LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA NEFROLOGIJOS KLINIKA ALVYDA VENCKUTĖ DIALIZUOJAMŲ PACIENTŲ ANEMIJOS KONTROLĖ MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

NEFROLOGIJOS KLINIKA

ALVYDA VENCKUTĖ

DIALIZUOJAMŲ PACIENTŲ ANEMIJOS KONTROLĖ

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovas: prof. dr. E. Žiginskienė

2

TURINYS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

SANTRUMPOS ... 8

SĄVOKOS ... 9

ĮVADAS ... 10

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

2.1. Lėtinė inkstų liga ir jos įtaka organizmui ... 12

2.2. Inkstinė anemija ir jos vaidmuo dializuojamiems pacientams ... 12

2.3. Inkstinės anemijos gydymo galimybės ... 14

2.4. Nepakankamas atsakas į eritropoezę skatinančius preparatus ... 15

2.5. Hemodializuojamų pacientų rezistentiškumą ESV sąlygojantys veiksniai ... 16

3. TYRIMO METODIKA ... 21

4. DARBO REZULTATAI ... 22

4.1 Tyrimo dalyvių charakteristika ... 22

4.2 Galutinę LIL stadiją sukėlusios priežastys ... 22

4.3 Tiriamųjų anemijos korekcija ir geležies atsargų įvertinimas ... 23

4.4 Gydymo ESV įvertinimas ... 26

4.5 Dializės kokybės įvertinimas ... 28

4.6 Mineralų ir kaulų metabolizmo sutrikimai ... 29

4.7 Uždegiminės būklės įvertinimas. ... 30

4.8 Tiramųjų virškinamojo trakto būklė ... 31

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 32

6. IŠVADOS ... 36

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 37

3

SANTRAUKA

Alvydos Venckutės magistro baigiamasis darbas „Dializuojamų pacientų anemijos kontrolė“, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos fakulteto, Nefrologijos klinika, Kaunas,

2018m.

Tyrimo tikslas - išanalizuoti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų

dializuojamų pacientų, sergančių 5 stadijos lėtine inkstų liga, inkstinės anemijos kontrolę ir ją lemiančius veiksnius.

Uždaviniai:

1. Įvertinti dializuojamų pacientų anemijos korekciją pagal hemoglobino koncentraciją. 2. Įvertinti dializėmis gydomų pacientų geležies atsargas ir jų reikšmę anemijos korekcijai. 3. Įvertinti eritropoetino preparatų vartojimą, jų dozes ir sąsajas su anemijos lygiu.

4. Išanalizuoti hemoglobino koncentracijos ir eritropoetino dozių sąsajas su dializės kokybe, kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimais, bei uždegiminėmis būklėmis.

Metodika – duomenys rinkti iš medicinos dokumentacijos apie visus 2017 m. gruodžio mėn.

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų detoksikacijos skyriuje ambulatoriškai dialize gydytus pacientus.

Tiriamieji - tyrimui atlikti buvo pasirinkta LSMU Nefrologijos klinikos, detoksikacijos

skyrius, kur pacientai, sergantys galutinės stadijos lėtine inkstų liga, yra gydomi dialize ambulatoriškai.

Tyrimo rezultatai: Atliekant tyrimą, buvo surinkti duomenys apie 92 ambulatoriškai

dializėmis (81 hemodialize, 11 peritonine dialize) gydytus pacientus. Tyrime dalyvavo 64,1 % vyrų ir 35,9 % moterų. Vidutinė pacientų gydymo dializėmis trukmė - 33,1 (±46,2) mėnesių. Dažniausia lėtinę inkstų ligą sukėlusi priežastis buvo hipertenzinė nefropatija (32,6 % visų pacientų). Didesnė dalis pacientų vartojo ESV – 88 %. Iš ESV gydomų pacientų 53,1 % vartojo darbepoetiną alfa. Net 36,4 % pacientų sergančių inkstų policistoze nevartojo EVS. Vidutinė Hb koncentracija buvo – 113,5 (±12,5) g/l, tikslinę Hb koncentraciją (100-120 g/l) siekė 62 % pacientų. Vidutinė feritino koncentracija buvo – 332,51 (±182,7) g/l, o 59,8 % tiriamųjų siekė tikslinę feritino koncentraciją (200-500 g/l), 20,6 % rastas funkcinis geležies deficitas. Pacientų, kurių Kt/V atitinka tikslinį (≥1,4), Hb koncentracija buvo aukštesnė (116,3 (±11,9) g/l), nei tų, kurių Kt/V buvo nepakankamas, t.y. 113,4 (±12,8) g/l, kai Kt/V<1,4 (p=0,048), ar 109,8 (±13,4)g/l, kai Kt/V<1,2 (p=0,042). Pacientų, kurių PTH<66 pmol/l, anemija koreguota geriau, nei tų, kurių antrinis hiperparatiroidizmas nesukoreguotas (p=0,01) ir pacientams, kurių antrinis hiperparatiroidizmas nesukoreguotas reikėjo didesnių ESV dozių (p=0,042). 23,9 %

4

pacientų turėjo padidėjusį CRB kiekį, jiems reikėjo statistiškai reikšmingai didesnių ESV dozių (p=0,048), kai šių pacientų grupių vidutinės Hb koncentracijos nesiskyrė (p= 0,095).

Išvados: 1. Didžiosios dalies (86,9 %) dializėmis gydomų pacientų anemija buvo koreguota

gerai (>100 g/l). Daugiau nei pusės dializuojamų pacientų (62 %) Hb koncentracija siekė tikslinę (100-120 g/l). 2. Įvertinus tiriamųjų feritino koncentraciją, buvo nustatyta, kad daugiau nei pusės pacientų (59,8 %) feritino koncentracija siekė tikslinę (200-500 g/l). Tik 6,5 % pacientų buvo absoliutus geležies deficitas, penktadaliui (20,6 %) pacientų rastas funkcinis geležies deficitas. Pacientų, kuriems rastas funkcinis geležies trūkumas, Hb koncentracijos buvo mažesnės, lyginant su pacientų, kurie geležies stokos neturėjo. 3. Didžioji dalis (88 %) dializuojamų pacientų vartojo ESV. Daugiau kaip pusė pacientų (53,1 %) vartojo darbepoetiną alfa, tačiau skirtingų ESV vartojimo dažnis ir skiriamos dozės statistiškai patikimai nesiskyrė, pasiekiant tokio paties lygio Hb koncentraciją. Dializuojamiems pacientams, sergantiems inkstų policistoze, inkstinės anemijos gydymui ESV buvo indikuotini rečiau nei kita inkstų liga sergantiems pacientams. 4. Nustatyta, kad pacientų, kurių dializės kokybė buvo nepakankama, anemija buvo koreguota statistiškai reikšmingai blogiau, nei tų, kurių dializės kokybė buvo gera. Pacientų, kurių antrinis hiperparatiroidizmas koreguotas gerai, Hb koncentracija buvo aukštesnė ir jai pasiekti gydymui reikėjo mažesnių ESV dozių, nei tų, kurių antrinis hiperparatiroidizmas buvo nesukoreguotas (PTH >66 pmol/l). Pacientų, kurių CRB buvo normos ribose, anemijos gydymui reikėjo statistiškai reikšmingai mažesnių ESV dozių, nei tų pacientų, kurių CRB viršijo normą, kai šių pacientų grupių vidutinės Hb koncentracijos statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

5

SUMMARY

Master‘s thesis on „Anemia Control in Dialysis Patients“ by Alvyda Venckutė, Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Clinic of Nephrology, Kaunas, 2018.

The aim of this research – To analyze the control of renal anemia in patients with stage 5

chronic kidney disease treated with dialysis in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos in department of detoxification.

Objectives:

1. To evaluate the correction of anemia in dialyzed patients according to hemoglobin concentration.

2. To evaluate iron reserves in dialyzed patients and its relation with anemia control. 3. To evaluate the use of ESA’s, their doses and relationship with the level of anemia.

4. To analyze the relationship between hemoglobin concentration and erythropoietin dose with dialysis quality, calcium and phosphorus disorders, and inflammatory conditions.

Methodology – data collected from medical records about all outpatients treated with dialysis

in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos in department of Detoxification in December of 2017.

Research subjects – for this research the LSMU Nephrological clinic, department of

Detoxification was chosen, where patients, diagnosed with chronic renal failure, are treated with dialysis.

Research results: During the research, data about 92 dialysis outpatients (81 hemodialysis, 11

peritoneal dialysis patients) were collected. 64.1% were males and 35.9% were females. The average duration of dialysis treatment of patients was 33,1 (±46,2) months. The most common cause of CKD was hypertensive nephropathy (32.6% of all patients). Most of the patients used ESA‘s - 88% and more than a half were treated with darbepoetin alfa (53.1%.) The mean Hb concentration was 113.5 (±12.5) g/l, with a target concentration of Hb (100-120 g /l) in 62% of the patients. The mean concentration of ferritin was - 332.51 (±182.7) μg/l and 59.8% of all the patients were achieving target ferritin concentration (200-500 μg/l), 20,6 % of patients had functional iron deficiency. Patients with Kt/V that reached the target (≥ 1.4), had higher Hb concentration (116,3 (±11,9) g/l), if compared with the patients with low Kt/V: 113,4 (±12,8) g/l with Kt/V<1,4 (p=0,048), and 109,8 (±13,4) g/l with Kt/V<1,2 (p=0,042). Patients with PTH >66 pmol/l had more severe anemia than those with corrected secondary

6

hyperparathyroidism (p=0.01) and patients with secondary hyperparathyroidism required higher ESA doses (p=0.042). 23.9 % patients had elevated CRP, requiring statistically significantly higher ESA doses (p=0.048), when Hb had no statistically significant difference (p=0,095).

Findings: 1. Most of the dialysis patients (86,9 %) had well corrected anemia. More than half

of the patients had target of Hb concentration (100-120 g/l). 2. More than half of the patients had target of ferritin (200-500 g/l). Only 6.5% of patients had absolute iron deficiency, one fifth (20,6%) of patients had functional iron deficiency. Patients with functional iron deficiency had lower Hb concentrations. 3. Most of the patients (88 %) used ESA‘s and more than half of them (53,1 %) received darbepoetin alfa. There was no statistically significant difference in usage of different types of ESA‘s rate and dose between them. In patients with polycystic kidney disease ESA‘s has been shown to be less common in the treatment of renal anemia than other renal disease patients. 4. In patients with insufficient quality of dialysis, anemia was statistically significantly corrected worse than those with good dialysis quality and in patients with corrected secondary hyperparathyroidism, Hb concentration was higher and treatment required lower doses of ESA‘s. Patients with increased CRP levels were taking statistically significantly higher doses of ESA‘s than patients with normal CRP levels to achieve the same level of hemoglobin.

7

PADĖKA

Noriu padėkoti savo magistrinio darbo vadovei Gerb. prof. dr. E. Žiginskienei, kuri visapusiškai rėmė ir labai daug padėjo rašant magistrinį darbą.

INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas (protokolo Nr. P2-BE-2-9/2014).

8

SANTRUMPOS

LIL – lėtinė inkstų liga;

ESV - eritropoezę skatinantys vaistai; GFG - glomerulų filtracijos greitis; Hb – hemoglobinas;

KDIGO – nepelno siekianti organizacija, kurios veikla skirta inkstų ligomis sergančiųjų priežiūros ir išeičių gerinimui visame pasaulyje (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes);

EBPG – Europos gerosios praktikos gairės (angl. European Best Practise Guidelines);

NKF KDOQI – Nacionalinio inkstų fondo Dializės išeičių kokybės iniciatyvinė grupė (angl. The

National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative);

TSAT - transferino saturacija; CRB - C reaktyvinis baltymas; IL-6 – interleukinas – 6; IFN- - interferonas gama;

TNF-α - auglio nekrozės faktorius alfa; KMI - kūno masės indeksas;

PTH – parathormonas;

AKFI - angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius; ARB - angiotenzino receptorių blokatorius;

TRKKA - tikroji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija; TSAT – transferino saturacija

9

SĄVOKOS

Kt/V – dializės kokybės žymuo, parodantis šlapalo pasišalinimą hemodializės procedūros

metu, kur K (ml/min.) – dializatoriaus šlapalo klirensas, t (min.) – hemodializės procedūros trukmė, V – šlapalo pasiskirstymo organizme tūris (organizmo vandens tūris).

10

ĮVADAS

Lėtinė inkstų liga (LIL) dėl didelio paplitmo visame pasaulyje yra laikoma opia visuomenės sveikatos problema. Kasmet vis daugėja sergančiųjų cukriniu diabetu, arterine hipertenzija, širdies ir kraujagyslių ligomis, kas lemia pacientų su galutine LIL stadija skaičiaus didėjimą [1]. Inkstų funkcijos sutrikimas sukelia daug homeostazę organizme sutrikdančių pokyčių - tai ureminis sindromas, vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, šarmų ir rūgščių pusiausvyros sutrikimai, mineralų ir kaulų apykaitos sutrikimai, arterinė hipertenzija ir be abejo – anemija [2]. Anemija yra viena iš dažniausių LIL komplikacijų dializuojamiems pacientams. Ji vystosi dėl sumažėjusios eritropoetino sintezės inkstuose, trumpesnio eritrocitų gyvavimo laikotarpio, kaulų čiulpų slopinimo ureminiais toksinais, geležies ir folatų trūkumo bei dažno dializuojamų pacientų antrinio hiperparatiroidizmo [3]. Pagrindinis vaistas inkstinės anemijos gydymui yra eritropoetinas. Rekombinantinio eritropoetino sukūrimas leido užtikrinti pastovią, nekintamą Hb koncentraciją, dėl ko pagerėjo pacientų gyvenimo kokybė ir ligos išeitys [4]. Geram gydymo atsakui užtikrinti turi būti pakankamos geležies atsargos, kurių trūkumui koreguoti skiriami intraveniniai geležies preparatai. Adekvati anemijos korekcija sergantiems LIL yra svarbi, nes netinkamai kontroliuojama anemija gali padidinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, pabloginti gyvenimo kokybę bei sumažinti išgyvenamumą [4,10]. Tačiau dažnai pacientams pasireiškia nepakankamas atsakas į eritropoezę skatinančius vaistus (ESV) dėl absoliutaus ir/ar funkcinio geležies trūkumo, uždegimo, oksidacinio streso, nepakankamos mitybos, prastos dializės kokybės, antrinio hiperparatiroidizmo, vitamino D trūkumo, angiotenzino receptorių blokatorių vartojimo, kraujo netekimo dėl virškinamojo trakto pažeidimų, anti-eritropoetino antikūnų, genetinio polimorfizmo [5,6]. Dėl šių priežasčių dializuojamų pacientų anemijos gydymas gali tapti nelengva užduotimi gydytojui.

11

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas:

Išanalizuoti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) detoksikacijos skyriuje dializuojamų pacientų, sergančių 5 stadijos LIL, inkstinės anemijos kontrolę ir ją lemiančius veiksnius.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti dializuojamų pacientų anemijos korekciją pagal hemoglobino koncentraciją. 2. Įvertinti dializėmis gydomų pacientų geležies atsargas ir jų reikšmę anemijos korekcijai. 3. Įvertinti eritropoetino preparatų vartojimą, jų dozes ir sąsajas su anemijos lygiu.

4. Išanalizuoti hemoglobino koncentracijos ir eritropoetino dozių sąsajas su dializės kokybe, kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimais, bei uždegiminėmis būklėmis.

12

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Lėtinė inkstų liga ir jos įtaka organizmui

LIL – būklė, kai palaipsniui mažėja glomerulų filtracijos greitis (GFG < 90 ml/min) dėl nefronų žūties. Tai daugelio inkstų ligų galima išeitis - tokių kaip lėtinis glomerulonefritas, diabetinė nefropatija, lėtinis intersticinis nefritas, lėtinis pielonefritas, inkstų policistozė, hipertenzinė, obstrukcinė ar išeminė nefropatija. Paprastai LIL vystosi palengva, klinika būna latentinė, nejuntama iki pat galutinės stadijos. Inkstų funkcijos sutrikimas sukelia daug pokyčių organizme ir, be abejo, viena dažniausių LIL komplikacijų - yra anemija [2,7]. Inkstinė anemija paprastai atsiranda, kai GFG pasiekia < 30 ml/min, nors galima ir esant lengvesniam inkstų funkcijos sutrikimui [8]. Anemija LIL sergantiems pacientams turi daug neigiamos įtakos gydymui, gyvenimo kokybei ir išgyvenamui.

2.2. Inkstinė anemija ir jos vaidmuo dializuojamiems pacientams

Vienas iš inkstų funkcijos sutrikimo sukeliamų pokyčių yra hormono eritropoetino gamybos ir sekrecijos sutrikimas. Eritropoetinas, kuris atlieka vieną iš mažiau žinomų inkstų funkcijų, skatina raudonųjų kraujo kūnelių sintezę, veikdamas ankstyvąsias kamieninių ląstelių diferenciacijos stadijas kaulų čiulpuose, kaip atsaką į sumažėjusį deguonies parcialinį slėgį kraujyje. Bet koks šio proceso sutrikdymas gali sukelti vieną iš pagrindinių LIL komplikacijų – anemiją, būklę kuriai būdingas per mažas eritrocitų ir hemoglobino (Hb) kiekis kraujyje [9]. Kitos galimos inkstų funkcijos sutrikimo sukeltos anemijos priežastys yra trumpesnis eritrocitų gyvavimas, kraujo netekimas hemodializių metu, geležies ir folatų trūkumas, kaulų čiulpų slopinimas ureminiais toksinais ir antrinis hiperparatiroidizmas. [9]. Dėl lėtinės anemijos sumažėja deguonies patekimas į organus ir audinius, kas pacientams sukelia nuovargį, oro trūkumą, dėmesio sutrikimus, nemigą, galvos skausmus, taip pat gali pasireikšti krūtinės anginos simptomais. Simptomai progresuojant anemijai atsiranda iš lėto, dėl ko pacientai ne visada pastebi, kad pasikeitė jų gyvenimo kokybė. Adekvati anemijos korekcija sergantiems LIL yra itin svarbi, nes netinkamai kontroliuojama anemija yra susijusi ne tik su blogesne gyvenimo kokybe, bet ir su didesne širdies ir kraujagyslių ligų rizika, ir mažesniu išgyvenamumu [10].

Tam, kad būtų pagerinta pacientų gyvenimo kokybė ir prailgintas išgyvenamumas, LIL srityje nuolat atliekami klinikiniai tyrimai vertinantys inkstinės anemijos gydymo kokybę ir tikslinio Hb ribas.

13

Tačiau, dėl tikslinių Hb rodiklių nuomonės vis dar išsiskiria [11]. Pagal Lietuvoje nuo 2000 m. galiojusias inkstinės anemijos gydymo gaires, tikslinis Hb kiekis galutine LIL stadija sergantiems pacientams buvo 100 – 105 g/l [12]. Šia praktika buvo vadovautasi iki pat 2012 m., kai KDIGO (angl.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ir EBPG (angl. European Best Practise Guidelines) darbo

grupės pateikė inkstinės anemijos gydymo gaires, remdamosi klinikinių tyrimų išvadomis teigiančiomis, kad Hb koncentracija žemesnė negu 110 g/l yra susijusi su padidėjusia dializuojamų pacientų mirtingumo rizika, blogesne gyvenimo kokybe bei mažesniu fiziniu pajėgumu [13], o siekiant normalaus Hb ir hematokrito (Ht) kiekio taip pat didėja pacientų mirties rizika [14,15]. Panašias išvadas teikė ir to meto Lietuvos tyrimai. Atliktus Kauno regiono dializuojamų pacientų anemijos kontrolės tyrymą paaiškėjo, kad Hb koncentracijos sumažėjimas 1g/l didina hospitalizavimo riziką 5 % bei hospitalizavimo dėl infekcijų riziką 1 %. [16]. Taigi, KDIGO ir EBPG rekomenduoja, kad tikslinis Hb lygis turėtų būti 100 – 120 g/l, nesiekiant 130 g/l [17,18]. Galutine LIL stadija sergančių pacientų anemijos rodikliai ir tikslinė Hb koncentracija remiantis 2012 m. rekomendacijomis, pateikiami 2.2.1 lentelėje.

2.2.1 lentelė. Galutine LIL stadija sergančių pacientų anemijos rodikliai ir tikslinė hemoglobino

koncentracija remiantis 2012 m. rekomendacijomis

Gairės Anemijos rodikliai Tikslinė hemoglobino koncentracija Vyrai Moterys KDIGO 2012 < 130 g/l <120 g/l <115 g/l, nesiekiant 130 g/l ERBP: anemijos grupės pozicija 2012 < 135 g/l; < 132 g/l, kai amžius > 70 metų <120 g/l 100-120 g/l, nesiekiant 130 g/l

ERBP – angl. European Renal Best Practice; KDIGO – angl. Kidney Disease: Improving Global

14 2.3. Inkstinės anemijos gydymo galimybės

Iki pat 1989-ųjų metų pabaigos inkstinė anemija buvo koreguojama eritrocitų masės transfuzijomis ir geležies preparatais. Toks gydymas nebuvo pakankamai efektyvus ir buvo susijęs su didele infekcijų, transfuzinių reakcijų, geležies pertekliaus rizika bei galima imunologine sensibilizacija. Rekombinantinio eritropoetino sukūrimas leido užtikrinti pastovią, nekintamą Hb koncentraciją, dėl ko pagerėjo pacientų gyvenimo kokybė ir ligos išeitys [19].

Rekombinantinio eritropoetino rūšys. Pirmasis, 1989 m. pasirodė epoetinas alfa, o po metų,

1990 m., epoetinas beta. Šie ESV laikomi „trumpo veikimo“ - turi trumpą pusinės eliminacijos laiką (6-8 val., skiriant į veną ir 19-24 val. skiriant po oda), dėl to skiriami tris kartus per savaitę. Vėliau, 2007 m. pasirodė epoetinas zeta ir 2009 m. – epoetinas teta. Tyrimai parodė, jog šie epoetinai turi panašias terapines savybes kaip epoetinai alfa ir beta, sugebėdami pakankamai gerai išlaikyti tikslinę Hb koncentraciją [20]. Darbepoetinas alfa buvo pirmasis „ilgo veikimo“ ESV. Jo pusinės eliminacijos laikas, dėl dviejų papildomų sacharidų grandinių, apie 3-4 kartus ilgesnis nei „trumpo veikimo“ epoetinų (apie 25 val., skiriant į veną ir 48 val. skiriant po oda). Tai leidžia šį ESV vartoti tik kartą per savaitę, kas pacientams yra patogiau.

Visi šie ESV yra efektyvūs koreguojant inkstinę anemiją ir palaikant tikslinę Hb koncentraciją, todėl tinkamiausias pacientui parenkamas pagal LIL stadiją bei ekonominius faktorius. Daug svarbiau yra įvertinti paciento būklę ir nuspręsti kada pradėti gydymą ESV preparatais, įvertinus galimą naudą ir žalą pacientui. Remiantis KDIGO klinikinės praktikos rekomendacijomis, sergančiųjų LIL, anemijos gydymui, prieš skiriant ESV reikia koreguoti visas galimas anemijos priežastis - ir suaugusiems dializuojamiems pacientams pradėti gydymą ESV, kai Hb koncentracija pasiekia 90-100 g/l [18]. Gydymo ESV pradžioje Hb koncentracija turėtų kilti palengva, 10-20 g/l per mėnesį tam, kad būtų išvengta pašalinių reiškinių, tokių kaip hipertenzija, traukuliai, trombozė, kardiovaskulinės komplikacijos [21]. Kai tikslinė Hb koncentracija pasiekiama, ESV dozė sumažinama, tačiau gydymas pilnai nenutraukiamas, norint išvengti didesnių Hb koncentracijos kitimų.

Geležies preparatai. Geležies trūkumas LIL sergantiems pacientams išlieka opia problema.

Pacientai gydomi ESV yra linkę į geležies trūkumą dėl didesnio geležies poreikio eritropoezei, o tai yra pagrindinis veiksnys rezistentiškumui ESV. Dėl to gydymas geležies preparatais, tiek kartu su ESV, tiek be, jau daugelį metų yra svarbus komponentas hemodializuojamų pacientų anemijos gydyme [22]. KDIGO klinikinės praktikos rekomendacijose, sergančiųjų LIL,- anemijos gydymui teigiama, kad LIL sergančiųjų pacientų anemija turėtų būti pradėta gydyti geležies preparatais dar nevartojant ESV, kai transferino saturacija (TSAT) < 30 %, o feritino koncentracija kraujyje < 500 ng/ml [18]. Atlikti tyrimai

15

teigia, kad geresnis atsakas į dializuojamų pacientų anemijos gydymą pasiekiamas intraveniniais geležies preparatais, nei peroraliniais, beto gydant intraveniškai stebimas geresnis atsakas į gydymą ESV [22]. Tačiau, KDIGO nenurodo didžiausios saugios feritino koncentracijos, todėl išlieka diskusijos dėl galimo geležies pertekliaus audiniuose ir to neigiamų pasėkmių.

Eritrocitų masės transfuzijos. Pakartotinės eritrocitų masės transfuzijos yra vienas iš lėtinės

anemijos gydymo būdų dializuojamiems pacientams. Anemijos gydymas transfuzijomis pasirenkamas įvertinus individualią žalą ir naudą kiekvienam pacientui. Nepaisant to, kad eritrocitų masės transfuzijos greitai ir efektyviai pašalina anemijos simptomus, šį gydymo metodą reikėtų taikyti gerai apsvarsčius galimas komplikacijas, tokias kaip hiperkalemija, metabolinė alkalozė, hipokalcemija, koaguliopatijos, geležies perteklius audiniuose, infekcijos ir alosensibilizacija [22,44]. KDIGO eritrocitų masės transfuzijas anemijos atveju dializuojamiems pacientams dėl galimos didelės žalos rekomenduoja tik tokiais atvejais, kai nauda pacientui yra didesnė už žalą, esant gydymo ESV neveiksmingumui ar esant būtinybei ūmios anemijos atveju stabilizuoti paciento būklę [18]. Beto, rekomenduojama vengti eritrocitų masės transfuzijų pacientams, kurie yra recipientai organo persodinimui dėl galimos alosensibilizacijos rizikos, nes dėl šios būklės pacientas gali netekti inksto transplantacijos galimybės [18,44].

2.4. Nepakankamas atsakas į eritropoezę skatinančius preparatus

Rekombinaninio eritropoetino sukūrimas ženkliai pakeitė dializuojamų pacientų anemijos gydymą ir gyvenimo kokybę [19], tačiau didesnei daliai pacientų, sergančių galutine LIL stadija, pasireiškia rezistentiškumas gydymui ESV. Pacientas yra laikomas rezistentišku ESV, kai nepavyksta pasiekti tikslinės Hb koncentracijos, vartojant didesnes nei įprasta ESV dozes, kas yra susiję su didesniu stacionarizavimo lygiu, dažnesniais kraujo perpylimais ir padidėjusia mirties rizika [23]. Remiantis KDIGO gairėmis, paciento „pradinė“ silpna reakcija į ESV laikoma, jei Hb koncentracija nuo pradinio kiekio, parinkus tinkamą pagal kūno svorį dozę, po pirmojo gydymo ESV mėnesio nepadidėjo ir „vėlesnis“ silpnas atsakas į ESV priskiriamas pacientams, kuriems yra poreikis du kartus didinti ESV dozę 50% dozės, kuri jau buvo skiriama, siekiant palaikyti reikiamą Hb koncentraciją [18]. Europos gairės rekomenduoja rezistentiškumą ESV apsvarstyti, kai pacientui nepavyksta pasiekti tikslinio Hb skiriant daugiau nei 300 TV/kg/sav. epoetino ar 1,5g/kg/sav. darbepoetino alfa arba, kai reikalingos pastovios didelės dozės tikslinio Hb palaikymui [24].

16 2.5. Hemodializuojamų pacientų rezistentiškumą ESV sąlygojantys veiksniai

Hemodializuojamų pacientų rezistentiškimą gydymui ESV gali sąlygoti keletas veiksnių. Literatūroje dažniausios pateikiamos priežastys galinčios turėti įtaką rezistentiškumui ESV - absoliutus ir funkcinis geležies trūkumas, uždegimas, oksidacinis stresas, nepakankama mityba, piktybiniai susirgimai, prasta dializės kokybė, antrinis hiperparatiroidizmas ir vitamino D trūkumas, angiotenzino receptorių blokatorių vartojimas, kraujo netekimas dėl virškinamojo trakto pažeidimų, anti-eritropetino antikūnai, genetinis polimorfizmas [6,23]. KDIGO (2012m.) klinikinės praktikos anemijos gydymui sergant LIL gairės pateikia koreguotinus ir nekoreguotinus veiksnius (išskyrus eritropoezę stimuliuojančių medžiagų stoką) susijusius su anemijos atsiradimu sergant LIL, kurie gali sąlygoti nepakankamą atsaką į gydymą ESV (2.5.1 lentelė).

2.5.1 lentelė. Koreguotini ir nekoreguotini veiksniai (išskyrus eritropoezę stimuliuojančių medžiagų

stoką) susijusiję su anemijos atsiradimu sergant LIL

Lengva koreguoti Galima koreguoti Koreguoti neįmanoma

Absoliuti geležies stoka Vit. B12/folatų stoka Hipotiroidizmas AKFI/ARB vartojimas Gydymo nurodymų nesilaikymas

Infekcija/uždegimas

Nepakankama dializės dozė Hemolizė Kraujavimas Hiperparatiroidizmas TRKKA Vėžys Bloga mityba Hemoglobinopatijos Kaulų čiulpų sutrikimai

AKFI - angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius; ARB - angiotenzino receptorių

blokatorius; TRKKA - tikroji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija [18].

Geležies trūkumas. Geležies trūkumas yra dažniausia inkstinės anemijos priežastis ir

pagrindinis rezistentiškumo gydymui ESV veiksnys, paveikiantis daugiau nei 50 % LIL sergančių pacientų [23]. Geležies trūkumo priežastys gali būti įvairios – vieni pacientai turi absoliutų geležies trūkumą, o kiti funkcinį.

Absoliutus geležies trūkumas nustatomas, kai serumo feritino koncentracija < 100 g/l, o transferino saturacija (TSAT) < 20 % [11]. Dažnai absoliutus geležies trūkumas yra susijęs su dializės procedūromis (kraujo lieka dializatoriuose, dializės sistemose), taip pat dėl dažno kraujo paėmimo

17

laboratoriniams tyrimams, dėl reikalingų chirurginių procedūrų bei sumažėjusios geležies absorbcijos hemodializuojamų pacientų virškinamajame trakte [25].

Funkcinis geležies trūkumas hemodializuojamiems pacientams pasireiškia, kai geležies kiekis organizme yra pakankamas (laboratoriškai serumo feritino koncentracija > 100 g/l), tačiau kaulų čiulpai normaliai eriptropoezei reikalauja daugiau geležies nei transferinas gali jo pristatyti eritropoezei [25]. Ši anemijos forma dažnai pasireiškia kartu su uždegiminėmis būklėmis ir sąlygoja apie 10-20 % rezistentiskumo gydymui ESV atvejų [26].

Hepcidino reikšmė. 2001 m. buvo atrastas baltymas Hepcidinas, kuris, kaip vėliau paaiškėjo,

yra atsakingas už geležies homeostazės reguliaciją ir tuo būdu dalyvauja inkstinės anemijos patogenezėje [27]. Šis nedidelis hormonas, daugiausia gaminamas kepenyse, tačiau taip pat aptinkamas smegenų astrocituose ir mikroglijoje, kardiomiocituose, inkstų kanalėliuose, širdyje, tinklainėje, riebaliniame audinyje, plaučiuose, kasos beta ląstelėse, monocituose, neutrofiluose, makrofaguose [28]. Kadangi hepcidinas yra šalinamas per inkstus, LIL progresavimas yra siejamas su padidėjusiu hepcidino kiekiu [29]. Tokiu būdu didesnis hepcidino kiekis prisideda prie LIL sergančių dializuojamų pacientų anemijos lygio didėjimo - blokuoja geležies absorbciją iš dvylikapirštės žarnos, išsiskyrimą iš makrofagų ir blokuoja geležies mobilizaciją iš atsargų hepatocituose [30]. Manoma, kad hepcidinas gali turėti įtakos rezistentiškumui gydymui ESV, kadangi tyrimai su gyvūnais parodė, kad hepcidino padidėjimas blogina atsaką net į labai dideles ESV dozes [31].

Lėtinis uždegimas ir infekcija. Lėtinis uždegimas ir infekcija dializuojamų pacientų anemijos

vystymesi užima svarbų vaidmenį. Yra žinoma, kad sergantiems LIL pasireiškia lėtinis uždegimas kartu su padidėjusiais uždegiminiais kraujo rodikliais, tokiais kaip C reaktyvinis baltymas (CRB) ir citokinai (IL-1, IL-6, IFN-, TNF-α) [32]. Citokinai – interleukinas – 6 (IL-6), interferonas gama (IFN-), auglio nekrozės faktorius alfa (TNF-α), turi tiesioginį poveikį į eritroidinių ląstelių pirmtakes, veikdami ląstelių diferenciaciją ir proliferaciją bei slopindami antiapoptozinį eritropoetino veikimą, kas lemia rezistentiškumą gydymui ESV [3]. Tyrimai parodė, kad nepakankamas eritroidinių ląstelių pirmtakių atsakas į ESV yra tiesiogiai susijęs su LIL sunkumu ir cirkuliuojančių citokinų kiekiu [23].

Mitybos sutrikimai. Dializuojami pacientai dažnai patiria baltymų trūkumą dėl prastos

mitybos, raumenų masės sumažėjimo, dėl padidėjusio baltymų katabolizmo ir sumažėjusios jų sintezės, rezistentiškumo insulinui, maistinių medžiagų netekimo dializės metu, oksidacinio streso, bei dėl uždegiminio proceso, kuris sukelia baltymų trūkumą iki 51 % dializuojamų pacientų [23]. Nepakankama dializuojamų pacientų mityba yra siejama su rezistentiškumu gydymui ESV. Tokių pacientų laboratoriniai kraujo tyrimai rodo sumažėjusią transferino saturaciją (TSAT), žemą serumo albumino koncentraciją ir mažesnį kūno masės indeksą (KMI), bei padidėjusį CRB. Be to, padidėjęs feritino kiekis

18

taip pat gali būti nepakankamos mitybos žymeniu [33]. Keletas tyrimų parodė atvirkštinį ryšį tarp klasikinių kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnių ir hemodializuojamų pacientų mirštamumo - nustatyta, kad didesnis KMI yra susijęs su padidėjusiu išgyvenamumu, kai žemas KMI yra susijęs su didesniu hemodializuojamų pacientų mirštamumu, kas yra literatūroje vadinama „atvirkštine epidemiologija“ [6,34]. Nutukimas yra rizikos veiksnys išsivystyti LIL, tačiau paaiškėjo, kad yra tam tikrų mechanizmų, kurie apsaugo viršsvorį turinčius hemodializuojamus pacientus, lyginant su pacientais, kurių svoris nepakankamas [35]. Yra siūloma teorija, kad sumažėjusio kūno svorio pacientai sunkiau kovoja su uždegimu ir lėtine acidoze, ką sąlygoja mažesnis baltymų gavimas dėl nepakankamos mitybos, taip pat jie dažniau hospitalizuojami ir daugiau pasitaiko kardiovaskulinių komplikacijų [6]. Visos šios būklės paprastai yra susijusios su padidėjusiais uždegiminiais rodikliais, kas yra laikoma vienu svarbesnių rezistentiškumo ESV veiksnių.

Dializės kokybė. LIL sergantiems pacientams pasireiškia eritrocitų pažeidimas dėl didelio

kiekio ureminių toksinų, kas slopina eritropoetino produkciją ir pačią eritropoezę. Beto, dializės procedūros galutine LIL stadija sergantiems pacientams sukelia mechaninį eritrocitų pažeidimą, kas lemia pastovų kraujo netekimą ir didina anemijos lygį [23]. Tam, kad būtų įvertinta ar dializės procedūros metu yra pašalinama pakankamai ureminių toksinų, paciento kraujo šlapalo kiekis yra tiriamas dializės pradžioje ir dializės pabaigoje, ir apskaičiuojamas dializės adekvatumo žymuo - Kt/V. Remiantis NKF KDOQI (angl. The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) dializės adekvatumo gairėmis, hemodializuojamų pacientų Kt/V turėtų būti ≥ 1,3, o pacientų gydomų peritonine dialize - ≥ 1,7/sav. [35]. Tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems atliekama kokybiška dializė, reikia mažesnių ESV dozių, o nekokybiška dializė susijusi su didesniu ESV poreikiu, tačiau hemodializuojami pacienai, kurių geležies koncentracija kraujo serume atitinka tikslinę ir Kt/V ≥ 1,3, dializės kokybė ESV dozei reikšmės nebeturi [23,36].

Antrinis hiperparatiroidizmas. LIL sergantiems pacientams dažnai nustatomi mineralų ir

kaulų metabolizmo sutrikimai, kurie dažniausiai pasireiškia kalcio, fosforo ir parathormono (PTH) pokyčiais. Šie pokyčiai susiję su dažnu dializuojamų pacientų antriniu hiperparatiroidizmu, kuris pasireiškia dideliu cirkuliuojančio PTH kiekiu [37]. Antrinis hiperparatiroidizmas dializuojamiems pacientams yra susijęs su mažesniu atsaku į gydymą ESV dėl tiesioginio PTH poveikio eritroidinėms ląstelėms pirmtakėms ir endogeninio eritropoetino sintezės slopinimo. Be to, šis hormonas taip pat susijęs su mažesniu eritrocitų išgyvenamumu ir kaulų čiulpų fibrozės formavimusi [36,38]. Remiantis NKF KDOQI gairėmis, tikslinis PTH kiekis dializuojamiems pacientams turėtų būti 150-300 pg/ml, o remiantis KDIGO rekomendacijomis PTH kiekis turėtų siekti 130-600 pg/ml [37]. Adam E. Gaweda ir bendraautoriai tyrė įvairių veiksnių poveikį rezistentiškumui ESV. Autoriai ištyrė 209 hemodializuojamus pacientus vartojančius epoetiną alfa ir nustatė, kad pacientai, kurių PTH buvo tarp

19

0 pg/ml ir 100 pg/ml maksimaliai reagavo į gydymą ESV, o pacientai, kurių PTH lygis buvo 300 pg/ml, 600 pg/ml ir 900 pg/ml pasiekdavo tik atitinkamai 90 %, 79 % ir 67 % maksimalaus galimo atsako į gydymą ESV, tačiau tikslus PTH kiekis, kuris jau galėtų turėti įtaką rezistentiškumui gydymui ESV, išlieka diskusijų klausimu [36].

Vitamino D reikšmė. Dauguma dializuojamų pacientų, GFG sumažėjus iki 60-70 ml/min,

negali pakankamai sintetinti pagrindinės organizme cirkuliuojančios vitamino D formos (1,25-hidroksivitamino D) dėl endogeninio hormono 25-di(1,25-hidroksivitamino D trūkumo, ko priežastys gali būti nepakankamas saulės kiekis, mažas vitamino D kiekis maiste, vitamino D netekimas dėl nefropatijos ir jo netekimas peritoninės dializės metu [39]. Žemas 25-dihidroksivitamino D kiekis serume (< 65 nmol/l) atsiranda, kai GFG siekia mažiau 90 ml/min. Vitaminas D yra susijęs su eritropoeze daugeliu būdų – tiesiogiai stimuliuoja eritroidines pirmtakes ląsteles, gerina geležies prieinamumą slopindamas uždegiminius citokinus ir hepcidino gamybą, taip pat jo trūkumas yra susijęs su antrinio hiperparatiroidizmo išsivystymu ir pakitusiais kalcio, fosforo ir PTH kiekiais [40]. Tyrimai parodė, kad vitamino D analogų vartojimas dializuojamiems pacientams sumažina anemijos lygį ir tuo pačiu pacientams reikalingos mažesnės ESV dozės [37-40].

AKFI ir ARB preparatai. Renino – angiotenzino sistema taip pat yra svarbi dializuojamų

pacientų anemijos gydyme. Anksčiau buvo manyta, kad renino – angiotenzino sistema svarbi tik kardiovaskulinei sistemai, tačiau paaiškėjo, kad dializuojamų pacientų gydymas AKFI ir ARB gali turėti pašalinį poveikį mažinant Hb koncentraciją [23]. Dėl šių vaistų poveikio sumažėja angiotenzino II koncentracija, kuris veikia kaip augimo faktorius tiesiogiai stimuliuodamas eritrocitų brendimą kaulų čiulpuose ir skatindamas eritropoetino sekreciją, o tuo pačiu ir eritrocitų gamybą, kas lemia rezistentiškumą ESV [23,41].

Anti-eritropoetino anktikūnai. Nustatyta, kad nedaugelis dializuojamų pacientų gydomų

ESV gamina anti-eritropoetino antikūnus, kurie slopina ESV ir endogeninio eritropoetino sąveiką su eritropoetino receptoriais, kas lemia rezistentiškumą ESV [23]. Kai kuriais atvejais anti-eritropoetino antikūnų gamyba gali paskatinti raudonųjų kraujo kūnelių aplazijos išsivystymą, kuri yra labai reta, bet pavojinga komplikacija pacientams gydomiems ESV [42]. Ši būklė pasireiškia staiga - laboratoriniai tyrimai rodo normocitinę, normochrominę anemiją, retikuliocitopeniją, pacientams reikalingos kraujo transfuzijos ir nyksta eritroidinių ląstelių pirmtakės [41].

Genetinio polimorfizmo reikšmė. Genetinis polimorfizmas taip pat gali turėti įtakos

rezistentiškumui ESV individualiais atvejais. Jeongo ir bendraautorių atliktame tyrime atrastas ryšys tarp interleukino 1B ir AKF geno polimorfizmo ir dializuojamų pacientų rezistentiškumo gydymui ESV.

20

Tyrėjai nustatė sąsajas tarp IL-1B-511C/C ir AKF D/D genotipų ir eritropoetino rezistentiškumo indekso, kas galėtų padėti prognozuoti pacientų rezistentiškumą ESV [43].

21

3. TYRIMO METODIKA

Į tyrimą įtraukti visi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Detoksikacijos skyriuje 2017.12.31 ambulatoriškai dializėmis gydyti pacientai, kuriems galutinę LIL sukėlė įvairios ligos. Hemodialize ir peritonine dialize gydytų pacientų duomenys buvo analizuoti kartu. Dėl mažo peritonine dialize gydytų pacientų skaičiaus, nebuvo tarpusavyje lyginti hemodialize ir peritonine dialize gydytų pacientų duomenys. Duomenys surinkti retrospektyviai, naudojant medicinos dokumentaciją: asmens sveikatos istorijas (forma Nr.025/a), ambulatorinius dializėmis gydomų pacientų lapus, dializės centro pacientų registracijos knygas. Specialioje anketoje buvo surinkti ir vertinti demografiniai duomenys (lytis, amžius, dializių dažnis, dializės trukmė, pagrindinis susirgimas), atspindintys dializės efektyvumą (Kt/V) bei laboratoriniai žymenys (Hb, feritino, transferino, kalcio, fosforo, parathormono, baltymo, albumino, CRB koncentracijos kraujyje), vartojami medikamentai ir jų dozės (ESV, intraveninės geležies preparatai), bei paskutinio fibrogastroduodenoskopijos tyrimo duomenys. Darbe naudota aprašomoji statistika. Statistinė duomenų analizė atlikta programos SPSS 22.0 (angl. Statistical Package for Social Science 22 for Windows) paketu. Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamos aprašomosios statistikos charakteristikos (vidurkis, standartinis nuokrypis dažnis, procentinė išraiška), tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių dažnių bei požymių tarpusavio priklausomumo. Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05. Kiekybinių kintamųjų skirstiniai įvertinti naudojant Kolmogorov-Smirnov testą. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Stjudento (t) testas, o daugiau nei dviejų grupių – parametrinė dispersinė analizė (ANOVA). Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2) kriterijus. Priklausomai nuo imčių dydžio buvo taikytas tikslus (mažoms imtims) ir asimptominis χ2 kriterijus. Ryšiai tarp požymių buvo vertinami taikant Pearson (normaliems kintamiesiems), Spearman, Kendall koreliacijos koeficientus.

22

4. DARBO REZULTATAI

4.1 Tyrimo dalyvių charakteristika

Tyrimo metu buvo surinkti duomenys apie 92 ambulatoriškai Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Detoksikacijos skyriuje 2017 m. gruodžio mėnesį gydomus dializėmis pacientus.

Tyrime dalyvavo 59 vyrai (64,1 %) ir 33 moterys (35,9 %). Jauniausias tyrimo dalyvis buvo 28 metų, o vyriausias – 89 metų. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 58,74 (±14,737) metai. Moterys buvo vyresnės nei vyrai. Jų amžius 60,73 (±13,796) metų, o vyrų 57,63 (±15,239) metų (p<0,05). 81 pacientas buvo gydomas hemodialize, kas sudaro 88 % tiriamųjų, o 11 pacientų buvo gydomi peritonine dialize (12 %)

Vidutinė pacientų gydymo dializėmis trukmė 33,1 (±46,2) mėnesių. Trumpiausiai gydomas dialize pacientas buvo dializuojamas 1 mėnesį, o ilgiausiai – 153 mėnesius. Hemodializuojamiems pacientams dializės tiriamuoju laikotarpiu vidutiniškai buvo atliekamos 11,63 (±1,109) valandų per savaitę.

4.2 Galutinę LIL stadiją sukėlusios priežastys

Nagrinėjant galutinę LIL stadiją sukėlusią priežastį, ligos suskirstytos į 7 grupes: lėtinis glomerulonefritas, tubulointersticinis nefritas, 1 tipo cukrinis diabetas, 2 tipo cukrinis diabetas, inkstų policistozė, hipertenzinė nefropatija bei kitos ligos.

Dažniausia LIL sukėlusi priežastis buvo hipertenzinė nefropatija (32,6 % visų dializuojamų pacientų), antroji pagal dažnį – tubulointersticinis nefritas (22,8 %). Cukrinis diabetas sudarė 7,6 % (iš jų – 5,4 % 1 tipo ir 2,2 % 2 tipo cukrinis diabetas). Dializuojamų pacientų pasiskirstymas pagal galutinę LIL sukėlusią priežastį pavaizduotas 4.2.1 paveiksle.

23

4.2.1 pav. Tiriamųjų galutinę LIL stadiją sukėlusių priežasčių pasiskirstymas procentais

4.3 Tiriamųjų anemijos korekcija ir geležies atsargų įvertinimas

Vidutinė dializuojamų pacientų Hb koncentracija buvo – 113,5 (±12,5) g/l (mažiausia Hb koncentracija – 84 g/l, didžiausia – 137 g/l). Pacientų, kurių Hb koncentracija buvo <100 g/l – 12 (13,1 %), o siekė 100 g/l ir daugiau – 80 pacientų (86,9 %), iš jų daugiau nei pusei dializuojamų pacientų (58 pacientai - 63 %) Hb koncentracija siekė tikslinę -100-120 g/l. Didesnė nei 120 g/l Hb koncentracija rasta 22 pacientams (23,9 %) ir didesnė nei 130 g/l – 10 pacientų (10,8 %).

Vidutinė tiriamųjų feritino koncentracija buvo – 332,5 (±182,7) g/l (mažiausia koncentracija – 92 g/l, didžiausia – 930 g/l). Pacientų, kurių feritino koncentracija buvo mažesnė nei 100 g/l (nustatyta absoliuti geležies stoka) rasta - 3 (6,5 %). 100-200 g/l siekė 20 pacientų (18,5%), o tikslinė feritino koncentracija (200-500 g/l) nustatyta daugiau nei pusei - 55 pacientams (59,8%). Pacientų, kurių feritino koncentracija viršijo 500 g/l buvo 14 (15,2%).

Vidutinė pacientų TSAT buvo 27,5 (±9,6) %. Pacientų, kurių TSAT buvo mažesnė nei 20 % rasta 22 (23,9 %), o kurių siekė 20 % ir daugiau buvo 70 (76,1 %). Funkcinis geležies deficitas (feritino koncentracija ≥100 g/l, TSAT < 20 %) nustatytas 19 pacientų (20,6 %).

24

4.3.1 lentelė. Kraujo rodikliai atspindintys anemijos lygį

Vertinamas požymis Kraujo rodikliai

Hemoglobino koncentracija Feritino koncentracija TSAT Vidutinė

koncentracija 113,5 (±12,5) g/l 332,5 (±182,7) g/l 27,5 (±9,6) % Mažesnė nei tikslinė

koncentracija 13 % (n=12) (<100 g/l) 25 % (n=23) (<200 g/l) 6,5 % (n=3) (<100 g/l) 23,9 % (n=22) (<20 %) Atitinka tikslinę koncentraciją 62 % (n=58) (100-120 g/l) 59,8 % (n=55) (200-500 g/l) 76,1 % (n=70) (≥20 %) Didesnė nei tikslinė

koncentracija 23,9 % (n=22) (>120 g/l) 10,8 % (n=10) (>130 g/l) 15,2 % (n=14) (>500 g/l) -

Norint įvertinti tiriamųjų pacientų geležies atsargų reikšmę anemijos korekcijai buvo nagrinėtos sąsajos tarp feritino, TSAT ir anemijos gydymą atspindinčių duomenų. Apskaičiavus Pearson‘o koreliacijos koeficientus tarp feritino ir Hb koncentracijos (r=0,342, p=0,28) bei ESV dozės (r=-0,09, p=0,38) statistiškai reikšmingų sąsajų negauta. Apskaičiavus Spearman‘o koreliacijos koeficientą, reikšmingos koreliacijos tarp TSAT ir ESV dozės negauta (rs=-0,087, p=0,083), tačiau tarp TSAT ir Hb koncentracijos rasta vidutinė tiesioginė priklausomybė (rs=0,319, p=0,021) (4.3.2 pav.)

25

4.3.2 pav. Ryšys tarp transferino saturacijos ir hemoglobino kiekio tiriamųjų kraujyje

Atskirai buvo palyginta dialize gydomų pacientų vidutinės Hb koncentracijos ir ESV dozės esant skirtingoms feritino koncentracijoms (žemiau tikslinės koncentracijos ir virš jos) (4.3.3 lentelė). Statistiškai patikimų skirtumų negauta.

4.3.3 lentelė. Sąsajos tarp dializuojamų pacientų feritino kiekio ir hemoglobino koncentracijos kraujyje bei vidutinių ESV dozių

Anemijos gydymą atspindintys duomenys Feritino koncentracija <100 g/l (n=3) Feritino koncentracija ≥100 g/l (n=89) p Feritino koncentracija <200 g/l* (n=23) Feritino koncentracija ≥200 g/l* (n=69) p*

26 Vidutinė Hb koncentracija (g/l) 102,4 (±13,2) 115,1 (±15,9) 0,187 110,3 (±12,7) 116,7 (±14,3) 0,075 Vidutinė ESV dozė (VV/sav.) 9153 (±6581) 8494 (±5282) 0,473 8889 (±5948) 7903 (±5384) 0,367

Tiriamųjų vidutinės Hb koncentracijos ir ESV dozės esant TSAT <20 % ir ≥20 %, pateiktos 4.3.4 lentelėje. Vidutinė Hb koncentracija buvo statistiškai reikšmingai aukštesnė, esant TSAT ≥20 % (p=0,011), kai vidutinės šių grupių ESV dozės nesiskyrė (p=0,23). Esant funkciniam geležies deficitui (TSAT < 20 % , feritinas ≥ 100g/l), Hb koncentracija statistiškai reikšmingai buvo mažesnė.

4.3.4 lentelė. TSAT sąsajos su vidutinėmis ESV dozėmis ir Hb kiekiu dializuojamų pacientų kraujyje Anemijos gydymą atspindintys duomenys TSAT <20 % (n=22) TSAT ≥20 % (n=70) TSAT <20 % , kai feritinas ≥100g/l (n=19) p Vidutinė Hb koncentracija (g/l) 111 (±12,2)* 117,9 (±13,2)*° 112,3 (±12,6)° 0,011* 0,02° Vidutinė ESV dozė (VV/sav.) 9213 (±6075)* 7556 (±5782)*° 9175 (±6086)° 0,23* 0,25°

4.4 Gydymo ESV įvertinimas

Išanalizavus duomenis, buvo nustatyta, kad didesnė dalis pacientų (88 %, n=81) vartojo ESV ir 12 % (n=11) nebuvo gydomi ESV. Iš ESV gydomų pacientų didžioji dalis vartojo darbepoetiną alfa – 53,1 % (43 pacientai) (p=0,251), antroje vietoje - vartojo epoetiną alfa – 27,2 % (22 pacientai), tačiau statistiškai reikšmingų skirtingų ESV vartojimo dažnio skirtumų negauta. Pacientų pagal vartojamo ESV rūšį pasiskirstymas procentais pavaizduotas 4.4.1 paveiksle.

27

4.4.1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas procentais pagal vartojamą ESV

Vidutinė vartojama ESV savaitinė dozė buvo 8660,5 (±5701,3). Atskirų ESV rūšių vidutinės savaitinės dozės statistiškai reikšmingai nesiskyrė, pasiekiant tokio paties lygio Hb koncentraciją. Informacija apie ESV dozes ir Hb kiekį pacientų kraujyje pateikta 4.4.2 lentelėje.

4.4.2 lentelė. Vidutinių ESV dozių ir Hb kiekių pacientų kraujyje palyginimas

ESV rūšis Vidutinė ESV dozė (VV/sav.) Vidutinė Hb koncentracija (g/l) Epoetinas alfa 9980,3 (±6732,5) 110,4 (±12,3) Epoetinas beta 8654,8 (±5674,9) 124,1 (±11,6) Epoetinas teta 7500,5 (±5103,6) 114,3 (±4,6) Darbepoetinas alfa 8744,2 (±5813,7) 111,2 (±13,1) Reikšmingumo lygmuo p=0,072 p=0,064

Vertinant gydymo ESV dažnio sąsają su LIL sukėlusia priežastimi, nustatyta, kad 36,4 % pacientų sergančių inkstų policistoze nevartojo ESV, o iš sergančiųjų kitomis galutinę LIL stadiją sukėlusiomis ligomis, ESV nevartojo tik 6,9 % pacientų (p=0,032, χ2=14,52).

28 4.5 Dializės kokybės įvertinimas

Pacientų dializės kokybei įvertinti skaičiuotas Kt/V. Vidutinis tiriamųjų Kt/V rodiklis buvo 1,46 (±0,19).

Hemodializuojamų pacientų, kurių Kt/V buvo žemas (<1,2) rasta 5 (6,2 %). Kiek daugiau nei trečdalis -30 (37 %) pacientų siekė patenkinamą Kt/V lygį (nuo 1,2 iki 1,4). Pacientų, kurių Kt/V atitinka tikslinį (≥ 1,4) buvo daugiau nei pusė - 46 (56,8 %).

Iš peritonine dialize gydomų tiriamųjų 7 (63,6 %) pacientų Kt/V buvo žemas (< 1,7), o 4 (36,4 %) pacientams Kt/V siekė tikslinį (≥ 1,7).

Palyginus pacientų, kurių dializės kokybė buvo gera (hemodializuojamų pacientų Kt/V ≥ 1,4, peritonine dialize gydomų - ≥ 1,7) ir tų, kurių Kt/V žymuo buvo žemiau tikslinio, vidutinės Hb koncentracijos kraujyje ir ESV dozės tarpusavyje nesiskyrė (Hb koncentracijos 117,5 (±11,5) g/l ir 112,7 (±14,3) g/l, p=0,068 bei ESV dozės 7568 (±5928) VV/sav. ir 8664 (±5794) VV/sav., p=0,146 atitinkamai). Atskirai buvo palyginta hemodialize gydomų pacientų vidutinės Hb koncentracijos ir ESV dozės (4.5.1 lentelė). Pacientų, kurių hemodializės kokybė buvo gera, vidutinė Hb koncentracija buvo aukštesnė lyginant su nepakankamos HD kokybės grupe, gydant statistiškai patikimai nesiskiriančiomis ESV dozėmis.

4.5.1 lentelė. Hemodializuojamų pacientų Kt/V sąsajos su vidutinėmis ESV dozėmis ir Hb kiekiu pacientų kraujyje

Anemijos gydymą atspindintys duomenys Kt/V<1,2 (n=5) Kt/V<1,4 (n=35) Kt/V≥1,4 (n=46) Reikšmingumo lygmuo (p) Vidutinė Hb koncentracija (g/l) 109,8 (±13,4)° 113,4 (±12,8)* 116,3 (±11,9)*° 0,048* 0,042° Vidutinė ESV doze (VV/sav.) 9786 (±6680)° 8965 (±6348)* 6989 (±7549)*° 0,061* 0,057°

Atskirai PD gydomų pacientų dializės kokybės reikšmė anemijos kontrolei nebuvo nagrinėta dėl nedidelio peritonine dialize besigydančiųjų skaičiaus.

Buvo nagrinėta Kt/V ir Hb kiekių kraujyje bei ESV dozių sąsajos, vertinant Pearson‘o koreliacijos koeficientą, tačiau statistiškai patikimų sąsajų negauta (su Hb kiekiu kraujyje r=0,417, p=0,566, su ESV doze r=0,354, p=0,457).

29 4.6 Mineralų ir kaulų metabolizmo sutrikimai

Vidutinė tiriamųjų kalcio koncentracija buvo 2,18 (±0,18) mmol/l (mažiausia – 1,85 mmol/l, didžiausia – 2,88 mmol/l). Vidutinė tiriamųjų pacientų fosforo koncentracija – 1,67 (±0,55) mmol/l (mažiausia – 0,64 mmol/l, didžiausia – 3,51 mmol/l). Vidutinė rasta PTH koncentracija tiriamiesiems buvo 41,2 (±29,7) pmol/l. Pacientų, kurių PTH koncentracija buvo maža (<16,5 pmol/l) buvo 16 (17,4 %), nuo 16,5 iki 33 pmol/l sudarė 31 pacientas (33,7 %), nuo 34 iki 66 pmol/l sudarė 29 pacientai (31,5 %), tų, kurių viršijo 66 pmol/l (nekoreguotas antrinis hiperparatiroidizmas) – 16 pacientų (17,4 %), o ryškų hiperparatiroidizmą (PTH daugiau nei 85 pmol/l) turėjo 8 pacientai (8,7 %).

Tiramųjų rodikliai atspindintys kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimus pavaizduoti 4.6.1 lentelėje.

4.6.1 lentelė. Tiramųjų kraujo rodikliai atspindintys kalcio ir fosforo apykaitos sutrikimus

Vertinamas požymis Kraujo rodikliai

Kalcio koncentracija Fosforo koncentracija PTH koncentracija Vidutinė koncentracija 2,17 (±0,6) mmol/l 1,67 (±0,55) mmol/l 41,2 (±29,7) pmol/l Mažesnė nei tikslinė

koncentracija 13 % (n=12) (<2 mmol/l) - 17,4 % n=16 (<16,5 pmol/l) Atitinka tikslinę koncentraciją 76,1 % (n=70) (2-2,4 mmol/l) 64,1 % (n=59) (≤ 1,8 mmol/l) 33,7 % n=31 (16,5 - 33 pmol/l) Didesnė nei tikslinė

koncentracija 11,1 % (n=10) (>2,4 mmol/l) 1,1 % (n=1) (>2,55 mmol/l) 35,9 % (n=33) (>1,8 mmol/l) 57,6 % (n=53) (>34 pmol/l)

Taikant Stjudento (t) testą palyginti Hb vidurkiams pacientų, kurių PTH ≤ 66 pmol/l ir > 66 pmol/l, nustatyta, kad pirmosios pacientų grupės vidutinė Hb koncentracija buvo 115,6 (±12,8) g/l, o esant didesnei nei 66 pmol/l PTH koncentracijai, vidutinė Hb koncentracija buvo 106,7 (±13,1) g/l (p=0,018).

Esant PTH ≤ 66 pmol/l, vidutinė pacientų vartojama ESV dozė buvo 8023,1 (±5393,4) VV/sav., o esant PTH > 66 pmol/l, vidutinė ESV dozė buvo 9988,5 (±6637,2) VV/sav (p=0,042), kas rodo, kad pacientams kurių hiperparatiroidizmas nesukoreguotas reikėjo statistiškai patikimai didesnių ESV dozių.

30

Apskaičiavus Spearman‘o koreliacijos koeficientą, rasta silpna atvirkštinė priklausomybė tarp Hb ir PTH koncentracijų (rs=-0,27, p=0,022). Tiriamųjų Hb ir PTH koncentracijų ryšys pavaizduotas 4.6.2 paveiksle.

4.6.2 pav. Tiriamųjų Hb ir PTH koncentracijų ryšys

Tiriant sąsajas tarp Hb koncentracijos ir kalcio, jonizuoto kalcio bei fosforo koncentracijų, statistiškai reikšmingų koreliacijų nebuvo rasta (p>0,05).

4.7 Uždegiminės būklės įvertinimas.

Vidutinė tiriamųjų pacientų CRB koncentracija buvo 6,2 (±4,3) mg/l. Pacientų, kurių CRB buvo normos ribose (≤ 7,5 mg/l) buvo 70 (76,1 %), o viršijo normą (>7,5 mg/l) kiek mažiau nei ketvirtadalis - 22 pacientai (23,9 %).

31

Taikant Stjudento (t) testą palyginti pacientų vartojamas ESV dozes, kai CRB koncentracija normos ribose ir ją viršija, buvo nustatyta, kad pacientams, kurių CRB ≤ 7,5 mg/l, reikia statistiškai reikšmingai mažesnių ESV dozių (vidutinė ESV dozė 7692,98 (±5380,8)VV/sav.), nei tų pacientų, kurių CRB > 7,5 mg/l (vidutinė ESV dozė 9958,33 (±5593,8) VV/sav.) (p=0,048), kai šių pacientų grupių vidutinės Hb koncentracijos nesiskyrė (kai CRB ≤ 7,5 mg/l, Hb vidutiniškai – 113,8 g/l (±13,4), kai CRB > 7,5 mg/l, Hb vidutiniškai – 112,9 g/l (±10,5)) (p=0,095).

4.8 Tiramųjų virškinamojo trakto būklė

Paskutinio fibrogastroduodenoskopijos tyrimo rezultatai: didesnei tiriamųjų daliai - 22 pacientams (56,5 %) pakitimų virškinamajame trakte nebuvo nustatyta, 35 (38 %) pacientams rastos virškinamojo trako erozijos ir 5 pacientams (5,4 %) nustatytos virškinamojo trakto opos. Reikšmingų sąsajų tarp virškinamojo trakto sutrikimų ir Hb koncentracijos bei ESV dozių nebuvo gauta (p>0,05).

32

5. REZULTATŲ APTARIMAS

Dažniausia galutinės stadijos LIL priežastis tarp visų dializuojamų pacientų buvo hipertenzinė nefropatija (32,6 %), antroje vietoje – tubulointersticinis nefritas (22,8 %), trečioje vietoje lėtinis glomerulonefritas (20,7 %). Pagal viso Kauno miesto dializuojamų pacientų duomenis rinktus nuo 2010 iki 2015 metų, taip pat vyravo tos pačios pagrindinės galutinę LIL stadiją sukėlusios priežastys, tik skyrėsi dažnis (pirmoje vietoje buvo tubulointersticinis nefritas (29,2 %), kraujagyslinės patologijos, jų tarpe ir hipertenzinė nefropatija, antroje (18,3 %) ir lėtinis glomerulonefritas (14,6 %) trečioje vietoje [45]. Tuo tarpu Brazilijoje atliktame 2010 - 2012 m. tyrime pagrindinė liga sukėlusi inkstų nepakankamumą kaip ir mūsų tyrime buvo hipertenzinė nefropatija (20,8 %), o antroje vietoje liko cukrinis diabetas 12 % [46].

Didesnė dalis mūsų tiriamųjų pacientų anemijos gydymui vartojo ESV – 88 % (n=81) ir tik 12 % (n=11) nebuvo gydomi ESV. Iš ESV gydomų pacientų daugiau nei pusė pacientų vartojo darbepoetiną alfa – 53,1 %. Visi ESV yra veiksmingi inkstinės anemijos gydyme, todėl preparatas pasirenkamas pagal tinkamumą pacientui, LIL stadiją bei ekonominius faktorius, tačiau dėl patogesnio vaisto vartojimo dažniau pasirenkamas „ilgo veikimo“ ESV - darbepoetinas alfa. NESP tyrimų grupės atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 522 Europos ir Australijos dializuojamų pacientų vartojančių darbepoetiną alfa arba kitas rekombinantinio eritropoetino rūšis, nustatyta, kad pacientų, vartojusių darbepoetiną alfa, Hb koncentracijos buvo statistiškai reikšmingai didesnės (p<0,05) [47]. Mūsų atliktame tyrime, gydant skirtingų rūšių ESV preparatais, jų skiriamos dozės statistiškai patikimai nesiskyrė.

Mūsų atliktame tyrime vidutinė vartojama ESV savaitinė dozė buvo 8660,5 (±5701,3) VV, pasiekus vidutinę Hb koncentraciją 113,5 (±12,5) g/l. Tuo tarpu Amerikoje atliktame Maeos Thamer ir bendraautorių tyrime, kuriame dalyvavo net 159522 galutine LIL stadija sergantys dializuojami pacientai ir buvo norima išsiaiškinti ESV dozių sąsajas su įvairiais veiksniais, vidutinė tiriamųjų vartojama savaitinė ESV dozė buvo gerokai mažesnė, t.y. 6176 (±3573) VV [48]. Prancūzijoje 2013 m. atliktame tyrime vidutinės pacientų vartojamos savaitinės ESV dozės taip pat buvo mažesnės – 7389 (±4283) VV, tačiau pasiekiant kiek žemesnį Hb kiekį nei mūsų tyrimo -112 (±11) g/l. [49]. Toks ryškus skirtumas gali būti dėl mūsų tiriamųjų blogesnio atsako į gydymą ESV. ESV dozė keičiama pagal Hb koncentracijos pasikeitimus, todėl, siekiant tikslinės Hb koncentracijos, pacientams turintiems blogesnį atsaką į gydymą gali prireikti didesnių ESV dozių, kas veda prie blogesnių pacientų ligos išeičių [50].

Tiriant pacientų vartojamų ESV dozių sąsajas su pagrindine liga buvo nustatyta, kad 36,4 % pacientų sergančių inkstų policistoze nevartojo EVS, o iš sergančiųjų kitomis galutinę LIL stadiją sukėlusiomis ligomis, ESV nevartojo tik 6,9 % pacientų (p=0,032), kas reikštų jog, šiuo atveju

33

pacientams sergantiems inkstų policistoze anemijos korekcijai ESV indikuotinas rečiau nei sergant kitomis inkstų ligomis. Literatūroje yra duomenų, kad intersticinės ląstelės, esančios proksimalinio tipo cistų sienelėse, taip pat gali gaminti eritropoetiną. Pacientų, sergančių inkstų policistoze ir sunkiu inkstų nepakankamumu kraujyje buvo rasta dvigubai aukštesnė eritropoetino koncentracija nei sergančiųjų kita inkstų liga kraujyje [51]. Tai gali lemti tokių pacientų aukštesnę Hb koncentraciją be gydymo ESV.

2016 m. Libano sveikatos ministerija atliko tyrimą, kurio metu rinko penkių mėnesių laikotarpio duomenis apie dializuojamų pacientų Hb, feritino ir TSAT koncentracijas, tam, kad įvertintų pacientų anemijos lygį. Tyrime dalyvavo 238 pacientai. Vidutinė tiriamųjų Hb koncentracija buvo 96 (±14,2) g/l. Daugiau nei pusės - 135 (56,7 %) tiriamųjų Hb koncentracija nesiekė 100 g/l. Tik 57 pacientai (24 %) siekė tikslinę Hb koncentraciją. Vidutinė pacientų feritino koncentracija buvo 282,5 (±112,3) g/l, feritino koncentracija mažesnė nei 100 g/l (nustatyta absoliuti geležies stoka) rasta - 28,6 % pacientų, o tikslinę feritino koncentraciją atitiko 56,7 % pacientų. Vidutinė tyrimo grupės TSAT buvo 20,1 (±12,4) %, o TSAT mažesnė nei 20 % rasta 49,6 % pacientų [7]. Tuo tarpu mūsų atlikto tyrimo pacientų vidutinė Hb koncentracija buvo gerokai didesnė – 113,5 (±12,5) g/l. Pacientų, kurių Hb koncentracija mažesnė nei rekomenduojama (<100 g/l) buvo tik 12 (13 %), o daugiau nei pusės dializuojamų pacientų (62 %) Hb koncentracija siekė tikslinę -100-120 g/l. Vidutinė mūsų tiriamųjų feritino koncentracija buvo – 332,5 (±182,7) g/l. Pacientų, kurių feritino koncentracija buvo mažesnė nei 100 g/l rasta - 3 (6,5 %), o tikslinė feritino koncentracija (200-500 g/l) nustatyta daugiau nei pusei - 59,8 % pacientų. Vidutinė mūsų pacientų TSAT siekė 27,5 % (±9,6), pacientų, kurių TSAT buvo mažesnė nei 20 % rasta 22 (23,9 %), o kurių siekė 20 % ir daugiau buvo 76,1 %. Taigi, didesnei daliai dializuojamų pacientų LSMUL KK Detoksikacijos skyriuje anemija buvo koreguojama tinkamai.

Vertinant pacientų geležies atsargų reikšmę anemijos korekcijai buvo nagrinėtos sąsajos tarp feritino ir anemijos gydymą atspindinčių duomenų. Nustatėme, kad feritino lygis mūsų pacientų Hb koncentracijai ir vartojamai ESV dozei reikšmės neturėjo. Statistiškai patikimų skirtumų galėjome negauti dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus, esant pakankamai plačiam feritino reikšmių išsibarstymui. Tuo tarpu rasta silpna tiesioginė priklausomybė tarp TSAT ir Hb koncentracijos. Esant pacientų TSAT < 20 %, vidutinės Hb koncentracijos statistiškai reikšmingai buvo mažesnės nei esant TSAT ≥ 20 %, kai vidutinės šių grupių ESV dozės nesiskyrė. Esant funkciniam geležies trūkumui, taip pat Hb kiekiai buvo žemesni. Panašūs TSAT svarbos Hb koncentracijos korekcijai duomenys gauti ir Adam E. Gawedos ir bendraautorių tyrime. Ištyrus 209 hemodializuojamus pacientus, buvo nustatyta, kad pacientai, kurių TSAT buvo > 30 % turėjo statistiškai reikšmingai didesnes Hb koncentracijas, tačiau, skirtingai nei mūsų tyrime, taip pat buvo stebėtas geresnis atsakas į gydymą ESV [36].

Taip pat įvertinome tiriamųjų dializės kokybę ir jos galimas sąsajas su inkstinės anemijos kontrole. Kt/V rodiklis vidutiniškai buvo 1,46 (±0,19). Hemodializuojamų pacientų, kurių Kt/V atitiko tikslinį buvo daugiau nei pusė - 46 (56,8 %), o iš peritonine dialize gydomų tiriamųjų, 4 (36,4 %)

34

pacientams Kt/V siekė tikslinį. Lyginant Hb vidurkius hemodializuojamų pacientų, kurių Kt/V <1,4 ir ≥1,4, bei kurių Kt/V <1,2 ir ≥1,4, nustatyta, kad pacientų, kurių dializės kokybė buvo nepakankama, anemija buvo koreguota statistiškai reikšmingai blogiau (p=0,048 ir p=0,042 atitinkamai). 2014 m. Mahmoudo Husinio ir bendraautorių atliktame tyrime buvo aiškintasi dializės kokybės ir Hb koncentracijos sąsajos. Tyrime dalyvavo 82 dializuojami pacientai, kurie buvo suskirtyti į dvi grupes, viena grupė turėjo adekvačią dializės kokybę (1,4 ir daugiau), o kitos grupės dializės kokybės rodiklis buvo žemas (<1,2). Pacientų, kurių dializės kokybė buvo gera, vidutinė Hb koncentracija buvo 120 g/l (±2), o pacientų, kurių dializės kokybė buvo prasta, Hb koncentracija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė – 95 g/l (±2,4) (p<0,005) [52]. Kentukio valstijoje 2011 m. atliktame tyrime taip pat buvo ieškoma sąsajų tarp dializės kokybės ir Hb koncentracijų, bei atsako į gydymą ESV. Nustatyta, kad pasiekus Kt/V lygmenį 1,4 ir aukštesnį, buvo pasiektas maksimalus pacientų atsakas į gydymą ESV ir Hb koncentracija išaugo iki 30 % [36]. Tokie rezultatai gaunami dėl dializės metu pašalinamų ureminių toksinų reišmės, kurių, esant neadekvačiai dializei, pašalinama mažiau ir šie slopina kaulų čiulpus, taip didindami dializuojamų pacientų anemijos lygį.

Norint įvertinti pacientų mineralų ir kaulų metabolizmo sutrikimus vertinome tiramųjų kalcio, fosforo bei PTH koncentracijas. Dauguma pacientų (76,1 %) turėjo tikslinę kalcio koncentraciją (2-2,4 mmol/l), daugiau nei pusės pacientų (64,1 %) fosforo koncentracija taip pat buvo tikslinė (≤ 1,8 mmol/l), tačiau tikslinę PTH koncentraciją (16,5 - 33 pmol/l) turėjo tik trečdalis pacientų (33,7 %). Taigi antrinio hiperparatiroidizmo korekcija buvo nepakankama. Lyginant Hb vidurkius pacientų, kurių PTH ≤ 66 mol/l ir > 66 mol/l, nustatyta, kad pacientų, kurių hiperparatiroidizmas koreguotas gerai (pagal KDIGO rekomendacijas iki 9 kartų virš laboratorinės normos [53] – anemija koreguota geriau, nei tų, kurių hiperparatiroidizmas nesukoreguotas (p=0,018). Taip pat esant PTH ≤ 66 mol/l, vidutinė pacientų vartojama ESV dozė buvo mažesnė nei esant PTH > 66 pmol/l (8023,1 (±5393,4) VV/sav. ir 9988,5 (±6637,2) VV/sav. atitinkamai. Antrinio hiperparatiroidizmo reikšmė ESV dozei ir Hb koncentracijai aptarta ir Amerikos viename iš didžiausių hemodializės centrų atliktame tyrime. Tyrimo metu vienerius metus buvo renkama informacija apie blogesnį pacientų atsaką į ESV ir išsiaiškinta, kad pacientai, kurių PTH lygis buvo didesnis, vartojo statistiškai reikšmingai didesnes ESV dozes ir jų anemijos lygis buvo ryškesnis (p<0,01) [54]. Taigi, netinkamai koreguotas antrinis hiperparatiroidizmas turi didelę reikšmę dializuojamų pacientų anemijos gydyme.

Taip pat įvertinome uždegiminių būklių reikšmę dializuojamų pacientų anemijos gydyme. Lyginant pacientų vartojamas ESV dozes, kai CRB koncentracija yra normos ribose ir viršija 7,5 mg/l, buvo nustatyta, kad pacientams, kurių CRB ≤ 7,5 mg/l reikia statistiškai reikšmingai mažesnių ESV dozių nei tiems, kurių CRB >7,5 mg/l (p=0,048). Durhamo (Jungtinė karalystė) nefrologų asociacijos atlikto tyrimo metu taip pat buvo aiškinamasi uždegiminių veiksnių reikšmė ESV dozei. Išsiaiškinta,

35

kad didesnės ESV dozės yra susijusios su padidėjusiu CRB ir interleukino-6 lygiu (p=0,01) [55]. Tokie rezultatai paaiškinami uždegiminių veiksnių tiesioginiu poveikiu į eritroidinių ląstelių pirmtakes, antiapoptozinio eritropoetino veikimo slopinimu.

36

6. IŠVADOS

1. Didžiosios dalies (86,9 %) dializėmis gydomų pacientų anemija buvo koreguota gerai (Hb >100 g/l). Daugiau nei pusės dializuojamų pacientų (62 %) Hb koncentracija siekė tikslinę (100-120 g/l).

2. Įvertinus tiriamųjų feritino koncentraciją, buvo nustatyta, kad daugiau nei pusės pacientų (59,8 %) feritino koncentracija siekė tikslinę (200-500 g/l). Tik 6,5 % pacientų buvo absoliutus geležies deficitas, penktadaliui (20,6 %) pacientų rastas funkcinis geležies deficitas. Pacientų, kuriems rastas funkcinis geležies trūkumas, Hb koncentracijos buvo mažesnės, lyginant su pacientų, kurie geležies stokos neturėjo.

3. Didžioji dalis (88 %) dializuojamų pacientų vartojo ESV. Daugiau kaip pusė pacientų (53,1 %) vartojo darbepoetiną alfa, tačiau skirtingų ESV vartojimo dažnis ir skiriamos dozės statistiškai patikimai nesiskyrė, pasiekiant tokio paties lygio Hb koncentraciją. Dializuojamiems pacientams, sergantiems inkstų policistoze, inkstinės anemijos gydymui ESV buvo indikuotini rečiau nei kita inkstų liga sergantiems pacientams.

4. Nustatyta, kad pacientų, kurių dializės kokybė buvo nepakankama, anemija buvo koreguota statistiškai reikšmingai blogiau, nei tų, kurių dializės kokybė buvo gera. Pacientų, kurių antrinis hiperparatiroidizmas koreguotas gerai, Hb koncentracija buvo aukštesnė ir jai pasiekti gydymui reikėjo mažesnių ESV dozių, nei tų, kurių antrinis hiperparatiroidizmas buvo nesukoreguotas (PTH > 66 pmol/l). Pacientų, kurių CRB buvo normos ribose, anemijos gydymui reikėjo statistiškai reikšmingai mažesnių ESV dozių, nei tų pacientų, kurių CRB viršijo normą, kai šių pacientų grupių vidutinės Hb koncentracijos statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

37

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Sophie Liabeuf, Karlijn J. Van Stralen, Fergus Caskey, Francesca Tentori, Ronald L. Pisoni et al. Attainment of guideline targets in EURODOPPS haemodialysis patients: are differences related to a country’s healthcare expenditure and nephrologist workforce? Nephrology Dialysis Transplantation. 2017;32(10):1737–1749. Available from: https://doi.org/10.1093/ndt/gfw409

2. Fishbane, Steven et al. Update on Anemia in ESRD and Earlier Stages of CKD: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):423-435.

3. Petrulienė K. Lietuvos hemodializuojamų pacientų inkstinės anemijos kontrolė ir ją lemiantys veiksniai. Daktaro disertacija. 2017.

4. Francesco Locatelli, Lucia Del Vecchio. Erythropoiesis-Stimulating Agents in Renal Medicine. The Oncologist. 2011; 16(3):19-24.

5. Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Inflammation and resistance to treatment with recombinant human erythropoietin. Journal of Renal Nutrition. 2005;15(1):137-141.

6. Sameiro-Faria M, Ribeiro S, Rocha-Pereira P, Fernandes J, Reis F, Bronze-da-Rocha E et al. Body mass index and resistance to recombinant human erythropoietin therapy in maintenance hemodialysis patients. Ren Fail. 2013;35(10):1392-8.

7. Aoun, Mabel et al. Iron Deficiency across Chronic Kidney Disease Stages: Is There a Reverse Gender Pattern? PloS One. 2018;13(1):e0191541. Available from https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191541

8. Mikhail, Ashraf et al. Renal Association Clinical Practice Guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrology. 2017;18:345.

9. Stauffer ME, Fan T. Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United States. PLoS

ONE. 2014;9(1):e84943. Available from: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084943

10. Biggar, Patrick, and Gheun-Ho Kim. Treatment of Renal Anemia: Erythropoiesis Stimulating Agents and beyond. Kidney Research and Clinical Practice. 2017;36(3):209–223.

11. Liabeuf S, Van Stralen KJ, Caskey F, Tentori F, Pisoni RL, Sajjad A et al. Attainment of guideline targets in EURODOPPS haremo-dialysis patients: are diffrerences related to a country‘s healthcare expenditure and nephrologist workforce? Nephrol Dial Transplant. 2017;32(10):1737-1749. Available from:https://doi.org/10.1093/ndt/gfw409

12. Ziginskiene E, Kuzminskis V, Petruliene K, Vaiciuniene R, Stankuviene A, Bumblyte IA. Renal Anemia Control in Lithuania: Influence of Local Conditions and Local Guidelines. The Scientific World Journal. 2013;2013:260915. Available from: http://dx.doi.org/10.1155/2013/260915