LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO

MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS

BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS

LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA

„LOKALAUS PRIEŠINĖS LIAUKOS VĖŽIO VIETINIO GYDYMO YPATUMŲ IR VEIKSMINGUMO ĮVERTINIMAS“

Autorė:

Karolina Girdvainytė

Darbo vadovas:

Doc. Rasa Jančiauskienė

Konsultantas:

Dr. Laimonas Jaruševičius

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. SĄVOKOS ... 8

8. ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

10.1 Priešinės liaukos vėžio prognozės veiksniai ... 11

10.2 Vietinio priešinės liaukos vėžio gydymo galimybės ... 12

10.3 Rezekcinio krašto infiltracija naviku (RKIN) ... 13

10.3 Pooperacinė ST... 14

11. TYRIMO METODIKA ... 16

12. REZULTATAI ... 17

12.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai ... 17

12.3 Taikyto pooperacinio gydymo analizė ... 21

12.4 Išgyvenamumo analizė ... 23

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29

14. IŠVADOS ... 32

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 33

3

1. SANTRAUKA

Darbą atliko: Karolina Girdvainytė

Darbo pavadinimas: lokalaus priešinės liaukos vėžio vietinio gydymo ypatumų ir veiksmingumo įvertinimas.

Tyrimo tikslas: įvertinti lokalaus priešinės liaukos vėžio vietinio gydymo ypatumus ir veiksmingumą. Tyrimo uždaviniai: 1. Įvertinti pacientų, kuriems nuo 2004-01-01 iki 2016-02-29 buvo atlikta radikali prostatektomija, demografinius rodiklius ir ligos charakteristikas. 2. Nustatyti, kokiai daliai iš visų operuotųjų buvo taikyta spindulinė terapija. 3. Nustatyti laiko intervalą nuo prostatektomijos iki spindulinės terapijos. 4. Įvertinti bendrą ir vėžiui specifinį išgyvenamumą.

Metodai: atliktas retrospektyvus tyrimas, kurio metu analizuota medicininė paciento dokumentacija. Atrinkti pacientai, kuriems atliktas prostatos vėžio operacinis gydymas, ir nustatyta adenokarcinomos histologinė forma. Diagnozės nustatymo data laikyta pathistologinio tyrimo atsakymo data. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS 23.0 bei MS Excel 2010 programomis. Atlikta išgyvenamumo analizė, statistiškai reikšmingas skirtumas tarp tiriamųjų grupių laikytas, kai p≤0,05.

Tyrimo dalyviai: LSMUL Kauno klinikų pacientai sergantys priešinės liaukos vėžiu, kuriems 2004-2016 m. atlikta radikali prostatektomija. Įtraukti 2157 pacientai, kuriems patologas nustatė priešinės liaukos piktybinį naviką. Į tyrimą tiriamieji neįtraukti, kuriems yra buvę diagnozuoti piktybiniai susirgimai ir diagnozės nustatymo metu nustatytos tolimosios metastazės.

Tyrimo rezultatai: išanalizuoti 2157 pacientų duomenys, amžiaus vidurkis 62,99±6,44 metai. Visiems pacientams taikytas operacinis gydymas – radikali prostatektomija. Dažniausiai pirminis navikas patologų buvo įvertintas pT2c (56 %), piktybiškumas pagal Gleason 7 balai (63,19%), Gleason balų suma 3+4 (52,6%). 66,6 % atvejų patologinio tyrimo metu nebuvo įvertinti sritiniai limfmazgiai (pNX). 578 pacientams (26,8%) prostatektomija buvo atlikta neradikaliai (R1). Pooperacinė ST taikyta 9 % pacientų. Dažniausiai (38,3% atvejų) ST po prostatektomijos buvo taikoma 0-6 mėn. laikotarpiu. 5 metų bendras išgyvenamumas 60-69 metų pacientų buvo 92%, o >69 metų amžiaus – 87,6%. Priešoperacinis PSA statistiškai reikšmingai neįtakojo išgyvenamumo (p=0,12). II ligos stadijos 5 metų išgyvenamumas siekė 94,1%, III stadijos – 89,1%, Gleason ≤7 balai – 93,7%, Gleason ≥8 balai – 79,1%, R0 – 93,7%, RX/R1 – 85,7%.

Išvados: priešinės liaukos vėžiu sergančiųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 92,4 %, o 5 metų vėžiui specifinis išgyvenamumas – 98,3 %. Vyresnis amžius, didesnė ligos stadija, rezekcinio krašto infiltracija naviku, didesnis piktybiškumas pagal Gleason skalę ir išplitimas į sritinius limfmazgius statistiškai reikšmingai blogino išgyvenamumą.

Rekomendacijos: tikslingas detalus priešoperacinis ištyrimas ir optimalaus gydymo metodo pasirinkimas.

4

2. SUMMARY

Author: Karolina Girdvainytė

Title: local treatment characteristics and effectiveness for localized prostate cancer.

Aim: to evaluate the local treatment characteristics and effectiveness for localized prostate cancer. Objectives: 1. Evaluate demographics and disease characteristics of patients after radical prostatectomy from 2004-01-01 to 2016-02-29. 2. Assess the percentage of total operated patients who received radiotherapy. 3. Assess the time interval between the radiotherapy prior to prostatectomy. 4. Evaluate the overall and specific cancer survival.

Methods: patient's medical documentation was collected retrospectively. Patients were chosen who had surgical treatment for prostate cancer and histological form adenocarcinoma was found. The diagnosis date was considered as the date of histological analysis response date. The statistical data and analysis was performed using MS Excel 2010 and SPSS 23.0 programs. Survival analysis was carried out, statistically significant difference between treatment groups was considered of p ≤ 0,05. Participants: LSMUL Kaunas clinics patients with prostate cancer who 2004-2016 underwent radical prostatectomy. We have investigated 2157 patients with prostate cancer confirmed by histologically. The study excluded who had history of other malignancies and metastatic disease.

Results: we analyzed data of 2157 patients, average age was 62,99± 6,44 years. All patients received surgical treatment – radical prostatectomy. Mostly the primary tumour size by pathologist was estimated pT2c (56%), Gleason score 7 (63,19%), Gleason score sum 3+4 (52,6%). 66,6% of cases in the study lymph nodes were not assessed by pathologist (pNX). 578 patients (26,8%) underwent not radical prostatectomy (R1). 9% of patients had postoperative radiotherapy. Mostly (38,3%) radiotherapy after prostatectomy was applied in the period of 0-6 months. Overall 5-year survival of patients at age 60-69 were 92% and older than 69 year – 87,6%. Preoperative PSA did not statistically significant improved overall survival (p = 0,12). 5-year overall survival of II disease stage was 94,1% for stage III – 89,1%, Gleason score ≤ 7 – 93,7 %, Gleason score ≥ 8 – 79,1% R0 – 93,7%, RX/R1 – 85,7%.

Conclusions: 5-year overall survival of prostate cancer patients were 92,4% and 5-years cancer specific survival – 98,3%. Older age, greater disease stage, positive surgical margins, greater Gleason score and extension into the lymph nodes statistically significant reduced survival.

5

3. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovei doc. Rasai Jančiauskienei už betarpišką bendradarbiavimą, visokeriopą pagalbą, kantrybę, suteiktas žinias ir vertingus patarimus, pasitikėjimą ir skirtą laiką ruošiant šį darbą. Taip pat baigiamojo magistro darbo konsultantui dr. Laimonui Jaruševičiui už papildomą pagalbą ir skirtą laiką ruošiant šį darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

6

6. SANTRUMPOS

ADT – androgenų terapija cez. – cenzūruojami atvejai Gy – grėjai

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos m – vidurkis

MRT – magnetinio rezonanso tomografija n – tiriamųjų skaičius

n – tiriamųjų skaičius pagal pasirinktą požymį p – patikimumo reikšmė

PI – pasikliautinasis intervalas PL – priešinė liauka

PLV– priešinės liaukos vėžys

pN – pagal TNM klasifikacija patologo vertinamas sritinis limfmazgis (angl. žodžio node santrumpa) PSA – prostatos specifinis antigenas

pT - pagal TNM klasifikacija patologo vertinamas pirminio naviko dydis (angl. žodžio tumor santrumpa)

R - pagal TNM klasifikacija patologo vertinamas operacijos radikalumas (angl. žodžio residual santrumpa)

RKIN – rezekcinio krašto infiltracija naviku RP – radikali prostatektomija

sn – standartinis nuokrypis SR – santykinė rizika ST – spindulinė terapija

7 TNM – klasifikacijos sistema rekomenduojama Amerikos jungtinio vėžio komiteto, kuri atspindi naviko išplitimą (angl. tumor, node, metastasis)

8

7. SĄVOKOS

Androgenų terapija – gydymas androgenais, kurie užslopina vyriškų lytinių hormonų poveikį organizmui.

Priešinės liaukos vėžys – tai navikas, kuris formuojasi priešinės liaukos audiniuose.

Radikali prostatektomija – tai operacija, kurios metu yra pašalinama priešinė liauka ir ją supantys audiniai (t.y. sėklinės pūslelės ir kai kurie sritiniai limfmazgiai).

9

8. ĮVADAS

Priešinės liaukos vėžys yra antroje vietoje tarp dažniausiai vyrams diagnozuojamų piktybinių susirgimų ir ketvirtoje vietoje pagal mirtingumą daugelyje ekonomiškai stiprių pasaulio šalių. Išsivysčiusiose Vakarų šalyse priešinės liaukos navikai sudaro apie 20 % visų pirminių navikų vyrų tarpe, o besivystančiose šalyse – tik apie 6 % [1].

Lietuvoje 2012 metais buvo nustatyti 2606 nauji priešinės liaukos vėžio atvejai iš 9078 vyrams diagnozuotų onkologinių susirgimų, tai sudarė 29 % ir buvo pirmoje vietoje tarp dažniausiai diagnozuojamų piktybinių navikų vyrams visose amžiaus grupėse. 55-74 metų amžiaus grupėje priešinės liaukos vėžys sudarė net 34 % visų naujai diagnozuotų vėžio atvejų vyrams. Nuo priešinės liaukos vėžio 2012 m. Lietuvoje mirė 632 vyrai. 55-74 metų vyrų grupėje iš visų nuo vėžio mirusiųjų 10 % mirė nuo priešinės liaukos vėžio ir buvo 2-oje vietoje pagal dažnumą, o 75 metų ir vyresnių vyrų dažniausia onkologinė mirties priežastis buvo priešinės liaukos vėžys ir tai sudarė 23 %. 5-erių metų reliatyvus vyrų sergančių priešinės liaukos vėžiu išgyvenamumas, remiantis 2007 metų Nacionalinio vėžio instituto vėžio registro duomenimis, sudarė 99,9 % [2].

Nepaisant nuo 2005 metų šalyje vykdomos priešinės liaukos naviko ankstyvosios diagnostikos programos [3], Lietuva 2012 metais Europos mastu buvo pirmaujančioje vietoje pagal priešinės liaukos vėžio mirties atvejų skaičių 100.000 gyventojų – 36/100.000, tuo tarpu Švedijoje 31.6/100.000, Vokietijoje 17.8/100.000 [4].

Diagnozavus lokalų priešinės liaukos naviką multidisciplininės komandos sprendimu yra skiriamas radikalus gydymas: radikali prostatektomija ar radikali spindulinė terapija (trumpažidininė ar distancinė terapija). Pooperacinė spindulinė terapija nėra rutiniškai rekomenduojama, tačiau esant naviko infiltracijai rezekciniame krašte ar ekstrakapsuliniam išplitimui po radikalios prostatektomijos, su nesusekamu serumo PSA, turėtų būti rekomenduojama adjuvantinė spindulinė terapija [5]. Šiame retrospektyviame tyrime yra analizuojami operacinio gydymo ypatumai, pooperacinės spindulinės terapijos taikymas ar netaikymas ir išgyvenamumas, jį lemiantys veiksniai. Bandėme įvertinti kokiai daliai pacientų ir kaip greitai po radikalios prostatektomijos prireikė spindulinio gydymo, įvairių klinikinių, patologinių veiksnių prognozinę vertę.

10

9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas:

Įvertinti lokalaus priešinės liaukos vėžio vietinio gydymo ypatumus ir veiksmingumą. Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti tiriamųjų pacientų demografinius rodiklius ir ligos charakteristikas. 2. Nustatyti, kokiai daliai iš visų operuotųjų buvo taikyta spindulinė terapija. 3. Nustatyti laiko intervalą nuo prostatektomijos iki spindulinės terapijos. 4. Įvertinti bendrą ir vėžiui specifinį išgyvenamumą.

11

10.

LITERATŪROS APŽVALGA

10.1 Priešinės liaukos vėžio prognozės veiksniai

Amžius, kaip prognostinis veiksnys priešinės liaukos vėžiu (PLV) sergantiems pacientams, yra vertinamas kontraversiškai [6-7]. Herold su kitais autoriais atliko tyrimą, kuriuo metu nustatė, kad 5 metų laikotarpiu po ST vyresniems nei 65 metų vyrams buvo dažniau nustatomos tolimosios metastazės nei jaunesniems (p<0,05) [8]. Obekas su kitais autoriaus nustatė, kad jaunesnis amžius (70 metų ir jaunesni) kaip nepriklausomas prognostinis faktorius lėmė ilgesnį laikotarpį be PLV ligos atsinaujinimo po radikalios prostatektomijos (RP) (p<0,02) [9].

Visuotinai yra priimta, kad Gleason balas yra vienas iš svarbiausių prognozės veiksnių įtakojančių PLV atsinaujinimą ir išgyvenamumą. Gleason balas taip pat įtakoja gydymo metodo pasirinkimą [10]. Gleason balai nuo 8 iki 10 yra laikomi kaip blogos prognozės ir ligos progresavavimo rizikos veiksniais. Šiuo metu daugėja įrodymų, kad esant vienam iš Gleason balo sumos skaičiui 5, didėja biocheminio recidyvo rizika [11-12]. Alenda su kolegomis atliko perspektyvinį tyrimą, kuriuo metu nustatė pirminio Gleason balo įtaką būsimam PSA didėjimui (p=0,018) [13]. Autoriai nustatė, kad pirminis Gleason sumos skaičius 4 buvo nepriklausomas prognostinis veiksnys PSA didėjimui. Kita tyrėjų grupė nustatė, kad 5 metų be ligos atsinaujinimo išgyvenamumas buvo didesnis tų pacientų, kurių biopsijos Gleason balas buvo nuo 8 iki 10 ir PSA <10 ng/ml diagnozės nustatymo metu nei tų, kurių Gleason buvo 8-10 ir PSA >10 ng/ml (atitinkamai 47 % ir 19%, p <0,05). Taip pat nustatė, kad pacientų, kurių diagnozės nustatymo metu PSA >20 ng/ml ir biopsijos Gleason balas <8, 5 metų be ligos atsinaujinimo išgyvenamumas po operacijos buvo didesnis palyginti su pacientų, kurių PSA >20 ng/ml ir Gleason ≥8 balas (45 % palyginti su 0 %, p<0,05) [14].

Remiantis nustatyta klinikine stadija, PSA tyrimo rezultatu ir priešinės liaukos (PL) biopsijos metu nustatytu Gleason balu, Europos onkologų draugijos rekomendacijomis (angl. European Society for Medical Oncology, ESMO), siūloma pacientus suskirstyti į tris rizikos grupes: mažos, vidutinės ir didelės. Maža rizika yra nustatoma, kai T1-T2a ir PSA ≤10 ir Gleason ≤6, vidutinė - T2b ir/ar PSA 10-20 ir/ar Gleason 7, didelės rizikos - ≥T2c ar PSA <10-20 ar Gleason 8-10. Atsižvelgiant į šias rizikos grupes yra skiriamas gydymas.

12

10.2 Vietinio priešinės liaukos vėžio gydymo galimybės

Pagrindiniai vietinio PLV gydymo metodai yra šie: radikali prostatektomija (RP), išorinė spindulinė terapija (ST) ir brachiterapija. Nėra vieningo susitarimo, kuris gydymo metodas, yra tinkamiausias pasirinkimas lokalios ligos atveju (1 lentelė). Pacientai turi būti informuoti apie galimą naudą ir žalą priklausomai nuo gydymo pasirinkimo. Informuojant apie galimus gydymo pasirinkimus ir jų sukeliamus nepageidaujamus poveikius, vyrams turi būti suteikiama galimybė konsultuotis tiek su urologu, tiek su onkologu radioterapeutu. Vyrams turi būti nurodoma, kad PLV gydymas gali sukelti seksualinę disfunkciją, nevaisingumą, tuštinimosi ir šlapinimosi problemas [5].

1 lentelė. Lokalaus PLV stebėjimo ir gydymo galimybės priklausomai nuo rizikos grupės [5].

Mažos rizika Vidutinės rizikos Didelės rizikos

 Aktyvus stebėjimas*  Brachiterapija  RP  Radikali ST  Aktyvus stebėjimas  Brachiterapija  RP  Radikali ST± neoadjuvantinė androgenų terapija (AT)  Neoadjuvantinė AT + radikali ST + adjuvantinė AT  RP + pilvo limfonodektomija

*Tai atidus monitoravimas, pasitelkiant PSA, kartotines biopsijas ir/ar MRT, tačiau tik nustačius ligos progresavimą taikomas radikalus gydymas [15].

Dviejuose kontroliuojamuose atsitiktinių imčių tyrimuose buvo lyginama RP ir aktyvus stebėjimas [16-17]. Skandinavijos PLV grupės ketvirtas tyrimas (angl. The Scandinavian Prostate Cancer Group Study 4 – SPCG-4) buvo pradėtas 1990 metais Skandinavijoje ir į šį tyrimą buvo įtraukti 695 vyrai [18]. Tuo metu PSA tyrimas dar nebuvo atliekamas rutiniškai ir nebuvo taikytas, kaip ankstyvosios diagnostikos ar sekimo priemonė. Pacientai sergantys lokaliu PLV buvo sekami 23 metus, per tuos metus mirė 200 tų, kuriems buvo taikytas chirurginis gydymas, ir 247 tų, kurie buvo aktyviai stebimi. Nustatyta, kad po 18 metų rizika numirti nuo PLV operuotiems vyrams buvo 18 %, o aktyviai sektiems - 29 % (p=0,001). Taip pat nustatyta, kad RP padidino riziką atsirasti erekcijos disfunkcijai (80 % palyginti su 45 %, SR 1,8; 95% PI 1,5-2,2; p<0,05) ir šlapimo nelaikymui (49 % palyginti su 21 %; SR 2,3; 95% PI 1,6-3,2; p<0,05).

13 PIVOT tyrimas buvo atliktas Šiaurės Amerikoje nuo 1994 iki 2002 metų ir į tyrimą buvo įtraukti 731 vyras [17]. Vertinant bendrą išgyvenamumą statistiškai reikšmingo skirtumo tarp sergančių lokalizuotu PLV, kurie buvo tik aktyviai stebimi ar atlikta tik RP, nenustatyta (HR 0,88; 95 % CI 0,71-1,08; p=0,22). Mažos rizikos grupėje (296 vyrai), rizika numirti nuo PLV 12 metų laikotarpyje buvo <3 %, nepriklausomai nuo to ar buvo atlikta operacija ar ne. Tačiau vertinant PLV specifinį išgyvenamumą (SR 1,48; 95 % PI 0,42-5,24; p<0,05) ir bendrą išgyvenamumą (SR 1,15; 95 % PI 0,80-1,66; p<0,05) aktyvus stebėjimas buvo pranašesnis nei RP.

Du perspektyvieji atsitiktinių imčių tyrimai vertino radikalaus lokalaus gydymo paskyrimą vyrams sergantiems didelės rizikos lokaliu PLV ir išplitusiu PLV. Į Skandinavijos PLV grupės tyrimą 7 (angl. The Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7 – SPCG-7) buvo įtraukti 875 vyrai, kurie gavo 3 mėnesius androgenų blokadą – flutamido monoterapiją. Pacientai atsitiktinai buvo paskirstyti į grupes: vieniems buvo taikyta radikali ST ir skirtas flutamidas, o kitai grupei skirtas tik flutamidas be ST. Rezultatai parodė, kad ST turėjo teigiamą įtaką 10 metų PLV išgyvenamumui (11,9 % grupėje skiriant androgenų terapija su ST palyginti su 23,9 % grupėje, kurioje ST nebuvo skirta, p<0,001) ir bendram išgyvenamumui (29,6 % palyginti su 39,4 %, p=0,004) [19]. Tyrimas atliktas NCIC/MRC (angl. National Cancer Institute/Medical Research Council) grupės, kurie lygino dvi gydymo grupes: taikyta tik AT ir AT skirta kartu su ST, buvo vertinama ar ST pridėjimas prailgino išgyvenamumą pacientams, kurie priklauso didelės rizikos grupei. Buvo nustatyta, jog papildomai skiriant ST 7 metų išgyvenamumas pagerėjo nuo 66 % iki 74 % (p=0,003) [20].

10.3 Rezekcinio krašto infiltracija naviku (RKIN)

Yra priimta, kad įvairių lokalizacijų vėžys operuojamas tada, kai tikimasi, kad jį pavyks pašalinti radikaliai. Citoredukcinio tipo operacijos (pavyzdžiui, esant neuroendokrininiam navikui atliekama siekiant sumažinti naviko tūrį taip sumažinant produkuojamų aktyvių biologinių medžiagų kiekį, simptomų pasireiškimą ir nulemiant geresnę gyvenimo kokybę, taipogi esant išplitusiam inkstų vėžiui, atliekant nefrektomiją siekiant palengvinti simptomų pasireiškimą) dažniausiai atliekamos, norint sumažinti naviko masę, nes viso jo pašalinti nepavyksta. Dažniausiai tokio tipo operacijos nepagerina išgyvenamumo, todėl atliekamos gana retai.

RKIN radimas po RP yra traktuojamas kaip operacijos nesėkmė siekiant išgydyti PLV [21]. RKIN yra identifikuojamas tiriant prostatektomijos medžiagą ir nustatant žymėtame rezekcijos krašte naviką. Daugelyje straipsnių minima, kad RKIN yra ganėtinai dažnas radinys po RP ir pasireiškia nuo 10 iki 40 % [22]. Taip pat yra nemažai tyrimų, kurie vertina RKIN svarbą ir įtaką tolimesniam PLV

14 gydymui. Be to, vertinant išgyvenamumą RKIN yra vienintelis faktorius, kuris yra lemiamas chirurgo, o ne naviko charakteristikų. Kai kurie tyrimai vertino kokie veiksniai galėjo nulemti RKIN radimą po prostatektomijos, pasitelkiant paciento klinikinius ir histopatologinius radinius [23-25]. Vienas iš šių tyrimų vertino kelis veiksnius, galėjusius lemti RKIN: operacijos būdą, naviku infiltruotą rezekcinio krašto lokalizaciją, prostatos svorį ir naviko dydį [23], kitas – operacijos trukmę, geografinį regioną, operacijos tipą ir chirurgo darbo krūvį [24], trečias – chirurgų darbo krūvį ir prostatos svorį [25]. Visų šių tyrimų išvada buvo: naviko charakteristikos (klinikinė stadija, patologinė stadija, Gleason balas ir procentinė naviko dalis priešinėje liaukoje) statistiškai reikšmingai lėmė RKIN. Taipogi keletas tyrimų vertino rezekcinių kraštų būklės įtaką tolimiesiems rezultatams (biocheminiam PSA recidyvui ir priešinės liaukos vėžio specifiniam išgyvenamumui) po RP. Žinoma, jog RKIN radimas po RP, yra nepriklausomas rizikos faktorius biocheminiam recidyvui, vis dėlto nėra aiški RKIN įtaka išgyvenamumui [26-28]. Nors dauguma tyrimų parodė, kad esant RKIN dažniau nustatomas biocheminis ligos atsinaujinimas [29-32]. Vis dėlto tyrimai nenustatė statistiškai reikšmingos RKIN įtakos išgyvenamumui [26-28][33]. Alkhateeb ir kiti autoriai nustatė, kad priešoperacinis PSA ir operacinės medžiagos patologinis vertinimas nustatant Gleason balą yra susijęs su RKIN dažniu [34]. Pacientus suskirsčius į tris rizikos grupes pagal D‘Amico klasifikaciją nustatyta, kad RKIN statistiškai reikšmingai rečiau pasitaiko esant mažos rizikos ligai nei vidutinės ar aukštos rizikos (12,3 % palyginti su 21,8 % ir su 34,5 %, p<0,001).

10.3 Pooperacinė ST

Trys atsitiktinių imčių tyrimai: EORTC 22911, pietvakarių onkologijos grupės (angl. South West Oncology Group (SWOG) ir ARO 96-02, lygino pooperacinę ST po RP su stebėjimu po RP pacientams su lokaliai išplitusia liga[35-37]. Kiekvieno tyrimo metu buvo nustatyta pooperacinės ST nauda: sumažėjo PSA biocheminio recidyvo dažnis. Tačiau įtaka bendram išgyvenamumui išliko neaiški. SWOG 8794 tyrimas nurodė, kad po RP taikant adjuvantinę ST sergantiems lokaliu PLV bendras išgyvenamumas pagerėjo (SR 0,72; 95 % CI 0,5-0,96; p=0,023). Tačiau EORTC 22911 tyrimas nustatė, kad bendras išgyvenamumas nepagerėjo (10 metų ir daugiau gyveno 76,9 % tiriamųjų adjuvantinės ST grupėje palyginti su 80,7 % pacientų stebėjimo grupėje).

Taikymas ST gydant PLV didina nepageidaujamų poveikių, tokių kaip šlapinimosi, tuštinimosi ir seksualinės funkcijos sutrikimų atsiradimą. Kaip nustatyta SWOG 8794 tyrimo metu, 17,8 % pacientų, kuriems taikyta adjuvantinė ST, buvo nustatytos šlaplės striktūros palyginti su 9,5 % pacientų, kuriems taikytas stebėjimas (SR 1,9; 95 % PI 1,1-3,1; p=0,02) [36]. Atitinkamai šlapimo nelaikymas buvo

15 nustatytas 6,5 % palyginti su 2,8 % (SR 2,3; 95 % PI 0,9-5,9; p=0,11) ir tiesiosios žarnos komplikacijos nustatytos 3,3 % palyginti su 0 % (p=0,02).

Todėl rutiniškai artimuoju laikotarpiu po RP pooperacinė ST nėra rekomenduojama. Pacientai, kuriems nustatytas TRK ar ekstrakapsulinis išplitimas po RP, nenustatomu serumo PSA, turi būti informuoti apie privalumus ir trūkumus adjuvantinės ST.

16

11.

TYRIMO METODIKA

Atliktas retrospektyvus tyrimas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose. Į tyrimą įtraukti 2157 pacientai, kuriems 2004-2016 diagnozuotas priešinės liaukos vėžys ir atlikta radikali prostatektomija. Pašalinus pirminį naviką, šiems pacientams histologiškai buvo nustatyta priešinės liaukos adenokarcinoma ir pagal TLK-10 suteiktas C61 kodas. Pacientai buvo gydyti LSMUL KK Urologijos, Onkologijos skyriuose bei LSMUL KK filiale Onkologijos ligoninėje. Išsamūs pacientų duomenys buvo surinkti analizuojant medicininę dokumentaciją ir reikalinga informacija tyrimui suvesta į paruoštą anketą. Diagnozės nustatymo data laikyta naviko operacinės medžiagos histologinio ištyrimo atsakymo data. Atsižvelgiant į TNM klasifikacijos septinto leidimo pokyčius nuo 2010 metų, pacientai, kuriems nuo 2004 iki 2010 metų buvo nustatyta T4 stadija su ekstraprostatine mikroskopine invazija į šlapimo pūslės kaklą pagal TNM šeštą leidimą, remiantis TNM septintu leidimu pirminio naviko išplitimas pakeistas į T3a. Tokių pacientų buvo keturi. Mirties data ir priežastis patikslinta remiantis Higienos instituto duomenimis. Tyrimo atmetimo kriterijai buvo šie: diagnozės nustatymo metu nustatytos tolimosios metastazės, nepilna medicininė dokumentacija ir prieš tai buvę diagnozuoti piktybiniai susirgimai.

Statistinė duomenų analizė atlikta pasitelkiant SPSS 23.0 programos versija (angl. Statistical Package for the Social Sciences) ir MS Excel 2010 programa. Pasirinktoje imtyje analizuojamų požymių pasiskirstymas įvertintas taikant aprašomosios duomenų statistikos absoliučius (n) ir procentinius (%) dažnius. Kiekybiniams duomenims įvertinti yra pateikiami aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (sn) ir/ar mediana. Išgyvenamumui analizuoti naudotas Kaplan-Meier kriterijus, vertinant log-rank testą tarp grupių. Chi-kvadrat (χ2) kriterijus skaičiuotas nustatyti požymių priklausomybę. Atvejai „cenzūruoti“, kai įvykis (mirtis) nebuvo įvykęs analizės (2018 m. balandžio 15d.) atlikimo metu. Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp tiriamųjų grupių laikytas, kai p≤0,05. Rezultatai pateikiami lentelėse ir diagramose.

17

12.

REZULTATAI

12.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai

Išanalizavus pacientų duomenis (n=2157) gavome, kad pacientų amžiaus vidurkis buvo 62,99±6,44 metai. Mediana – 64 metai. Jauniausias vyras susirgęs PLV buvo 42 metų, o vyriausias 83 metų.

Nustatėme, kad daugiausiai pacientų buvo 60-69 metų amžiaus (n=1128; 52,3 %), jaunesnių nei 60 metų buvo 658 pacientai (30,5 %) ir mažiausiai buvo 70 ir vyresnio amžiaus pacientų (n=371; 17,2 %).

1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes (n=2157)

Tirtoje imtyje daugiausiai RP buvo atlikta 2008 metais (n=236), o mažiausiai 2004 metais (n=102).

2 pav. Radikalios prostatektomijos pasiskirstymas pagal operacijų atlikimo skaičių per metus

102 124 232 229 236 203 124 171 181 147 192 202 0 50 100 150 200 250 2004 m. 2005 m. 2006 m. 2007 m. 2008 m. 2009 m. 2010 m. 2011 m. 2012 m. 2013 m. 2014 m. 2015 m. Op e rac ijų sk ai či u s Metai 0 200 400 600 800 1000 1200

<60 metų 60-69 metų ≥70 metų 658 1128 371 A b soli u tū s skai či ai Amžiaus grupės

18 Nustatėme, jog per visą sekimo laikotarpį mirė 338 pacientai (15,67 % atvejų) sergantys PLV. Dažniausiai pacientai mirė nuo kitų priežasčių (n=186, 8,6 %).

3 pav. Mirusiųjų pasiskirstymas pagal mirties priežastis

Analizuojant pirminio naviko dydį pagal patologo įvertinimą, nustatyta, kad dažniausiai pasitaikė pT2c stadija - 56 % (n=1207) ir pT3a stadija – 26,9 % (n=581), o rečiausiai pT2b – 0,7 % (n=16) ir tik vienam pacientui buvo nustatyta pT1a stadija. 15-ai pacientų (0,7 %) pirminio naviko dydis negalėjo būti įvertintas – pTX.

4 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal patologo nustatytą pirminio naviko dydį (pT)

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%

pT1a pT2a pT2b pT2c pT3a pT3b pTX

0,1% 8,3% 0,7% 56,0% 26,9% 7,3% 0,7% Pr o ce n tai 84,3% 3,1% 4,0% 8,6% Gyvi

Mirę nuo prostatos vėžio Mirę nuo kito lokalizacijos vėžio

19 Nustatėme, kad 1436 tiriamiesiems (66,6 %) patologo tyrimo metu nebuvo įvertinti sritiniai limfmazgiai ir nustatytas pNX (greičiausiai dėl to, kad operacijos metu sritiniai limfmazgiai nebuvo šalinti). 649 vyrams (30,1 %) metastazės regioniniuose limfmazgiuose nerastos, o 72 pacientams (3,3 %) nustatytos.

5 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal patologo nustatytą sritinių limfmazgių pažeidimą (pN)

Nustatėme, kad daugiau nei pusei pacientų (65,8 %) atlikta radikali operacija (R0), o 26,8 % atvejų (578 pacientams) neradikaliai pašalintas navikinis audinys (R1), nustatytas RKIN. 7,4 % paciento (n=160) naviko buvimas ties rezekciniu kraštu negalėjo būti įvertintas (RX).

6 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal pirminio naviko šalinimo radikalumą (R)

66,6% 30,1% 3,3% pNX pN0 pN1 7,4% 65,8% 26,8% RX R0 R1

20 Tiriant operacinę medžiagą dažniausiai naviko piktybiškumas buvo 7 balai pagal Gleason (63,19 %, n=1363), rečiau buvo nustatomi 9 (4,87 %; n=105) ir 8 (4,64 %; n=100) balai.

7 pav. Gleason balas

Gleason piktybiškumo laipsnio balų suma dažniausiai buvo išreikšta 3+4 (52,6 % atvejų), 3+3 (26,8 % atvejų) ir 4+3 (10,7 % atvejų).

8 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal piktybiškumą (Gleason balų sumą)

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 4 5 6 7 8 9 10 12 0,05% 0,09% 26,84% 63,19% 4,64% 4,87% 0,14% 0,19% Pr o ce n tai 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 0,05% 0,10% 26,80% 52,60% 10,70% 1,90% 2,10% 6% 4% _{0,80% 0,10% 0,20%} Pr o ce n tai

21

12.3 Taikyto pooperacinio gydymo analizė

Pooperacinė ST buvo taikyta 193 pacientams (9 %), netaikyta 1964 pacientams (91 %).

9 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal pooperacinės ST taikymą

Dažniau ST veikimo vieta buvo nukreipta lokaliai į priešinės liaukos ložę (73,1 %), rečiau į priešinės liaukos ložę su sritiniais limfmazgiais (26,9 %).

10 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ST tūrį

9% 91% ST taikyta ST netaikyta 73,1% 26,9%

Lokaliai į priešinės liaukos ložę

Į priešinės liaukos ložę su sritiniais limfgmazgiais

22 ST dozė skirta po RP kito nuo 58 iki 74 Gy, dažniausiai skirta dozė buvo 70 Gy.

1 lentelė. ST dozė

Laikotarpio nuo RP atlikimo iki taikytos ST pradžios mediana buvo 14,19 mėnesiai (svyravimo ribos buvo nuo 0,94 mėnesio iki 124,98 mėnesių, t.y. daugiau nei 10 metų).

Nustatėme, kad dažniausiai ST buvo pradėta taikyti 6 mėn. laikotarpiu (38,3 % atvejų) po RP atlikimo. 21,8 % atvejų ST buvo pradeda taikyti praėjus 2 – 5 metams po RP.

11 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal laikotarpį nuo radikalios prostatektomijos iki ST pradžios

ST dozė m±sn Min Max Mediana

ST taikyta (n=193) 68,41±3,28 58 74 70 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0% iki 6 mėn. 6-12 mėn. 12-24 mėn. 24-60 mėn. >60 mėn. 38,3% 10,4% 13,0% 21,8% 16,6% Pr o ce n tai

23

12.4 Išgyvenamumo analizė

Pacientų sergančių PLV 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 92,4 %, 7 metų išgyvenamumas – 88,4 %, 10 metų išgyvenamumas - 80,4 %. Gyvenimo trukmės mediana nepasiekta.

12 pav. Bendras išgyvenamumas

Nustatėme, kad pacientų sergančių PLV specifinis 5 metų išgyvenamumas sudarė 98,3 %, 7 metų specifinis PLV išgyvenamumas buvo 97,4 %, o 10 metų – 96,2 %.

24 Nustatėme, kad statistiškai reikšmingai gyvenimo trukmė priklausė nuo pacientų amžiaus, kai buvo diagnozuotas PLV. Pacientų, kurių amžius buvo iki 60 metų 5 metų išgyvenamumas siekė 96 %, 60-69 metų pacientų siekė 92 %, o vyresnių pacientų nei 69 metų 5 metų išgyvenmumas siekė 87,6 %. Pastarosios grupės pacientų gyvenimo trukmės mediana buvo 155 mėn.

14 pav. Pasiskirstymas pagal tiriamųjų išgyvenamumą skirtingose amžiaus grupėse

Išanalizavus tiriamųjų pacientų priešoperacinį PSA kiekį, nustatėme, jog statistiškai reikšmingai PSA kiekis neįtakojo išgyvenamumo.

2 lentelė. Tiriamųjų išgyvenamumo pasiskirstymas pagal priešoperacinį PSA kiekį.

PSA kiekis (ng/ml) Tiriamųjų skaičius (n=2157) % 5 metų išgyvenamumas (%) p <9 1675 77,65 93,1 0,12 10-20 394 18,27 87,3 >20 88 4,08 86,4 p<0,001

25 Tiriamuosius suskirsčius į grupes pagal patologo nustatytas vėžio stadijas po atliktos RP, nustatėme statistiškai reikšmingą (p<0,001) išgyvenamumo skirtumą – II-osios stadijos 5 metų išgyvenamumas siekė 94,1 %, o 7 metų – 90,3 %, III-osios stadijos išgyvenamumas buvo mažesnis, atitinkamai 5 metų sudarė 89,1 %, o 7 metų – 84,6 %.

15 pav. Tiriamųjų išgyvenamumas pagal patologo nustatytą ligos stadiją

Nustatėme, jog tiriamųjų, kuriems buvo nustatytas sritinių limfmazgių pažeidimas (pN1), 5 metų išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai blogesnis (66,2%) palyginti su pN0 grupe (92,4%) ir pNX (93,5%).

16 pav. Tiriamųjų išgyvenamumas pagal patologo nustatytą sritinių limfmazgių pažeidimą (pN)

p<0,001 p<0,001

26 Taip pat nustatėme, jog tiriamųjų, kuriems patologo buvo nustatytas Gleason balas 7 ir mažesnis, 5 metų išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai geresnis (93,7%) palyginti su Gleason balu 8 ir daugiau (79,1%).

17 pav. Tiriamųjų išgyvenamumas pagal patologo nustatytą Gleason balą

Tiriamiesiems, kuriems PLV pašalintas radikaliai (R0), nustatėme statistiškai reikšmingai geresnį 5 metų išgyvenamumą (93,7 %) nei tiems, kuriems patologas nustatė RX ar R1 (90 %). Atitinkamai 7 metų išgyvenamumas R0 grupėje sudarė 89,8 %, o RX ar R1 – 85,7 %.

18 pav. Tiriamųjų išgyvenamumas pagal patologo įvertintą radikalumą (R)

p=0,002

p<0,001

27 Nustatėme, kad pooperacinė ST taikyta 163 pacientams (84,46 %), kuriems patologas nustatė R1. 29 pacientams (15,03 %) pooperacinė ST taikyta, kai patologas nustatė RX. Ir tik vienam pacientui (0,51 %) buvo taikyta pooperacinė ST, kai patologas nustatė R0.

28,2 % (n=163) pacientų, kuriems atlikta prostatektomija nebuvo radikali (atitiko R1), pooperaciniu laikotarpiui taikyta ST, tuo tarpu 71,8 % ST netaikyta nepaisant neradikalaus rezekcinio krašto.

3 lentelė. Tiriamųjų, kuriems patologas nustatė R1, išgyvenamumas pagal ST taikymą.

ST Tiriamųjų skaičius, kuriems nustatytas R1 (n=578) % 5 metų išgyvenamumas (%) p Taikyta 163 28,2 94 0,3 Netaikyta 415 71,8 88.1

Nagrinėjant pirminio naviko dydžio ir jo šalinimo radikalumo sąsajas, nustatėme, kad tarp neradikaliai (R1) operuotų pacientų dažniau pasitaikė didesni navikai (pT3 nustatyta 56,1% tokių pacientų) nei radikaliai (R0) operuotųjų grupėje (pT3 rasta 24,3% atvejų).

4 lentelė. Patologo nustatyto pirminio naviko šalinimo radikalumo (R) pasiskirstymas priklausomai nuo patologo nustatyto pirminio naviko dydžio (pT)*

Navikas pašalintas radikaliai (R1) (n=1419)

Navikas pašalintas

neradikaliai (R1) (n=578) Iš viso

% p

n % % n % %

Pirminio naviko dydis

pT1-2 1073

75,7

254 43,9

<0,001

81 19 100

Pirminio naviko dydis

pT3 346

24,3

324 56,1

51,7 48,3 100

Iš viso % 100 100

*Pastaba: RX grupės pacientai neįtraukti.

Nagrinėjant pirminio naviko dydžio ir pooperacinės spindulinės terapijos (ST) taikymo sąsajas, nustatyta, jog esant pT3 buvo dažniau taikoma pooperacinė ST nei netaikyta ST, atitinkamai 69,3 % ir 31,1 %.

28

5 lentelė. Pooperacinės spindulinės terapijos (ST) taikymo pasiskirstymas priklausomai nuo patologo nustatyto pirminio naviko dydžio (pT)

Pooperacinė ST netaikyta (n=1964)

Pooperacinė ST

taikyta (n=193) Iš viso

% p

n % % n % %

Pirminio naviko dydis

pT1-2 1351

68,9

59 30,7

<0,001

95,8 4,2 100

Pirminio naviko dydis

pT3 613

31,1

134 69,3

82 18 100

Iš viso % 100 100

Toliau analizavome neradikaliai (R1) operuotų pacientų grupę ir bandėme nustatyti kokie klinikiniai veiksniai galėjo įtakoti didesnę ligos atsinaujinimo, dėl kurio prireikė taikyti pooperacinę ST, riziką. Neradikaliai (R1) operuotiesiems statistiškai reikšmingai dažniau pooperacinės ST prireikė, kai navikas buvo didesnis (pT3) (pooperacinė ST taikyta 34,8% atvejų), esant didesniam ligos piktybiškumui (Gleason balas ≥8) (49,5% atvejų), esant didesniam PSA lygiui iki operacijos (>20 ng/ml) (47,1% atvejų).

6 lentelė. Tiriamųjų, kuriems patologas nustatė R1, pooperacinės spindulinės terapijos (ST) taikymo pasiskirstymas priklausomai nuo įvairių požymių

Navikas pašalintas neradikaliai (R1) (n=578)

Požymis Pooperacinė ST netaikyta (n=415) Pooperacinė ST taikyta (n=163) n % n % p

Pirminio naviko dydis pT1-2 203 80,2 51 19,8

<0,001

Pirminio naviko dydis pT3 212 65,2 112 34,8

Gleason balas ≤7 364 76,3 113 23,7 <0,001 ≥8 51 50,5 50 49,5 Priešoperacinis PSA (ng/ml) < 9 314 78,5 79 21,5 0,004 10-20 70 63,3 52 36,7 > 20 31 52,9 32 47,1

29

13.

REZULTATŲ APTARIMAS

PLV dažniausiai yra diagnozuojamas vyresniems nei 50 metų vyrams. Tyrimo metu nustatėme, kad amžiaus vidurkis buvo 63 metai (62,99±6,44 metai), jauniausias 42 metų, o vyriausias 83 metų. Retel ir kiti autoriai taip pat nustatė, kad amžiaus vidurkis PLV diagnozės nustatymo metu buvo 63 metai (63±6,3 metai) [38]. Ši tyrėjų komanda nustatė, kad vyrai, jaunesni nei 60 metų (SR 0,28; 95 % PI 0,11-0,66; p=0,004), turi mažesnę tikimybę numirti nei vyrai 60-69 metų amžiaus. Savo tyrime nustatėme, kad 60 metų amžiaus vyrų rizika numirti buvo statistiškai reikšmingai mažesnė nei 60-69 metų pacientų (p<0,001).

Huri ir kitų autorių atliktame tyrime nustatyta, kad net 36 % pacientų, kuriems atlikta RP, patologas nustatė, jog pirminis navikas atitiko pT2c, 32 % atvejų - pT3a [39]. Kitas tyrimas, kuris analizavo 4391 PLV atvejų, nustatė, kad dažniausiai patologo nustatyta pirminio naviko išplitimas atitiko pT3a – 60,9 % ir pT3b – 31,3 % [40]. Mūsų atliktoje studijoje pagal patologo nustatytą pirminio naviko dydį nustatėme, kad dažniausiai nustatytas pT2c atitinkantis navikas (56,0 %) ir pT3a navikas (26,9 %). Nustačius II ligos stadiją 5 metus ir ilgiau gyveno 94,1 % tiriamųjų, o 7 metus – 90,3 %, III-osios stadijos PLV sergančių vyrų 5 metų ir 7 metų išgyvenamumas buvo atitinkamai 89,1 % ir 84,6 % bei statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo II stadijos bendro išgyvenamumo (p<0,001). Kita tyrėjų grupė nustatė, kad esant pT3-4 išplitimui didėjo mirties rizika palyginti su pT1-2 (SR 2,61; 95 % PI 1,05-6,48; p=0,039) [38].

Kaip vieną iš prognozės veiksnių, Isbarn ir kiti autoriai, nagrinėjo piktybiškumą pagal Gleason balus [40]. Šių tyrėjų studijoje naviko piktybiškumas dažniausiai buvo įvertintas 7 balais pagal Gleason (82 % atvejų): Gleason balo suma 3+4 buvo nustatyta 52,1 % atvejo, o 4+3 – 29,9 % atvejo. Toliau pagal dažnumą sekė Gleason balas ≥8 (12,7 %) ir rečiausiai buvo nustatomas Gleason balas 6 (5,3 %). Panašius rezultatus gavome mūsų atliktame tyrime, dažniausiai buvo nustatoma Gleason 7 balai – 63,19 % atvejo ir šio skaičiaus suma 3+4 nustatyta 52,6 %, 4+3 – 10,7 % visų atvejų. Skiriasi tik tuo, kad mūsų tyrime rečiau (9,83 % atvejo) nustatėme 8 balą pagal Gleason naviko piktybiškumo skalę, o 6 nustatytas 26,98% atvejo. Prieš tai minėti autoriai įvertino, kad 10 metų bendras išgyvenamumas esant Gleason ≥8 buvo 58 %. Mūsų tyrime gautas panašus rezultatas – 10 metų bendras išgyvenamumas, kai Gleason ≥8, buvo 63,4%. Anksčiau minėtas autorius taip pat įvertino išplitimą į sritinius limfmazgius (pN) ir nustatė, kad net 66,4 % pacientų patologas įvertino sritinių limfmazgių būklę kaip pN0, 18,1 % atvejų sritiniai limfmazgiai tyrimo metu nebuvo įvertinti (pNX), 15,5 % atvejų rastos metastazės sritiniuose limfmazgiuose. Mūsų atliktoje studijoje dažniausiai pasitaikė pNX

30 įvertinimas (66,6 %). Taip galėjo įvykti dėl to, kad sritiniai limfmazgiai operacijos metu nebuvo šalinti. 30,1 % pacientų nustatyta pN0, o tik 3,3 % atvejų - pN1.

Po RP patologui vertinant operacijos radikalumą yra svarbu įvertinti ar yra RKIN, nes tai yra laikoma operacinio gydymo nesėkme ir gali būti kaip rizikos veiksnys PLV atsinaujinimui. Atliktuose tyrimuose RKIN pasireiškė nuo 14 % iki 46 %. Tokiu atveju RP operacija laikytina neradikalia [41-42]. Naujesnė studija tyrė 1254 PLV sergančius pacientus, kuriems buvo atlikta RP - RKIN nustatyta 479 pacientams (38,2 % atvejo) [38]. Mūsų atliktame tyrime 26,8 % atvejo nustatytas RKIN ir operacija laikyta neradikalia. Vienas iš tyrimų nustatė, kad atlikus radikalią operaciją vėžio specifinis išgyvenamumas pagerėjo (p<0,001), sekant 5,2 metų, tačiau statistiškai reikšmingai neįtakojo bendrojo išgyvenamumo (p=0,33) [43]. Chalfin ir kiti autoriai į tyrimą įtraukė 4461 pacientą (sekimo mediana 10 metų) ir nustatė, kad RKIN yra nepriklausomas prognozės faktorius specifiniam vėžio išgyvenamumui [44]. Kitas tyrimas (nagrinėta 16 749 pacientai, sekimo mediana 10,6 metų) pateikė kontrastiškus rezultatus: RKIN nulėmė vėžio specifinį išgyvenamumą [45]. Retel ir kiti autoriai nurodė, kad 10 metų specifinis vėžio išgyvenamumas po radikalios operacijos buvo 96,6 %, o esant

RKIN – 92,0 % (p=0,008) [38]. Mūsų tyrime 10 metų bendras išgyvenamumas po radikalios

operacijos siekė 89,8 %, o esant RKIN ar rezekcinis kraštas negalėjo būti įvertintas patologo (RX) buvo 85,7 % (p=0,002).

Masieri ir kiti autoriai, taip pat vertino priešoperacinį PSA suskirstydami į tokias grupes: ≤8 ng/ml (16,02%), 8-10 ng/ml (29,61 %) ir 11-14 ng/ml (54,37 %) ir įvertino, kad statistiškai reikšmingai (p=0,002) 5 metų bendras išgyvenamumas, kai PSA≤14 ng/ml buvo 89,3 %, o esant PSA>14 ng/ml 5 metų bendras išgyvenamumas siekė 68,9 % [46]. Kito tyrimai gauti rezultatai: PSA 0-9 ng/ml sudarė 70,2 % visų atvejų, 10-20 ng/ml sudarė 20,36 %, PSA daugiau nei 21 ng/ml nustatytas 9,44 % paciento [38]. Taip pat šis tyrimas nustatė, kad didesnę mirtingumo riziką turi pacientai, kurių PSA buvo daugiau nei 21 lyginant su kitomis grupėmis (SR 2,89; 95% PI 1,67-16,7; p=0,005). Mūsų atliktame tyrime nustatėme panašius rezultatus, PSA 0-9 ng/ml sudarė 77,65 % visų atvejų, 10-20 ng/ml – 18,27 %, PSA daugiau nei 21 ng/ml sudarė 4,08 %. 5 metų bendras išgyvenamumas, kai PSA daugiau nei 21 ng/ml, siekė 84,6%, tarp skirtingų grupių išgyvenamumas nesiskyrė (p=0,12). Vienas iš tyrimų nustatė, kad ST skyrimo po RP mediana buvo 90 dienų ir dažniausiai buvo skirta 60 Gy dozė į priešinės liaukos ložę [47]. Kitas tyrimas nurodė, kad dažniausia ST skirta praėjus 122 dienoms po RP ir dozė skirta 60-64 Gy [48]. Taip pat šis tyrimas nustatė, kad skiriant adjuvantinę ST pagerėjo bendras išgyvenamumas 8 % (74 % palyginti su 66 %, p=0,023). Mūsų atliktoje studijoje ST skyrimo mediana po RP buvo 14,19 mėnesių, dažniausia skirta 68,41±3,28 Gy. Nustatėme, kad neradikaliai išoperuotų (R1) grupėje bendras išgyvenamumas nesiskyrė priklausomai nuo to ar buvo, ar ne taikyta ST (p=0,3). Kadangi tyrimas retrospektyvus ir neanalizavome priežasčių ir aplinkybių kuriomis gydytojai

31 nusprendė po RP skirti spindulinę terapiją, darome prielaidą, kad ST dažniausiai buvo skiriama pacientams, kuriems po radikalios prostatektomijos didėjo PSA, t.y. buvo nustatytas biocheminis ligos recidyvas. Nepaisant to, kad galimai ST grupės tiriamųjų prognozė buvo blogesnė, nenustatėme statistiškai reikšmingo bendro išgyvenamumo skirtumo tarp R1 pacientų, kuriems netaikyta ST. Autorius ir kolegos nustatė, kad lokaliu PLV sergančių pacientų po RP 10 metų bendras išgyvenamumas siekė 85 %, o 10 metų vėžio specifinis išgyvenumas – 93 % [40]. Kitas tyrimas parodė, kad po RP 10 metų specifinis vėžio išgyvenamumas buvo 92 %, o 15 metų specifinis vėžio išgyvenamumas – 81 % [49]. Mūsų atliktame tyrime radome, jog lokaliu PLV sergančių pacientų 10 metų bendras išgyvenamumas buvo 80,4 %, o 10 metų vėžio specifinis išgyvenamumas – 96,2 %.

32

14.

IŠVADOS

1. Dėl priešinės liaukos vėžio Kauno klinikose 12 metų laikotarpiu (2004-2016 metais) radikalios prostatektomijos buvo atliktos 2157 pacientams. Pacientų amžiaus vidurkis 62,99±6,44. Dažniausiai nustatytas pT2c stadijos navikas (56 % atvejų), piktybiškumas pagal Gleason 7 balai (63,19 % atvejų), Gleason balų suma 3+4 (52,6 %). 66,6 % atvejų patologinio tyrimo metu nebuvo įvertinti sritiniai limfmazgiai (pNX). 578 pacientams (26,8%) prostatektomija buvo atlikta neradikaliai (R1).

2. Spindulinė terapija taikyta 28,2 % pacientų, kuriems po radikalios prostatektomijos patologas nustatė, jog navikas infiltruoja rezekcinį kraštą (R1). Spindulinė terapija taikyta 0,51 % pacientų, kuriems atlikta operacija buvo radikali (R0).

3. Dažniausiai ST nuo prostatektomijos (38,3%) buvo taikoma 0-6 mėn. laikotarpiu. Mediana buvo 14,19 mėnesių.

4. Nustatyta, kad lokaliu PLV sergančiųjų 5 metų bendras išgyvenamumas buvo 92,4 %, o 5 metų vėžiui specifinis išgyvenamumas – 98,3 %. Vyresnis amžius, didesnė ligos stadija, RKIN, didesnis piktybiškumas pagal Gleason skalę ir išplitimas į sritinius limfmazgius statistiškai reikšmingai blogina išgyvenamumą.

33

15.

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Tikslinga diskutuoti dėl platesnės ir išsamesnės priešoperacinės diagnostikos, kuri leistų tiksliau nustatyti klinikinę stadiją ir padėtų parinkti optimalų gydymo metodą ir jų seką.

34

16.

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. GLOBOCAN: v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. 2012; Available at: http://globocan.iarc.fr. Accessed 10/11, 2017.

2. Nacionalinis vėžio institutas: Vėžys Lietuvoje 2012 metais. 2012; Available at: http://www.nvi.lt. Accessed 10/16, 2017.

3. Valstybinė ligonių kasa: Priešinės liaukos vėžio ankstyvosios diagnostikos programa. 2017; Available at: http://www.vlk.lt. Accessed 10/16, 2017.

4. EUCAN factsheets: Prostate cancer. 2012; Available at:

http://eco.iarc.fr/eucan/CancerOne.aspx?Cancer=29&Gender=1. Accessed 10/16, 2017.

5. Parker C, Gillessen S, Heidenreich A, Horwich A, ESMO Guidelines Committee. Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015 Sep;26 Suppl 5:v69-77.

6. Austin JP, Convery K. Age-race interaction in prostatic adenocarcinoma treated with external beam irradiation. Am J Clin Oncol 1993 Apr;16(2):140-145.

7. Gronberg H, Damber JE, Jonsson H, Lenner P. Patient age as a prognostic factor in prostate cancer. J Urol 1994 Sep;152(3):892-895.

8. Herold DM, Hanlon AL, Movsas B, Hanks GE. Age-related prostate cancer metastases. Urology 1998 Jun;51(6):985-990.

9. Obek C, Lai S, Sadek S, Civantos F, Soloway MS. Age as a prognostic factor for disease recurrence after radical prostatectomy. Urology 1999 Sep;54(3):533-538.

10. Gleason DF, Mellinger GT, Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of Prognosis for Prostatic Adenocarcinoma by Combined Histological Grading and Clinical Staging. J Urol 2017 Feb;197(2S):S134-S139.

11. Harnden P, Shelley MD, Coles B, Staffurth J, Mason MD. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007 May;8(5):411-419.

12. Sim HG, Telesca D, Culp SH, Ellis WJ, Lange PH, True LD, et al. Tertiary Gleason pattern 5 in Gleason 7 prostate cancer predicts pathological stage and biochemical recurrence. J Urol 2008 May;179(5):1775-1779.

35 13. Alenda O, Ploussard G, Mouracade P, Xylinas E, de la Taille A, Allory Y, et al. Impact of the primary Gleason pattern on biochemical recurrence-free survival after radical prostatectomy: a single-center cohort of 1,248 patients with Gleason 7 tumors. World J Urol 2011 Oct;29(5):671-676.

14. Grossfeld GD, Latini DM, Lubeck DP, Mehta SS, Carroll PR. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J Urol 2003 Jan;169(1):157-163.

15. Suardi N, Capitanio U, Chun FK, Graefen M, Perrotte P, Schlomm T, et al. Currently used criteria for active surveillance in men with low-risk prostate cancer: an analysis of pathologic features. Cancer 2008 Oct 15;113(8):2068-2072.

16. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011 May 5;364(18):1708-1717. 17. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012 Jul 19;367(3):203-213.

18. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, Dickman PW, Johansson JE, Norlen BJ, et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002 Sep 12;347(11):790-796.

19. Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009 Jan 24;373(9660):301-308.

20. Warde P, Mason M, Ding K, Kirkbride P, Brundage M, Cowan R, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011 Dec 17;378(9809):2104-2111.

21. Yossepowitch O, Briganti A, Eastham JA, Epstein J, Graefen M, Montironi R, et al. Positive surgical margins after radical prostatectomy: a systematic review and contemporary update. Eur Urol 2014 Feb;65(2):303-313.

22. Han M, Partin AW, Chan DY, Walsh PC. An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004 Jan;171(1):23-26.

23. Coelho RF, Chauhan S, Orvieto MA, Palmer KJ, Rocco B, Patel VR. Predictive factors for positive surgical margins and their locations after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2010 Jun;57(6):1022-1029.

36 24. Williams SB, D'Amico AV, Weinberg AC, Gu X, Lipsitz SR, Hu JC. Population-based determinants of radical prostatectomy surgical margin positivity. BJU Int 2011 Jun;107(11):1734-1740.

25. Vesey SG, McCabe JE, Hounsome L, Fowler S. UK radical prostatectomy outcomes and surgeon case volume: based on an analysis of the British Association of Urological Surgeons Complex Operations Database. BJU Int 2012 Feb;109(3):346-354.

26. Boorjian SA, Karnes RJ, Crispen PL, Carlson RE, Rangel LJ, Bergstralh EJ, et al. The impact of positive surgical margins on mortality following radical prostatectomy during the prostate specific antigen era. J Urol 2010 Mar;183(3):1003-1009.

27. Wright JL, Dalkin BL, True LD, Ellis WJ, Stanford JL, Lange PH, et al. Positive surgical margins at radical prostatectomy predict prostate cancer specific mortality. J Urol 2010 Jun;183(6):2213-2218. 28. Ploussard G, Agamy MA, Alenda O, Allory Y, Mouracade P, Vordos D, et al. Impact of positive surgical margins on prostate-specific antigen failure after radical prostatectomy in adjuvant treatment-naive patients. BJU Int 2011 Jun;107(11):1748-1754.

29. Berge V, Berg RE, Hoff JR, Wessel N, Svindland A, Karlsen SJ, et al. Five-year progression-free survival in 577 patients operated on with laparoscopic radical prostatectomy for localized prostate cancer. Scand J Urol Nephrol 2012 Feb;46(1):8-13.

30. Albadine R, Hyndman ME, Chaux A, Jeong JY, Saab S, Tavora F, et al. Characteristics of positive surgical margins in robotic-assisted radical prostatectomy, open retropubic radical prostatectomy, and laparoscopic radical prostatectomy: a comparative histopathologic study from a single academic center. Hum Pathol 2012 Feb;43(2):254-260.

31. Oh JJ, Hong SK, Byun SS, Choe G, Lee SE. Prognostic significance of positive surgical margins after radical prostatectomy among pT2 and pT3a prostate cancer. Urol Oncol 2013 Jul;31(5):595-600. 32. Kim SC, Jeong I, Song C, Hong JH, Kim CS, Ahn H. Biochemical recurrence-free and cancer-specific survival after radical prostatectomy at a single institution. Korean J Urol 2010 Dec;51(12):836-842.

33. Lewinshtein D, Teng B, Valencia A, Gibbons R, Porter CR. The association between pre-operative PSA and prostate cancer-specific mortality in patients with long-term follow-up after radical prostatectomy. Prostate 2012 Jan;72(1):24-29.

37 34. Alkhateeb S, Alibhai S, Fleshner N, Finelli A, Jewett M, Zlotta A, et al. Impact of positive surgical margins after radical prostatectomy differs by disease risk group. J Urol 2010 Jan;183(1):145-150. 35. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2012 Dec 8;380(9858):2018-2027.

36. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009 Mar;181(3):956-962. 37. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Storkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009 Jun 20;27(18):2924-2930.

38. Retel VP, Bouchardy C, Usel M, Neyroud-Caspar I, Schmidlin F, Wirth G, et al. Determinants and effects of positive surgical margins after prostatectomy on prostate cancer mortality: a population-based study. BMC Urol 2014 Nov 5;14:86-2490-14-86.

39. Huri E, Aydogmus Y, Doluoglu OG, Dadali M, Karakan T, Emir L, et al. Effect of positive surgical margins on biochemical failure, biochemical recurrence-free survival, and overall survival after radical prostatectomy: median long-term results. Kaohsiung J Med Sci 2014 Oct;30(10):510-514. 40. Isbarn H, Huland H, Graefen M. Results of radical prostatectomy in newly diagnosed prostate cancer: long-term survival rates in locally advanced and high-risk cancers. Dtsch Arztebl Int 2013 Jul;110(29-30):497-503.

41. Wieder JA, Soloway MS. Incidence, etiology, location, prevention and treatment of positive surgical margins after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 1998 Aug;160(2):299-315. 42. Watson RB, Civantos F, Soloway MS. Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis. Urology 1996 Jul;48(1):80-90.

43. Pfitzenmaier J, Pahernik S, Tremmel T, Haferkamp A, Buse S, Hohenfellner M. Positive surgical margins after radical prostatectomy: do they have an impact on biochemical or clinical progression? BJU Int 2008 Nov;102(10):1413-1418.

44. Chalfin HJ, Dinizo M, Trock BJ, Feng Z, Partin AW, Walsh PC, et al. Impact of surgical margin status on prostate-cancer-specific mortality. BJU Int 2012 Dec;110(11):1684-1689.

38 45. Boorjian SA, Tollefson MK, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Karnes RJ. Clinicopathological predictors of systemic progression and prostate cancer mortality in patients with a positive surgical margin at radical prostatectomy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 Mar;15(1):56-62.

46. Masieri L, Minervini A, Vittori G, Lanciotti M, Lanzi F, Lapini A, et al. The role of free to total PSA ratio in prediction of extracapsular tumor extension and biochemical recurrence after radical prostatectomy in patients with PSA between 4 and 10 ng/ml. Int Urol Nephrol 2012 Aug;44(4):1031-1038.

47. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005 Aug 13-19;366(9485):572-578.

48. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009 Mar;181(3):956-962. 49. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998 Sep 16;280(11):969-974.