1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
KARDIOLOGIJOS KLINIKA
GABRIELĖ ČĖSNAITĖ
MIKROVASKULINIŲ POKYČIŲ TINKLAINĖJE BEI GYSLAINĖJE
SĄSAJŲ SU ŠIRDIES ŪMINIAIS IŠEMINIAIS SINDROMAIS IR JŲ
RIZIKOS VEIKSNIAIS ĮVERTINIMAS
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
(Medicina)
Darbo vadovė Prof. O. Gustienė
2
TURINYS
SANTRAUKA...3 SUMMARY...4 PADĖKA...6 INTERESŲ KONFLIKTAS...6ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...6
SĄVOKOS...7
SANTRUMPOS...8
1. ĮVADAS...9
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...10
3. LITERATŪROS APŽVALGA...11
4. TYRIMO METODIKA...15
4.1 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka...15
4.2 Tyrimo metodai...15
4.3 Duomenų statistinės analizės metodai...17
5. REZULTATAI...18
5.1 Bendroji tiriamųjų charakteristika...18
5.2 Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių paplitimas tarp grupių...19
5.3 Bendrojo kraujo tyrimo, biocheminių kraujo žymenų ir echokardiografinio tyrimo tarp grupių palyginimas...20
5.4 Ūminių išeminių sindromų pogrupių palyginimas...22
5.5 Optinės koherentinės tomografijos – angiografijos tyrimo tarp grupių palyginimas...23
5.6 Ūminių išeminių širdies sindromų, jų rizikos veiksnių ir tinklainės pokyčių įvertinimas taikanti logistinės regresijos analizę...26
5.7 Kontrolinės pacientų grupės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, echokardiografinių parametrų ir tinklainės pokyčių įvertinimas taikant logistinės regresijos analizę...27
6. REZULTATŲ APTARIMAS...28
7. IŠVADOS...30
3
SANTRAUKA
Autorius: Gabrielė Čėsnaitė Mokslinė vadovė: prof. O. Gustienė
Darbo pavadinimas: Mikrovaskulinių pokyčių tinklainėje bei gyslainėje sąsajų su širdies ūminiais
išeminiais sindromais ir jų rizikos veiksniais įvertinimas.
Tyrimo tikslas: įvertinti širdies ūminių išeminių sindromų ir jų rizikos veiksnių sąsajas su
mikrovaskuliniais tinklainės bei gyslainės pokyčiais.
Tyrimo uždaviniai: 1) palyginti širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnius tarp tiriamosios ir
kontrolinės grupės; 2) nustatyti pokyčių tinklainėje ir gyslainėje ryšį su širdies ūminių išeminių sindromų (ŪIS) – miokardo infarkto be ir su ST segmento pakilimu (MISSTP ir MIBSTP) – išsivystymu; 3) įvertinti akių gyslainės ir tinklainės mikrovaskulinius pokyčius pacientams, kuriems vainikinės arterijos be stenozių, tiriant angiografiniu būdu.
Tyrimo metodika: į tyrimą įtraukti 47 pacientai su ŪIS (MISSTP ir MIBSTP) ir 47 kontrolinės
grupės tiriamieji. Visiems tiriamiesiems buvo atlikta vainikinių arterijų angiografija ir akių optinės koherentinės tomografijos-angiografija. Iš ligos istorijų ir apklausos būdu buvo surinkti ŠKL rizikos veiksniai, laboratorinių tyrimų rodmenys, echokardiografinio tyrimo rezultatai.
Rezultatai: Pagal tiriamąsias grupes – ŪIS dažniau sirgo vyrai (71,5% vs. 40,4%, p=0,001). ŪIS
pacientams lyginant su kontroline grupe nustatytas dažnesnis alkoholio vartojimas (74,5% vs. 51,1%, p=0,019), aktyvus rūkymas (53,2% vs. 17%, p=0,001), uždegiminiai žymenys: leukocitozė, CRB (9,56±11,49 vs. 2,52±2,30, p=0,005) ir neutrofilų/limfocitų santykis (3,09±1,96 vs. 1,53±0,59, p=0,001), blogesni inkstų funkcijos žymenys, mažesnė kairiojo skilvelio (KS) išstūmio frakcija. Paviršinio kapiliarų rezginio abiejų akių temporalinės (atitinkamai dešinės ir kairės akies, p=0,045 ir p=0,001) ir apatinės (atitinkamai dešinės ir kairės akies, p=0,008 ir p=0,002) dalies kraujagyslių tankis mažesnis ŪIS grupėje nei kontrolinėje grupėje. Giliojo kapiliarų rezginio tankis abiejų akių nazalinėje srityje (atitinkamai dešinės ir kairės akies, p=0,003 ir p=0,002), dešinės akies temporalinėje (p=0,020) ir kairės akies viršutinėje srityje (p=0,019) mažesnis ŪIS grupėje. Sergant MISSTP galimybė turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį yra didesnė 8 kartus (p=0,005) lyginant su MIBSTP. ŪIS pacientams, kuriems nustatytas padidėjęs KS santykinis sienelių storis (SSS) 6 kartus didesnė
galimybė mažesniam vidiniam kraujagyslių tankiui nei tiriamiesiems su normaliu SSS (p=0,023). Kontrolinės grupės tiriamieji su sumažėjusia didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-Ch) koncentracija nustatyta 4,5 karto didesnė galimybė mažesniam vidiniam kraujagyslių tankiui (p =0,027).
Išvados: Aktyvus rūkymas, rūkymo trukmė, gausesnis alkoholio vartojimas ir vyriškoji lytis yra
4 kairiojo skilvelio pokyčiais: mažesnis tinklainės vidinis kraujagyslių tankis susijęs su 8 kartus didesne MISSTP galimybę ir 6 kartus didesnio KS SSS galimybę.
Raktažodžiai: vainikinių arterijų liga, ūminiai išeminiai sindromai, gyslainė, tinklainė,
mikrovaskuliarizacija, mikrovaskulinė disfunkcija
SUMMARY
Author: Gabrielė Čėsnaitė Scientific supervisor: prof. O. Gustienė
Title: The evaluation of the relationship of microvascular changes in the retina, choroid with acute
coronary syndromes and their risk factors
The aim: To evaluate the relationship of acute coronary syndromes and their risk factros with
microvascular changes in the retina and choroid.
The objectives: 1) to compare cardiovascular disease (CVD) risk factors between the study and
control groups; 2) to determinte association of changes in retina, choroid with the development of acute coronary syndroms (ACS) – myocardial infarction without and with ST segments elevation (NSTEMI and STEMI); 3) to evaluate microvascular changes in the retina, choroid in patients without coronary artery stenosis by angiographic examination.
Methods: the study included 47 patients with ACS (NSTEMI, STEMI) and 47 healthy patients.
Coronary artery angiography and ocular optical coherence tomography-angiography were performed for all patients. Data of risk factors of CVS, laboratory and echocardiography results were collected from case history and examination.
Results: According to the research groups – ACS was more common in men (74,5% vs. 51,1%,
p=0.019). Patients in the ACS group had a higher alcohol consumption (74,5% vs. 51,1%, p=0.019), active smoking (53,2% vs. 17%, p=0.001), inflammatory markers: leukocytosis, CRP (9.56±11.49 vs. 2.52±2.30, p=0.005), neutrophil/lymphocyte ratio (3.09±1.96 vs. 1.53±0.59, p=0.001), worse markers of renal function and lower LV ejection fraction compared to control group. The vasculars density of temporal (right and left eye, respectively, p=0.045 ir p=0.001) and lower (right and left eye, respectively, p=0,008 ir p=0,002) parts of the superficial capillary plexus (SCP) was lower in ACS group than control group. The density of the deep capillary plexus (DCP) in the nasal area (right and left eye, respectively, p=0.003 ir p=0.002), in the temporal area of the right eye (p=0.020) and in the upper part of left eye (p=0.019) was lower in the ACS group. STEMI has a 8-fold higher chance of having lower inner vascular density compared to NSTEMI (p=0.005). Patients of ACS group with increased left ventricular (LV) relative wall thickness (RWT) was 6-fold more likely to have a lower inner vascular density compared with normal RWT (p=0.023). Control subjects with decreased
high-5 density lipoprotein cholesterol (HDL-CH) were 4.5-fold more likely to have lower inner vascular density (p=0.027).
Conclusion: Active smoking, duration of smoking, increased alcohol consumption and male gender
are associated with the developments of myocardial infarction. Microvascular retinal dysfunction is associated with ACS and structural changes in the LV: lower retinal inner vascular density increases the possibility of STEMI 8-fold and possibility of higher left ventricular RWT 6-fold.
Keywords: coronary artery disease, acute coronary syndromes, retina, choroid, microvascularization,
6
PADĖKA
Dėkoju baigiamojo mokslinio darbo vadovei prof. Olivijai Gustienei už skirtą laiką, pagalbą, suteiktus patarimus organizuojant ir rašant baigiamąjį mokslinį darbą.
Dėkoju LSMUL KK Akių ligų klinikos doktorantei Indrei Matulevičiūtei už konsultacijas ir patarimus vertinant optinės koherentinės tomografijos – angiografijos tyrimo rezultatus.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2018-12-20 išduotas Kauno regioninės biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas, išdavimo Nr. BE-2-101
7
SĄVOKOS
Optinė koherentinė tomografija – angiografija – neinvazinis tinklainės mikrovaskuliarizacijos
vertinimo metodas, paremtas tinklainės ir gyslainės kraujagyslių tinklo atvaizdavimu [1].
Tinklainės foveos avaskulinė zona – tai yra geltonosios dėmės centre esanti zona, kurioje nėra
8
SANTRUMPOS
% – procentai
VAL – vainikinių arterijų liga VA – vainikinė arterija
VAA – vainikinių arterijų angiografija ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos IŠL – išeminė širdies liga
ŪIS – ūminiai išeminiai sindromai MI – miokardo infarktas
MISSTP– miokardo infarktas su ST segmento pakilimu
MIBSTP – miokardo infarktas be ST segmento pakilimo
PAL – periferinių arterijų liga AKS – arterinis kraujo spaudimas SKS – sistolinis kraujo spaudimas DKS – diastolinis kraujo spaudimas AH – arterinė hipertenzija
PSO – pasaulio sveikatos organizacija OKTA-A – optinė koherentinė tomografija – angiografija
FAZ – foveos avaskulinė zona D – dioptrija
KMI – kūno masės indeksas
SAV – standartinis alkoholio vienetas CRB – C reaktyvus baltymas
GFG – glomerulų filtracijos greitis
NLS – neutrofilų ir limfocitų santykis BCh – bendras cholesterolis
DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis
MTL-Ch– mažo tankio lipoproteinų cholesterolis
TG – trigliceridai
KSGDD – kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis
KSGDDi – kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas
KSUS – kairiojo skilvelio užpakalinė sienelė
TSP – tarpskilvelinė pertvara
KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija MMI – miokardo masės indeksas
SSS – santykinis sienelės storis PTŠ – priekinė tarpskilvelinė šaka AŠ – apsukinė šaka
DVA – dešinioji vainikinė arterija AKFi – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius
ARB – angiotenzino receptorių blokatoriai BAB – beta-adrenoblokatoriai
9
1. ĮVADAS
Vainikinių arterijų liga (VAL) pagal sergamumą ir mirštamumą yra pirmaujanti liga
Lietuvoje ir išsivysčiusios vakarų šalyse. Pagal Pasaulio Sveikatos Organizacijos duomenis nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) kasmet miršta apie 18 mln. žmonių visame pasaulyje ir tai sudaro apie trečdalį visų mirčių pasaulyje. Trečdalis mirčių nuo ŠKL ištinka jaunesnius nei 70 metų asmenis. Ūminiai išeminiai sindromai (ŪIS) ir insultas sudaro 85% visų ŠKL mirčių priežasčių. Siekiant sumažinti sergamumą ir mirštamumą nuo išeminės širdies ligos (IŠL) svarbu yra rizikos veiksnių išaiškinimas, jų korekcija ir savalaikė ligos diagnostika ir tinkamas gydymas [3,4]. Vis daugiau dėmesio skiriama naujų diagnostinių metodų paieškai, kurie padėtų diagnozuoti IŠL ir įvertinti riziką ateityje susirgti ŪIS. Viena iš naujesnių tyrimo sričių yra tinklainės ir gyslainės kraujotakos pokyčių vertinimas ir sąsajos su IŠL išsivystymu ir prognoze. Akies struktūrų kraujotakos vertinimas galėtų būti pranašesnis už plačiausiai naudojamą vainikinių arterijų angiografijos (VAA) tyrimą, nes akies kraujotakos vertinimas yra neinvazinis tyrimo metodas bei galintis padėti suprasti ne VAL sukeltą miokardo išemiją [5].
Akies tinklainės ir gyslainės kraujagyslės yra panašios anatominės sandaros, turi panašias fiziologines savybes kaip ir kitos organizmo kraujagyslės, įskaitant širdies kraujagysles [6-7].
Tinklainės arteriolių susiaurėjimas ir venulių dilatacija yra susijusi ne tik su ateroskleroziniais arterijų pokyčiais, bet ir su daugelio organų mikrokraujgyslinės kraujotakos sutrikimu. Kraujotakos pokyčiai tinklainėje gali ne tik konstatuoti faktą apie IŠL, bet gali padėti ir prognozuoti didžiųjų
kardiovaskulinių įvykių riziką ir mirtingumą nuo IŠL [12-15]. Tobulėjant diagnostiniams metodams ir pradėta vertinti ne tik kraujagyslių diametrai, bet ir jų šakotumas, tankis, kraujotakos intensyvumas. Visi šie matavimai leidžia patikslinti riziką sirgti VAL ir numatyti mirštamumą nuo ŪIS [16,17]. Optinė koherentinė tomografija-angiografija (OKT-A) yra vienas iš naujausių metodų leidžiančių tiksliai vizualizuoti ne tik tinklainės, bet ir gyslainės kraujotaka, o tai atveria dar didesnes galimybes ieškoti sąsajų su miokardio mikrokraujagysline perfuzija [22].
Iki šiol yra publikuoti tik keli moksliniai tyrimai, kuriuose būtų analizuojami OKT-A metodu gautų tinklainės ir gyslainės kraujotakos pokyčių, IŠL bei ŪIS ir rizikos veiksnių sąsajos. Šio tyrimo tikslas – yra nustatyti ir įvertinti galimas ūminių išeminių širdies sindromų, jų rizikos veiksnių ir pokyčių tinklainėje bei gyslainėje sąsajas.
10
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: įvertinti širdies ūminių išeminių sindromų ir jų rizikos veiksnių sąsajas su mikrovaskuliniais
tinklainės bei gyslainės pokyčiais.
Uždaviniai:
1) Palyginti širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius tarp tiriamosios ir kontrolinės grupės. 2) Nustatyti pokyčių tinklainėje ir gyslainėje ryšį su širdies ūminių išeminių sindromų – miokardo
infarkto be ir su ST segmento pakilimu – išsivystymu.
3) Įvertinti akių gyslainės ir tinklainės mikrovaskulinius pokyčius pacientams, kuriems vainikinės arterijos be stenozių, tiriant angiografiniu būdu.
11
3. LITERATŪROS APŽVALGA
Išeminė širdies liga (IŠL) yra dažniausia sergamumo ir mirtingumo priežastis Lietuvoje ir pasaulyje. Vyrai jaunesni nei 70 metų dažniausiai miršta nuo vainikinių arterijų ligos (VAL), o moterims tai yra antroji priežastis pagal dažnumą mirčių struktūroje. Sergamumas šia liga sparčiai auga ir vis dažniau įtraukia jaunesnio amžiaus žmones. PSO tikslas yra sumažinti mirtingumą nuo IŠL 25% iki 2025 metų. Pacientams sergantiems VAL svarbi ankstyva diagnostika, rizikos veiksnių išaiškinimas ir jų korekcija bei savalaikis gydymas siekiant išvengti širdies ūminių išeminių sindromų (ŪIS) pasireiškimo [3]. IŠL atsiradimas dažniausiai yra siejamas su vainikinių arterijų (VA) susiaurėjimu sąlygotu aterosklerozės, tačiau vis labiau išauga mikrokraujagyslinės disfunkcijos svarba vystantis šiai ligai. Daliai pacientų patiriančių krūtinės skausmą vainikinių arterijų angiografijos (VAA) metu nėra randama reikšmingų VA stenozių. Manoma, kad tokių pacientų yra nuo 10% iki 40% ir jų skausmas yra siejamas su mikrokraujagysline disfunkcija [5,6].
Mikrokraujagysliniai pokyčiai dėl kurių pasireiškia krūtinės angina nėra aiškūs, bet galimai susiję su židinine miokardo išemija mažuose regionuose dėl prearteriolių disfunkcijos [5]. Mokslinės publikacijos teigia, kad vainikinė mikrokraujagyslinė disfunkcija labiau būdinga moterims, tačiau daugėja įrodymų, kad šis sutrikimas paplitęs ir tarp vyrų. Norint geriau suprasti miokardo mikrokraujagyslinę perfuziją, reikalingi diagnostiniai tyrimai, kurių dauguma yra invaziniai ir sudėtingi, o neinvazinių metodų šiuo metu trūksta [6,7]. Tinklainės kraujagyslės turi tik joms būdingų ypatumų, tačiau turi nemažai panašių fiziologinių ir anatominių savybių bei yra veikiamos tų pačių rizikos veiksnių kaip ir vainikinė kraujotaka [8]. Histopatologinės studijos parodė, kad tinklainės pokyčiai atspindi viso organizmo kraujagyslių pažeidimus. Pacientų, kurie serga arterinė hipertenzija, tinklainės arteriolės susiaurėja, vidurinis sluoksnis sustorėja, vystosi sklerozė. Panašūs sklerotiniai pokyčiai matomi ir miokardo arteriolėse [5]. Kadangi akies kraujagysles galima įvertinti pakankamai nesudėtingais ir neinvaziniais metodais, tai suteikia galimybę geriau suprasti VA kraujotaką ir miokardo mikrokraujagyslinę perfuziją [1,8].
Mikrokraujagysliniai pokyčiai dažnai yra susiję su vyresniu amžiumi ir rizikos veiksniais, tokiais kaip aukštas kraujo spaudimas, sutrikusi gliukozės tolerancija, maža didelio tankio lipoproteinų (DTL-Ch) ir didele bendro cholesterolio (BCh) koncentracija, rūkymas, antsvoris [9-11]. Atliktame prospektyviniame tyrime (angl. Retinal Vessel Calibers in Predicting Long-Term Cardiovascular
Outcomes), į kurį buvo įtraukta virš 10 000 tiriamųjų, nesergančių IŠL, buvo vertinami tinklainės
kraujagyslių diametrai, IŠL rizikos veiksniai ir ŠKL išeitys bei mirtys. Tyrimo metu paaiškėjo, kad asmenys, turėję platesnes tinklainės venules ar siauresnes arterioles dažniau turėjo padidėjusį kraujospūdį, antsvorį, cukrinį diabetą, didesnę BCh, mažesnę DTL-Ch koncentraciją (p<0,001). Taip
12 pat nustatytas reikšmingas ryšys tarp platesnių tinklainės venulių ir siauresnių arteriolių bei IŠL. Šis ryšys buvo stipresnis moterų tarpe (p<0,001) nei vyrų (p=0,014) [10].
The Atherosclerosis Risk in Communities studija buvo viena pirmųjų, kuri įtraukė per 15000
tiriamųjų. Tyrimo metu buvo vertinti arteriolių ir venulių diametrai ir nustatyta, kad arteriolių susiaurėjimas, kurį atspindi žemas ateriolinis-venulinis santykis, yra susijęs su padidėjusia 3 metų kardiovaskulinių įvykių rizika. Tačiau šis ryšys rastas tik moterims [12]. Kadangi tyrimas turėjo trūkumų, buvo atliktos papildomos studijos, kurios įtraukė asmenis nesergančius IŠL. Per 12 pacientų stebėjimo metų, vidutinio amžiaus asmenys, turintys susiaurėjusias tinklainės arterioles ir praplatėjusias venules turi nuo 40% iki 70% didesnę riziką mirti nuo IŠL [13]. 2006 metais Wong ir bendraautorių atliktame prospektyviniame tyrime [14] (angl. Quantitative Retinal Venular Caliber and
Risk of Cardiovascular Disease in Older Persons) su vyresnio amžiaus pacientais paaiškėjo, kad
tiriamieji su platesnio diametro tinklainės venulėmis, nepaisant to, ar yra ŠKL ligų rizikos veiksnių ar ne, turi didesnę riziką sirgti IŠL ir insultu. Taip pat nustatytas ryšys tarp siauresnių tinklainės arteriolių ir rizikos susirgti IŠL per ateinančius 5 metus. 2017 metais Arnould ir bendraautorių atliktame tyrime [15] (angl. Association between the retinal vascular network with Singapore "I" Vessel Assessment
(SIVA) software, cardiovascular history and risk factors in the elderly: The Montrachet study, population-based study), kuris taip pat įtraukė vyresnio amžiaus žmones, nustatyta sąsaja tarp reto
tinklainės kraujagyslių tinklo ir didesnio mirštamumas nuo ŠKL per ateinančius 10 metų, pacientams, kurie yra didelėje rizikos grupėje.
Dauguma tyrėjų daugiausiai dėmesio skiria tinklainės kraujagyslių diametro vertinimui, kuris yra nepriklausomas rizikos veiksnys IŠL išsivystymui. Toks požiūris, anot kai kurių tyrėjų, yra ribotas, nes reikėtų vertinti ne tik tinklainės kraujagyslių diametrus, bet ir atlikti fraktalinę analizę. Fraktalinė analizė yra kraujagyslių išsišakojimų bei jų tankio vertinimas tinklainėje. Ši fraktalinės analizės koncepcija yra pritaikyta vainikinių ir plautinių arteriolių struktūrų vertinimui [16]. Moksliniai tyrimai parodė, kad tinklainės kraujagyslių fraktalinė dimensija yra susijusi su ŠKL rizikos veiksniais ir padeda nuspėti kardiovaskulinius įvykius [17]. Liew ir bendraautorių atliktame tyrime [16] (angl.
Fractal analysis of retinal microvasculature and coronary heart disease mortality) nustatyta, kad
tiriamiesiems, jaunesniems nei 70 metų, su per maža ar per didelė fraktalinė dimensija yra 50% didesnė rizika mirti nuo IŠL. Norint gauti daugiau informacijos iš tinklainės vaizdo, galima apjungti kraujagyslių diametro vertinimą su fraktaline analize. 2017 metais atliktame Wang ir bendraautorių tyrime [17] (angl. A spectrum of retinal vasculature measures and coronary artery disease) buvo rastos sąsajos tarp tinklainės kraujagyslių diametro, fraktalinės analizės, kraujagyslių išsišakojimo kampo ir tikimybės turėti didesnę nei 50% VA stenozę ar 3 VAL.
Tinklainės mikrovaskuliniai pokyčiai gali padėti prognozuoti, kiek VA yra pažeistų ir kiek procentų jos yra susiaurėjusios. 2013 metais atlikta studija (angl. Retinal vessel abnormalities predict
13
coronary artery diseases) parodė stiprią koreliaciją tarp tinklainės aterosklerotinių pokyčių ir VAL.
Kuo labiau pažeistos tinklainės arterijos, tuo didesnio laipsnio stenozės randamos VA (p<0,0001) [18]. Gonpinath ir bendraautorių atliktame tyrime [18] (angl. Association between retinal microvascular
strukture and the severity and extent of coronary artery disease) išanalizavo 252 pacientų ligos
istorijas ir ŠKL rizikos veiksnius. Moterys su siauromis tinklainės arteriolėmis ir vyrai su plačiomis tinklainės venulėmis turėjo didesnę tikimybę turėti didesnę nei 50% VA stenozę bet kurioje VA. 2018 metais Cheng ir bendraautorių atlikta studija [20] (angl. Microvascular retinopathy and
angiographically-demonstrated coronary artery disease: A cross-sectional, observational study)
įtraukė 144 tiriamųjų po VAA. Tinklainės mikrokraujagyslinės anomalijos, tokios kaip tinklainės hemoragijos, vidutinio sunkumo retinopatija venulių išsiplėtimas, koreliuoja su 3 VAL, o diabetinė retinopatija yra susijusi su prastesniu TIMI (Thrombosis In Myocardial Infarction) balu ir didesne nei 70% priekinės tarpskilvelinės vainikinės arterijos stenoze.
Optinė koherentinė tomografijos angiografija (OKT-A) yra pakankamai naujas neinvazinis metodas, leidžiantis detaliai įvertinti tinklainės ir gyslainės mikrovaskuliarizaciją. OKT-A padeda nustatyti patologinius pokyčius tinklainės paviršiniame ir giliajame kapiliarų rezginiuose, įvertinti foveos avaskulinės zonos dydį [21]. 2019 metais atliktas Wang ir bendraautorių studija [22] (angl.
Retinal and choroidal vascular changes in coronary heart disease: an optical coherence tomography angiography study) dviem tiriamųjų grupėms, sveikų asmenų ir asmenis, su IŠL, atliko OKT-A ir
VAA tyrimus, siekdami išsiaiškinti ryšį tarp tinklainės, gyslainės kraujagyslių tankio ir VA stenozių. Tyrimas atskleidė, kad mikrokraujagysliniai pokyčiai atspindi VA pažaidos dydį asmenims su IŠL. OKT-A tyrimas taip pat padeda nustatyti ankstyvą IŠL, remiantis sumažėjusius tinklainės ir gyslainės kraujagyslių tankiu, ir tokius pacientus nukreipti tolimesniam ištyrimui, siekiant išvengti miokardo infarkto. Taip pat tyrimas, parodė, kad didesnis Gensini balas, kuris parodo VA stenozę, turi neigiamą ryšį su tinklainės, gyslainės kraujagyslių tankiu ir kraujo tėkme.
Norint geriau suprasti mikrocirkuliacijos įtaką IŠL išsivystymui, naudinga įvertinti tinklainės, gyslainės ir ŪIS sąsajas. Arnould ir bendraautorių atliktoje prospektyvinėje pilotinėje studijoje [1] (angl. The EYE-MI Pilot Study: A Prospective Acute Coronary Syndrome Cohort Evaluated With
Retinal Optical Coherence Tomography Angiography) buvo tirti sveiki ir dvi dienos po ŪIS asmenys.
Atlikus statistinę analizę paaiškėjo, kad pacientai su mažesniu vidiniu kraujagyslių tankiu turėjo daugiau ŠKL rizikos veiksnių, ir reikšmingai didesnis skaičius pacientų buvo patyrę ŪIS (p<0,001). Taip pat tyrimo metu buvo nustatyta stipri koreliacija tarp vidinio kraujagyslių tankio ir AHA (American Heart Association) rizikos, REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) bei GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) skalių balų, kurios padeda prognozuoti reikšmingus ūmius koronarinius įvykius, po pirmojo įvykio. Todėl OKT-A galėtų būti puikus prognostinis markeris po ŪIS.
14 Tinklainės kraujotaka užima svarbų vaidmenį maitinant svarbias akies struktūras, tačiau gyslainės kraujagyslės taip pat maitina neuroepitelį, tinklainės pigmentinį epitelį bei išorinį tinklainės sluoksnį. Nepaisant to, kad gyslainė atlieka svarbų vaidmenį, apie jos kraujotaką žinoma nedaug dėl prastos vaizdinių metodų skyriamosios gebos [23,24]. Gyslainės vaizdavimas gerokai pagerėjo atsiradus OKT-A [25]. Gyslainės kraujotakos pokyčiai galėtų būti panaudoti kaip biomarkeris ŠKL prognozuoti. Kadangi gyslainė yra gausiai vaskuliarizuota, ji gali būti paveikta aterosklerozinių procesų vykstančių kituose organuose [11,25]. Atliktuose moksliniuose tyrimuos buvo nustatyta, kad pacientai, sergantys IŠL, turi mažesnį gyslainės tankį bei asmenims, kuriems yra gyslainės neovaskuliarizacija, 26% padidėja tikimybė susirgti miokardo infarktu [23,26].
15
4. TYRIMO METODIKA
4.1 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka
Tai 2018-2020 metų laikotarpiu Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikų Kardiologijos klinikoje atliktas tyrimas, į kurį buvo įtraukti tiriamieji, kurie dėl ŪIS (miokardo infarktas su ST segmento pakilimu (MISSTP) ir miokardo infarktas be ST segmento pakilimo (MIBSTP)) buvo gydomi Kardiologijos klinikos stacionaro skyriuje. Miokardo infarkto (MI) diagnozė nustatyta remianti ketvirtuoju MI apibrėžimu [27]. Bei tyrime dalyvavo kontrolinės grupės asmenys, kuriems buvo atlikta VAA planine tvarka Kardiologijos klinikos dienos stacionare dėl įtariamos krūtinės anginos ir VA stenozių nenustatyta.
Neįtraukimo kriterijai į tiriamąją ir kontrolinę grupę: oftalmologiniai kriterijai (anksčiau atliktos akių operacijos, ambliopija, žvairumas, didelio laipsnio refrakcijos yda (>-/+ 6,0 D, cyl >+/- 2,0 D), lėtiniai uždegimai, glaukoma, proliferacinė diabetinė retinopatija ar makulopatija, centrinės tinklainės dalies degeneracijos ar distrofijos), sisteminiai kriterijai (sunkios lėtinės ligos su organų funkcijos nepakankamumu, sisteminės jungiamojo audinio ir uždegiminės ligos, cukrinis diabetas) ir paciento atsisakymas dalyvauti moksliniame tyrime.
Neįtraukimo kriterijai į kontrolinę grupę: persirgtas insultas, miokardo infarktas, tromboembolinės komplikacijos, venų trombozė, nekoreguota arterinė hipertenzija, atliktos širdies operacijos.
4.2 Tyrimo metodai
4.2.1 Demografiniai ir anamnestiniai duomenys
Iš medicininės dokumentacijos ir tiriamųjų apklausos buvo surinkti demografiniai rodikliai – lytis, amžius, ūgis, svoris, liemens apimtis, iki įtraukimo į tyrimą vartoti medikamentai, arterinio kraujo spaudimo (AKS) išmatavimai namuose, fizinio aktyvumo, rūkymo, alkoholio vartojimo duomenys, šeiminė anamnezė. Taip pat buvę ŪIS įvykiai, tyrimo metu buvusio ŪIS išraiška (MISSTP ar MIBSTP).
4.2.2 Vainikinių arterijų ligos rizikos veiksnių vertinimas
Rizikos veiksniai vertinami iš anamnezės, ligos istorijų duomenų, sisteminio ištyrimo (ūgio, svorio matavimai, kūno masės indekso apskaičiavimo (KMI), liemens apimties matavimo). Buvo vertinami šie rizikos veiksniai:
arterinė hipertenzija, kuri nustatyta, kai AKS ≥140/90 mmHg ar pacientai vartoja antihipertenzinius vaistus;
16
KMI vertinimas (antsvoris, kai KMI 25-29,9 kg/m2, nutukimas, kai KMI >30 kg/m2);
liemens apimties matavimas (moterims laikoma per didelė, kai apimtis yra >88 cm, vyrams – >102 cm);
žalingi įpročiai – rūkymas (rūkymo trukmė, pakmečiai), alkoholio vartojimas;
dislipidemijos vertinimas – BCh (padidėjęs, kai yra >5 mmol/l), MTL-Ch (padidėjimas, kai yra >3 mmol/l), DTL-Ch (sumažėjęs, kai vyrams yra <1 mmol/l, moterims, kai <1,2 mmol/l), trigliceridai (padidėjęs, kai yra >1,7 mmol/l), aterogeniškumo koeficientas;
patvirtinta periferinių arterijų liga (PAL) anamnezėje;
IŠL šeiminė anamnezė – laikoma teigiama, jei šeimoje buvo staigi širdinė mirtis, miokardo infarktas (MI), atlikta VA revaskuliarizacija ar stentavimas, vyrams jaunesniems nei 55 metų, o moterims jaunesnioms nei 65 metai.
fizinis aktyvumas (intensyvus fizinis aktyvumas – 3-5 k/sav., vidutinis – 1-2 k/sav., mažas – rečiau nei 1 k/sav. ar visai nesportuoja).
4.2.3 Laboratoriniai tyrimai
Iš ligos istorijų buvo surinkti laboratorinių tyrimų rodmenys. Buvo renkami abiejų grupių asmenų bendrojo kraujo tyrimo rodmenys (hemoglobinas, hematokritas, eritrocitų, leukocitų, trombocitų skaičius, leukograma (procentinėmis dalimis), biocheminio tyrimo – kalis, gliukozė, CRB, kreatininas, apskaičiuotas GFG pagal CKD-EPI formulę, lipidogramos tyrimo žymenys. Asmenų, patyrusių ŪIS, paimtas didžiausias nustatytas troponino koncentracijos rodmuo.
4.2.4 Instrumentiniai tyrimai
Atlikti ir įvertinti instrumentiniai tyrimai:
ramybės echokardiografija – kairiojo skilvelio galinio diastolinis diametras (KSGDD), kairiojo skilvelio užpakalinės sienelės (KSUS) storis, tarpskilvelinės pertvaros (TSP) storis (mm), apskaičiuotas miokardo masės indeksas (MMI, g/m2
), santykis sienelės storis (SSS) diastolėje (mm), kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas (KSGDDi, mm/m2), kairiojo skilvelio išstūmio frakcija (KSIF,%);
optinė koherentinė tomografija ir optinės koherentinės tomografijos angiografijos (OKT-A) tyrimas bei akių dugno nuotraukos atlikimas – buvo matuojamas tinklainės ir gyslainės storis (μm), tinklainės paviršinių ir gyliųjų kapiliarų rezginių tankis (%), apskaičiuotas vidutinis vidinis kraujagyslių tankis (%) bei išmatuotas foveos avaskulinės zonos dydis (mm2
). Šiame tyrime avaskulinės zonos dydis buvo vertinamas 3 x 3 mm angiogramose, tinklainės kraujagyslių tankis – 6 x 6 mm
17 angiogramose. Matavimai buvo atlikti abejose akyse, atliekant statistinę analizę buvo įtraukti abiejų akių tyrimo rezultatai.
VAA – vertinta angiograma vaizdo įraše, nustatant VA pažaidos pobūdį ir „kaltąją“ su MI susijusę VA.
4.3 Duomenų statistinės analizės metodai
Duomenų analizė atlikta naudojant standartinį statistinį programinį paketą IBM SPSS 22.0. Kokybinių požymiai aprašyti, pateikiant jų dažnius (procentais). Kiekybiniai dydžiai aprašyti pateikiant vidurkį ir standartinį nuokrypį (m ± SN). Sjudento t kriterijus taikytas dviejų nepriklausomų parametrinių imčių palyginimui. Kiekybinių dydžių vidurkių palyginimas atliktas naudojant vienfaktorinę dispersinę analizę. Mano – Vitnio testas taikytas dviejų nepriklausomų imčių ranginiams duomenims lyginti. Kruskalio Voliso kriterijus taikytas daugiau nei dviejų grupių neparametrinių grupių palyginimui. Chi kvadrato testas taikytas kategorinių kintamųjų priklausomumui patikrinti. Kiekybinių dydžių normalumo pasiskirstymas tikrintas Komogorovo–Smirnovo testu. Vieno priklausomo ir dviejų ar daugiau nepriklausomų kintamųjų ryšiui nustatyti buvo panaudota logistinės regresijos analizė. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p reikšmė buvo mažesnė nei 0,05.
18
5. REZULTATAI
5.1 Bendroji tiriamųjų charakteristika
Tirti 94 pacientai (54 vyrai ir 40 moterų), po 47 kiekvienoje grupėje. Vyrų ŪIS grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei kontrolinėje grupėje (74,5% vs. 40,4%). Vidutinis tiriamųjų amžius 59,86 ± 9,26 metai, tarp grupių reikšmingai nesiskyrė (1 lentelė).
1 lentelė. Tiriamųjų grupių klinikinių charakteristikų palyginimas (n)
Duomenys Kontrolinė grupė (n=47) ŪIS grupė (n=47) P reikšmė
Amžius (metai) 60,55 ± 8,39 59,17 ± 10,09 0,200
Moterų amžius (metai) 61,29 ± 7,77 66,67 ± 10,69 0,100
Vyrų amžius (metai) 59,47 ± 9,34 56,60 ± 8,62 0,533
Moterys, n (%) 28 (59,6) 12 (25,5) 0,001
Vyrai, n (%) 19 (40,4) 35 (74,5) 0,001
SKS, mmHg 136,70 ± 17,68 140,02 ± 21,89 0,505
DKS, mmHg 81,49 ± 11,07 87,09 ± 12,54 0,037
ŪIS – ūminis išeminis sindromas, SKS – sistolinis kraujo spaudimas, DKS – diastolinis kraujo spaudimas.
Statistiškai reikšmingai dažniau kontrolinės grupės pacientai iki įtraukimo į tyrimą vartojo beta-adrenoblokatorius (p=0,001), AKF inhibitorius (p=0,019), statinus (p=0,049) ir aspiriną (p=0,001) negu ŪIS grupės pacientai (2 lentelė).
2 lentelė. Tiriamųjų grupių vartotų vaistų iki tyrimo palyginimas
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
Beta-adrenoblokatoriai, n (%) 33 (70,2) 14 (29,8) 0,001
Kalcio kanalų blokatoriai, n (%) 11 (23,4) 5 (10,6) 0,100
AKF inhibitoriai, n (%) 23 (48,9) 12 (25,5) 0,019 Angiotenzino receptorių blokatoriai, n (%) 3 (6,4) 5 (10,6) 0,460 Alfa-adrenoblokatoriai, n (%) 2 (4,3) 1 (2,1) 0,557 Diuretikai, n (%) 12 (12,5) 7 (14,9) 0,199 Statinai, n (%) 11 (23,4) 4 (8,5) 0,049 Antiagregantai, n (%) 18 (38,3) 3 (6,4) 0,001
19 AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas, ŪIS – ūminis išeminis sindromas.
5.2 Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių paplitimas tarp grupių
Daugiau kontrolinės grupės asmenų turėjo antsvorį ar buvo nutukę bei turėjo didesnę liemens apimtį nei ŪIS grupės asmenys (3 lentelė).
3 lentelė. Vainikinių arterijų ligos rizikos veiksniai (arterinė hipertenzija, svoris, liemens apimtis, PAL, VAL šeiminė anamnezė)
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
Arterinė hipertenzija, n (%) 40 (53,3) 35 (46,7) 0,199
Antsvoris/nutukimas, n (%) 44 (93,6) 33 (70,2) 0,003
Per didelė liemens apimtis, n (%) 43 (91,5) 33 (70,2) 0,009
PAL, n (%) 3 (6,4) 3 (6,4) 1
IŠL šeiminė anamnezė, n (%) 10 (21,3) 9 (19,1) 0,797
PAL – periferinių arterijų liga, IŠL – išeminės širdies ligos.
Tuo tarpu ŪIS grupės pacientams statistiškai reikšmingai dažniau turėjo žalingų įpročių, tokių kaip aktyvus rūkymas ir alkoholio vartojimas (4 lentelė).
4 lentelė. Vainikinių arterijų ligos rizikos veiksniai (žalingi įpročiai)
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
Alkoholio vartojimas, n (%) 24 (51,1) 35 (74,5) 0,019
SAV savaitei 2,42 ± 3,46 7,1 ± 7,87 0,007
Rūkymas (rūko), n (%) 8 (17) 25 (53,2) 0,001
Rūkymas (rūkė), n (%) 11 (23,4) 9 (19,1) 0,614
Rūkymo trukmė (metai) 18,53 ± 15,76 26,03 ± 10,02 0,013
Pakmečiai 16,95 ± 16,15 28,80 ± 20,18 0,019
SAV – standartinis alkoholio vienetas. Pakmečiai – surūkytų cigarečių pakelių skaičius per dieną, padaugintas iš rūkymo metų.
Pagal lipidų profilį tiriamųjų grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė (5 lentelė).
5 lentelė. Vainikinių arterijų ligos rizikos veiksniai (dislipidemijos)
20 BCh (>5 mmol/l), n (%) 31 (66) 35 (74,5) 0,252 DTL (<1 mmol/l – vyrams, <1,2 mmol/l – moterims), n (%) 13 (27,7) 14 (29,8) 0,820 MTL (>3 mmol/l), n (%) 35 (74,5) 37 (78,7) 0,808 TG (>1,7 mmol/l), n (%) 10 (21,3) 17 (36,2) 0,171 Aterogeniškumo koeficientas 3,31 ± 1,08 4,03 ± 1,52 0,012
BCh – bendras cholesterolis, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis, TG – trigliceridai.
Įvertinus fizinį aktyvumą ir atlikus porinius palyginimus tarp grupių statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (1 pav.).
1 pav. Fizinio aktyvumo pasiskirstymas tarp grupių (p=0,193)
5.3 Bendrojo kraujo tyrimo, biocheminių kraujo žymenų ir echokardiografinio
tyrimo palyginimas
ŪIS grupės laboratoriniai tyrimų rezultatai buvo imti ūmios fazės metų, todėl šioje grupėje buvo reikšmingai didesnis leukocitų skaičius, neutrofilų, monocitų procentinė dalis bei didesnis neutrofilų/limfocitų santykis nei kontrolinėje grupėje (6 lentelė).
6 lentelė. Bendrojo kraujo tyrimo rezultatų palyginimas
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
Eritrocitai, x1012/l 4,74 ± 0,54 4,73 ± 0,46 0,768 Hemoglobinas, g/l 136,91 ± 22,88 145,98 ± 13,54 0,019 Hematokritas, % 41,12 ± 7,61 43,97 ± 8,00 0,104 46,8 21,3 31,9 29,8 34 36,2 0 10 20 30 40 50
Mažas fizinis aktyvumas/nesportuoja Vidutinis fizinis aktyvumas Intensyvus fizinis aktyvumas
Pacientų skaičius, %
ŪIS grupė Kontrolinė grupė
21 Leukocitai, x109/l 6,3 ± 11,55 9,37 ± 2,75 0,001 Neutrofilai, % 52,89 ± 6,94 63,94 ± 11,07 0,001 Limfocitai, % 35,69 ± 7,01 30,79 ± 10,02 0,001 Monocitai, % 7,05 ± 2,39 10,37 ± 13,35 0,023 Eozinofilai, % 3,03 ± 1,75 1,91 ± 1,49 0,006 Bazofilai, % 0,59 ± 0,35 0,44 ± 0,35 0,024 NLS 1,53 ± 0,59 3,09 ± 1,96 0,001 Trombocitai, x109/l 255,89 ± 60,86 248,33 ± 147,58 0,053 NLS – neutrofilų/limfocitų santykis.
ŪIS grupės tiriamųjų gliukozės ir CRB koncentracija serume buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei kontrolinėje grupėje. Reikšmingai prastesni inkstų funkcijos rodikliai – kreatininas ir aGFG, buvo nustatyti ŪIS grupėje (7 lentelė).
7 lentelė. Gliukozė, kalio, CRB, kreatinino, aGFG palyginimas tarp grupių
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
Gliukozė, mmol/l 5,36 ± 0,78 7,28 ± 2,96 0,001
Kalis, mmol/l 4,53 ± 0,36 4,03 ± 0,45 0,001
CRB, mg/l 2,52 ± 2,30 9,56 ± 11,49 0,005
Kreatininas, μmol/l 72,88 ± 15,01 82,79 ± 16,09 0,002
aGFG <60 ml/min/1,73m2, n (%) 1 (2,1) 9 (19,1) 0,015
CRB – C reaktyvus baltymas, aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis.
Remiantis echokardiografiniais parametrais, nustatyta, kad KSIF statistiškai reikšmingai mažesnė ŪIS grupėje, tarp MMI ir SSS nenustatyta reikšmingo skirtumo (8 lentelė).
8 lentelė. Pagrindinių echokardiografinių parametrų palyginimas
Duomenys Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė
KSGDD, mm 49,64 ± 5,38 47,87 ± 4,31 0,262 KSGDDi, mm/m2 27,21 ± 2,97 24,46 ± 8,94 0,048 TSP, mm 10,88 ± 1,43 11,79 ± 2,02 0,030 KSUS, mm 10,59 ± 1,29 10,64± 1,13 0,618 MMI, g/m2 102,55 ± 25,56 99,95 ± 22,81 0,940 SSS 0,43 ± 0,06 0,45 ± 0,06 0,143
22
KSIF, % 53,06 ± 5,65 44,64 ± 8,42 0,001
KSGDD – kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis, KSGDDi – kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas, TSP – tarpskilvelinė pertvara, KSUS – kairiojo skilvelio užpakalinė sienelė, MMI – miokardo masės indeksas, SSS – santykinis sienelės storis, KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija.
5.4 Ūminio išeminio sindromų pogrupių palyginimas
Pogrupiai pagal lytį ir amžių nesiskyrė. Reikšmingai daugiau pacientų su mažesne nei 45% KSIF buvo MISSTP grupėje (9 lentelė).
9 lentelė. Ūminio išeminio sindromų grupės klinikinės charakteristikos ir echokardiografijos parametrai
Duomenys MISSTP, n=31 MIBSTP, n=16 P reikšmė
Amžius (metai) 58,68 ± 9,76 60,13 ± 10,98 0,982
Moterų amžius (metai) 66,0 ± 11,59 68,67 ± 9,07 0,727
Vyrų amžius (metai) 55,68 ± 7,25 58,15 ± 10,70 0,855
Vyrai, n (%) 22 (70,9) 13 (81,3) 0,444 Echokardiografiniai parametrai KSIF < 45 %, n (%) 28 (59,6) 9 (19,1) 0,007 MMI, g/m2 72,31 ± 38,37 70,5 ± 40,82 0,832 KSGDDi, mm/m2 27,74 ± 3,27 26,18 ± 2,02 0,091 SSS 0,446 ± 0,058 0,449 ± 0,055 0,893
KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija, MMI – miokardo masės indeksas, SSS – santykinis sienelės storis, KSGDDi – kairiojo skilvelio galinio diastolinio dydžio indeksas.
Pagal anamnestinius duomenis, rizikos veiksnius bei gyvensenos duomenis tiriamieji pogrupiai nesiskyrė (10 lentelė).
10 lentelė. MISSTP ir MIBSTP grupių rizikos veiksnių palyginimas
Duomenys MISSTP, n=31 MIBSTP, n=16 P reikšmė
Arterinė hipertenzija, n (%) 23 (72,2) 12 (75) 0,275
PAL, n (%) 2 (4,3) 1 (6,3) 0,459
IŠL šeiminė anamnezė, n (%) 6 (12,8) 3 (18,8) 0,303
Rūkymas, n (%) 16 (51,6) 9 (56,3) 0,780
23
Antsvoris/nutukimas, n (%) 21 (67,7) 12 (75) 0,236
Per didelė liemens apimtis, n (%) 21 (67,7) 12 (75) 0,236
Per mažas fizinis aktyvumas, n (%) 9 (29) 5 (31,3) 0,289
PAL – periferinių arterijų liga, IŠL – išeminė širdies liga.
Visiems 47 tiriamiesiems 100% atlikta pirminė perkutaninė transliuminalinė vainikinių arterijų angioplastika. MIBSTP pogrupio tiriamiesiems statistiškai reikšmingai dažniau ŪIS sukėlė apsukinės šakos okliuzija (11 lentelė).
11 lentelė. Vainikinių arterijų angiografijos metu rastų vainikinių arterijų pažeidimai
Duomenys MISSTP, n=31 MIBSTP, n=16 P reikšmė
PTŠ, n (%) 17 (54,8) 6 (37,5) 0,671 AŠ, n (%) 4 (12,9) 7 (43,8) 0,045 DVA, n (%) 10 (32,3) 3 (18,8) 0,406 1 VA liga, n (%) 18 (58,1) 9 (56,3) 0,847 2 VA liga, n (%) 8 (25,8) 4 (25) 0,769 3 VA liga, n (%) 5 (16,1) 3 (18,7) 0,854
VAA – vainikinių arterijų angiografija, PTŠ – priekinė tarpskilvelinė šaka, AŠ – apsukinė šaka, DVA – dešinioji vainikinė arterija, VA – vainikinė arterija.
5.5 Optinės koherentinės tomografijos – angiografijos tyrimo tarp grupių
palyginimas
Optinės koherentinės tomografijos – angiografijos tyrimo metodu buvo ištirtos visų pacientų kairės ir dešinės akių kraujagyslės. Tinklainės ir gyslainės storis skirtingose srityse nesiskyrė statistiškai reikšmingai tarp kontrolinės ir ŪIS grupės palyginus kairiųjų ir dešiniųjų akių reikšmes (12 lentelė).
12 lentelė. Tinklainės ir gyslainės storio kairėje ir dešinėje akyje palyginimas tarp grupių
Duomenys Dešinė akis Kairė akis Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė Tinklainės storis, μm: Centre 247,26±20,45 248,15±22,53 0,843 247,85±20,80 248,85±19,77 0,818
24 Vidinis nazalinis 313,41±15,93 305,71±45,35 0,281 311,78±20,29 310,70±21,12 0,807 Vidinis temporalinis 300,04±14,97 300,91±15,02 0,783 297,19±19,09 300,78±12,01 0,302 Vidinis viršutinis 312,33±15,77 311,51±15,72 0,805 309,43±24,82 312,36±12,60 0,495 Vidinis apatinis 309,65±14,64 307,82±16,51 0,577 305,81±24,19 308,80±12,61 0,477 Išorinis nazalinis 283,76±17,30 284,02±14,30 0,937 276,40±40,81 284,14±14,76 0,253 Išorinis temporalinis 259,19±13,58 260,46±14,92 0,671 256,14±14,63 259,36±12,61 0,312 Išorinis viršutinis 271,23±12,95 272,08±13,95 0,764 269,62±19,12 271,51±13,44 0,597 Išorinis apatinis 261,08±15,41 262,57±14,43 0,635 259,47±16,05 262,12±13,33 0,405 Gyslainės storis, μm: Centre 252,33±67,26 264,62±79,62 0,427 252,13±66,76 261,09±78,56 0,566 Vidinis nazalinis 245,22±72,70 261,73±86,38 0,326 246,80±63,63 252,63±84,27 0,715 Vidinis temporalinis 245,41±66,80 258,89±74,05 0,364 245,89±65,78 256,63±69,63 0,462 Vidinis viršutinis 315,21±63,02 261,64±75,23 0,189 257,00±59,42 256,14±80,21 0,954 Vidinis apatinis 258,76±72,40 323,96±37,36 0,245 253,43±63,14 268,39±84,04 0,347 Išorinis nazalinis 245,08±64,53 253,60±81,84 0,582 243,78±71,39 204,46±79,59 0,347 Išorinis temporalinis 204,76±69,50 263,20±77,21 0,169 224,30±61,67 235,27±63,38 0,416 Išorinis viršutinis 219,47±62,87 243,73±69,45 0,084 246,89±49,23 242,32±73,88 0,732 Išorinis apatinis 246,91±65,38 255,24±70,28 0,559 226,52±57,35 247,09±77,13 0,158
25 Paviršinio ir giliojo rezginio foveos avaskulinės zonos plotas buvo didesnis ŪIS grupėje kairiojoje ir dešiniojoje akyse lyginant su kontroline grupe, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo. Paviršinio kapiliarų rezginio temporalinės ir apatinės dalies kraujagyslių tankis buvo reikšmingai didesnis kontrolinėje grupėje abejose akyse lyginant su ŪIS grupės pacientų akimis. Palyginus giliojo rezginio tankius kontrolinėje ir ŪIS grupėje, nustatyta, kad abejų akių nazalinės srities, dešinės akies temporalinės srities ir kairės akies viršutinės srities kraujagyslių tankis reikšmingai didesnis kontrolinėje grupėje (13 lentelė).
13 lentelė. Dešinės ir kairės akies kraujagyslių tankio paviršiniame ir giliajame kapiliarų rezginyje bei tinklainės foveos avaskulinės zonos ploto palyginimas tarp grupių
Duomenys Dešinė akis Kairė akis Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė Kontrolinė grupė ŪIS grupė P reikšmė Vidutinis vidinis kraujagyslių tankis, % 46,45 ± 1,58 46,83 ± 1,47 0,249 46,54 ± 1,36 46,72 ± 1,74 0,620 Paviršinio rezginio FAZ plotas, mm2 318,27 ± 120,24 328,58 ± 130,63 0,745 292,52 ± 117,37 313,77 ± 116,96 0,435 Giliojo rezginio FAZ plotas, mm2 226,88 ± 90,28 260,71 ± 150,15 0,237 229,82 ± 131,03 239,63 ± 103,62 0,719
Paviršinis kapiliarų rezginys, %
Centras 20,43 ± 4,15 18,99 ± 4,01 0,102 19,23 ± 4,54 17,81 ± 4,09 0,130 Nazalinis 45,87 ± 2,80 45,23 ± 1,98 0,225 48,20 ± 3,29 48,61 ± 2,75 0,489 Temporalinis 46,67 ± 2,54 45,70 ± 1,89 0,045 49,37 ± 2,03 47,69 ± 2,51 0,001
Viršutinis 47,94 ± 2,03 47,54 ± 2,98 0,466 50,38 ± 2,38 50,75 ± 3,53 0,556 Apatinis 47,84 ± 2,73 46,28 ± 2,63 0,008 51,05 ± 2,95 49,08 ± 2,86 0,002
Gilusis kapiliarų rezginys, %
Centras 20,11 ± 3,32 20,14 ± 3,61 0,927 19,98 ± 4,06 19,06 ± 3,46 0,709 Nazalinis 45,98 ± 2,40 44,41 ± 2,29 0,003 49,05 ± 2,95 47,22 ± 2,79 0,002
Temporalinis 46,84 ± 2,29 45,69 ± 2,03 0,020 48,75 ± 2,87 48,46 ± 2,89 0,638 Viršutinis 47,44 ± 2,11 47,71 ± 2,32 0,585 51,33 ± 2,83 49,87 ± 2,61 0,019
26 FAZ – foveos avaskulinė zona
5.6 Ūminių išeminių širdies sindromų, jų rizikos veiksnių ir tinklainės pokyčių
įvertinimas taikant logistinės regresijos analizę
Ieškojome amžiaus, TG padidėjimo (>1,7 mmol/l), DTL-Ch sumažėjimo (vyrams <1 mmol/l, moterims <1,2 mmol/l), MTL-Ch padidėjimo (>3 mmol/l), aGFG sumažėjimo (<60 ml/min/1,73m2), MMI padidėjimo (vyrams ≥115 g/m2, moterims ≥105 g/m2), SSS padidėjimo (≥0,5), IF, MISSTP ir troponino veiksnių komplekso, kurie turėjo didžiausią įtaką atsirasti mažesniam vidiniam tinklainės kraujagyslių tankiui (<47,0%). Į daugiamatę logistinę regresiją įtraukti visi vietiniai kriterijai ir įvertinama amžiaus įtaka. Pasirinkta šalinamoji žingsninė regresija, kurios pagalba modelyje palikti kintamieji, kuriais remiantis modelis tiksliausia prognozavo tikimybę mažesnio vidinio tinklainės kraujagyslių tankio. Bendrai teisingai prognozuota 75,9% respondentų.
Remiantis sudarytu daugiamatės logistinės regresijos modeliu galima teigti, kad mažesniam vidutiniam vidiniam tinklainės kraujagyslių tankiui darantys įtaka veiksniai yra nurodyti 12 lentelėje. Pacientų sirgusių MISSTP galimybė turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį statistiškai reikšmingai (p=0,005) didesnė 8,08 karto lyginant su pacientais, kurie sirgo MIBSTP. ŪIS grupės tiriamųjų su padidėjusiu SSS (≥0,5) galimybė turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį statistiškai reikšmingai (p=0,023) didesnė 6,02 karto lyginant su pacientais, kurie turėjo mažesnį SSS. Troponino padidėjimas vienu vienetu statistiškai reikšmingai (p=0,005) 0,96 karto mažina galimybę turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį. IF padidėjimas vienu vienetu statistiškai
reikšmingai (p=0,004) 1,12 karto mažina galimybę turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį.
14 lentelė. Daugiamatėje logistinėje analizėje mažesniam vidiniam kraujagyslių tankiui reikšmingi vietiniai veiksniai ŪIS grupėje
Parametrai SR (95% PI) P reikšmė
MISSTP 8,08 (1,87 – 34,83) 0,005
SSS (≥0,5) 6,02 (1,28 – 28,22) 0,023
Troponinas 0,96 (0,93 – 0,99) 0,005
KSIF, % 1,12 (1,04 – 1,21) 0,004
MISSTP – miokardo infarktas su ST pakilimu, SSS – santykinis sienelės storis, KSIF – kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, SR – galimybių santykis, PI – pasikliautinasis intervalas, P – reikšmingumo lygmuo.
Modelio suderinamumas su duomenimis – χ2=28,191 , lls=4, p<0,001 Modelio tinkamumas – determinacijos koeficientas R2=0,39
27
5.7 Kontrolinės pacientų grupės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių,
echokardiografinių parametrų ir tinklainės pokyčių įvertinimas taikant logistinės
regresijos analizę
Ieškojome amžiaus, TG padidėjimo (>1,7 mmol/l), DTL-Ch sumažėjimo (vyrams <1 mmol/l, moterims <1,2 mmol/l), MTL-Ch padidėjimo (>3 mmol/l), MMI padidėjimo (vyrams ≥115 g/m2, moterims ≥105 g/m2), SSS padidėjimo (≥0,5) veiksnių komplekso, kurie turėjo didžiausią įtaką
atsirasti mažesniam vidiniam tinklainės kraujagyslių tankiui (<47,0%). Į daugiamatę logistinę regresiją įtraukti visi vietiniai kriterijai ir įvertinama amžiaus įtaka. Pasirinkta šalinamoji žingsninė regresija, kurios pagalba modelyje palikti kintamieji, kuriais remiantis modelis tiksliausia prognozavo tikimybę mažesnio vidinio tinklainės kraujagyslių tankio. Bendrai teisingai prognozuota 70,7% respondentų.
Remiantis sudarytu daugiamatės logistinės regresijos modeliu galima teigti, kad mažesniam vidutiniam vidiniam tinklainės kraujagyslių tankiui darantys įtaka veiksniai yra nurodyti 13 lentelėje. Kontrolinės grupės tiriamųjų su sumažėjusius DTL-Ch (vyrams <1 mmol/l, moterims <1,2 mmol/) galimybė turėti mažesnį vidinį tinklainės kraujagyslių tankį statistiškai reikšmingai (p=0,027) didesnė 4,5 karto lyginant su pacientais, kurie turėjo mažesnį didesnį DTL-Ch.
15 lentelė. Daugiamatėje logistinėje analizėje mažesniam vidiniam kraujagyslių tankiui reikšmingi vietiniai veiksniai kontrolinėje grupėje
Parametrai SR (95% PI) P reikšmė
DTL-Ch (vyrams <1 mmol/l, moterims <1,2 mmol/)
4,5 (1,18 – 17,07) 0,027
DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis, SR – galimybių santykis, PI – pasikliautinasis intervalas, P – reikšmingumo lygmuo.
Modelio suderinamumas su duomenimis – χ2=6,014 , lls=1, p<0,014 Modelio tinkamumas – determinacijos koeficientas R2=0,11
28
REZULTATŲ APTARIMAS
Iki šiol buvo atlikta tik keletas klinikinių tyrimų, kurie vertintų VAL, ŪIS sąsajas su tinklainės ir gyslainės pokyčiais aptiktais OKT-A būdu. Vienas naujausių tyrimų šia kryptimi buvo atliktas Arnould ir kitų [1], į kurį buvo įtraukti 237 ŪIS persirgę pacientai. Buvo surinkta 44 sveikų tiriamųjų grupė, kuriai buvo atrinkti atitinkantys amžių ir lytį persirgusios ŪIS grupės pacientai. Tyrimo metu nustatyta, kad asmenys persirgę ŪIS turi mažesnį vidinį kraujagyslinį tankį lyginant su sveikais tiriamaisiais (p<0,001). Taip pat nustatyta, kad asmenys su mažiausiu vidiniu kraujagyslių tankiu turėjo daugiau ŠKL rizikos veiksnių, dažniau sirgo PAL ir AH nei asmenys su vidutiniu ir didžiausiu kraujagyslių tankiu. Reikšmingai blogesni mažiausioje tercilėje buvo kreatinino, gliukozės tyrimų rezultatai bei KSIF lyginant su vidurine ir didžiausia tercile (p=0,001). Mūsų atliktame tyrime buvo nustatyta, kad asmenys persirgę MISSTP turėjo 8,08 karto didesnę tikimybę turėti mažesnį vidinį kraujagyslių tankį (p=0,005). Taip pat nustatėme, kad tiriamieji su padidėjusiu SSS (≥0,5) turėjo 6,02 karto didesnę tikimybę turėti sumažėjusį vidinį kraujagyslių tankį (p=0,023). Įvertinus ŠKL rizikos veiksnius, buvo nustatyta, kad kontrolinės grupės pacientai turėję sumažėjusį DTL-Ch (vyrai <1 mmol/l, moterys <1,2 mmol/l) turėjo 4,5 karto didesnę tikimybę turėti sumažėjusį vidinį kraujagyslių tankį (p=0,027).
Wang ir bendraautorių [22] atliktame tyrime, į kurį buvo įtraukti 158 sveiki asmenys ir 158 IŠL sergantys asmenys, paaiškėjo, kad IŠL grupės pacientai turėjo didesnį kraujagyslių storį išoriniame tinklainės sluoksnyje (p<0,01). Tyrime taip pat pastebėta, kad VA susiaurėjimas yra susijęs su sumažėjusiu kraujagyslių tankiu. Mūsų atliktame tyrime ŪIS grupės pacientų kairėje ir dešinėje akyse buvo rastas didesnis kraujagyslių storis išoriniame tinklainės sluoksnyje, tačiau palyginus su kontrolinės grupės rezultatais statistiškai reikšmingo storio padidėjimo nebuvo pastebėta. Įvertinus paviršinio ir giliojo kapiliarų rezginio tankius, nustatyta, kad ŪIS grupės tiriamųjų kai kuriose akies srityse yra reikšmingai sumažėjęs kraujagyslių tankis lyginant su kontrolinės grupė tiriamaisiais: paviršinio kapiliarų rezginio temporalinėje (dešinės akies p=0,045, kairės – p=0,001) ir apatinėje (dešinės akies p=0,008, kairės – p=0,002) srityse abejose akyse, giliojo kapiliarų rezginio nazalinės srityje abejose akyse (dešinėje akyje p=0,003, kairėje – p=0,002), temporalinės srities dešiniojoje akyje (p=0,020) ir viršutinės srities kairiojoje akyje (p=0,019).
Ahmad ir bendraautoriai [23] atliko tyrimą, kuriame vertino gyslainės storį. Į tyrimą buvo įtraukti 34 pacientai sergantys IŠL (turėjo >50% VA stenozę bent vienoje kraujagyslėje, teigiamą krūvio mėginį, MISSTP ar buvo atlikta revaskuliarizacija) ir 28 kontroliniai pacientai neturintys IŠL ir cukrinio diabeto anamnezėje. Nustatyta, kad pacientai su IŠL turi plonesnę gyslainę lyginant su sveikais asmenimis. Jau aptartame Wang tyrime [22] taip pat pabrėžiam, kad sumažėjęs gyslainės
29 storis yra susijęs su VAL bei gali prognozuoti kardiovaskulinių įvykių riziką pacientams su ankstyva VAL ar besimptomiams pacientams. Mūsų tyrime reikšmingų skirtumų gyslainės storyje tarp kontrolinės ir ŪIS grupės nebuvo rasta.
Šiuo metu nėra mokslinės publikacijos apie foveos avaskulinės zonos dydžio ryšį su VAL ar ŪIS, tačiau yra studijų, kurios įrodė ryšį tarp foveos avaskulinės zonos dydžio ir tinklainės kraujagyslių tankio. Mažesnis tinklainės kraujagyslių tankis yra susijęs su didesne avaskuline zona[2,28]. Tai leistų daryti prielaidą, kad didesnė avaskulinė zona yra susijusi ir su VAL. Mūsų studija įvertino gilųjį ir paviršinį avaskulinės zonos plotą ŪIS ir kontrolinėje grupėje. Nors ŪIS grupės pacientai turėjo didesnį foveos avaskulinės zonos dydį tiek kairiojoje, tiek dešiniojoje akyje, tačiau reikšmingo skirtumo lyginant su kontroline grupe nebuvo rasta.
Figueras ir bendraautorių [29] atliktame tyrime nustatyta, kad pacientai su MIBSTP 50% dažniau būna AŠ okliuzija ir rečiau PTŠ okliuzija nei pacientams su MISSTP. Kiti tyrimai teigia, kad AŠ okliuzija yra dažnesnė MISSTP priežastis nei MIBSTP [30]. Mūsų tyrime nustatyta, kad MISSTP dažniausia priežastis yra PTŠ okliuzija, o MIBSTP – AŠ okliuzija. Statistiškai reikšmingai dažniau AŠ okliuzija pasireiškė MIBSTP (p=0,045).
Atliktas tyrimas ir lyginamoji analizė su ankstesniais tyrimais įrodo, kad yra reikalingi didelių imčių tyrimai, kurie padėtų įvertinti VAL, ŪIS išsivystimo sąsajas su tinklainės ir gyslainės kraujagyslių pokyčiais, taip pat padėtų laiku įtarti besimptomę IŠL ir prognozuoti išeitis po ŪIS.
30
IŠVADOS
1) Aktyvūs rūkymas, rūkymo trukmė, pakmečiai, gausesnis alkoholio vartojimas ir vyriškoji lytis yra susijusi su MI. Sirgusiems ŪIS nustatyti aukštesni uždegiminiai žymenys (leukocitozė, CRB koncentracija, neutrofilų/limfocitų santykis), blogesni inkstų funkcijos rodikliai ir mažesnė KSIF negu kontrolinės grupės tiriamiesiems, kurie statistiškai dažniau vartojo beta-adrenoblokatorius, AKF inhibitorius, statinus ir aspiriną.
2) Akių tinklainės ir gyslainės storis tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Paviršinio ir giliojo kapiliarų tankio sumažėjimo zonų statistiškai reikšmingai daugiau buvo sirgusiųjų ŪIS grupėje. Tinklainės mikrovaskulinės disfunkcijos žymuo – mažesnis vidutinis vidinis
kraujagyslių tankis – buvo susijęs su: 8 kartus didesne MISSTP galimybe (lyginant su MIBSTP) ir 6 kartus didesne galimybe turėti didesnį kairiojo skilvelio SSS.
3) Kontrolinės grupės pacientams sumažėjusi DTL-Ch koncentracija buvo susijusi su mažesniu vidutiniu vidiniu kraujagyslių tankiu.
4) Širdies ŪIS lėmė tradiciniai ŠKL rizikos veiksniai. Mikrovaskulinė disfunkcija – nustatytas sumažėjęs tinklainės paviršinio ir giliojo kapiliarų tankis, tirtas OKT-A metu ir struktūriniai KS pokyčiai – buvo susiję su MI išsivystymu. Akių tinklainės mikrovaskulinių pokyčių įvertinimas galėtų būti prognostiniu ūminių vainikinių arterijų sindromų išsivystymo žymeniu.
31
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Louis Arnould, Charles Guenancia, Arthur Azemar, Guillaume Alan, St´ephane Pitois, Florence Bichat et al. The EYE-MI Pilot Study: A Prospective Acute Coronary Syndrome Cohort Evaluated With Retinal Optical Coherence Tomography Angiography. 2018; 56:4299-4306
2. Dae Yu Kim, Jeff Fingler, Robert J. Zawadzki, Susanna S. Park, Lawrence S. Morse, Daniel M. Schwartz et al. Noninvasive Imaging of the Foveal Avascular Zone with High-Speed, Phase-Variance Optical Coherance Tomography. 2012; 53, 85-92
3. Adam Timmis, Nick Townsend, Chris P. Gale, Aleksandra Torbica, Maddalena Lettino, Steffen E. Petersen. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. 2020; 41, 12-85
4. World Health Organization. Cardiovascular disease. 2017
5. Gerald Liewa, Jie Jin Wang. Retinal Vascular Signs: A Window to the Heart? 2011; 64(6):515-521
6. Gerald Liew, Paul Mitchell, Joseph Chiha, Adam J. H. Plant, Andrew White, Nichole Joachim et al. Retinal microvascular changes in microvascular angina: Findings from the Australian Heart Eye Study. 2019; 26:e12536
7. Camici PG, Crea F. Microvascular angina a women's affair? Circulation-Cardiovascular Imaging. 2015;8(4):1-3
8. Josef Flammer, Katarzyna Konieczka, Rosa M. Bruno, Agostino Virdis, Andreas J. Flammer, Stefano Taddei. The eye and the heart. 2013; 34, 1270-1278
9. Lu Wang, Tien Y. Wong, A. Richey Sharrett, Ronald Klein, Aaron R. Folsom, Michael
Jerosch-Herold. Relationship Between Retinal Arteriolar Narrowing and Myocardial Perfusion. Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. 2008; 51:119-126
10. Sara B. Seidelmann, Brian Claggett, Paco E. Bravo, Ankur Gupta, Hoshang Farhad, Barbara E. Klein et al. Retinal Vessel Calibers in Predicting Long-Term Cardiovascular Outcomes The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation. 2016; 134:1328-1338
11. Shanna C. Yeung, Yuyi You, Kathryn L. Howe, Peng Yan. Choroidal thickness in patients with cardiovascular disease: A review. Survey of ophtalmology. 2020; 1-14
12. Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Duncan BB, Couper DJ, Tielsch JM, et al. Retinal arteriolar narrowing and risk of coronary heart disease in men and women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. JAMA. 2002; 287:1153–9
32 13. Wang JJ, Liew G, Klein R, Rochtchina E, Knudtson MD, Klein BE, et al. Retinal vessel
diameter and cardiovascular mortality: pooled data analysis from two older populations. Eur Heart J. 2007;28:1984–92
14. Tien Yin Wong, Aruna Kamineni, Ronald Klein, A. Richey Sharrett, Barbara E. Klein, David S. Siscovick et al. Quantitative Retinal Venular Caliber and Risk of Cardiovascular Disease in Older Persons. Arch Intern Med. 2006; 166:2388-394
15. Louis Arnould, Christine Binquet, Charles Guenancia, Seydou Alassane, Ryo Kawasaki, Vincent Daien. Association between the retinal vascular network with Singapore "I" Vessel Assessment (SIVA) software, cardiovascular history and risk factors in the elderly: The Montrachet study, population-based study. 2018; 13(4):e0194694
16. Gerald Liew, Paul Mitchell, Elena Rochtchina, Tien Yin Wong, Wynne Hsu, Mong Li Lee et al. Fractal analysis of retinal microvasculature and coronary heart disease mortality. 2011; 32, 422-429
17. Sara B. Wang, Paul Mitchell, Gerald Liew, Tien Yin Wong, Kevin Phan, Aravinda
Thiagalingam et al. A spectrum of retinal vasculature measures and coronary artery disease. Atherosclerosis. 2017; 215-224
18. A. Tabatabaee, MR Asharin, MH Dehghan, MR Pourbehi, M. Nasiri-Ahmadabadi, M, Assadi. Retinal vessel abnormalities predict coronary artery diseases. 2013; 28(3) 232-237
19. Bamini Gopinath, Joseph Chiha, Adam J. H. Plant, Aravinda Thiagalingam, George Burlutsky, Pramesh Kovoor et al. Associations between retinal microvascular structure and severity and extent of coronary artery disease. Atherosclerosis. 2014; 25-30
20. Lisa Cheng, Peter Barlis, Joel Gibson, Deb Colville, Anastasia Hutchinson, Geoff Gleeson et al. Microvascular retinopathy and angiographically-demonstrated coronary artery disease: A cross-sectional, observational study. 2018; 13(5):e0192350
21. Khalil Ghasemi Falavarjani, Hamideh Shenazandi, Dariush Naseri, Pasha Anvari, Pegah Kazemi, Farzaneh Aghamohammadi et al. Foveal Avascular Zone and Vessel Density in Healthy Subjects: An Optical Coherence Tomography Angiography Study. 2018; 13(3):260-265
22. J. Wang, J. Jiang, Y. Zhang, Y. W. Qian, J. F. Zhang, Z. L. Wang. Retinal and choroidal vascular changes in coronary heart disease: an optical coherence tomography angiography study. Biomed Opt Express. 2019; 10(4):1532-44
23. Meleha Ahmad, Patrick A. Kaszubski, Lucy Cobbs, Harmony Reynolds, Roland Theodore Smith. Choroidal thickness in patients with coronary artery disease. 2017; 2(6):0175691 24. Ferrara D, Waheed NK, Duker JS. Investigating the choriocapillaris and choroidal vasculature
33 25. Mustafa Gok, V Levent Karabas, Ender Emre, Arzu Toruk AKsar, Mehmet S Aslana, Dilek
Ural. Evaluation of choroidal thikness via enhanced depth imagin optical coherance
tomography in patients with systemic hypertension. Indian Journal of Ophtalmology. 2015; Vol 63 No. 3
26. Nickla DL, Wallman J. The multifunctional choroid. Prog Retin Eye Res. 2010; 29: 144–168 27. Kristian Thygesen, Joseph S Alpert, Allan S Jaffe, Bernard R Chaitman, Jeroen J Bax, David A
Morrow, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal. 2019; 40, 237-269
28. Samara WA, Say EA, Khoo CT, Higgins TP, Magrath G, Ferenczy S, et al. Correlation of foveal avascular zone size with foveal morphology in normal eyes using optical coherence tomography angiography. Retina 2015;35:2188‑2195
29. Jaume Figueras, Imanol Otaegui, Gerard Marti, Enric Domingo, Jordi Baneras, Jose A.
Barrabes, et al. Area at risk and collateral circulation in a first acute myocardial infarction with occluded culprit artery. STEMI vs non-STEMI patients. International Journal of Cardiology. 2018; 14-14
30. W. Kyle Stribling, Michael C. Kontos, Antonio Abbate, Richard Cooke, George W. Vetrovec, David Dai, et al. Left Circumflex Occlusion in Acute Myocardial Infarction (from the National Cardiovascular Data Registry). Am J Cardiol. 2011; 108:959-963
