatas Lytis 48 vyrai (52,17%)
44 moterys (47,83%)
Amžius Amžiaus vidurkis: 35,31±16,63 m.
Intervalas: 11,43 – 81,36 m.
HL Histologinis tipas
Nodulinės sklerozės klasikinė HL: 69/92 (75%) Mišraus ląstelingumo klasikinė HL: 14/92 (15,22%)
Limfocitų turtinga klasikinė HL: 9/92 (9,78%)
HL Stadija
I stadija: 7/92 (7,61%) II stadija 45/92 (48,91%) III stadija: 15/92 (16,30%) IV stadija: 25/92 (27,17%)
4 lentelė: Koheno kapos reikšmės.
Koheno kapos reikšmė Sutariamumo lygis
0 – 0,2 Silpnas
0,21 – 0,4 Neblogas
0,41 – 0,6 Vidutinis
0,61 – 0,8 Geras
22
REZULTATAI
Iš viso 92 Hodžkino limfoma (HL) sergantiems pacientams buvo atlikti 203 PET/KT tyrimai. Iš jų 92 PET/KT tyrimai buvo atlikti HL stadijai nustatyti ir 111 – HL atsakui į gydymą įvertinti. Iš 111 PET/KT tyrimų vertinančių ligos atsaką į gydymą 28 buvo tarpiniai ir 83 galutiniai PET/KT. Tik 19 iš 92 pacientų (20,65%) buvo atliktas ir tarpinis, ir galutinis PET/KT tyrimas HL atsakui į taikomą gydymą vertinti.
Pirmiausia buvo analizuojami pirmojo (E.K.) ir antrojo tyrėjo (gydytojo eksperto) rezultatai vertinant 28 tarpinius PET/KT tyrimus. Abiejų tyrėjų rezultatai vertinant šiuos tyrimus naudojantis
Lugano klasifikacijos atsako kriterijais (5 balų skale) pateikiami 1 lentelėje.
1 lentelė: tyrėjų rezultatai vertinant tarpinius PET/KT tyrimus 5 balų skale. 5 balų skalės
rezultatas
Įvertintų tyrimų skaičius
Pirmasis tyrėjas (E.K.) Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas)
1 4 9
2 19 13
3 1 1
4 5 4
5 0 0
Tarpusavio sutariamumas tarp dviejų tyrėjų vertinant tarpinius PET/KT tyrimus atskirais skalės balais buvo pasiektas 19 iš 28 atvejų (67,86%). Koheno kapos (Cohen’s kappa) matas vertinant tarpinius PET/KT tyrimus atskirais balais buvo 0,48 (vidutinis sutariamumas). Suskirsčius balų rezultatus į dvi grupes (neigiamas PET/KT: 1-3 balai ir teigiamas PET/KT: 4-5 balai) tarpusavio sutariamumas tarp abiejų tyrėjų buvo pasiektas 27 iš 28 atvejų (96,43%). Suskirsčius gautus vertinimo rezultatus į kitokias grupes (1-2 balai ir 3-5 balai) tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų taip pat buvo pasiektas 27 iš 28 atvejų (96,43%).
Toliau buvo analizuojami pirmojo ir antrojo tyrėjų rezultatai vertinant 83 galutinius PET/KT tyrimus. Abiejų tyrėjų rezultatai vertinant galutinius PET/KT tyrimus naudojant 5 balų skalę pateikiami 2 lentelėje.
23
2 lentelė: tyrėjų rezultatai vertinant galutinius PET/KT tyrimus 5 balų skale. 5 balų skalės
rezultatas
Įvertintų tyrimų skaičius
Pirmasis tyrėjas (E.K.) Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas)
1 15 29
2 51 39
3 2 4
4 9 7
5 6 4
Tarpusavio sutariamumas tarp dviejų tyrėjų vertinant galutinius PET/KT tyrimus atskirais balais buvo pasiektas 56 iš 83 atvejų (67,47%). Gautas Koheno kapos (Cohen’s kappa) matas vertinant galutinius PET/KT tyrimus atskirais balais buvo 0,49 (vidutinis sutariamumas). Suskirsčius vertinimo balais rezultatus į dvi grupes (neigiamas PET/KT: 1-3 balai ir teigiamas PET/KT: 4-5 balai) tarpusavio sutariamumas tarp abiejų tyrėjų buvo pasiektas 79 iš 83 atvejų (95,18%). Vertinant tarpusavio sutariamumą tarp kitokių grupių (1-2 ir 3-5 balai) buvo gautas 90,36% rezultatas – vertinimas sutapo 75 iš 83 atvejų.
Toliau analizė buvo atliekama bendrai vertinant visus 111 atliktų PET/KT tyrimų atsakui į gydymą nustatyti. Abiejų tyrėjų rezultatai įvertinus visus atliktus PET/KT tyrimus naudojantis 5 balų skale pateikiami 3 lentelėje.
3 lentelė: abiejų tyrėjų rezultatai įvertinus visus atliktus PET/KT tyrimus. 5 balų skalės
rezultatas
Įvertintų tyrimų skaičius
Pirmasis tyrėjas (E.K.) Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas)
1 19 38
2 70 52
3 3 5
4 13 12
5 6 4
Tarpusavio sutariamumas tarp dviejų tyrėjų vertinant visus PET/KT tyrimus atskirais Lugano klasifikacijos 5 balų skalės balais buvo pasiektas 75 iš 111 atvejų (67,57%). Koheno kapos (Cohen’s
kappa) reikšmė tyrėjams vertinant PET/KT tyrimus atskirais šios skalės balais buvo gauta 0,49
24 balai ir teigiamas PET/KT: 4-5 balai) tarpusavio sutariamumas tarp abiejų tyrėjų buvo pasiektas 106 iš 111 atvejų (95,50%). Koheno kapos (Cohen’s kappa) reikšmė šiuo atveju buvo gauta 0,81 (labai geras sutariamumas). Suskirsčius vertinimo šia skale balų rezultatus į kitokias grupes (1-2 ir 3-5 balai), tarpusavio sutariamumas tarp dviejų tyrėjų buvo gautas 102 iš 111 atvejų (91,89%). Pasirinkus tokias grupes, Koheno kapos (Cohen’s kappa) reikšmė buvo gauta 0,75 (geras sutariamumas).
4 lentelėje pateikiami detalūs visų PET/KT tyrimų vertinimo Lugano klasifikacijos skalės balais rezultatai tarp tyrėjų. 15 atvejų iš 111 abu tyrėjai PET/KT tyrimą įvertino skalės balu „1“. 44/111, 1/111, 11/111 ir 4/111 abu tyrėjai atliktą PET/KT tyrimą įvertinto atitinkamai 2, 3, 4 ir 5 balais. Remiantis šiais detaliais rezultatais buvo skaičiuojamos tikimybės įvertinti PET/KT tyrimą tam tikru skalės balu arba priskirti tam tikrai grupei. Buvo nustatyta, kad tikimybė jog abu vertintojai tam tikrą PET/KT tyrimą įvertins vienodu balu (nuo 1 iki 5) siekia 37%. Taip pat nustatyta, kad tikimybė jog abu vertintojai vienodai priskirs tam tikrą PET/KT tyrimą „neigiamo“ (1-3 balai) arba „teigiamo“ (4-5 balai) grupei yra 72,4%. Tuo tarpu nustatyta tikimybė abiems vertintojams vienodai priskirti tam tikrą PET/KT tyrimą 1-2 balų arba 3-5 balų grupei buvo 68,08%.
4 lentelė: detalūs abiejų tyrėjų rezultatai įvertinus visus PET/KT tyrimus. Pirmasis tyrėjas (E.K.)
Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas) 5 balų skalės rezultatai 1 2 3 4 5 Iš viso 1 15 22 0 0 1 38 2 4 44 1 2 1 52 3 0 4 1 0 0 5 4 0 0 1 11 0 12 5 0 0 0 0 4 4 Iš viso 19 70 3 13 6 111
Įvertinus PET/KT tyrimą tam tikru Lugano klasifikacijos skalės balu, buvo suformuluojamos atsako į gydymą išvados. Abiejų tyrėjų suformuluotos išvados pateikiamos 5 lentelėje. Nustatant PET/KT tyrimo išvadą, buvo gautas 95,50% tarpusavio sutariamumas tarp abiejų tyrėjų – išvados sutapo 106/111 atvejų. Koheno kapos (Cohen’s kappa) reikšmė suformuluojant išvadą buvo gauta 0,81 (labai geras sutariamumas). 6 lentelėje pateikiami detalūs abiejų tyrėjų suformuluotų atsako į gydymą PET/KT metodu išvadų rezultatai. Daugiausiai - 91 iš 111 atvejų abu tyrėjai vienodai suformulavo
25 tyrimo išvadą kaip „pilnas metabolinis atsakas“. Buvo nustatyta, jog tikimybė, kad du vertintojai tam tikrą PET/KT tyrimą įvertins suformuluodami vienodą išvadą, siekia 72,4%.
5 lentelė: abiejų tyrėjų nustatytos atsako į gydymą išvados.
Išvada Pirmasis tyrėjas (E.K.) Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas)
Pilnas metabolinis atsakas 92 95
Dalinis metabolinis atsakas 13 12
Nėra metabolinio atasako 0 0
Progresuojanti liga 6 4
6 lentelė: detalūs abiejų tyrėjų suformuoluotų atsako į gydymą išvadų rezultatai. Pirmasis tyrėjas (E.K.)
Antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas) Išvada Pilnas metabolinis atsakas Dalinis metabolinis atsakas Nėra metabolinio atsako Progresuojanti liga Iš viso Pilnas metabolinis atsakas 91 2 0 2 95 Dalinis metabolinis atsakas 1 11 0 0 12 Nėra metabolinio atsako 0 0 0 0 0 Progresuojanti liga 0 0 0 4 4 Iš viso 92 13 0 6 111
Laikotarpis tarp paskutinės chemoterapijos/radioterapijos dienos ir atlikto PET/KT tyrimo atsakui į gydymą nustatyti buvo nustatomas analizuojant PET/KT tyrimų aprašymus. Duomenys apie šį laikotarpį buvo pateikti 81 iš 111 (72,97%) PET/KT tyrimų aprašymų.
26 14 iš 28 (50%) tarpinių PET/KT tyrimų buvo prieinama informacija apie laikotarpį nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo. Šio laikotarpio vidurkis buvo 15,5 (±9,82) dienos, intervalas - 3-41 diena.
67 iš 83 (80,72%) galutinių PET/KT tyrimų buvo prieinama informacija apie laikotarpį nuo chemoterapijos/radioterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo. 63 PET/KT tyrimai buvo atlikti po gydymo chemoterapija, 4 – po gydymo chemoterapija ir radioterapija.
Pirmiausia buvo analizuojami po gydymo chemoterapija atlikti PET/KT tyrimai ir nustatomas laikotarpis nuo gydymo pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo. 58 iš 63 (92,06%) tokių tyrimų laikotarpis buvo ilgesnis nei tarptautinių susitarimų [9] rekomenduojamas minimalus (3 savaitės po chemoterapijos pabaigos). 21 iš 63 (39,68%) tyrimų laikotarpis atitiko tarptautinių susitarimų [9] rekomenduojamą idealų laikotarpį: 6-8 savaitės po chemoterapijos pabaigos. 38 iš 63 (60,32%) tyrimų laikotarpis buvo mažesnis nei 6 savaitės po chemoterapijos pabaigos. 4 tyrimuose (6,35%) šis laikotarpis buvo ilgesnis nei 8 savaitės. Laikotarpio nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo vidurkis buvo 5,66 (±1,37) savaitės, intervalas - 1,9-10,1 savaitės.
Laikotarpio tarp radioterapijos pabaigos ir PET/KT tyrimo atlikimo vidurkis buvo 8,0 (±0,99) savaitės, intervalas – 6,7-9,0 savaitės. Nei vienu iš atvejų (0 iš 4) šis laikotarpis neatitiko tarptautinių susitarimų [9] rekomenduojamo (>12 savaičių).
Nesutapimas (diskordantiškumas) tarp abiejų tyrėjų vertinant PET/KT tyrimus 5 balų skale buvo nustatytas 36 iš 111 PET/KT tyrimų, vertinančių HL atsaką į gydymą (32,43%). 9 iš 36 diskordantiškų atvejų buvo nustatyti vertinant tarpinius PET/KT tyrimus bei 27 – vertinant galutinius PET/KT tyrimus. 27 iš 36 atvejų pirmasis tyrėjas (E.K.) PET/KT tyrimus įvertino aukštesniais balais nei antrasis tyrėjas (gydytojas eskpertas). 9 iš 36 atvejų aukštesniais balais PET/KT tyrimus įvertino antrasis tyrėjas (gydytojas ekspertas).
5 iš 111 atvejų tyrėjų nuomonės nesutapimas buvo stebėtas priskiriant PET/KT tyrimą „neigiamo“ (1-3 balai) arba „teigiamo“ (4-5 balai) grupei. Iš šių 5 diskordantiškų atvejų 1 buvo stebėtas vertinant tarpinius bei 4 – galutinius PET/KT tyrimus. 9 diskordantiški atvejai buvo stebėti skirstant balus į kitokias grupes: 1-2 balai ir 3-5 balai. 1 iš jų buvo tarp tarpinių ir 8 – tarp galutinių PET/KT tyrimų.
Remiantis European society for medical oncology HL diagnostikos ir gydymo gairėmis [2] buvo vertinama galima nustatytų balų nesutapimo tarp tyrėjų įtaka pacientų gydymo taktikai. Buvo nustatyta, kad gydymo taktika keistųsi 5 iš 36 (13,89%) atvejų, kai tarp tyrėjų buvo nustatytas nesutapimas (diskordantiškumas) vertinant PET/KT tyrimus atskirais Lugano klasifikacijos skalės balais. Iš šių 5 atvejų, 1 būtų vertinant tarpinius PET/KT tyrimus, 4 – galutinius PET/KT tyrimus.
27 Tarpinio PET/KT tyrimo atveju dėl tokio balų nesutapimo pacientui būtų skiriamas mažiau intensyvus gydymas (gydymo deeskalacija). Galutinių PET/KT tyrimų atveju, dėl tokio balų nesutapimo pacientams būtų skiriamas papildomas gydymas radioterapija.
Nesutampančių tarp tyrėjų balų atvejais buvo atskirai vertinamas laikotarpis tarp gydymo chemoterapija ar chemoterapija ir radioterapija pabaigos ir PET/KT tyrimo atlikimo laiko.
4 iš 9 atvejų, kai buvo nustatytas skalės balų nesutapimas tarp tyrėjų vertinant tarpinius PET/KT tyrimus, tyrimų aprašymuose buvo prieinama informacija apie laikotarpį nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo. Šiais atvejais laikotarpio vidurkis buvo 8,75 (±3,42) dienos, intervalas – 3-12 dienų.
22 iš 27 atvejų, kai buvo nustatytas Lugano klasifikacijos skalės balų nesutapimas tarp tyrėjų vertinant galutinius PET/KT tyrimus, tyrimų aprašymuose buvo prieinama informacija apie laikotarpį nuo gydymo chemoterapija ar chemoterapija ir radioterapija pabaigos iki PET/KT atlikimo. 21 tyrimas buvo atliktas po gydymo chemoterapija, 1 – po gydymo chemoterapija ir radioterapija. Visais atvejais (21 iš 21) laikotarpis nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo buvo ilgesnis nei tarptautinių susitarimų [9] rekomenduojamas minimalus (3 savaitės). 9 iš 21 (42,86%) atvejų šis laikotarpis atitiko rekomenduojamą idealų (6-8 savaitės). Likusiais 12 iš 21 atvejų (57,14%) laikotarpis nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo buvo trumpenis nei 6 savaitės. Vienu diskordantišku tarp tyrėjų atveju, laikotarpis nuo gydymo chemoterapija ir radioterapija pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo buvo 6,7 savaitės – trumpesnis nei rekomenduojamas tarpautinių susitarimų (12 savaičių) [9].
Galutinių PET/KT tyrimų atvejais, kai buvo nustatytas nesutapimas (diskordantiškumas) tarp tyrėjų vertinant atsaką į gydymą atskirais skalės balais, laikotarpio nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo vidurkis buvo 5,47 (±1,02) savaitės, intervalas – 3,3-7,0 savaitės. Esant tarpusavio sutariamumui tarp tyrėjų vertinant galutinį PET/KT tyrimą atskirais balais, laikotarpio tarp chemoterapijos pabaigos ir PET/KT tyrimo atlikimu vidurkis buvo 5,76 (±1,52) savaitės, intervalas – 1,9-10,1 savaitės. Laikotarpis nuo chemoterapijos pabaigos iki PET/KT tyrimo atlikimo tarp sutapusių ir nesutapusių Lugano klasifikacijos skalės balų atvejų statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,439).
28
REZULTATŲ APTARIMAS
Šioje studijoje buvo retrospektyviai tiriamas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų nustatant HL atsaką į taikomą gydymą naudojantis Lugano klasifikacijos 5 balų skalės sistema. Studijos metu tyrėjas (E.K.) analizavo HL sergančių pacientų PET/KT vaizdus, kurie anksčiau buvo peržiūrėti ir įvertinti gydytojų ekspertų – vėliau buvo lyginami tyrėjų gauti rezultatai. Tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant PET/KT tyrimą „neigiamo“ (1-3 balai) arba „teigiamo“ (4-5 balai) grupei buvo pasiektas 106 iš 111 atvejų (95,90%). Gauta Koheno kapos reikšmė buvo 0,81 – tai atitinka labai gerą sutariamumą tarp tyrėjų. Studijoje nustatyta tikimybė dviems vertintojams atsitiktinai parinktą PET/KT tyrimą vienodai priskirti šioms grupėms buvo 72,4%. Tarpusavio sutariamumas priskiriant tyrimą kiek kitokioms grupėms (1-2 balai arba 3-5 balai) buvo pasiektas 102 iš 111 atvejų (91,89%), gauta Koheno kapos reikšmė – 0,75 (geras sutariamumas). Buvo gauta 68,06% tikimybė dviems vertintojams vienodai priskirti atsitiktinai parinktą PET/KT tyrimą šioms grupėms.
Panašūs rezultatai priskiriant PET/KT tyrimą minėtoms grupėms buvo gauti ir kitų autorių atliktose studijose. Barrington ir kt. atliktoje studijoje ši PET/KT vertinimo sistema buvo tiriama dar prieš įtraukiant ją į Lugano klasifikaciją. Studijoje buvo tiriami II-IV stadijos HL sergantys pacientai, po 2 kursų chemoterapijos ABVD schema. Tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant PET/KT tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei buvo pasiektas 44 iš 50 atvejų (88%), gauta Koheno kapos reikšmė buvo 0,85 (labai geras sutariamumas). Tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų priskiriant tyrimą kitokioms grupėms (1-2 ir 3-5 balai) buvo pasiektas 41 iš 50 atvejų, Koheno kapos reikšmė – 0,79 (geras sutariamumas) [56]. Biggi ir bendraautorių atliktoje studijoje (International validation study), tarpusavio sutariamumas, kai bent 4 iš 6 tyrėjų vienodai priskyrė PET/KT tyrimą vienai iš šių grupių buvo gautas net 252 iš 260 atvejų (97%). Tarpusavio sutariamumas kai visi 6 tyrėjai vienodai priskyrė atliktą PET/KT tyrimą vienai iš šių grupių buvo gautas 212 iš 260 atvejų (82%). Koheno kapos reikšmės tarp ekspertų porų svyravo tarp 0,69 (geras sutariamumas) ir 0,84 (labai geras sutariamumas). Šioje studijoje buvo tiriami vėlyvos stadijos HL sergantys pacientai. Jiems PET/KT tyrimas buvo atliekamas po 4-6 kursų chemoterapijos ABVD schema arba chemoterapijos ir radioterapijos [52].
Yoki ir bendraautorių 2014 metais publikuotoje studijoje PET/KT tyrimas HL sergantiems pacientams
buvo atliekamas po 2 kursų chemoterapijos ABVD schema. Tyrėjų tarpusavio sutariamumas priskiriant PET/KT tyrimą „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei buvo pasiektas net 217 iš 229 atvejų (95%). Koheno kapos reikšmės tarp tyrėjų porų svyravo nuo 0,78 iki 0,91 (geras ir labai geras sutariamumas) [58]. Kluge ir bendraautorių atliktoje studijoje buvo tiriama pediatrinė HL pacientų populiacija. PET/KT tyrimas buvo atliekamas po 2 kursų chemoterapijos OEPA schema. Studijoje buvo vertinama tikimybė dviem atsitiktinai parinktiems vertintojams vienodai įvertinti parinktą
29 PET/KT tyrimą. Buvo gauta 86% tikimybė dviems atsitiktinai parinktiems vertintojams priskirti PET/KT tyrimą „neigiamo“ ar teigiamo“ grupei. Koheno kapos reikšmė – 0,56 (vidutinis sutariamumas) [57]. Kluge ir kt. atliktos studijos metu buvo gauti šiek tiek prastesni rezultatai nei šios ir kitų autorių (Biggi, Barrington, Yoki) atlikų studijų metu. Tačiau svarbus aspektas yra tai, jog Kluge ir kt. studijos metu buvo tiriami HL sergantys vaikai, o gydymui buvo naudota kitokia chemoterapijos schema (OEPA), kuri yra intensyvesnė nei kitų autorių studijų metu taikyta ABVD. Tiek šioje, tiek
Barrington ir kt. atliktoje studijoje buvo stebimas šiek tiek prastesnis tarpusavio sutariamumas tarp
tyrėjų taikant kitokį balų skirstymą į grupes (1-2 ir 3-5 balai).
Šioje studijoje taip pat buvo tiriamas tarpusavio sutariamumas tarp tyrėjų ne tik priskiriant PET/KT tyrimą tam tikroms grupėms, bet ir vertinant atskirais šios vertinimo sistemos balais. Buvo gautas 67,57% tarpusavio sutariamumas vertinant PET/KT tyrimus atskirais skalės balais (vienodi balai buvo nustatyti 75 iš 111 atvejų). Gauta Koheno kapos reikšme (0,49) atitiko vidutinį sutariamumą. Buvo gauta 37% tikimybė dviems vertintojams vienodai įvertinti atsitiktinai parinktą PET/KT tyrimą atskirais balais. Kitų autorių atliktose studijose buvo gaunami gana panašūs rezultatai.
Yoki ir kt. atliktoje studijoje buvo gautos nuo 0,13 iki 0,38 tarp tyrėjų porų svyruojančios Koheno
kapos reikšmės vertinant PET/KT tyrimus atskirais skalės balais. Tokios Koheno kapos reikšmės rodo tik silpną ir neblogą tarpusavio sutariamumą [58]. Kluge ir kolegų atliktoje studijoje nustatyta tikimybė dviems vertintojams parinktą PET/KT tyrimą įvertinti vienodais skalės balais siekė 42%. Gauta Koheno kapos reikšmė siekė tik 0,24 – tai rodo neblogą sutariamumą tarp tyrėjų [57].
Taigi šios ir kitų autorių atliktų studijų metu buvo gauti pakankamai geri tarpusavio sutariamumo tarp tyrėjų rezultatai priskiriant atliktą PET/KT tyrimą „neigiamo“ ar „teigiamo“ tyrimo grupėms (1-3 ir 4-5 balai). Geri rezultatai buvo stebimi ir taikant kiek kitokį grupių skirstymą (1-2 ir 3-5 balai). Tačiau vertinant PET/KT tyrimus atskirais skalės balais tyrėjų nuomonės išsiskiria. Tiek šioje, tiek kitų autorių (Yoki, Kluge) atliktose studijose buvo gauti tik silpną - vidutinį tarpusavio sutariamumą atitinkantys rezultatai vertinant HL atsaką gydymą atskirais 5 balų skalės balais. Iš pirmo žvilgsnio toks nuomonių išsiskyrimas gali rodyti, jog ši Lugano klasifikacijos atsako kriterijų 5 balų skalės vertinimo sistema yra nepakankamai tiksli ir objektyvi bei stipriai priklausanti nuo tyrėjo. Taigi labai svarbu yra įvertinti ar toks atskirų balų nesutapimas gali turėti esminės įtakos pacientų gydymo taktikai bei kitiems klinikiniams sprendimams. Remiantis 2018 metais publikuotomis European
society for medical oncology HL diagnostikos ir gydymo gairėmis [2], HL pacientų gydymo taktika iš
esmės priklauso nuo atlikto PET/KT tyrimo priskyrimo „neigiamo“ arba „teigiamo“ grupei. Šioje studijoje taip pat buvo analizuojama galima vertinimo atskirais balais nesutapimo įtaka pacientų gydymo taktikai. Buvo nustatyta, jog 5 iš 36 atvejų (13,89%), kai tyrėjų nuomonės dėl atskirų balų nesutapo, paciento gydymo taktika keistųsi. Tarp visų šioje studijoje atliktų PET/KT tyrimų HL
