LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
KARDIOLOGIJOS KLINIKA
NEUTROFILŲ/LIMFOCITŲ SANTYKIO REIKŠMĖ
VERTINANT KARDIOGENINIO ŠOKO PO MIOKARDO
INFARKTO PROGNOZĘ, MIRŠTAMUMĄ
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
MEDICINOS STUDIJŲ PROGRAMA
Autorius: Ilja Skalskis Darbo vadovė: doc. dr. Giedrė Bakšytė
TURINYS
SANTRAUKA ... 3 SUMMARY ... 5 PADĖKA ... 7 SANTRUMPOS ... 8 SĄVOKOS ... 9 ĮVADAS ... 10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
1.1. Miokardo infarkto samprata ... 12
1.2. MI tipai ... 12
1.3. Kardiogeninio šoko samprata ... 13
1.4. Hiperlaktatemija. ... 13
1.5. Hiperlaktatemija ūminės išemijos sindromo metu. ... 14
1.6. Hiperlaktatemija kardiogeninio šoko metu ... 14
1.7. Neutrofilų/limfocitų santykio samprata ... 14
1.8. Neutrofilų/limfocitų santykio reikšmė ūminės išemijos sindromo ir kardiogeninio šoko metu ... 15
2. REZULTATAI ... 17
3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22
IŠVADOS ... 26
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 27
3
SANTRAUKA
Magistro darbo autorius: Ilja Skalskis
Magistro darbo pavadinimas: „Neutrofilų/limfocitų santykio reikšmė vertinant
kardioginenio šoko po miokardo infarkto prognozę, mirštamumą “
Tyrimo tikslas: nustatyti neutrofilų/limfocitų santykio prognostinę reikšmę,
kardiogeninio šoko metu po miokardo infarkto bei palyginti su laktato prognostine reikšme.
Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti demografinius duomenis ir uždegimą rodančių
veninio kraujo ląstelių (neutrofilų, limfocitų) kiekius bei laktato kiekius pacientams, sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto. 2. Nustatyti ir įvertinti uždegimą rodančių veninio kraujo ląstelių kiekių santykius (neutrofilų/limfocitų (N/L)) bei jų pokyčius pacientams sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto. 3. Nustatyti ir įvertinti laktato kiekio pokyčius pacientams sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto. 4. Palyginti ir įvertinti N/L ryšį su laktato rodikliais pacientams sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto.
Tyrimo objektas ir metodai. Retrospektyvinis tyrimas, kuriame analizuoti 163
pacientai, gydyti Kauno miesto Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Kardiologijos ir intensyvios terapijos skyriuje dėl kardiogeninio šoko po ūmaus miokardo infarkto, nuo 2016 iki 2018 metų. Pacientai atrinkti pagal pasirinktus TLK – 10 kodus (I.21 ir R57.0). Buvo atlikta atrinktų pacientų demografinių bei laboratorinių tyrimų duomenų analizė.
Tyrimo rezultatai: Tiriamąją imtį sudarė 121 pacientas, kurie buvo suskirstyti į dvi
tiriamąsias grupes pagal amžių. Pirmąją grupę (jaunesni nei 65 metų pacientai) sudarė 23 vyriškos ir 4 moteriškos lyties pacientai (vyrų ir moterų santykis – 5,75:1).
Vidutinis šios grupės ligonių amžius 57,89 metai ± 6,46 (intervalas nuo 38 iki 65 metų). Pirmoje tirtų pacientų grupėje nustatyta statistiškai reikšmingas neutrofilų kiekio skirtumas (p = 0,01) tarp mirusiųjų ir pasveikusių pacientų, mirusių pacientų šis rodiklis buvo ryškiai didesnis. Taip pat nustatėme, kad neutrofilų/limfocitų santykis statistiškai reikšmingai skyrėsi (p = 0,01) tarp šios grupės pasveikusių ir mirusių pacientų, pasveikusių pacientų šis rodiklis buvo ryškiai mažesnis. Remiantis ROC analize (AUC = 0,673) buvo nustatytas pirmos grupės pacientų N/L kritinis taškas – 5, kurio jautrumas yra 75 proc. ir specifiškumas – 55 proc. numatant
nepalankią baigtį. Lyginant laktato reikšmes, buvo pastebėta, jog mirusių pacientų jos yra statistiškai reikšmingai (p = 0,02) didesnės. Antrąją grupę (vyresni nei 65 metų pacientai) sudarė 45 vyriškos ir 49 moteriškos lyties pacientai (vyrų ir moterų
santykis – 1,08:1). Vidutinis šios grupės ligonių amžius 77,96 metai ± 7,63 (intervalas nuo 66 iki 95 metų). Šioje grupėje statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatėme lyginant neutrofilų, neutrofilų/limfocitų santykio reikšmes tarp mirusių ir pasveikusių pacientų. Tačiau vertinant laktato rodiklius, nustatėme, jog yra statistiškai
reikšmingas skirtumas tarp pasveikusių ir mirusių pacientų (p = 0,01). ROC kreivių metodu buvo nustatytas antros grupės pacientų laktato kritinis taškas – 3,8 mmol/l, kurio jautrumas yra 75 proc. ir specifiškumas – 64 proc., taip pat remiantis ROC analize (AUC = 0,723), pavyko nustatyti abiejų grupių bendrai laktato kritinį tašką –
3,8 mmol/l, kurio jautrumas yra 73 proc. ir specifiškumas – 61 proc. numatant nepalankią baigtį.
Tyrimo išvados: Ryški hiperlaktatemija pacientams sergantiems KŠ po MI yra
susijusi su blogesniais gydymo bei išgyvenamumo rezultatais, laktato koncentracija 3,8 mmol/l leidžia 73 proc. jautrumu ir 61 proc. specifiškumu prognozuoti nepalankią baigtį. Padidėję uždegiminiai rodikliai (neutrofilai, N/L) turi prognostinę reikšmę vertinant tik jaunesnius (t.y. iki 65 m. amžiaus) pacientus sergančiu KŠ po MI.
5
SUMMARY
Author of the master thesis: Ilja Skalskis
Title of the master thesis: „ Importance of prognostic value of neutrophil to
lymphocyte ratio in patients with cardiogenic shock after MI”
Aim: To determine the prognostic value of the neutrophile to lymphocyte ratio during
cardiogenic shock after myocardial infarction and compare it to that of lactates.
Objectives: 1. To evaluate the demographic data, the amounts of venous blood cells showing inflammation (neutrophils, lymphocytes) and the amounts of lactates in patients with cardiogenic shock after myocardial infarction. 2. To determine neutrophils counts and the ratio of inflammatory venous blood cell counts (neutrophils / lymphocytes (N / L)) and evaluate their changes in patients with cardiogenic shock after myocardial infarction. 3. To determine and evaluate changes in lactate levels in patients with cardiogenic shock after myocardial infarction. 4. To compare and evaluate the relationship between N / L and lactate rates in patients with cardiogenic shock after myocardial infarction.
Material and methods: A retrospective study analyzing 163 patients treated for cardiogenic shock after acute myocardial infarction at the Cardiology and Intensive Care Unit Department of the Hospital of Lithuanian University of Health and Sciences (LSMU) Kauno klinikos, from 2016 to 2018. Patients were selected according to the selected ICD codes (I.21 and R57.0). Data from demographic and laboratory studies of selected patients was analyzed in this work.
Results: The study included 121 patients who were divided into two study groups. The first group (patients under 65 years of age) consisted of 23 male and 4 female patients (male to female ratio - 5.75: 1). The mean age of this group of patients was 57.89 years ± 6.46 (range from 38 to 65 years). In the first group of patients, there was a statistically significant difference (p = 0.01) in the number of neutrophils between deceased and recovered patients, this value was significantly higher for deceased patients. We also found that neutrophil / lymphocyte ratio was statistically significantly (p = 0.01) different between recovered and deceased patients in this group of patients, and that the ratio was significantly lower in recovered patients. The cut-off value of N/L ratio equal to 5 was established using ROC curve. When
comparing lactate values, they were found to be statistically significantly (p = 0.02) higher in deceased patients. The second group (patients older than 65 years) consisted of 45 male and 49 female patients (male to female ratio - 1.08: 1). The mean age of this group of patients was 77.96 years ± 7.63 (range 66 to 95 years). No statistically significant differences were found in this group when comparing neutrophil,
neutrophil / lymphocyte ratio between deceased and recovered patients. However, lactate parameters were statistically significantlly different between recovered and deceased patients (p = 0.01). Using ROC curve analysis the cut-off values of lactate were established for the second group of patients and for all the patients in both groups. Both values were exactly the same – 3.8 mmol/l.
Conclusions: Severe hyperlactatemia in patients with CS after MI is associated with worse treatment and survival outcomes, in our study the cut-off value for lactate
concentration was calculated to be 3.8 mmol/l with 73 percent sensitivity and 61 percent specificity. Elevated inflammatory markers (neutrophils, N/L) have prognostic significance in the assessment of patients with CS after MI, taking into concideration the patient’s age (in the group of patients ≤65 years).
7
PADĖKA
Noriu skirti padėką savo darbo vadovei doc. dr. Giedrei Bakšytei už pagalbą bei skirtą laiką rašant baigiamąjį magistro darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė LSMU Bioetikos centras. Leidimo Nr. BEC – MF – 130.SANTRUMPOS
MI – miokardo infarktas. KŠ – kardiogeninis šokas. IŠL – išeminė širdies liga.
N/L – neutrofilų/limfocitų santykis
šTn – didelio jautrumo širdies troponinas. EKG – elektrokardiograma.
SKS – sistolinis kraujo spaudimas. ŠI – širdies indeksas.
PR – pieno rūgštis.
ŪIS – ūminės išemijos sindromas. TG – trigliceridai.
DTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis. MTL-C – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis. STEMI – miokardo infarktas su ST pakilimu UG – ultragarsinis tyrimas
9
SĄVOKOS
Ūminis miokardo infarktas – staigi širdies raumens (miokardo) tam tikro ploto
nekrozė arba jo negrįžtamas pakenkimas dėl užsitęsusios išemijos.
Kardiogeninis šokas - klinikinė būklė, kuriai būdinga ženkliai sumažėjusi širdies
išstūmimo funkcija, dėl ko neužtikrinamas reikiamo kraujo kiekio patekimas į audinius ir jų metaboliniai poreikiai ramybėje.
ĮVADAS
Kardiovaskulinės ligos pirmauja pagal mirčių skaičių visame pasaulyje. Kiekvienais metais nuo kardiovaskulinių ligų miršta 3,9 milijonai žmonių Europoje ir virš 1,8 milijono Europos Sąjungoje. Kardiovaskulinės ligos sudaro 45 proc. visų mirčių Europoje ir 37 proc. Europos Sąjungoje bei jos yra pagrindinė mirties priežastis tarp vyrų beveik visoje Europoje išskyrus 12 šalių, tarp moterų - išskyrus 2 šalis. [1]
Viena iš pagrindinių kardiovaskulinių ligų yra išeminė širdies liga (IŠL), tai kol kas yra pagrindinė sergamumo ir mirštamumo priežastis. Dažniausia IŠL forma yra miokardo infarktas (MI) [2]. Kiekvienais metais tai sukelia daugiau kaip 15 proc. mirčių tarp daugelio žmonių [3]. Dažna ir viena iš pagrindinių mirties priežasčių yra MI komplikacija – kardiogeninis šokas (KŠ). Kardiogeniniu šoku komplikuojasi nuo 5 proc. iki 10 proc. ūminio MI atvejų ir tai yra pagrindinė mirties priežastis po MI [4]. Netgi esant pažengusiai šių dienų medicinai, mirtingumas nuo KŠ išlieka aukštas – 30 proc. [5]
Nuo 2005 m. iki 2015 m. mirštamumas nuo IŠL sumažėjo 34,4 proc. ir tikimasi, jog 2030 m. sumažės dar 27 proc. [6]. Nors ir yra sukurtos kelios sudėtingos balų skaičiavimo sistemos, kurių pagalba galima numatyti, kuriems pacientams gali pasireikšti KŠ bei taip pat nustatyti tų klinikinių atvejų baigtis bei prognozę. [7, 8]. Tačiau vienas biologinis žymuo būtų labai naudingas šių dienų gydytojams greitai identifikuoti ir vertinti tokios didelės rizikos pacientus.
Seniai išsiaiškinta, jog imuninė sistema reaguoja ir dalyvauja patofiziologiniuose procesuose ūminio MI metu, tai įrodo padidėjęs bendras leukocitų skaičius [9, 10]. Ankstesni tyrimai rodo, jog pacientų leukocitozės dydis yra susijęs su vainikinių arterijų liga [11, 12], bei taip pat su didesniu mirštamumu [13, 14]. Ūminio MI metu, aktyvuojama simpatinė nervų sistema, tuo pačiu stebimas žymus kortizolio lygio padidėjimas - šie du veiksniai daro įtaką leukocitų pasiskirstymui: sukelia periferinę neutrofiliją ir santykinę limfopeniją. Šios žinios davė pradžią kitiems tyrimams, kurie parodė, jog žymus neutrofilų kiekio padidėjimas bei aukštas neutrofilų/limfocitų santykis (N/L) yra glaudžiai susijęs su MI sergančių pacientų mirštamumu [15,16,17]. Tačiau, priešingai nei MI sergantiems pacientams, apie neutrofilų skaičiaus ir N/L sąsajas su KŠ išsivystymu, bei mirštamumu nuo jo yra labai mažai. Todėl šio tyrimo tikslas yra apžvelgti ir įvertinti pacientų N/L reikšmę kardiogeninio šoko po MI vystymuisi, prognozei, mirštamumui bei palyginti su kitu plačiai naudojamu biologiniu žymeniu – laktato koncentracija.
11
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: nustatyti neutrofilų/limfocitų santykio prognostinę reikšmę
kardiogeninio šoko metu po miokardo infarkto bei palyginti su laktato.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti demografinius duomenis ir uždegimą rodančių veninio kraujo ląstelių (neutrofilų, limfocitų), laktato kiekius pacientams, sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto.
2. Nustatyti ir įvertinti uždegimą rodančių veninio kraujo ląstelių kiekių santykius (neutrofilų/limfocitų (N/L)) bei jų pokyčius pacientams, sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto.
3. Nustatyti ir įvertinti laktato kiekio pokyčius pacientams, sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto.
4. Palyginti ir įvertinti N/L ryšį su laktato koncentracija pacientams, sergantiems kardiogeniniu šoku po miokardo infarkto.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Miokardo infarkto samprata
Iš patologinės perspektyvos MI identifikuojamas, kaip kardiomiocitų nekrozė, sąlygota išemijos dėl vainikinės arterijos okliuzijos arba dalinės okliuzijos. Kadangi dėl to ženkliai sumažėja kraujo tėkmė ir aprūpinimas krauju širdies raumens daliai - tai sukelia jos negrįžtamus pakenkimus bei žūtį. Seniai žinoma, jog ūminio miokardo infarkto patogenezėje dalyvauja vainikinių arterijų aterosklerozinių plokštelių
plyšimas, dėl kurio susidaro trombozė [18, 19].
MI diagnozės patvirtinimui reikalinga atitinkamų kriterijų kombinacija. Svarbiausias yra biocheminių žymenų (markerių), rodančių miocitų žūtį, staigus ar palaipsnis padidėjimas ir vėliau mažėjimas. Labiausiai tinkantys yra didelio jautrumo širdies troponinai (šTn). MI diagnozę galima patvirtinti, jei bent vienas iš šTn viršija viršutinės atskaitos ribos 99-ąją procentilę bei kartu esant bent vienam iš nurodytų klinikinių požymių:
1. Išemijos simptomai
2. 12 derivacijų EKG pokyčiai, rodantis išemiją: nauji ar numanomi nauji reikšmingi ST – T bangos pokyčiai arba kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada.
3. Patologinės Q bangos atsiradimas EKG.
4. Naujų regioninio miokardo susitraukimo (kontrakcijos) sutrikimų atsiradimas stebimų atliekant UG tyrimą.
5. Intrakoronarinio trombo nustatymas atliekant angiografiją arba autopsiją [20].
1.2. MI tipai
1 MI tipas
1 tipo MI būdingi aterosklerozinių plokštelių plyšimai, išopėjimai, įtrūkimai, erozijos ar disekacijos, dėl to atsiranda intraluminalinis trombas vienoje ar keliose vainikinėse arterijose, dėl kurio sumažėja miokardo kraujotaka ir/arba įvyksta distalinė
embolizacija bei vėliau besivystanti miokardo nekrozė [21, 22].
2 MI tipas
2 tipo MI yra miokardo nekrozė, kai kita liga, išskyrus vainikinių arterijų
aterosklerozinių plokštelių nestabilumą, lemia pusiausvyros sutrikimą tarp miokardo deguonies poreikio ir gaunamo kiekio [21]. Patologiniai mechanizmai apima
vainikinių arterijų spazmą, vainikinių kraujagyslių endotelio disfunkciją,
tachiaritmijas, bradiaritmijas, anemiją, kvėpavimo nepakankamumą, hipotenziją ir sunkią hipertenziją [20]. Be to, kritiškai sergantiems pacientams, kuriems atliekama didelė ne širdies operacija, miokardo nekrozė gali būti susijusi su žalingu
13
1.3. Kardiogeninio šoko samprata
Kardiogeninis šokas - klinikinė būklė, kuriai būdinga ženkliai sumažėjusi širdies
išstūmimo funkcija, dėl ko neužtikrinamas reikiamo kraujo kiekio patekimas į audinius ir jų metaboliniai poreikiai ramybėje. Dažniausia KŠ priežastis yra ūminis miokardo infarktas, tačiau kitos patologijos, dėl kurių sutrinka miokardo, perikardo, širdies vožtuvų, širdies laidžiosios sistemos funkcijos, gali taip sukelti KŠ [24]. Šiuolaikiniai tyrimai ir gairės aprašantys klinikinius kriterijus KŠ diagnozei pagrįsti tarpusavyje yra labai panašūs. Vienas iš kriterijų, kuris aprašomas SHOCK (Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenick Shock) ir intra-aortic ballon pump (IABP)-SHOCK II gairėse, yra sistolinis kraujo spaudimas (SKS) <90 mm Hg ≥30 minučių arba reikalingos farmakologinės ar/ir mechaninės sistolinio arterinio kraujo spaudimo palaikymo ≥90 mm Hg priemonės [25]. Vidaus organų hipoperfuzijos patvirtinimui KŠ metu dažniausiai naudojami: šlapimo išsiskyrimas <30 mL/val., vėsios galūnės, psichinės būklės pakitimas, ir/arba serumo laktato
koncentracija > 2,0 mmol/L [25, 26]. SHOCK gairėse KŠ diagnozės patvirtinimui taip pat įtraukti ir šie kriterijai: širdies indeksas (ŠI) ≤2,2 L/min. bei plaučių kapiliarų pleištinis spaudimas (PKPS) ≥15 mm Hg [27]. Šio tyrimo metu KŠ diagnozės patvirtinimui buvo remtasi (IABP)-SHOCK II gairėmis.
1.4. Hiperlaktatemija.
Fiziologinėmis sąlygomis žmogus per parą pagamina maždaug 1500 mmol laktato, kurio normalioji vertė yra 2 mmol/l, daugiausiai iš skeleto raumenų, odos, smegenų, žarnyno ir raudonųjų kraujo kūnelių [28].
Pieno rūgštis (PR) yra laikoma viena iš svarbiausių tarpinių angliavandenių medžiagų pakeičiamų amino-rūgčių metabolizme [29], jos kiekis susijęs su pusiausvyra tarp jos sintezės ir klirenso. Visuose audiniuose PR susidaro vykstant anaerobinei piruvatų metabolizmo reakcijai [30]. Esant fiziologiniam pH, daugiau nei 99% disocijuoja į PR-anijonus ir protonus (H+) ir tai konvertuojama į gliukozę kepenyse per Cori ciklą, kad galima būtų naudoti tai kaip energijos šaltinį hipoksijos metu. Šis metabolinis pasiskirstymas, vadinamas Pastero efektu, yra pagrindinis prisitaikymo mechanizmas išgyventi hipoksijos metu [31].
Priklausomai nuo ligos stadijos hiperlaktatemija gali vystytis dėl perteklinio PR sintezės kiekio, sumažėjusio PR pašalinimo ar abiejų šių veiksnių kartu [32]. Audinių hipoksijos metu sutrinka mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo funkcija, o tai skatina piruvatų kaupimąsi bei laktato gamybą [33, 34]. Laktato produkcija gali padidėti ir nesant hipoksijos, o kaip atsakas į uždegiminius mediatorius - katecholaminus ir kitus faktorius, kurie stimuliuoja Na/K adenozino trifosfato aktyvumą. Be to esant mikrocirkuliacijos sutrikimui, laktato rodikliai gali išlikti aukšti, o tai gali trikdyti deguonies panaudojimą audiniuose [35].
1.5. Hiperlaktatemija ūminės išemijos sindromo metu.
Ūminės išemijos sindromus (ŪIS) sukelia vainikinių kraujagyslių obstrukcija arba dėl erozavusios ar plyšusios aterosklerozinės plokštelės susidariusi trombinė okliuzija. Kraujotakos sutrikimas lemia sutrikusią pusiausvyrą tarp miokardo deguonies poreikio ir patekimo. Dėl pažeistos vainikinės arterijos aprūpinimas deguonimi sumažėja, nors miokardo poreikis jam išlieka toks pats, tai verčia jį pereiti iš
aerobinio į anaerobinį metabolizmą, dėl to didėja PR ir mažėja intraląstelinis pH [35]. Keletas tyrimų iškėlė hipotezę, jog laktato kiekybinė reikšmė gali turėti prognostinę vertę pacientams sergantiems ŪIS. Mavrić ir kt. vertino laktato koncentracijos predikcinę vertę kardiogeninio šoko išsivystymui 229 žmonių grupei, kurie buvo gydomi kardiologijos intensyviosios terapijos skyriuje, ir pastebėjo, kad laktato koncentracijos padidėjimas turi didelę predikcinę vertę nuspėjant kardiogeninio šoko išsivystymą [36]. Kitame tyrime buvo pastebėta, jog pacientams su ST pakilimo ŪMI padidėjęs laktato kiekis buvo stipriai susijęs su padidėjusia 30 dienų mirštamumo rizika bei su blogesniais klinikiniais rezultatais po perkutaninės koronarinės intervencijos [37].
1.6. Hiperlaktatemija kardiogeninio šoko metu
Kardiogeninis šokas pasireiškia nepakankama audinių perfuzija - vystosi regioninė hipoksija, dėl kurios padidėja anaerobinis metabolizmas bei laktato gamyba. Daugėja tyrimų rodančių laktato, kaip biocheminio žymens (markerio) audinių hipoksijai vertinti, diagnostinę, terapinę bei predikcinę svarbą kardiogeninio šoko atvejais. Valente ir kt. savo tyrime, atliktame 45 pacientams su KŠ, kuris išsivystė kaip komplikacija po MI revaskuliarizacijos, išsiaiškino, jog hiperlaktatemija (apibrėžta, kai laktatas > 6,5 mmol/l) buvo pagrindinis veiksnys mirštamumui ligoninėje vertinti [38].
Tačiau, jei manoma, kad padidėjusi laktato koncentracija kraujo serume yra visuotinis audinių hipoksijos rodiklis sergant KŠ, dar nėra nustatyta jos ribinės vertės kaip atskaitos taško gydymo pradžiai ir pabaigai [39].
1.7. Neutrofilų/limfocitų santykio samprata
N/L yra tiesiog neutrofilų skaičius padalintas iš limfocitų skaičiaus. Esant
fiziologiniam stresui didėja neutrofilų skaičius, o limfocitų - mažėja. N/L derina abu šiuos pokyčius, todėl yra jautresnis nei kiekvienas iš jų atskirai. Endogeninis
kortizolis ir katecholaminai gali būti pagrindiniai N/L varikliai. Žinoma, kad padidėjęs kortizolio kiekis padidina neutrofilų skaičių, tuo pačiu sumažindamas limfocitų skaičių [40].
15
1.8. Neutrofilų/limfocitų santykio reikšmė ūminės išemijos sindromo ir kardiogeninio šoko metu
Nekrozinė ląstelių mirtis, reaguojant į infarktą, stimuliuoja šeimininko uždegiminį atsaką [42]. ST pakilimo MI metu yra sutrikdoma kraujotaka, dėl to vystosi miokardo nekrozė ir uždegimas [43]. Neutrofilai yra labiausiai susiję su ūmine uždegimine reakcija esant širdies sužalojimui [44]. Ūminė uždegiminė reakcija, yra susijusi su proaterotrombotine būsena, kurią atspindi didelis kiekis C reaktyvaus baltymo, skatinantis audinių faktorių – integriną stimuliuoti greitą neutrofilų išsiskyrimą bei ląstelių adhezijos molekules – stimuliuoti neutrofilų transmigraciją [45 - 47]. Neutrofilai turi įtakos aterosklerozinės plokštelės plyšimui ir trombozei: išskirdami proteolitinius fermentus - sukelia kraujagyslių pažeidimus, aktyvuoja krešėjimo kelius, sukelia mikrovaskulinių kraujagyslių užkimšimą bei miocitų nekrozę, kuriuos stimuliuoja priešuždegiminių citokinų sekrecija [48]. Išskirdami laisvuosius
deguonies radikalus, funkciškai aktyvūs neutrofilai moduliuoja miokardo elektrinį aktyvumą ir sukelia aritmogenezę [49]. Neutrofilų skaičius taip pat susijęs su
miokardo infarkto sričių išsiplėtimu, širdies nepakankamumo vystymusi ir sutrikusia epikardo bei mikrovaskuline perfuzija [49 - 50].
Žinoma, kad širdies ir kraujagyslių ligų klinikinėms pasekmėms limfocitai turi apsauginį poveikį [51]. Kritinės uždegiminės būsenos metu padidėja limfocitų apoptozė, dėl to gali išsivystyti limfopenija [42]. Po MI, fiziologinio streso, vėlesnės neurohormoninės sistemos aktyvacijos, kurios metu išsiskiria kortizolis, vystosi limfopenija, kuri stipriai susijusi su kairio skilvelio funkcijos pablogėjimu bei dideliu miokardo masės pažeidimu [52]. Kortizolis labai padidėja esant ūminiam MI ir koreliuoja su kairiojo sklivelio disfunkcijos išsivystymu, aritmogenezės,
kardiogeninio šoko ir mirštamumo ligoninėje padidėjimu [52]. Tačiau pats kortizolis, kaip klinikinis prognostinis faktorius, turi ribotumų, dėl jo kitimo, susijusio su dienos ritmu, psichologiniu ar fiziniu stresu [42].
N/L gali būti kaip sudėtinis biologinis žymuo tiek uždegiminei reakcijai, tiek aktyvuotai neurohormoninei sistemai vertinti. Dėl šios priežasties N/L gali turėti stipresnę prognostinę reikšmę pacientams po ST pakilimo MI nei kiti uždegiminiai žymenys ar žymenys, atspindintys aktyvuotą neurohormoninę sistemą, pvz.:
kortizolis, norepinefrinas, angiotenzinas II. Taip pat N/L gali būti susijęs su rimtomis komplikacijos po MI: ūmine tromboze, mirtinomis aritmijomis, kardiogeniniu šoku, kairio skilvelio remodeliacija bei nepakankamumu [42].
2. TYRIMO METODIKA
Retrospektyvinis tyrimas, kuriame analizuoti pacientai, gydyti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų kardiologijos klinikos
intensyviosios terapijos skyriuje dėl kardiogeninio šoko po ūmaus miokardo infarkto 2016 - 2018 metais. Buvo peržiūrėta 163 ligos istorijos su tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtojo pataisyto ir papildyto leidimo
(Australijos modifikacija) ligos kodais (TLK – 10) I.21 ir R57.0. Į tiriamąjį darbą buvo atrinkti 121 pacientai, kuriems KŠ diagnozė patvirtinta atitikus visus šiuos kriterijus:
1. Sistolinis kraujo spaudimas (SKS) <90 mm Hg ≥30 minutes arba reikalingos farmakologinės ar/ir mechaninės sistolinio arterinio kraujo spaudimo
palaikymo ≥90 mm Hg priemonės.
2. Širdies indeksas ≤2,2 L/min. arba ultragarsinio tyrimo metu nustatyta kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija yra mažesnė kaip 40 proc.
3. Klinikiniai požymiai, patvirtinantys vidaus organų hipoperfuziją, kurie pasireiškia vienu ar keliais simptomais: vėsios galūnės, oligurija (šlapimo išsiskyrimas <30 mL/val.) ir/arba sąmonės sutrikimas/koma.
Dar vienas įtraukimo kriterijus buvo priėmimo metu paimtas veninio kraujo mėginys bei kardiologijos intensyviosios terapijos skyriuje - biocheminis veninio kraujo mėginys laktato koncentracijai nustatyti.
Pacientai, atitinkantys aukščiau išvardytus kriterijus, buvo suskirstyti į dvi grupes: pacientai iki 65 metų amžiaus bei pacientai virš 65 metų amžiaus.
Analizuojant ligos istorijų duomenis nagrinėtas pacientų amžius, lytis, neutrofilų kiekis (išreikštas procentinėmis dalimis), neutrofilų/limfocitų santykis bei laktato koncentracija, šių tyrimų ribinės reikšmės bei jų jautrumas ir specifiškumas nepalankiai baigčiai numatyti. Baigtimi laikytas paciento išrašymas iš ligoninės arba mirtis.
Gauti statistiniai rezultatai pateikti vidurkiais su standartiniu nuokrypiu, neparametriniai duomenys pateikti mediana kartu su minimumo ir maksimumo intervalais. Nekategoriniai kintamieji pateikti skaitine ir procentine išraiška. Pacientų grupių palyginimas buvo atliktas naudojant Mann-Whitney U ir
Kolmogorov-Smirnov statistinės analizės testus. Statistiškai reikšmingo skirtumo lygmuo laikytas p < 0,05. Statistinių duomenų analizė buvo atlikta naudojantis IBM SPSS 23.0 ir
17
4. REZULTATAI
Per 3 metų laikotarpį, nuo 2016 iki 2018 metų, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų kardiologijos klinikos intensyviosios terapijos skyriuje buvo gydyti 163 pacientai dėl kardiogeninio šoko po ūminio miokardo infarkto. Į tiriamąjį darbą buvo įtraukti 121 pacientas, kurie atitiko ankščiau aprašytus kriterijus. Pirmą grupę (jaunesni nei 65 metų pacientai) sudarė 23 vyriškos ir 4
moteriškos lyties pacientai (vyrų ir moterų santykis – 5,75:1). Vidutinis šios grupės ligonių amžius 57,89 metai ± 6,46 (intervalas nuo 38 iki 65 metų). (žr. 1 lentelėje) 1 lentelė. Demografiniai jaunesnių nei 65 metų pacientų duomenys
(N=27) Amžius (metai):
Vidurkis ± standartinis nuokrypis 57,89 ± 6,46
Imties dydis 38 - 65
Lytis:
Moteriška 4
Vyriška 23
Visi pirmos grupės 27 pacientai buvo gydomi kardiologijos intensyviosios terapijos skyriuje dėl kardiogeninio šoko po ūminio miokardo infarkto. 16 pacientų mirė (59,26 proc.), 11 pacientų pasveiko (40,74 proc.). Šio darbo metu tiriamiesiems vertinome veninio kraujo tyrimo automatizuotu būdu nustatytų rodiklių/analičių – neutrofilų, neutrofilų/limfocitų santykio bei biocheminio kraujo tyrimo metu nustatytos laktato koncentracijos kiekybinę analizę.
Šio tyrimo metu buvo stebėtas statistiškai reikšmingas neutrofilų skirtumas (p = 0,01) tarp mirusiųjų ir pasveikusių pacientų. Pasveikusių pacientų neutrofilų mediana = 75,8 % (imties dydis nuo 50,9 % iki 91,1 %), tuo tarpu mirusių pacientų neutrofilų rodikliai buvo aukštesni – mediana = 83,9 % ( imties dydis nuo 14,45 % iki 92 %). Taip pat nustatėme, jog neutrofilų/limfocitų santykis statistiškai reikšmingai skyrėsi (p = 0,01) tarp šios grupės pasveikusių ir mirusių pacientų: pasveikusių pacientų N/L mediana = 4 (imties dydis nuo 1,44 iki 19,8), mirusiųjų pacientų mediana = 10,665 (imties dydis nuo 1,42 iki 54,11). Lyginant laktato reikšmes, buvo pastebėta, jog jos yra statistiškai reikšmingai (p = 0,02) didesnės mirusių pacientų: mediana = 6,2 mmol/l (imties dydis nuo 1,4 mmol/l iki 13,4 mmol/l) lyginant su pasveikusiais: mediana= 3,6 mmol/l (imties dydis nuo 1 mmol/l iki 10 mmol/l). (žr. 2 lentelėje) 2 lentelė. Jaunesnių nei 65 metų pacientų duomenys
Duomenys Išgyvenusieji Mirę p-reikšmė Baigtys skaičiais (proc.) 11 (40,74%) 16 (59,26%) Neutrofilai (proc.) Mediana 75,8 83,9 0,01 Imties dydis 50,9 – 91,1 14,45 – 92 Neutrofilų/limfocitų santykis Mediana 4 10,665 0,01 Imties dydis 1,44 – 19,8 1,42 – 54,11 Laktatas (mmol/l) Mediana 3,6 6,2 0,002 Imties dydis 1 – 10 1,4 – 13,4
Remiantis ROC analize (AUC = 0,673) buvo nustatytas pirmos grupės pacientų N/L kritinis taškas – 5, kurio jautrumas yra 75 proc. ir specifiškumas – 55 proc. nepalankių baigčių numatymui. Gauti rezultatai grafiškai pavaizduoti 1 pav.
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Jau tr u mas 1 -Specifiškumas
19 Pirmos grupės pacientams, remiantis ROC analize, nepavyko paskaičiuoti laktato kritinio taško, galimai dėl mažos imties.
Antrą grupę (vyresni nei 65 metų pacientai) sudarė 45 vyriškos ir 49 moteriškos lyties pacientai (vyrų ir moterų santykis – 1,08:1) Vidutinis šios grupės ligonių amžius 77,96 metai ± 7,63 ( intervalas nuo 66 iki 95 metų). (žr. 3 lentelėje)
3 lentelė. Demografiniai vyresnių nei 65 metų pacientų duomenys
(N=94) Amžius (metai):
Vidurkis ± standartinis nuokrypis 77,96 ± 7,63
Imties dydis 66 - 95
Lytis:
Moteriška 49
Vyriška 45
Iš antros grupės 94 pacientų 69 pacientai mirė (73,4 proc.), 25 pacientai pasveiko (26,6 proc.).
Visi antros grupės 94 pacientai buvo gydomi kardiologijos intensyviosios terapijos skyriuje dėl kardiogeninio šoko po ūminio miokardo infarkto. 69 pacientai mirė (73,4 proc.), 25 pacientai pasveiko (26,6 proc.). Šios grupės tiriamiesiems taip pat atlikome veninio kraujo tyrimo automatizuotu būdu nustatytų rodiklių/analičių – neutrofilų, neutrofilų/limfocitų santykio bei biocheminio kraujo tyrimo metu nustatytos laktato koncentracijos kiekybinę analizę.
Šios grupės pasveikusių pacientų neutrofilų kiekis buvo nežymiai mažesnis lyginant su mirusiųjų pacientų. Pasveikusių pacientų neutrofilų mediana = 81 % (imties dydis nuo 31,6 % iki 94,9 %), tuo tarpu mirusių pacientų neutrofilų rodikliai buvo aukštesni – mediana = 83,9 % (imties dydis nuo 14,45 % iki 94,1 %). Tačiau šis skirtumas statistinio reikšmingumo neturėjo p = 0,426. Taip pat nustatėme, jog
neutrofilų/limfocitų santykis lyginant mirusių ir pasveikusių pacientų statistinio reikšmingumo neturėjo (p = 0,317), nors mirusių pacientų N/L mediana = 9,84 (imties dydis nuo 1,33 iki 38,46), tuo tarpu pasveikusių pacientų N/L mediana = 7,11 (imties dydis nuo 0,5 iki 41). Tačiau vertinant laktato rodiklius, nustatėme, jog yra statistiškai reikšmingas skirtumas, lyginant laktato reikšmes tarp pasveikusių ir mirusių pacientų (p = 0,01). Mirusių pacientų laktato rodikliai buvo žymiai aukštesni: mediana = 7,3 mmol/l (imties dydis nuo 1,1 mmol/l iki 20 mmol/l), tuo tarpu
pasveikusių pacientų laktato reikšmės buvo mažesnės: mediana = 3,1 mmol/l (imties dydis nuo 1,1 mmol/l iki 12,5 mmol/l) (žr. 4 lentelėje).
4 lentelė. Vyresnių nei 65 metų pacientų duomenys
Duomenys: Išgyvenusieji Mirę p-reikšmė
Baigtys skaičiais (proc.) 25 (26,6 %) 69 (73,4 %) Neutrofilai proc.) Mediana 81 83,4 0,426 Imties dydis 31,6 – 94,9 14,2 – 94,1 Neutrofilų/limfocitų santykis Mediana 7,11 9,84 0,317 Imties dydis 0,5 - 41 1,33 – 38,46 Laktatas (mmol/l) Mediana 3,1 7,3 0,01 Imties dydis 1,1 – 12,5 1,1 - 20
Remiantis ROC analize (AUC = 0,729) buvo nustatytas antros grupės pacientų laktato kritinis taškas – 3,8 mmol/l, leidžiantis 75 proc. jautrumu ir 64 proc. specifiškumu numatyti nepalankią baigtį. Gauti rezultatai grafiškai pavaizduoti 2 pav.
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Ja u tr u m as 1 - specifiškumas
21 Antros grupės pacientams, remiantis ROC analize, nepavyko paskaičiuoti N/L kritinio taško, kadangi gauti rezultatai buvo statistiškai nereikšmingi.
Taip pat šio tyrimo metu, remiantis ROC analize (AUC = 0,723), pavyko nustatyti abiejų grupių bendrą laktato kritinį tašką – 3,8 mmol/l, kurio jautrumas yra 73 proc. ir specifiškumas – 61 proc. numatant nepalankią baigtį. Gauti rezultatai grafiškai
pavaizduoti 3 pav.
3 pav. ROC kreivė laktato ribinės reikšmės nustatymas abiejų grupių pacientams bendrai 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Ja u tr u m as Specifiškumas - 1
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Aterosklerozinės plokštelės susidarymas yra pagrindinis patogenezinis mechanizmas ūminės išemijos sindromų vystymuisi, iš kurių dažniausiai pasireiškia miokardo infarktas. Nors šių dienų medicina yra stipriai pažengusi į priekį, kartais būna sunku sustabdyti ligos progresavimą ir išvengti komplikacijų – viena iš pagrindinių ir didžiausią mirštamumą sukeliančių yra kardiogeninis šokas. Šio darbo metu ištyrėme pacientų, sergančiu kardiogeninių šoku po MI, uždegiminių ląstelių ( neutrofilų, neutrofilų/limfocitų santykio) atsaką bei jų sąsajas su mirštamumu, laktato
koncentracija. Gauti rezultatai buvo lyginami su užsienio autorių tiriamaisiais darbais, kadangi Lietuvoje panašūs darbai nebuvo atlikti.
Šio darbo metu, remiantis PSO amžiaus grupių klasifikacija [53] bei tuo, jog poliligotumo išsivystymo rizika su amžiumi didėja – 65-erių metų ir vyresniems asmenims kas 5 metus prisideda po vieną lėtinę ligą [54], o taip pat poliligotumas dažniausiai neatsiejamas nuo polifarmacijos, tiriamieji pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: pacientai jaunesni nei 65 metų bei pacientai vyresni nei 65 metų.
Pirmoje tirtų pacientų grupėje ( pacientai iki 65 metų amžiaus) daugumą sudarė vyrai - 23 (85,19 proc.), o moterys tik 4 ( 14,81 proc.). Tuo tarpu antroje tirtų pacientų grupėje ( pacientai virš 65 metų amžiaus) vyrų ir moterų santykis buvo beveik lygus (santykis = 1:1,08) . Šiame darbe šių rodiklių statistinis reikšmingumas nebuvo įrodytas, tačiau galima iškelti hipotezę, jog vyrai jaunesniame amžiuje turi didesnę riziką susirgti kardiovaskulinėmis ligomis. Savo tyrime apie tai rašo Andrea Iorga su bendraautoriais, jog reprodukcinio amžiaus moterų apsauga nuo širdies ir kraujagyslių ligų, bent jau iš dalies, yra susijusiu su estrogenu, kuris turi kardioprotekcinių
savybių, didindamas angiogenezę ir kraujagyslių išsiplėtimą bei mažindamas reaktyvias deguonies formas, oksidacinį stresą ir fibrozę [55]. Tuo tarpu Bashu Dev Pardhe su bendraautoriais savo tyrime nustatė jog serumo TG, DTL-Ch ir MTL-Ch koncentracija statistiškai reikšmingai padidėjo moterims po menopauzės, lyginant su moterimis prieš menopauzę (P reikšmė <0,05), bei padarė išvadą, jog tokie pokyčiai rodo tai, kad moterims po menopauzės artimiausioje ateityje padidėja komplikacijų, susijusių su širdies ir kraujagyslių ligomis, rizika [56].
Analizuojant pirmos grupės pacientų bendro kraujo tyrimo reikšmes, nustatėme statistiškai reikšmingus neutrofilų, N/L rodiklių skirtumus tarp mirusiųjų ir pasveikusiųjų pacientų (neutrofilų p reikšmė = 0,01, N/L p reikšmė = 0,01). N/L mediana mirusiųjų pacientų buvo žymiai didesnė nei pasveikusių (mirusių N/L mediana = 10,665, pasveikusių pacientų mediana = 4). Panašius pokyčius stebėjo Frydland M. su bendraautoriais savo tiriamajame darbe. Jie nustatė, kad pacientams, sergantiems tiek ankstyvu tiek vėlyvu KŠ, pasireiškė stipresnis uždegiminis atsakas priėmimo metu, lyginant su pacientais, kuriems KŠ neišsivystė. Taip pat pacientai, kurių buvo ryškiausias leukocitinis atsakas, pateko į grupę, kurioje stebėtas
didžiausias mirštamumas nuo KŠ [57]. Yra keletas mechanizmų, kurie gali paaiškinti ryšį tarp padidėjusio neutrofilų kiekio, N/L santykio ir padidėjusios rizikos išsivystyti
23 [59]. Ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad mažas limfocitų skaičius buvo ankstyvas fiziologinio streso ir kraujotakos nepakankamumo požymis po miokardo išemijos, kurį sąlygojo kortizolio išsiskyrimas [60, 61]. Padidėjęs kortizolio kiekis sumažina santykinį limfocitų kiekį [62].
Taip pat šio tyrimo metu atliekant ROC analizę pirmos grupės pacientams pavyko nustatyti N/L ribinę reikšmę - 5, bei santykinai aukštą jautrumą bei specifiškumą, nagrinėjant N/L rodiklio reikšmę mirštamumui prognozuoti. Panašius rezultatus gavo Rajesh Bajari ir Sandeep Tak savo tiriamajame darbe. Jie nustatė pacientams, kuriems pasireiškia ŪIS, N/L ribinę reikšmę - 5,25, bet jų tyrime N/L pasižymėjo didesniu specifiškumu ir jautrumu (atitinkamai: 89,36 proc. ir 75,07 proc.) mirštamumo rizikai vertinti [74]. Kitame tyrime, kurį atliko Kamal Sharma su bendraautoriais, buvo vertinama N/L prognostinė reikšmė pacientams, sergantiems išemine širdies liga. Jie nustatė N/L ribinę reikšmę – 2,13 bei 83,64 proc. jautrumą ir 64,46 proc.
specifiškumą numatant nepalankią baigtį [75]. Lyginant šiuos darbus, galima padaryti išvadą, jog N/L tikrai turi predikcinę vertę tiriant pacientus, sergančius
kardiovaskulinėmis ligomis bei jų komplikacijomis. Manome, jog dėl santykinai mažos imties mūsų tyrime gauti N/L specifiškumo ir jautrumo rodikliai buvo mažesni. Reikalingi tolimesni tyrimai šios hipotezės patvirtinimui.
Išanalizavus antros grupės pacientų bendro kraujo tyrimo reikšmes, statistiškai reikšmingų skirtumų tarp uždegiminių rodyklių (neutrofilų, N/L) ir pacientų mirštamumo nustatyti nepavyko (neutrofilų p reikšmė = 0,426, N/L p reikšmė = 0,317). Įvertinę rezultatus, atkreipėme dėmesį į tai, kad pirmos grupės pasveikusių pacientų uždegiminiai rodikliai buvo mažesni (neutrofilų mediana = 75,8 %, N/L mediana = 4) nei antros grupės pasveikusių pacientų (neutrofilų mediana = 81 %, N/L mediana = 7,11). Iš to iškėlėme hipotezę, jog amžius galėjo turėti įtakos gautiems rezultatams.
Seniai yra žinoma, jog senėjimo procese vyksta lėti ir nuolatiniai pokyčiai, kurie galiausiai pakenkia normaliai daugelio organų sistemų, įskaitant tas, kurios atsakingos už imuninę sistemą, funkcijai [63]. Anksčiau minėjome, jog kortizolis dalyvauja imuniniame atsake: fiziologinio streso metu didėjant kortizolio kiekiui mažėja limfocitų. Andreas Yiallouris su bendraautoriais savo tiriamajame darbe aprašė, jog ypač gliukokortikoidai, įvairiais mechanizmais gali paveikti imuninę sistemą.
Padidėjęs cirkuliuojančio kortizolio kiekis, pasiektas lėtinio streso ar senėjimo metu, turi imunosupresinį ir priešuždegiminį poveikį. Hiperkortizolemija yra susijusi su padidėjusiomis slopinančių T ląstelių funkcijomis, sumažėjusiu leukocitų srautu, sumažėjusia citokinų gamyba ir funkcija, limfopenija, normalios limfmazgių masės praradimu ir užkrūčio liaukos funkcijos aktyvumo padidėjimu [64]. Nepaisant to, Taivane atliktame tyrime nustatyta, kad antinkščių nepakankamumas vyresniems nei 60 metų asmenims pasitaiko šešis kartus dažniau nei bendrai populiacijai, bei
dauguma šių pacientų serga sunkiomis gretutinėmis, infekcinėmis ir plaučių ligomis, skysčių ir elektrolitų disbalansu bei komplikuotu cukriniu diabetu. Taip pat yra mokslinių straipsnių patvirtinančių, jog N/L gali turėti ryšį ne tik su
kardiovaskulinėmis ligomis, tačiau ir su kitų organų sistemų sutrikimais/ligomis. Pavyzdžiui, Tomohiro F. Nishijima su bendraautoriais savo darbe ištyrė ir nustatė stiprų ryšį tarp N/L ir vėžio senyvo amžiaus žmonių tarpe [65]. Tuo tarpu Alexander Fisher su bendraautoriais darydami savo tiriamąjį darbą nustatė, jog ortogeriatrijos
pacientams didelis N/L yra nepriklausomas lūžių buvimo rodiklis, reikšmingas rizikos veiksnys pooperacinei miokardo pažaidai bei mirštamumo ligoninėje predikcinis žymuo [66].
Geriatriniams pacientams su poliligotumu didėja ir polifarmacijos rizika. Yra nemažai atliktų tyrimų, įrodančių ryšius tarp tam tikrų vaistų bei N/L santykio kiekio.
Pavyzdžiui, Choi JE ir bendraautorių darytame darbe pastebėtas ryšis tarp NVNU ir N/L [67]. Taip pat buvo ištirta sąsaja tarp antihipertenzinių vaistų ir N/L. Gydant hipertenzija sergančius pacientus angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais arba angiotenzino receptorių blokatoriais gali žymiai sumažėti N/L [68].
Remiantis šių mokslininkų išvadomis, galima teigti, jog antros grupės pacientų padidėjusi rizika su poliligotumu, polifarmacija ir neadekvačiu imuniniu atsaku į fiziologinį stresą galėjo turėti įtakos uždegiminių rodyklių pokyčiams. Šios grupės pacientai turėjo būti tinkamiau atrenkami stebint kortizolio kiekį tiek MI metu tiek KŠ metu, taip pat atsižvelgiant į gretutines ligas bei vartojimų vaistų kiekį, dozę, laiką. Apibendrinant, vertinant uždegiminius rodiklius (neutrofilus, N/L), prieš tai reikia būtinai atsižvelgti į anamnezės duomenis.
Šio tiriamojo darbo metu abiejose pacientų grupėse pastebėjome statistiškai reikšmingą laktato rodiklių skirtumą tarp mirusiųjų pacientų lyginant su
pasveikusiais. Pirmos pacientų grupės p reikšmė = 0,002, antros pacientų grupės p reikšmė = 0,01. Jau seniai buvo padarytos įžvalgos, jog laktatas gali turėti prognostinę reikšmę pacientams sergantiems KŠ po MI. [69, 70]. Buvo atliktas panašus tyrimas: 45 KŠ sergantiems pacientams po ST pakilimo MI [38], padidėjęs laktato kiekis buvo nepriklausomai susijęs su mirštamumu ligoninėje. Panašūs rezultatai buvo pateikti ir atliekant kitus tyrimus [71, 72] . Buvo užfiksuotas stiprus ryšys tarp laktato ir
hemodinamikos sutrikimų: 25 KŠ sergantiems pacientamsm trumpalaikis vidutinio arterinio spaudimo padidėjimas skiriant norepinefriną buvo susijęs su reikšmingu laktato kiekio sumažėjimu, geresniais mirkrocirkuliacijos rodikliais ir geresniais hemodinaminiais parametrais (didėjo širdies indeksas, nesikeičiant širdies susitraukimų dažniui) [73].
Kadangi pirmos grupės pacientų imtis buvo maža, taikant ROC analizę šiai grupei nustatyti laktato ribinės reikšmės nepavyko. Tačiau atliekant ROC analizę antrai tirtų pacientų grupei bei abiejų grupių pacientams bendrai pastebėjome, jog laktato ribinės reikšmės buvo identiškos – 3,8 mmol/l. Taip pat jautrumas ir specifiškumas buvo beveik lygus prognazuojant nepalankią baigtį. Panašius rezultatus gavo Rim Basir su bendraautoriais. Jie savo tiriamajame darbe pacientams sergantiems KŠ laktato ribinę vertę nustatė – 4 mmol/l bei vertinant šio rodiklio predikcinę reikšmę, laktato
jautrumas bei specifiškumas buvo aukšti (atitinkamai: 77 proc. ir 82 proc.). Šių dienų klinikinėje praktikoje naudojamos įvairios paciento sunkumo būklę apsprendžiančios skaičiuoklės (GRACE, SHOCK ir kt.) į kurias įtraukti: širdies susitraukimų dažnis, hemodinamikos pokyčiai, laktato koncentracijos skirtumai, amžius bei kiti faktoriai, kurių dėka galima nuspėti nepalankią pacientų sergančių KŠ po MI baigtį [76]. Remiantis šio bei kitų šiame darbe aprašytų tyrimų išvadomis,
25 Apibendrinant, galima teigti, kad šio ir kitų mokslinių tyrimų metu gauti duomenys suteikia papildomos informacijos leidžiančios daryti išvadą, jog bendro kraujo tyrimo uždegiminiai rodikliai ( neutrofilai, N/L) bei biocheminio kraujo tyrimo – laktato koncentracija turi predikcinę reikšmę vertinant pacientus sergančius KŠ po MI. Neabejotinai reikalingi tolimesni tyrimai šių rodiklių ribinėm vertėm patikslinti.
IŠVADOS
1. Ryški hiperlaktatemija pacientams sergantiems KŠ po MI yra susijusi su blogesniais gydymo bei išgyvenamumo rezultatais. Laktato koncentracija 3,8 mmol/l leidžia 73 proc. jautrumu ir 61 proc. specifiškumu prognozuoti nepalankią baigtį.
2. Padidėję uždegiminiai rodikliai (neutrofilai, N/L) turi prognostinę reikšmę vertinant tik jaunesnius (t.y. iki 65 m. amžiaus) pacientus sergančiu KŠ po MI.
27
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. European Cardiovascular Disease Statistics 2017 [elektroninis išteklius]. Prieiga per intenetą: http://www.ehnheart.org/cvd-statistics.html
2. James A. Goldstein, M.D., Demetris Demetriou, M.D., Cindy L. Grines, M.D., Mark Pica, B.S., Mazen Shoukfeh, M.D., and William W. O'Neill, M.D. Multiple Complex Coronary Plaques in Patients with Acute Myocardial
Infarction. N Engl J Med 2000; 343:915-922 DOI: 10.1056/NEJM200009283431303
3. Joshua Shadwick Jayraj, Karapet Davatyan, S.S. Subramanian and Jemmi Priya. Epidemiology of Myocardial Infarction. Submitted: September 26th 2017Reviewed: February 1st 2018Published: November 5th 2018. DOI: 10.5772/intechopen.74768
4. Sean van Diepen, Jason N. Katz, Nancy M. Albert, Timothy D. Henry, Alice K. Jacobs, Navin K. Kapur, Ahmet Kilic, Veby Nebib, E. Magnus
Ohman, Nancy K. Sweitzer, Holger Thiele, Jeffrey B. Washam, and Mauricio G. Cohen and On behalf of the American Heart Association Council on
Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Mission: Lifeline.
Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association. Originally published18 Sep 2017 https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000525 Circulation. 2017;136:e232– e268
5. Ateet Kosaraju; Venkata Satish Pendela; Ofek Hai. Cardiogenic shock . Last Update: December 21, 2019.
6. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jiménez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Lutsey PL, Mackey JS, Matchar DB, Matsushita K, Mussolino ME, Nasir
K, O'Flaherty M, Palaniappan LP, Pandey A, Pandey DK, Reeves MJ, Ritchey MD, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sampson UKA, Satou
GM, Shah SH, Spartano NL, Tirschwell DL, Tsao CW, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS, Muntner P; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018 Mar 20;137(12):e67-e492. doi: 10.1161/CIR.0000000000000558. Epub 2018 Jan 31.
7. Hasdai D, Califf RM, Thompson TD, Hochman JS, Ohman EM, Pfisterer M, Bates ER, Vahanian A, Armstrong PW, Criger DA, Topol EJ, Holmes DR Jr. Predictors of cardiogenic shock after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):136-43.
8. Harjola VP, Lassus J, Sionis A, Køber L, Tarvasmäki T, Spinar J, Parissis J, Banaszewski M, Silva-Cardoso J, Carubelli V, Di Somma S, Tolppanen H, Zeymer U, Thiele H, Nieminen MS, Mebazaa A; CardShock Study Investigators; GREAT network. Clinical picture and risk prediction of short-term mortality in cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2015 May;17(5):501-9. doi: 10.1002/ejhf.260. Epub 2015 Mar 28.
9. Libby P, Nahrendorf M2, Swirski FK2.Leukocytes Link Local and Systemic Inflammation in Ischemic Cardiovascular Disease: An Expanded
"Cardiovascular Continuum".J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 8;67(9):1091-1103. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.048.
10. Mohammad Madjid, Imran Awan, James T. Willerson and S. Ward Casscells. Leukocyte count and coronary heart disease. Implications for risk assessment. Journal of the American College of Cardiology. Volume 44, Issue 10,
November 2004DOI: 10.1016/j.jacc.2004.07.056
11. Barron HV, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E, Gibson CM. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction: a
thrombolysis in myocardial infarction 10 substudy. Circulation. 2000 Nov 7;102(19):2329-34.
12. Sabatine MS, Morrow DA, Cannon CP, Murphy SA, Demopoulos
LA, DiBattiste PM, McCabe CH, Braunwald E, Gibson CM. Relationship between baseline white blood cell count and degree of coronary artery disease and mortality in patients with acute coronary syndromes: a TACTICS-TIMI 18 (Treat Angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 18 trial)substudy. J Am Coll Cardiol. 2002 Nov 20;40(10):1761-8.
13. Grzybowski M1, Welch RD, Parsons L, Ndumele CE, Chen E, Zalenski R, Barron HV. The association between white blood cell count and acute myocardial infarction in-hospital mortality: findings from the National Registry of Myocardial Infarction. Acad Emerg Med. 2004 Oct;11(10):1049-60.
14. Furman MI, Gore JM, Anderson FA, Budaj A, Goodman SG, Avezum A, López-Sendón J, Klein W, Mukherjee D, Eagle KA, Dabbous OH, Goldberg RJ; GRACE Investigators. Elevated leukocyte count and adverse hospital events in patients with acute coronary syndromes: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J. 2004 Jan;147(1):42-8.
15. Horne BD, Anderson JL, John JM, Weaver A, Bair TL, Jensen KR, Renlund DG, Muhlestein JB; Intermountain Heart Collaborative Study Group. Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? J Am Coll Cardiol. 2005 May 17;45(10):1638-43. Epub 2005 Apr 25.
16. Núñez J, Núñez E, Bodí V, Sanchis J, Miñana G, Mainar L, Santas E, Merlos P, Rumiz E, Darmofal H, Heatta AM, Llàcer A. Usefulness of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term mortality in ST segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008 Mar 15;101(6):747-52. doi:
10.1016/j.amjcard.2007.11.004. Epub 2008 Feb 21.
17. Pan W, Zhao D, Zhang C, Li W, Yu J, Wang S, Li Z, Wang Z, Sun X, Liu H, Sun Y, Tian Y, Wang L. Application of neutrophil/lymphocyte ratio in predicting coronary blood flow and mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. J Cardiol. 2015 Jul;66(1):9-14. doi: 10.1016/j.jjcc.2014.10.014. Epub 2015 Jan
29 19. Davies MJ, Thomas A.Thrombosis and acute coronary-artery lesions in
sudden cardiac ischemic death. N Engl J Med. 1984 May 3;310(18):1137-40. 20. Marco Roffi, Carlo Patrono, Jean-Philippe Collet, Christian Mueller, Marco
Valgimigli, Felicita Andreotti, Jeroen J. Bax, Michael A. Borger, Carlos Brotons, Derek P. Chew, Baris Gencer, Gerd Hasenfuss, Keld
Kjeldsen, Patrizio Lancellotti, Ulf Landmesser, Julinda Mehilli, Debabrata Mukherjee, Robert F. Storey, Stephan Windecker, ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary
syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, Volume 37, Issue 3, 14 January 2016, Pages 267–315, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv320. 21. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD.
Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 16;60(16):1581-98. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.001. Epub 2012 Sep 5. 22. Reynolds HR, Srichai MB, Iqbal SN, Slater JN, Mancini GB, Feit F,
Pena-Sing I, Axel L, Attubato MJ, Yatskar L, Kalhorn RT, Wood DA, Lobach IV, Hochman JS. Mechanisms of myocardial infarction in women without angiographically obstructive coronary artery disease. Circulation. 2011 Sep 27;124(13):1414-25. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.026542. Epub 2011 Sep 6.
23. Thygesen K, Mair J, Giannitsis E, Mueller C, Lindahl B, Blankenberg
S, Huber K, Plebani M, Biasucci LM, Tubaro M, Collinson P, Venge P, Hasin Y, Galvani M, Koenig W, Hamm C, Alpert JS, Katus H, Jaffe AS; Study Group on Biomarkers in Cardiology of ESC Working Group on Acute Cardiac Care. How to use high-sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. Eur Heart J. 2012 Sep;33(18):2252-7. Epub 2012 Jun 21.
24. Ateet Kosaraju; Venkata Satish Pendela; Ofek Hai. Cardiogenic Shock. Last Update: December 21, 2019.
25. Sean van Diepen, Jason N. Katz, Nancy M. Albert, Timothy D. Henry, Alice K. Jacobs, Navin K. Kapur, Ahmet Kilic, Venu Menon, E. Magnus
Ohman, Nancy K. Sweitzer, Holger Thiele, Jeffrey B. Washam, and Mauricio G. Cohen. and On behalf of the American Heart Association Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Mission: Lifeline.
Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association. Originally published18 Sep 2017 https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000525 Circulation. 2017;136:e232– e268
26. Harjola VP, Lassus J, Sionis A, Køber L, Tarvasmäki T, Spinar J, Parissis J, Banaszewski M, Silva-Cardoso J, Carubelli V, Di Somma S, Tolppanen H, Zeymer U, Thiele H, Nieminen MS, Mebazaa A; CardShock Study Investigators; GREAT network. Clinical picture and risk prediction of short-term mortality in cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2015 May;17(5):501-9. doi: 10.1002/ejhf.260. Epub 2015 Mar 28.
27. Hochman JS1, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J, McKinlay SM, LeJemtel TH. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by
cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1999 Aug 26;341(9):625-34.
28. Levy B. Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care. 2006 Aug;12(4):315-21.
29. Xavier M Leverve and Iqbal Mustafa. Lactate: A key metabolite in the intercellular metabolic interplayCrit Care. 2002; 6(4): 284–285.Published online 2002 Jul 8. doi: 10.1186/cc1509
30. Gladden LB1.Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium. J Physiol. 2004 Jul 1;558(Pt 1):5-30. Epub 2004 May 6.
31. Franco Valenza, Gabriele Aletti, Tommaso Fossali, Giorgio
Chevallard, Francesca Sacconi, Manuela Irace and Luciano Gattinoni. Lactate as a marker of energy failure in critically ill patients: hypothesis. Crit Care. 2005; 9(6): 588–593. Published online 2005 Sep28. doi: 10.1186/cc3818 32. Paola Attanà, Chiara Lazzeri, Claudio Picariello, Carlotta Sorini Dini, Gian
Franco Gensini, and Serafina Valente. Lactate and lactate clearance in acute cardiac care patients. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2012 Jun; 1(2): 115–121.doi: 10.1177/2048872612451168
33. Evelina Rekuvienė. Kvėpavimo grandinės I komplekso slopiklių vaidmuo reguliuojant mitochondrijų nespecifinį laidumą ir apsaugant smegenų ląsteles nuo išemijos pažeidimo. Daktaro disertacija, Biomedicinos mokslai,biologija (01B). Kaunas, 2018.
34. Rachoin JS, Weisberg LS, McFadden CB. Treatment of lactic acidosis: appropriate confusion. J Hosp Med. 2010 Apr;5(4):E1-7. doi:
10.1002/jhm.600.
35. Paola Attanà, Chiara Lazzeri, Claudio Picariello, Carlotta Sorini Dini, Gian Franco Gensini, and Serafina Valente. Lactate and lactate clearance in acute cardiac care patients. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2012 Jun; 1(2): 115–121.doi: 10.1177/2048872612451168
36. Mavrić Z, Zaputović L, Zagar D, Matana A, Smokvina D. Usefulness of blood lactate as a predictor of shock development in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1991 Mar 15;67(7):565-8.
37. Vermeulen RP, Hoekstra M, Nijsten MW, van der Horst IC, van Pelt
LJ, Jessurun GA, Jaarsma T, Zijlstra F, van den Heuvel AF. Clinical correlates of arterial lactate levels in patients with ST-segment elevation myocardial infarction at admission: a descriptive study. Crit Care. 2010;14(5):R164. doi: 10.1186/cc9253. Epub 2010 Sep 9.
38. Valente S1, Lazzeri C, Vecchio S, Giglioli C, Margheri M, Bernardo
P, Comeglio M, Chiocchini S, Gensini GF. Predictors of in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention for cardiogenic shock. Int J
Cardiol. 2007 Jan 8;114(2):176-82. Epub 2006 Jun 5.
39. Englehart MS, Schreiber MA. Measurement of acid-base resuscitation endpoints: lactate, base deficit, bicarbonate or what? Curr Opin Crit Care. 2006 Dec;12(6):569-74.
31 Tomography. Acta Cardiologica Sinica, 01 Nov 2016, 32(6):676-683
DOI: 10.6515/ACS20160225A
42. Jin-Sun Park, MD, PhD,∗ Kyoung-Woo Seo, MD, Byoung-Joo Choi, MD, So-Yeon Choi, MD, PhD, Myeong-Ho Yoon, MD, PhD, Gyo-Seung Hwang, MD, PhD, Seung-Jea Tahk, MD, PhD, and Joon-Han Shin, MDMedicine
(Baltimore). Importance of prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with ST-elevation myocardial infarction. 2018 Nov; 97(48):
e13471. Published online 2018 Nov 30. doi: 10.1097/MD.0000000000013471 43. Meeuwsen JAL, Wesseling M, Hoefer IE, de Jager SCA1,3.Prognostic Value
of Circulating Inflammatory Cells in Patients with Stable and Acute Coronary Artery Disease. Front Cardiovasc Med. 2017 Jul 14;4:44. doi:
10.3389/fcvm.2017.00044. eCollection 2017.
44. Meeuwsen JAL, Wesseling M, Hoefer IE, de Jager SCA. Prognostic Value of Circulating Inflammatory Cells in Patients with Stable and Acute Coronary Artery Disease. Front Cardiovasc Med. 2017 Jul 14;4:44. doi:
10.3389/fcvm.2017.00044. eCollection 2017.
45. Melissa R. Sarantos, Hong Zhang, Ulrich Y. Schaff, Neha Dixit, Heather N. Hayenga, Clifford A. Lowell, and Scott I. Simon. Transmigration of
Neutrophils across Inflamed Endothelium Is Signaled through LFA-1 and Src Family Kinase. J Immunol. Author manuscript; available in PMC 2015 Jun 5. Published in final edited form as: J Immunol. 2008 Dec 15; 181(12): 8660– 8669. doi: 10.4049/jimmunol.181.12.8660.
46. Hiatt BK1, Lentz SR. Prothrombotic States that Predispose to Stroke. Curr Treat Options Neurol. 2002 Nov;4(6):417-425.
47. Dennis Wolf, Nathaly Anto-Michel, […] Andreas Zirlik A ligand-specific blockade of the integrin Mac-1 selectively targets pathologic inflammation while maintaining protective host-defense. Published: 06 February 2018 48. Abhishek C. Sawant, Prabhat Adhikari, Swapna R. Narra, Shantanu V.
Srivatsa, Paul K. Mills, Sanjay S. Srivatsa. Neutrophil to lymphocyte ratio predicts short- and long-term mortality following revascularization therapy for ST elevation myocardial infarction. Cardiology Journal 2014, Vol. 21, No. 5, pp. 500–508 DOI: 10.5603/CJ.a2013.0148 Copyright © 2014 Via Medica ISSN 1897–5593
49. Jin-Sun Park, MD, PhD,∗ Kyoung-Woo Seo, MD, Byoung-Joo Choi, MD, So-Yeon Choi, MD, PhD, Myeong-Ho Yoon, MD, PhD, Gyo-Seung Hwang, MD, PhD, Seung-Jea Tahk, MD, PhD, and Joon-Han Shin, MD Monitoring Editor: Salvatore De Rosa. Importance of prognostic value of neutrophil to
lymphocyte ratio in patients with ST-elevation myocardial infarction.
Medicine (Baltimore). 2018 Nov; 97(48): e13471. Published online 2018 Nov 30. doi: 10.1097/MD.0000000000013471.
50. Husser O, Bodi V, Sanchis J, Nunez J, Mainar L, Chorro FJ, Lopez-Lereu MP, Monmeneu JV, Chaustre F, Forteza MJ, Trapero I, Dasi F, Benet I, Riegger GA, Llacer A. White blood cell subtypes after STEMI: temporal evolution, association with cardiovascular magnetic resonance--derived infarct size and impact on outcome. Inflammation. 2011 Apr;34(2):73-84. doi:
10.1007/s10753-010-9209-0.
51. Meeuwsen JAL, Wesseling M, Hoefer IE, de Jager SCA. Prognostic Value of Circulating Inflammatory Cells in Patients with Stable and Acute Coronary Artery Disease. Front Cardiovasc Med. 2017 Jul 14;4:44. doi:
52. Jutla SK, Yuyun MF, Quinn PA, Ng LL. Plasma cortisol and prognosis of patients with acute myocardial infarction. J Cardiovasc Med
(Hagerstown). 2014 Jan;15(1):33-41. doi: 10.2459/JCM.0b013e328364100b. 53. World Health Organization. Ageing and health. 5 February 2018. Prieiga per intenetą: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health 54. R. Filipavičiūtė , B. Gaigalienė , J. Čeremnych , B. Butkienė , A. Jurgelėnas ,
V. Alekna Valstybinis mokslinių tyrimų institutas, Inovatyvios medicinos centras Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas. Mokslinis straipsnis. Ilgaamžių žmonių sergamumas lėtinėmis ligomis. Gerontologija 2010; 11(1): 14–20
55. Andrea Iorga, Christine M. Cunningham, Shayan Moazeni, Gregoire Ruffenach, Soban Umar, and Mansoureh Eghbali. The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy. Biol Sex Differ. 2017; 8: 33. Published online 2017 Oct 24. doi: 10.1186/s13293-017-0152-8
56. Bashu Dev Pardhe, Sumitra Ghimire, Jyotsna Shakya, Sabala Pathak, Shreena Shakya, Anjeela Bhetwal, Puspa Raj Khanal, and Narayan Prasad Parajuli. Elevated Cardiovascular Risks among Postmenopausal Women: A
Community Based Case Control Study from Nepal. Biochem Res Int. 2017; 2017: 3824903. Published online 2017 May 2. doi: 10.1155/2017/3824903 57. Klein A, Wiberg S, Hassager C, Winther-Jensen M, Frikke-Schmidt R, Bang
LE, Lindholm MG, Holmvang L, Moeller-Helgestad O, Ravn HB, Jensen LO, Kjaergaard J, Moeller JE, Frydland M. Admission Leukocyte Count is
Associated with Late Cardiogenic Shock Development and All-Cause 30-Day Mortality in Patients with St-Elevation Myocardial Infarction. Shock. 2020 Mar;53(3):299-306. doi: 10.1097/SHK.0000000000001369.
58. Teeranan Angkananard, Thunyarat Anothaisintawee,Mark McEvoy, John Attia,and Ammarin Thakkinstian. Neutrophil Lymphocyte Ratio and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review and
Meta-AnalysisBiomed Res Int. 2018; 2018: 2703518. Published online 2018 Nov 11. doi: 10.1155/2018/2703518
59. Simpson E, Cantor H.. Regulation of the immune response by subclasses of T lymphocytes. II. The effect of adult thymectomy upon humoral and cellular responses in mice. Eur J Immunol. 1975 May;5(5):337-43.
60. Dr Bonnie A McGregor, Ms Karly Mary Murphy, MS, Ms Denise L Albano, and Dr Rachel M Ceballos. Stress, Cortisol, and B-Lymphocytes: A Novel Approach to Understanding Academic Stress and Immune Function. Stress. 2016 Mar; 19(2): 185–191. doi: 10.3109/10253890.2015.1127913
61. Miró-Mur F, Laredo C, Renú A, Rudilosso S, Zhao Y, Amaro S, Llull L, Urra X, Planas AM, Chamorro Á. Adrenal hormones and circulating leukocyte subtypes in stroke patients treated with reperfusion therapy. Brain Behav Immun. 2018 May;70:346-353. doi: 10.1016/j.bbi.2018.03.018. Epub 2018 Mar 13.
62. Stephen P.ThomsonabLeo J.McMahonabCharles A.Nugent∗. Endogenous cortisol: A regulator of the number of lymphocytes in peripheral blood.
33 64. Andreas Yiallouris,Constantinos Tsioutis,Eirini Agapidaki,Maria Zafeiri,
Aris P. Agouridis,Dimitrios Ntourakis,and Elizabeth O. Johnson. Adrenal Aging and Its Implications on Stress Responsiveness in Humans. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 54. Published online 2019 Feb 7. doi: 10.3389/fendo.2019.00054
65. Tomohiro F. Nishijima,Allison M. Deal,Grant R. Williams,Emily J. Guerard, Kirsten A. Nyrop,and Hyman B. Muss. Frailty and inflammatory markers in older adults with cancer. Aging (Albany NY). 2017 Mar; 9(3): 650–661. Published online 2017 Mar 8. doi: 10.18632/aging.101162
66. Alexander Fisher, Wichat Srikusalanukul, Leon Fisher, Paul Smith. The Neutrophil to Lymphocyte Ratio on Admission an Short – Term Outcomes in Orthogeriatric Patiens. Int J Med Sci 2016; 13(8):588-602.
doi:10.7150/ijms.15445.
67. Choi JE, Villarreal J, Lasala J, Gottumukkala V, Mehran RJ, Rice D, Yu J, Feng L, Cata JP. Perioperative neutrophil:lymphocyte ratio and postoperative NSAID use as predictors of survival after lung cancer surgery: a retrospective study. Cancer Med. 2015 Jun;4(6):825-33. doi: 10.1002/cam4.428. Epub 2015 Mar 10.
68. Fici F1, Celik T, Balta S, Iyisoy A, Unlu M, Demitkol S, Yaman H, Brambilla G, Kardesoglu E, Kilic S, Yokusoglu M, Grassi G. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on red cell distribution width and
neutrophil/lymphocyte ratio in patients with newly diagnosed essential hypertension. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 01 Oct 2013, 62(4):388-393. DOI:10.1097/fjc.0b013e31829f716a PMID: 23921307 69. Chioléro RL, Revelly JP, Leverve X, Gersbach P, Cayeux MC, Berger MM,
Tappy L. Effects of cardiogenic shock on lactate and glucose metabolism after heart surgery. Crit Care Med. 2000 Dec;28(12):3784-91.
70. Weil MH, Afifi AA. Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock).
Circulation. 1970 Jun;41(6):989-1001.
71. Attanà P1, Lazzeri C, Chiostri M, Picariello C, Gensini GF, Valente S. Strong-ion gap approach in patients with cardiogenic shock following ST-elevatStrong-ion myocardial infarction. Acute Card Care. 2013 Sep;15(3):58-62. doi:
10.3109/17482941.2013.776691. Epub 2013 Jun 27.
72. Koreny M1, Karth GD, Geppert A, Neunteufl T, Priglinger U, Heinz
G, Siostrzonek P. Prognosis of patients who develop acute renal failure during the first 24 hours of cardiogenic shock after myocardial infarction. Am J Med. 2002 Feb 1;112(2):115-9.
73. Perez P1, Kimmoun A, Blime V, Levy B. Increasing mean arterial pressure in cardiogenic shock secondary to myocardial infarction: effects on
hemodynamics and tissue oxygenation. Shock. 2014 Apr;41(4):269-74. doi: 10.1097/SHK.0000000000000099.
74. Rajesh Bajari and Sandeep Tak⁎ Predictive prognostic value of neutrophil–
lymphocytes ratio in acute coronary syndromeIndian Heart J. 2017 Apr; 69(Suppl 1): S46–S50. Published online 2017 Feb
7. doi: 10.1016/j.ihj.2017.01.020
75. Kamal Sharma, Alap K. Patel,Komal H. Shah,and Ashwati KonatIs Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio a Predictor of Coronary Artery Disease in
Western Indians? Int J Inflam. 2017; 2017: 4136126. Published online 2017 Jul 24. doi: 10.1155/2017/4136126
76. Am Heart J. A severity scoring system for risk assessment of patients with cardiogenic shockL a report from the shock trial and registry. Published in final edited form as:Am Heart J. 2010 Sep; 160(3): 443–450.
