LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO MEDICINOS AKADEMIJOS
MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
LSMUL KK PLASTINĖS IR REKONSTRUKCINĖS CHIRURGIJOS KLINIKA
2014-2016 M. LSMUL KK VEIDO SRITIES BAZALINIŲ LĄSTELIŲ KARCINOMOS CHIRURGINIO GYDYMO IR EPIDEMIOLOGIJOS APŽVALGA
AUTORIUS: VI K. 24 GR. STUDENTAS EDVARDAS NAUJALIS MOKSLINIS VADOVAS: PROF. RYTIS RIMDEIKA
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
3.1. Padėka ... 7
3.2. Interesų konfliktas ... 7
3.3. Etikos komiteto leidimas ... 7
4. SANTRUMPOS ... 8
5. SĄVOKOS ... 9
6. ĮVADAS ... 10
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 11
7.1. Darbo tikslas ... 11 7.2. Tyrimo uždaviniai: ... 11 8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12 8.1. Epidemiologija ... 12 8.2. Rizikos veiksniai ... 12 8.3. TNM klasifikacija ... 13 8.4. Metastazavimas ... 14
8.5. Klinikiniai ligos požymiai ir morfologija ... 14
8.6. Diagnostika ... 15 8.7. Didelės rizikos BLK ... 16 8.8. Chirurginis gydymas ... 17 8.9. Recidyvavimas ... 23 8.10. Profilaktika ... 24 9. METODOLOGIJA ... 25 9.1. Darbo metodika ... 25 9.2. Tiriamieji pacientai ... 25
9.3. Duomenų analizės metodas ... 25
10. REZULTATAI ... 27
10.1. Pacientų amžius ir lyties pasiskirstymas ... 27
10.2. Kreipimosi laikas ... 27
10.3. Navikų pasiskirstymas veido srityse ... 29
10.4. Rizikos nustatymas remiantis lokalizacija ir dydžiu ... 29
10.5. Navikų morfologija ... 30
3
10.7. BCC operacinio gydymo rezultatai ... 30
10.8. Radikalumas ... 31
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 34
12. IŠVADOS ... 37
13. REKOMENDACIJOS ... 38
4
1. SANTRAUKA
Edvardas Naujalis
2014-2016 m. LSMUL KK veido srities bazalinių ląstelių karcinomos chirurginio gydymo ir
epidemiologijos apžvalga
Tyrimo tikslas. Išanalizuoti pacientų, kuriems 2014-2016 metais buvo nustatyta veido srityje bazalinių ląstelių karcinoma, operacinio gydymo pasiektus rezultatus, epidemiologinius duomenis.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų amžiaus, lyties pasiskirstymą, kreipimosi laiką. 2. Įvertinti navikų lokalizacijos pasiskirstymą, morfologinius tipus, stadijas, navikų pagal didelės ir mažos recidyvavimo rizikos, remiantis lokalizacijos ir dydžio kriterijum, pasiskirstymą. 3. Įvertintį operacinio gydymo rezultatus. 4. Įvertinti gydymo radikalumą ir radikalumo sąsajas su kitais veiksniais.
Darbo metodika. Duomenys išanalizuoti iš His pacientų sistemos. Buvo vertinamas pacientų amžius, naviko dydis, lokalizacija, morfologija, TNM stadija, kreipimosi laikas po darinio atsiradimo, taikytas operacinis gydymas, vertintas radikalumas bei tolimesnė taktika po nepasiekto radikalumo. Tyrimo rezultatai. Vidutinis pacientų amžius – 71.03 metai. Moterų buvo dvigubai daugiau nei vyrų (p<0.001), atitinkamai 382 ir 167. 10.7% pacientų turėjo daugiau nei vieną BLK. Dauguma pacientų (35.7%) kreipėsi į gydymo įstaigą po daugiau nei metų nuo darinio pastebėjimo. Daugiausia navikų nustatyta nosies 261 (46.1%) ir skruosto 115 (20.3%) regionuose, dažniausias morfologinis tipas buvo infiltracinis 443 (78.3%), navikai vyravo T1 ir T2 stadijos. Mazginis tipas labiau pasitaikė T2 grupėje, o paviršinis T1 grupėje. Dažniausias operacinis gydymas buvo ekscizija su fasciokutanine plastika 461 (81.4%). Ekscizija su fasciokutanine plastika dažniau taikyta T1 grupėje, o Ekscizija su ADP labiau taikyta T2 grupėje. Radikaliai pašalinti 474 (83.6%) dariniai, o neradikaliai 93 (16.4%). Radikaliau navikai šalinti mažos rizikos recidyvui grupėje, nosies srityje radikalumas buvo mažiausias, moterims navikai šalinti radikaliau, radikaliau šalinta T1 stadijos lyginant su T2, mazginis tipas šalintas radikaliau, o infiltracinis tipas mažiau radikaliai. Tolimesnę taktiką neradikaliai pašalintiems navikams daugiausiai sudarė konsultacija ir stebėjimas.
Išvados: 1. Pacientai pagrinde buvo vyresnio amžiaus (vidurkis 71,09 m.) ir moterų buvo dvigubai daugiau negu vyrų (p ≤ 0.05). Tiek vyrai, tiek moterys kreipėsi vienodai vėlai, dažniausiai po metų laiko nuo darinio atsiradimo. 2. Daugiausiai navikų buvo nosies ir skruosto srityje, dažniausiai jie buvo nustatyti T1 ir T2 stadijos ir infiltracinio tipo. Dauguma navikų priklausė didelei rizikai recidyvuoti vertinant pagal lokalizacijos ir dydžio kriterijų. 3. Dažniausias operacinis gydymas buvo ekscizija su fasciokutatine plastika. 4. Nosies srityje buvo mažesnis radikalumas lyginant su kitais regionais (p ≤ 0.05). Vyrams nustatytas mažesnis radikalumas negu moterims (p ≤ 0.05). Geresnis radikalumas pasiektas žemos rizikos recidyvui, T1 stadijai ir mazginio tipo navikamas (p ≤ 0.05), o infiltracinio naviko buvo žemiausias radikalumas (p ≤ 0.05).
5
2. SUMMARY
Edvardas Naujalis
2014-2016 LUHSH KC review of surgical treatment and epidemiology of basal cell carcinoma in the facial area
Aim. To analyze the results of surgical treatment and epidemiological data of patients who in 2014-2016 have been diagnosed with basal cell carcinoma in the facial area.
Objectives. 1. To determine the age, gender distribution, time of referral. 2. To evaluate the distribution of tumour localization, morphological types, stages, and the distribution of tumours according to the risk of high and low recurrance, based on the localization and size criteria. 3. To evaluate the results of surgical treatment. 4. To assess the radicality of the treatment and the relationship between radicality and other factors.
Methods. The data is analyzed from His patients‘ system. Patients‘ age, tumour size, localization, morphology, stage of TNM, time of referral after the emergence of the lesion and surgical treatment were assessed, radicality as well as further tactics after unachieved radicality were evaluated. Results. The average age of patients is 71.03 years. The number of women was twice as high as males (p <0.001), 382 and 167 respectively. 10.7% patiens had more than 1 BCC. Most patients (35.7%) referred to a treatment facility more than a year after noticing the lesion. Most tumours were found in nose 261 (46.1%) and cheek 115 (20.3%) areas, the most frequent morphological type was infiltrative 443 (78.3%), tumours dominated in T1 and T2 stages. Nodal type was more common in the T2 group, whereas superficial in the T1 group. The most common surgical treatment was excision with fasciocutaneous plastic 461 (81.4%). Excision with fasciocutaneous plastic was more commonly applied in the T1 group, while excision with ADP was more commonly used in the T2 group. Complete excision was in 474 (83.6%) lesions, and incomplete in 93 (16.4%). Tumours were excised more radically in the low-risk recurrence group, the complete excision was the lowest in the nose area, tumours were excised more radically for women, excision was more radical in T1 compared to T2, the nodal type was excised more radically and the infiltrative type was less radically excised. Further tactics for non-radically excised tumours were mainly consultation and observation.
Conclusions. 1. Patients were mostly elderly (mean 71.09 years) and there were two times more women than men (p ≤ 0.05). Both men and women referred for treatment equally late, usually one year after the emergence of lesion. 2. Most of the tumours were in the nose and cheek areas, most commonly they were diagnosed in T1 and T2 stages and were infiltrative type. Most tumours were considered to be at high risk of recurrence, which is based on localization and size criteria. 3. The most common surgical treatment was excision with fasciocutaneous plastic. 4. There was low radicality in the nose area comparing to other regions (p ≤ 0.05). Men had lower radicality than women (p ≤ 0.05). Better radicality was achieved for low risk recurrance group, T1 stage and nodal type tumours (p ≤ 0.05). Infiltrative
6 tumours had the lowest radicality (p ≤ 0.05).
7
3.
PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO
LEIDIMAS
3.1. Padėka
Dėkoju savo mokslinio darbo vadovui Prof. Ryčiui Rimdeikai už pastabas, žinias, malonų bendradarbiavimą ir vadovavimą atliekant tiriamąjį darbą.
Taip pat dėkoju LSMU MA Plastinės ir Rekonstrukcinės chirurgijos klinikos rezidentams už vertingus patarimus ir pagalbą.
3.2. Interesų konfliktas
Atliekant šį baigiamąjį darbą interesų konflikto nekilo. 3.3. Etikos komiteto leidimas
8
4. SANTRUMPOS
ADP – Autodermoplastika -
BLK – Bazalinių ląstelių karcinoma OKT – Optinė koherentinė tomografija
9
5.
SĄVOKOS
Bazalinių ląstelių karcinoma – supiktybėjusios epidermio apatinio sluoksnio pamatinės ląstelės, dažniausias odos piktybinis darinys.
10
6.
ĮVADAS
Bazinių ląstelių karcinoma (BLK) yra lokaliai plintantis epiderminių bazalinių lastelių vėžys. Tai yra pats dažniausias odos vėžys [1-3] ir jo pasireiškimas greitai pranoks visas kitas vėžio formas [4].
Odos vėžiai skirstomi į dvi grupes – melanominius ir nemelanominius odos vėžius. Iš nemelanominių odos vėžių, 75-80% yra BLK [5] ir iki 85% iš jų yra galvos ir kaklo srityje [6, 7]. Laiku atpažinti ligą yra labai svarbu todėl, kad anksti ją diagnozavus bus mažesnė naviko infiltracija į sveikus audinius ir tuo pačiu atliekama rezekcija, o tai nulems geresnę kosmetinę ir funkcinę rekonstrukciją. Įrodymai teigia, kad darinio neįvertinimas yra pagrindinė nemelanominio odos vėžio vėlyvo
diagnozavimo priežastis [8]. Spėjama, kad bendra ligos diagnozės ir gydymas padidės 50% iki 2030
metų [9] o po 2020 metų visų nemelanominių odos vėžio atvejų proporcija virš 80 metų amžiaus grupėse, kurioms bus reikalingas gydymas, tikriausiai išaugs sparčiai visame pasaulyje [10].
Šiame tyrime bus nagrinėjamos Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos skyriuje 2014-2016 metais veido srityje operaciniu būdu gydytos BLK.
Veido sritį sudaro šios dalys: priekinė ir užpakalinė veido sritys [11]. Priekinė veido sritis skirstoma į: 1) akiduobės sritis, regio orbitalis; 2) nosies sritis, regio nasalis; 3) burnos sritis, regio oralis; 4) smakro sritis, regio mentalis; 5) skruosto sritis, regio mentalis; ir 6) poakinė sritis, regio infraorbitalis. Šoninę veido sritį sudaro šios zonos: 1) paausio ir kramtomojo raumens sritis, regio parotideomasseterica; 2) žando sritis, regio buccalis.
11
7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
7.1. Darbo tikslas
Išanalizuoti pacientų, kuriems 2014-2016 metais buvo nustatyta veido srityje bazalinių ląstelių karcinoma, operacinio gydymo pasiektus rezultatus, epidemiologinius duomenis.
7.2. Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti pacientų amžiaus, lyties pasiskirstymą, kreipimosi laiką.
2. Įvertinti navikų lokalizacijos pasiskirstymą, morfologinius tipus, stadijas, navikų pagal didelės ir mažos recidyvavimo rizikos, remiantis lokalizacijos ir dydžio kriterijum, pasiskirstymą. 3. Įvertintį operacinio gydymo rezultatus.
12
8.
LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Epidemiologija
BLK pasireiškimas geografiškai skiriasi ir auga visame pasaulyje [7, 12-15]. Vertinant gautus Lietuvos vėžio registro duomenis, BLK veido srityje (C44.0, C44.1 ir C44.3 diagnozės bendrai) kasmet didėja. 1995 metais veido srities BLK sudarė 510 atvejų, 2005 m. – 1020, o paskutiniais duomenimis
2012 m. – 1166. Tiek vyrų, tiek moterų ligotumas vienodai auga ir moterų sergamumas yra dvigubai
didesnis negu vyrų [16]. Nuo 1994 iki 2006 metų Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktos nemelanominio odos vėžio procedūros visose kūno srityse beveik padvigubėjo [17].
BLK pasireiškimą lemiantis geografinis pasiskirstymas labiausiai yra susijęs su tiesioginiu saulės spindulių gavimu. Liga labiausiai pasireiškia tarp 60 ir 80 metų amžiaus žmonių. Daugiau nei 95% pacientų yra virš 65 metų, tačiau pastaruoju metu buvo pastebėta, kad ligos dažnis jau taip pat auga populiacijoje virš 40 – ies metų [18]. Neseniai publikuota metaanalizė parodė ligos sergamumo normų
regioninius skirtumus 100 000 gyventojų populiacijai: 115 BLK atvejų užfiksuota Didžiojoje
Britanijoje, 70-80 BLK – Vokietijoje, Šveicarijoje ir Italijoje; 170 BLK – Jungtinėse Valstijose; ir >800 BLK atvejų užfiksuota Australijoje [19]. Apie 75 000 naujų BLK atvejų kiekvienas metais pasireiškia Jungtinėje Karalystėje, ir spėjama, kad šis skaičius išaugs iki 2040 metų [10].
Paprastai liga dažniau pasireiškia vyrams, taip pat studijos rodo, kad liga agresyvesnė vyrų grupėje [9, 20]. Vis daugiau pastebimas susirgimų didėjimas moterų grupėje [21]. BLK atsiradimo rizika and galvos ir kaklo didėja kartu su didėjančiu amžiumi [22]. Verta paminėti, kad per pastaruosius 30 metų, moterų, kurioms mažiau negu 40 metų, kenčiančių nuo BLK, skaičius išaugo trigubai [23].
8.2. Rizikos veiksniai
Didžiausias rizikos faktorius, lemiantis BLK atsiradimą, yra saulės ultravioletinės radiacijos poveikis [24, 25], kurį paaiškina geografiniai skirtumai, ir tai, kodėl liga dažniau pasireiškia vietose, kur kūnas yra veikiamas saulės. Saulės poveikis vaikystėje atlieka ypač svarbų vaidmenį [26].
Per pastaruosius du dešimtmečius vidutinis BLK pacientų amžius sumažėjo todėl, kad soliariumai tapo vis populiaresni tarp jaunų žmonių [27]. Žmonės, kurie neatsakingai deginasi saulėje bei kurių odos tipai lemia greitus nudegimus, turi 10-20 kartų didesnę BLK tikimybę negu tie, kurių oda yra tamsesnė, net jeigu jie gyvena toje pačioje vietovėje [28]. Kiti rizikos faktoriai yra radioterapija, arsenikas ir imunosuprecija, ypač stiprų poveikį jie turi organų transplantacijos pacientams (rizika yra didesnė nuo 10 iki 20 kartų pacientams po organų transplantacijos [29, 30]. BLK net gali išsivystyti traumuotose veido vietose [31]. Taipogi svarbus pačio žmogaus fenotipas ir jautrumas radiacijai: šviesi
13 oda, šviesi akių spalva, raudoni plaukai, šiaurės Europos kilmė, vyresnis amžius, strazdanos vaikystėje ir praeityje didesnis skaičius nudegimų saulėje [32, 33]. Daugiau rizikos veiksnių nurodyta 1 lentelėjė.
1 lentelė. BLK rizikos veiksniai [34]
Susiję rizikos veiksniai Nesusiję rizikos veiksniai
• UV šviesos buvimas: Saulės radiacijos jautrumas Soliariumai
Puva terapija didelėmis dozėmis • Jonizuojanti radiacija: Jonizuojančios radiacijos terapija Atominių bombų sprogimai, katastrofos
• Imunosupresija pacientams po organų
transplantacijos • ŽIV + pacientai
• Chroninis arseniko poveikis • Aukštas socioekonominis statusas
• Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo • Alkoholis
• Arbata
• Dažovės
8.3. TNM klasifikacija
Lietuvoje dažniausiai nustatoma T1 stadijos navikai [16]. TNM klasifikacija pavaizduota 2 lentelėje
2 lentelė. BLK TNM klasifikacija [35]
T Klasifikacija N Klasifikacija M Klasifikacija
T1 Auglys ≤2 cm didžiausiame matmenyje
N0 jokios metastazės regioniniame limfmazgyje
M0 nėra metastazių
T2 Auglys ≤2 cm, bet ne >5 cm didžiausiame matmenyje
N1 Vienas periferinis limfmazgis ≤ 3 cm didžiausiame matmenyje
14 T3 Auglys >5cm
didžiausiame matmenyje
N2 vienas arba daugiau limfmazgių dižiausiame matmenyje nuo 3 iki 6 cm
T4 Auglys apima gilesnes struktūras, pvz. kremzlę, griaučių raumenis arba kaulą
N3 vienas arba daugiau limfmazgių dižiausiame matmenyje >6 cm
8.4. Metastazavimas
Metastazinė BLK (mBLK) yra reta, pasireiškianti 0.0028% - 0.55% visų atvejų, nėra aiškiai apibrėžta, ir mažiau nei 400 ligos atvejų buvo aprašyta literatūroje [36, 37]. Lietuvos duomenimis, per visą nepriklausomybės laikotarpį iki 2012 metų, metastazės nuo veido srities BLK nustatyta penkiais atvejais, kas sudaro 0,029% tikimybę [16]. Metastazės yra labai retos, todėl nepakanka informacijos apie ilgalaikį išgyvenamumą ir gydymą.
Metastazinis bazalinių ląstelių vėžys ilgą laiką buvo siejamas su labai prasta prognoze, tačiau naujesni duomenys rodo geresnius rezultatus. Jie siejami su naujesniais gydymo metodais: Hedgehog kelio ihibitoriais - Vismodegibas ir Sonidegibas, taip pat platina pagrįstais chemoterapijos ciklais.
Metastazės labiausiai pasireiškė pacientams, turintiems ilgą medicininę istoriją ir turėjusiems juonizuojančią terapiją. BLK dažniausiai išplinta ties limfagyslėmis ir ligos metastazės pagrinde aptinkamos limfmazgiuose, plaučiuose, kauluose, krūtinplėvėje, blužnyje ir smegenyse [38-41]. Nepaisant naviko gana žemo metastazavimo, veido srityje esantis navikas gali tapti mirtinu dėl specifinės anatomijos šiame regione [42].
8.5. Klinikiniai ligos požymiai ir morfologija
Skirtingų tipų BLK gali atsirasti įvairiose anatominėse lokalizacijose, todėl būtent tai lemia ligos gydymą ir prognozę. Klinikinės morfologijos pagrindu, BLK yra klasifikuojamos į keturis pagrindinius tipus: mazginės, paviršinės, sklerozuojančios, infiltracinės [7]. Skirstymas yra įvairus ir kiti autoriai papildomai išskiria skirtingus tipus, tokius kaip: mišrios, bazoplokščialąstelinės ir pigmentuotos.
Pakitimai paprastai didėja lėtai, kartais tik 0.5 mm per 70 dienų [43]. BLK gali turėti įvairių klinikinių pateikimų, tačiau dauguma pacientų tai apibūdina kaip negyjantį gumbą arba “skaudantį spuogelį”, kuris auga lėtai ir neturi ligos požymių.
Pažeidimas gali pasireikšti per kraujavimą arba šašo susiformavimą, kuris gali nukristi miego metu, palikdamas kraujo ant pagalvės. Mazginė BLK gali būti panaši į permatomą papulę, plokštelę, mazgą arba cistos tipo guzelį, turintį apvalius kraštus, teleangiektazijas ir centrinį įdubimą su išopėjimu arba be jo (2 pav. A). Sklerozuojanti BCC primena lėtai didėjantį balkšvą randą, kuris gali turėti didelį
15 subklinikinį išplitimą (2 pav. B). Paviršinė BLK gali būti lėtai auganti, pleiskanota, rausva dėmė ar plokštelė, kuri primena egzemą, psoriazę arba Boveno ligą - intraepitelinį vėžį (2 pav. C). Infiltracinė linkusi būti storesnė nei sklerozuojanti BLK, nevienodos išvaizdos, sunkiai matomi kraštai, matomos teleangiektazijos (2 pav. D)
2 pav. Klinikinės bazalinių ląstelių karcinomos formos [44].
8.6. Diagnostika
Dauguma BLK gali būti lengvai diagnozuotos, remiantis ligos istorija ir klinikine apžiūra. Jeigu yra neaiškumų, tuomet nustatoma naudojant rankinį dermatoskopą, kuris patvirtins diagnozę [4, 45]. Diagnostinis tikslumas yra pasiekiamas esant geram apšvietimui, padidinimui ir naudojant dermatoskopą. Egzistuoja keletas diagnozių, kurias reiktų diferencijuoti nuo BLK, todėl kylant abejonėms, reikia atlikti histologinį patikrinimą [46]. Histopatologinis tyrimas yra vienintelis testas, galintis patvirtinti visišką BLK diagnozę. Po diagnozės, rizika atsirasti tolimesnei BLK yra apie dešimt kartų didesnė negu paprastai [47].
16 Vaizdiniai testai - kompiuterinė tomografija (KT) arba magnetinis rezonanso tyrimas (MRT) yra naudojami tam, kad nustatyti neoplastinio infiltravimo apimtį kai įtariamas kremzlės, kaulo, nervo, akies obuolio ar paausinės liaukos įtraukimas [48, 49].
Kiti metodai dėl savo riboto prieinamumo yra vis dar naudojami moksliniams tyrimams ir dėl akademinio susidomėjimo, tačiau jie neatlieka svarbaus vaidmens klinikinėje diagnostikoje. Šiuos metodus apima:
1. Aukštos raiškos ultragarsinis tyrimas gali būto panaudotas kaip dar vienas diagnostinis įrankis suteikiant patobulintą priešoperacinį planą. Šis įrankis gali būti panaudojamas kaip neinvazinis, lengvas ir pigus patikros metodas įvairiems odos vėžio formoms nustatyti bei suteikti informacijos apie pažeidimo ribas, formą, sluoksnių įsitraukimą ir kraujagyslių konfigūracijas [50].
2. Optinė koherentinė tomografija (OKT tyrimas) – veikimo mechanizmas yra panašus į ultragarsinį ištyrimą, tačiau vietoje ultragarso yra naudojama infraraudonieji spinduliai, dėl kurių įmanoma padaryti regimus odos sluoksnius ir kraujagysles. Remiantis duomenimis, OKT tyrimas yra patikimas nustatant BLK, tačiau vis dar negalima nustatyti morfologinių tipų. Šiam diagnostikos metodui reikalinga patobulinta technologija nuotraukų analizėje atpažįstant tam tikras struktūras, kas pagerintų diagnostines OKT tyrimo galimybes [51-58]. Taip pat aukštos raiškos OKT leidžia identifikuoti pooperacinę BLK ex vivo metodu, tačiau šis būdas vis dar turi apribojimų nustatant auglio rezekcijos kraštus lyginant su patologinio šaldytų pjūvių tyrimo vertinimu [59].
3. Dar viena neinvazinė diagnostinė procedūra – lazeriniu skenavimo konfokaliniu mikroskopu. Tai endogeninės ir egzogeninės dažomosios medžiagos nustatymas specialia šviesa, kuri sukuria galimybę pamatyti ląsteles ir ląstelių struktūras beveik tokiu pat tikslumu, koks yra galimas su histopatologiniu tyrimu [60, 61].
4. Fluorescentinio vaizdo gavimo metodas – perspektyvi dermatologinė procedūra, kuri remiasi lokalinio pritaikymo fotosensibilizatoriaus ir raudonos šviesos kombinacija, pritaikytą šių molekulių absorbavimo spektrui [41, 42]. Tai sukuria skirtingo vaizdo kontrastą tarp sveikų audinių ir neoplastinių audinių [62, 63].
8.7. Didelės rizikos BLK
Anatominės zona (dar vadinami H-zona), kuriose yra didelė rizika naviko išplitimui ir nepilnam pašalinimui, yra šios: vokai, antakiai, akies zona, nosis, lūpos, smakras, priešausio zona (3 pav.) [66]. H-zona atitinka embrionines susijungimo plokšteles, kurios yra siejamos su didele nepilnos ekscizijos ir recidyvavimo rizika. BLK keturis kartus dažniau pasitaiko ant embrioninių susijungimo plokštelių negu ant kitų veido zonų [64]. Veide pasireiškia platesnis subklinikinis išplitimas lyginant su kitomis vietomis [65].
17
3 pav. H-zona (mėlyna spalva pažymėtas plotas)[sudaryta autoriaus]
8.8. Chirurginis gydymas
Didžiosios Britanijos Dermatologų Asociacija ir Amerikos Dermatologų Akademija išleido gaires BLK gydmui [15, 67]. Gydymo variantai yra mikrografinė Moh’s chirurgija, ekscizija, radioterapija, fotodinaminė terapija, imikvimodas, kiuretažas ir elektrodisekacija, krioterapija ir lazeriai. Gydymo pasirinkimą lemia naviko savybės (vieta, dydis, tipas, pirminis darinys ar recidyvas) ir paciento faktoriai (amžius, komorbidiniai sutrikimai ir tai kam teikiama pirmenybė). Skirtingos lokalizacijos veido srityje yra priskiariamos skirtingiems gydymo metodams.
Neseniai Didžiosios Britanijos Nacionalinio sveikatos ir klinikinės kompetencijos instituto (NICE) išleistos gairės propaguoja kelis priežiūros modelius, paremtus naviko sudėtingumu ir operatoriaus patirtimi, susitelkiant ties tam tikrų BLK gydymu arčiau pacientų bendruomenių. Detalios ir aiškios gairės yra prieinamos užtikrinant odos vėžio paslaugų teikimą vietinėmis multidisciplininėmis komandomis, specialistų multidisciplininėmis komandomis, vėžio tinklais, ir šeimos gydydytojais, turinčiais specializavimosi BLK srityje interesuotumą [68].
18 Dauguma veido BLK gali būti sėkmingai išgydomos taikant standartinį chirurginį išpjovimą (taip pat vadinamu dar plačia lokaline ekscizija arba ekscizija su iš anksto nustatytais rezekcijos kraštais, 4 pav.) kartu su anestezija ambulatoriniame skyriuje. Kraštais yra nustatomi atlikus atidžią klinikinę apžiūrą arba atlikus biopsiją.Pilnas pašalinimas (95%) užtikrinamas atlikus eksciziją 4 mm nuo pirminio naviko krašto esant mažesnei negu 20 mm BLK, tačiau atlikus eksciziją 3 mm atstumu nuo krašto, netgi dariniams, kurių vidutiniai išmatavimai 6 x 5 mm, panaikinama tik 85% visų navikų. Agresyvūs tipai, tokie kaip sklerozinė ar infiltracinė BLK, gali turėti didelį subklinikinį išplitimą, todėl tai lemtų platesnius chirurginius kraštus tam, kad būtų užtikrinta pilna ekscizija [15]. Esti rekomendacijos agresyvioms galvos ir kaklo BLK taikyti eksciziją 7 mm nuo naviko krašto [69, 70].
1. Atliekama plačių kraštų ekscizija.
2. Naviko išplitimas gali būt nepastebėtas breadloaf histologijoje.
3. Pasirinkti vertikalūs mėginio segmentai yra vertinami
mikroskopiškai, kad nustatyti ar kraštai yra be navikinio audinio.
4. Naviko išvešėjimas nėra parodytas histologijos A ir C dalyse, kas lemia klaidingai neigiamus kraštus ir tikėtiną naviko atsinaujinimą.
4 pav. Standartinė plačių kraštų ekscizija [1, 71]
Šiuo metu Moh‘s mikrografinė chirurgija (5 pav.) yra laikoma auksiniu standartu gydant sklerozines, mikromazgines ir infiltracines BLK, taip pat recidyvavusias arba nepilnai pašalintas BLK didelės rizikos vietose (H-zona) [1, 71]. Technika apima vėžio išpjovimą, schematišką padalinimą ant išpjauto audinio,
19 kraštų spalvos kodavimą, šviežio, užšaldyto audinio padalijimą horizontaliai ir visų chirurginių kraštų egzaminavimą, kol pacientas laukia.
Tolimesnis išpjovimas yra atliekamas tik tada, kai navikas yra aptinkamas mikroskopiškai chirurginiame krašte. Dėl šios priežasties Moh‘s chirurgija turi didžiausius odos vėžio išgydymo rodiklius bei geriausiai išsaugo sveikus audinius, taip leidžiant pasirinkti daugiau rekonstrukcinių variantų, kurie būtų svarbūs funkciniams ir estetiniams veiksniams veido srityje. Tokios vietos kaip akies, nosies ir burnos zonos turi didelę funkcinę ir kosmetinę svarbą. Kaip teigiama keliuose moksliniuose darbuose, išgydymo rodikliai sieka 99% esant pirminei veido BLK ir 90-93% esant recidyvavusiai BLK.
Standartinės ekscizinės operacijos turi didesnius nepilno naviko pašalinimo rodiklius esant veido BLK, ypač kurios yra lokalizuotos ant centrinės veido dalies, todėl Moh‘s chirurginė technika yra optimaliausias pasirinkimas gydant visas didelės rizikos BLK ir recidyvavusius darinius. Rizikos skalės gali padėti pasirinkti tinkamą gydymo metodą [72].
1. Vėžio įvertinimas.
2. Matomo darinio ekscizija.
3. Plono sluoksnio paėmimas, schematiškas padalinimas ir analizavimas pasitelkiant mikroskopą.
4. Išpjaunami papildomi sluoksniai, kuriame buvo navikiniai pakitimai.
5. Sluoksniai šalinami tol, kol nebelieka vėžinių patikimų, tokiu būdu maksimaliai sumažinama recidyvavimo rizika.
5 pav. Mohs mikrografinė technika [1, 71]
Multidisciplininės komandos diskusija yra patartina [12], kai strategijos yra kruopščiai planuojamos dėl chirurginės ekscizijos, rekonstrukcijos galimybių, veidinių nervų reabilitacijos, protezų galimybės aptarimo ir tolimesnio adjuvantinio gydymo, t.y. radioterapijos ir chemoterapijos [73]. Vismodegibas
20 yra naujai patvirtinta vaistas lokaliai pažengusiai BLK gydyti, kuri nepasiduoda įprastiniam chirurginiam ar radioterapiniam gydymui [74].
Chirurginių metodų palyginimas aprašytas 3 lentelėje.
3 lentelė. BLK įvarių chirurginių gydymo metodų palyginimas [78, 79]
Pavadinimas Trūkumai Privalumai
Chirurginė ekscizija
Navikai, esantys chirurgiškai
sudėtinguose regionuose gali privesti prie anatominių ir funkcijos sutrikimų (pvz. voko krašto deformavimas)[76].
Greitas gydymo metodas, geri kosmetiniai rezultatai.
Mohs mikrografinė technika
Daugiau atimantis laiko negu
ekscizija. Ribotas skaičius apmokytų gydytojų, brangiau negu ekscizija, galimybė atlikti tik specializuotuose centruose[76, 77].
Teikiama pirmenybė navikas, esantiems didelės recidyvavimo tikimybės regionuose, dideliems navikams (>2 cm), ir neaiškių ribų dariniams. Leidžia tiksliai pašalinti naviką išsaugant sveikus audinius. Optimalus didelės rizikos zonose.
CO2 lazeris Reikalinga priešoperacinė biopsija,
kadangi gydymo metu nėra galimybės įvertinti histologijos.
Tinkamiausi kandidatai lazeriams yra tie, kurie turi daugybinius navikus, geri kosmetiniai rezultatai, neinvazinis metodas[76]
Kriochirurgija Dauguma BLK atkritimo atvejų buvo
aptikti taikant krioterapiją [24]. Neefektyvus atsinaujinus dariniui, nėra galimybės histologiniam įvertinimui.
Greitas ir pigus, minimaliai invazyvus ir mažai skausmingas metodas.
Kiuretažas ir elektrodisekacija
Nėra galimybės histologiniam įvertinimui, todėl turi būti atlikta priešoperacinė biopsija. Negali būti naudojami atsinaujinusiems augliams, taip pat augliams <2 cm skersmens ir neaiškių kraštų dariniams[76]
Priešoperacinis kiuretažas gali būti naudingas apibrėžiant BLK kraštus, ypač esant mazginei ir paviršinei BLK[75]. Minimaliai invazinė procedūra, pigus metodas.
21 Gydymo pasirinkimas nuo naviko požymių pateiktas 4 lentelėje.
4 lentelė. Gydymo pasirinkimas atsižvelgiant į vėžio požymius [80] Naviko
požymis
Mohs operacija Ekscizija, Elektrodesikacija ir
kiuretažas, kriochirurgija, spindulinė terapija
Pirminis ar recidyvas
recidyvas ar nevisiškai pašalintas Pirminis
Lokalizacija Didelės rizikos (H-zona) Mažos rizikos
Histologinis rezultatas
Agresyvus augimo būdas: sklerozinė, infiltracinė, perineurinė ar
perivaskulinė invazija.
mazginė, paviršinė
Dydis >0.6-1cm ant veido <0.6-1cm ant veido
Klinikinis vaizdas
Neapibrėžtos ribos, multicentrinis, spindulinis, genetinis sindromas su daugybiniais augliais
Aiškiai apibrėžtos ribos
22 5 pav. Rekomenduojama diagnostika ir gydymas įtariant BLK darinį [81]
Įtartinas pažeidimas: 1. Istorija
2. Visa odos ir limfmazgio apžiūra 3. Dermatoskopija
4. Biopsija, jeigu klinikinė/dermatologinė nuotrauka yra dviprasmiška
5. Vaizdiniai tyrimai, įtariant išplitusį naviką ar kaulo, kraujagyslės infiltraciją.
6. Naviko atsinaujinimo rizikos faktorių įvertinimas
Žemos rizikos darinys
Galima operacija Ekscizija BLK kraštas > 4 mm Operacija negalima arba pacientui nepriimtina Radioterapija Krioterapija 5-fluoroucilas Imikvimodas 1 x per dieną/6-12 savaičių Fotodinaminis metodas Aukštos rizikos darinys Galima operacija Ekscizija BLK kraštas > 4 mm Mohsmikrografinė technika Operacija negalima arba pacientui nepriimtina Radioterapija Vismodegibas (pažengusi/ metastazavusi BLK) Klinikiniai tyrimai, jeigu kiti metodai yra neefektyvūs arba
23 8.9. Recidyvavimas
BLK, priešingai negu kiti piktybiniai navikai, retai lemia paciento mirtį, penkerių metų išgyvenamumas kaip išeities rodiklis nėra patvirtintas. Dėl šios priežasties, vertinant BLK gydymo efektyvumą, yra naudojamas ligos pasikartojimo rodiklis penkerių metų kontrolės periode. Taip pat yra svarbu atsižvelgti į kosmetinius ir funkcinius rezultatus bei gydymo komfortą.
Šiuo metu sudėtinga vieningai įvertinti, kuris destrukcinis metodas yra geriausias. Faktas, kad dabartinė literatūra stokoja prospektyvinių tyrimų, kuriuose būtų lyginami skirtingi metodai, ir kad pacientų kvalifikacijos kriterijai yra labai siaurūs ir tinkami tik atskiriems metodams, taigi nėra galimybės metodų objektyviai palyginti. Dažnai manoma, kad kiekvienas metodas yra geras, jeigu jis yra panaudotas patyrusio specialisto atitinkamame atvejyje. Nepaisant akivaizdaus histologinio pašalinimo, ligos recidyvas gali vistiek pasireikšti. Recidyvavimo rizika po operacijos yra tarp 5-15%. Tai priklauso nuo ligos sunkumo, jos lokalizacijos, naviko histologinio tipo ir chirurginės technikos [82]. Kai kurie specialistai mano, kad tai susiję su poodinio audinio specifine anatomine struktūra, kuri sukuria gilesnę invaziją [80]. Recidyvavimo dažnis po įvairių chirurginių metodų pateikiamas 5 lentelėje.
5 lentelė. Recidyvavimo rizika penkių metų laikotarpyje po pirminio ir recidyvusio vėžio gydymo [80]
Gydymas Pirminis navikas, % Recidyvas, %
Moh‘s operacija 1.0 5.6
Chirurginė ekscizija 10.1 17.4
Krioterapija 7.5 13.0*
Elektrodisekacija ir kiuretažas 7.7 40.0
*Mažiau negu penkeri metai
Rizikos veiksniai turintys sąsają su recidyvavimo nurodyti 6 lentelėje.
6 lentelė. Rizikos veiksniai recidyvavimui [66]
Požymis Maža rizika Didelė rizika
Lokalizacija/dydis Žandas <10 mm Žandas ≥10 mm
H-zona*
Ribos Gerai apibrėžtos Neaiškiai apibrėžtos
Pirminis vs Recidyvas Pirminis Recidyvas
24
Radioterapija praeityje (-) (+)
Tipas Mazginė, paviršinė Sklerozinė, infiltracinė,
bazoplokščialąstelinė ir kiti agresyvūs augimo būdai
Perineurinė invazija (-) (+)
*H-zonoje rekomenduojama taikyti Mohs chirurginę techniką, esančius mažesnius nei <6 mm navikus
galima gydyti kitais metodais, jeigu taikomas sveikų kraštų pašalinimas mažiausiai 4 mm nuo
pirminio naviko ir neesant ryškaus galimo anatominio ir funkcinio pažeidimo.
8.10. Profilaktika Pirminė profilaktika:
1. Dermatologinis stebėjimas pacientų, kuriems genetiškai turi polinkį į UV sukeltą odos vėžį ir kuriems yra ilgalaikė imunosupresiją.
2. Ugdyti visuomenę apie teisingą apsisaugojimą nuo saulės spinduliuotės ir apie odos vėžio ankstyvos diagnostikos galimybes.
Antrinė profilaktika:
1. Šviesti pacientus apie teisingą apsisaugojimą nuo saulės spinduliuotės. 2. Šviesti pacientus apie odos vėžio ženklus ir simptomus [83].
25
9. METODOLOGIJA
Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kuriame buvo analizuojami pacientų, gydytų 2014-2016 metų LSMUL KK plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos skyriuje, dėl bazalinių ląstelių karcinomos veido srityje, ligos epikrizės.
9.1. Darbo metodika
Išanalizuotos 549 pacientų ligos epikrizės. Epikrizės buvo nagrinėjamos His pacientų sistemoje. Analizuojant, buvo vertinamas pacientų amžius, naviko dydis, lokalizacija, morfologija, TNM stadija, kreipimosi laikas po darinio atsiradimo, taikytas operacinis gydymas, vertintas radikalumas bei tolimesnė taktika po nepasiekto radikalumo.
27 metų senumo Niujorko universiteto retrospektyvinėje analizėje buvo nustatytas svarbus vaidmuo lokalizacijos ir dydžio kriterijui [66]. Joje teigiama, kad aukšta rizika recidyvavimui yra tada, kai aukštos rizikos lokalizacijose navikas yra ≥6 mm dydžio, o žemos rizikos lokalizacijose navikas yra ≥10 mm, todėl remiantis šia analize darinio dydis suskirstytas į keturias grupes: (1) Navikas <6 mm didelės rizikos lokalizacijos zonose; (2) Navikas ≥6 mm didelės rizikos lokalizacijos zonose; (3) Navikas <1 cm mažos rizikos lokalizacijos zonose; (4) Navikas ≥1 cm mažos rizikos lokalizacijos zonose.
Kreipimosi laikas buvo suskirstytas į grupes: (1) iki 3 mėnesių; (2) 3-6 mėnesiai; (3) 6-12 mėnesiai; (4) daugiau kaip metai.
Jeigu buvo nustatytas recidyvas ir prieš recidyvą (tyrimo laikotarpyje 2014-2016 m.) LSMU KK plastinės ir rekonstrukcinės chirurgijos skyriuje buvo atliktos operacijos, tai vertinta buvo tiktais recidyvas ir tolimesnė taktika, o ankstesnės operacijos neanalizuotos.
BLK išanalizuota daugiau nei buvo pacientų, kadangi kai kurie pacientai turėjo po kelias BLK veido srityje.
9.2. Tiriamieji pacientai Įtraukimo kriterijai
1. Pacientai su BLK veido srityje. Atmetimo kriterijai
1. Pacientai su genetiniais sutrikimais, kurie iš anksto nulemia daugybinių BLK išsivystymą – bazalinių ląstelių karcinomos (Goltzo-Gorlino) sindromą, Bazekso sindromą, – nebuvo įtraukti į šį tiriamąjį darbą.
2. Pacientai, kuriems veido srityje nebuvo įvardintos tikslesnės lokalizacijos. 9.3. Duomenų analizės metodas
Statistinei analizei atlikti buvo naudojama SPSS 25 (Statistical Package for Social Sciences) programa. Dviejų kokybinių kintamųjų ryšiui patikrinti buvo taikytas Chi-kvadrato (χ2) testas.
26 Statistiškai reikšmingas rezultatas laikytas, kai (p ≤ 0.05). Chi-kvadrato (χ2) post-hoc funkcijai statistiškai reikšmingas rezultatas buvo tada, kai (z ≥ 1.96)
27
10. REZULTATAI
10.1. Pacientų amžius ir lyties pasiskirstymas
Išanalizuota buvo 549 pacientai (7 lentelė, 6 pav.), kuriems 2014-2016 metų laikotarpyje veido srityje nustatyta BCC. Vidutinis amžius pacientų hospitalizacijos metu - 71,09 metai. Vyrų buvo 167 (30.4%), o moterų – 382 (69.6%). Lygindami vyrų ir moterų pasiskirstymą, matome, jog moterų yra dvigubai daugiau negu vyrų (p<0.001). Bendrai 59 (10.7%) pacientai turėjo BLK ir kitose kūno vietose.
7 lentelė. Vidutinis pacientų amžius
Lytis N Vidurkis SN Mažiausias PI Didžiausias PI Procentai(%)
moteris 382 71.66 11.68 70.49 72.84 69.6
vyras 167 69.78 12.94 67.8 71.77 30.4
Iš viso 549 71.09 12.09 70.08 72.1 100.00
6 pav. Pacientų amžiaus histograma 10.2. Kreipimosi laikas
Dauguma pacientų – 196 (35.7%) kreipiasi į gydymo įstaigą po daugiau nei metų nuo atsiradusio darinio veido srityje (7 pav.). Iki 3 mėnesių kreipiasi 80 (14.6%) pacientų, po 3-6 mėnesių – 46 (8.4%),
po 6-12 mėnesių atitinkamai 47 (8.6%) (8 pav.). 36% duomenų nebuvo galima vertinti dėl trūkstamos
informacijos. Nustatyta, kad tiek vyrai, tiek moterys kreipiasi vienodu laiku (χ2 = 3.965, df = 3, p = 0.265).
28 Statistiškai reiškmingai įvertinta, kad T2 stadija buvo dažniausiai po metų kreipimosi, z=2.3.
7 pav. Pacientų kreipimosi laikas nuo darbinio pastebėjimo
8 pav. Vyrų ir moterų kreipimosi pasiskirstymas skirtingose laiko grupėse
14.6% 8.4%
8.6% 35.7%
32.8%
29 10.3. Navikų pasiskirstymas veido srityse
Vertinant BCC pasiskirtymą veido srityje, nustatyta, kad daugiausiai darinių buvo labiausiai nuo saulės neapdengtose vietose – nosies srityje 261 (46.1%), skruosto srityje 115 (20.3%), o mažiausiai buvo smakro 8 (1.4%) ir seilių paausio-kramtomojo raumens srityje 10 (1.8%) (8 lentelė).
8 lentelė. BLK pasiskirstymas skirtingose veido lokalizacijose
Lokalizacija Pacientai(N) Procentai(%)
Nosies regionas 261 46.1 Skruosto regionas 115 20.3 Žando regionas 69 12.5 Akies regionas 61 10.8 Burnos regionas 25 4.4 Poakio regionas 17 3 Paausio-kramtojo raumens sritis 10 1.8 Smakro regionas 8 1.4
10.4. Rizikos nustatymas remiantis lokalizacija ir dydžiu
366 (64.7%) dariniai buvo didelės rizikos regionuose (H-zona), o 200 (35.3%) buvo mažos rizikos regionuose. Pacientų amžiaus vidurkis dviem metais buvo didesnis didelės rizikos regiono grupėje negu mažos, tačiau statistiškai nesiskyrė (p=0,073).
Dariniai sugrupuoti į didelės rizikos recidyvavimui ir mažos rizikos recidyvavimui grupes, remiantis dydžio ir lokalizacijos kriterijumi. Nustatyta, kad didelę riziką atsinaujinti turėjo 348 (61.5%) navikų, o žemą riziką – 218 (38.6%) (9 lentelė).
9 lentelė. BCC pasiskirstymas pagal dydį ir didelės-mažos rizikos lokalizaciją
Sritis Dydis N (procentai bendrai)
Didelės rizikos recidyvui 348 (61.5%) >6 mm 240 (42.4%) >10 mm 108 (19%) Mažos rizikos recidyvui 218 (38.6%) <6 mm 126 (22.3%) <10 mm 92 (16.3%)
30 10.5. Navikų morfologija
Dažniausiai pacientams diagnozuota buvo infiltracinio histologinio tipo BCC 443 (78.3%), mazginė 60 (10.6%), paviršinė 39 (6.9%), bazoplokščialąstelinė 13 (2.3%), paviršinė+infiltracinė 6 (1.1%), sklerozuojanti 4 (0.7%) (10 lentelė). Nustatyta, kad bazoplokščialąstelinė karcinoma buvo dažnesnė skruosto srityje – 6 (5.2%, z=2.3). Mazginė BLK dažniausiai buvo T2 stadijos, 47 (78.3%, z=4.2), o paviršinė dažniausiai nustatyta T1 stadijos, 32 (82.1%, z=4.8).
10 lentelė. Navikų morfologijos pasiskirstymas
Morfologija Pacientai(N) Procentai(%)
Infiltracinė 443 78.3 Mazginė 60 10.6 Paviršinė 39 6.9 Bazoplokščialąstelinė 13 2.3 Paviršinė+infiltracinė 6 1.1 Sklerozuojanti 4 0.7 Nėra duomenų 1 0.2 10.6. TNM stadija
Vertinant pagal TNM klasifikaciją, daugiausiai nustatyta T2 stadijos navikai – 293 (51.8%), T1 – 261 (46.1%) (11 lentelė). Du atvejai nustatyti T3 ir vienas atvejis T4. Stadijos didelės ir mažos rizikos recidyvui lokalizacijose reikšmingai nesiskyrė. N1 sudarė tik vienas atvejis, N2 taip pat vienas atvejis. Visais atvejais pacientams nustatyta M0.
11 lentelė. Naviko T stadijos pasiskirstymas
T(stadija) Pacientai(N) Procentai (%)
0 1 0.2 1 261 46.1 2 293 51.8 3 2 0.4 4 1 0.2 Nėra duomenų 8 1.4
10.7. BCC operacinio gydymo rezultatai
Visais atvejais buvo pasirinktas operacinis gydymas. 20 (3.5%) atvejų buvo operuotas recidyvas. Dažniausiai buvo atliekama chirurginė ekscizija ir fasciokutaninė plastika 461 (81.4%). Antroje vietoje pagal dažnumą buvo atliekama ekscizija su autodermoplastika (ADP) – 72 (12.7%). Ekscizija su
31 pasukamu lopu – 22 (3.5%). Ekscizija su V-Y plastika – 6 (1.1%). Ekscizija su dviskilčiu lopu – 5 (0,9%) (12 lentelė).
Chi-kvadrato post-hoc testas parodė, kad statistiškai reikšmingai nosies regione ekscizija su autodermoplastika (18.4%, z=3.7) buvo naudojama dažniau negu kituose regionuose, taip pat skruosto regione dažniau buvo rinktasi ekscizija su fasciokutatine plastika negu kituose regionuose (95.7%, z=4.4).
Vertintant T stadiją ir pasirinktą gydymą, nustatyta, kad T1 stadijos navikams statistiškai reikšmingai buvo dažniau taikyta ekscizija su facsiokutanine plastika lyginant su kitais regionais (z=3.6), o T2 navikams statistiškai reikšmingai buvo taikyta dažniau ekscizija su ADP lyginant su kitais regionais (z=4.2).
12 lentelė. Operacijų pasiskirstymas
10.8. Radikalumas
13 lentelė. Radikalumo priklausomybė nuo kitų veiksnių
Radikalumo priklausomybė nuo kitų
veiksnių χ 2 df p Lytis 4.148 1 0.042 Maža/didelės rizika recidyvui 8.042 1 0,005
Vertinant eksciziją, radikaliai buvo pašalinta 473 dariniai (83.6%), neradikaliai 93 (16.4%). Pakartotinės operacijos metu radikalumas pasiektas 78.6% (11 atvejų). Įvertinome radikalumo priklausomybę nuo kitų veiksnių: lyties, lokalizacijos, mažos/didelės rizikos recidyvavimui, T stadijos.
Radikalumas tarp didelės ir mažos rizikos recidyvui rizikos statistiškai buvo reikšmingas χ2= 8.042, df = 1, p = 0,005. Mažos rizikos recidyvui navikai buvo pašalinti radikaliau. Neradikaliai žemos rizikos recidyvui navikai pašalinti 10.6% atvejais, o aukšos rizikos recidyvui 20.1% atejais.
Operacija Pacientai Procentai (%)
Eksczija su fasciokutanine plastika
461 81.4
Ekscizija su ADP 72 12.7
Ekscizija su pasukamu lopu 20 3.5
Ekscizija su dviskilčiu lopas 6 1.1
Ekscizija su V-Y plastika 5 0.9
Klubakaulio lopas 1 0.2
32 Lygindami radikalumą tarp skirtingų veido sričių, jau grafiškai matome, jog yra skirtumai. Pagal post-hoc nustatyta, kad nosies regione navikai buvo šalinti neradikaliau (19.9%, z=2.1).
Taip pat buvo nustatytas reikšmingas radikalumo tarp lyčių patikimumas. Vyrams buvo šalinta neradikaliau.
Radikalumas priklausė nuo T stadijos. Kadangi didžiają dalį navikų sudarė T1 ir T2 stadijos, tai buvo gauta, kad T2 stadija buvo šalinta neradikaliau, 19.5%, z=2.2. T1 neradikalumas buvo 12.3%. Vertinant skirtingo BLK tipo radikalumą, nustatytą, kad mazginis tipas buvo šalintas radikaliau, z=2.2, o infiltracinė pašalinta mažiau radikaliai, z=2.
9 pav. Pasiektas radikalumas pagal lokalizaciją veido srityje
Nosies
regionas Skruostoregionas regionasŽando regionasAkies regionasBurnos regionasPoakio
Paausio-kramtojo raumens sritis Smakro regionas Neradikalu 19.9% 11.3% 14.5% 13.1% 24% 5.9% 10% 25% Radikalu 80.1% 88.7% 85.5% 86.9% 76% 94.1% 90% 75% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Radikalu Neradikalu
33 10 pav. Pirminio naviko ir recidyvo gydymo rezultatai ir tolimesnės taktikos neradikalios ekscizijos
atveju
Vertinant tolimesnę taktiką neradikalios ekscizijos atveju nustatyta, kad iš 93 pacienų pakartotinė operacija buvo taikyta 16 (17.2%) atvejų. Dažniausia taktika buvo konsultacija ir stebėjimas – 53 (57%). Konservatyvus gydymas buvo taikytas vienu atveju (1.1%), o jokia informacija nebuvo nurodyta 23 (24.7%) atvejais. Iš pakartotinos operacijos, dažniausia technika buvo ekscizija su fasciokutatine plastika 10 (71.4%). Pasiektas radikalumas po operacinio gydymo Tolimesnis gydymo etapas Radikalumas Pirminis navikas vs recidyvas Triamųjų skaičius 549 pacientai pirminis navikas 546 (96.5%) Radikaliai 459 (84.1%) Neradikaliai 87 (15.9%) Pakartotinė operacija 14 (16.1%) Radikalu 10 (71.4%) Neradikalu 2 (14.3%) Nenurodyta 2 (14.3%) Konsultacija bei stebėjimas 50 (57.5%) Nenurodyta 23 (26.4%) recidyvas 20 (3.5%) Radikaliai 14 (70%) Neradikaliai 6 (30%) Pakartotinė operacija 2 (33.3%) Radikalu 1 (50%) Neradikalu 1 (50%) Konservatyvus gydymas 1 (16.7%) Konsultacija bei stebėjimas 3 (50%)
34
11.
REZULTATŲ APTARIMAS
Nepaisant milžiniško progreso medicinos moksle, chirurginis gydymas išlieka pasirinkimo metodu gydant veido srities navikus. Tik tinkama chirurgijos technika, parinkta kiekvienam pacientui individualiai, lemia gerus rezultatus [78].
Buvo atliktas tik vienas atsitiktinių imčių kontrolinis tyrimas, lyginantis du patikimiausius BLK
gydymo metodus, Mohs su chirurgine ekscizija [84]. Po recidyvinių BLK gydymo penkerių metų
sekimo, Mohs pasiekė statistiškai žemesnius ligos recidyvavimo rodiklius negu chirurginė ekscizija. Ligos recidyvavimo rodikliai pirminėms BLK taip pat buvo žemesni Mohs technika gydytų pacientų, tačiau statistinis patikimumas nebuvo pasiektas, todėl tai parodo, kad chirurginės ekscizijos tikriausiai pakanka daugumai BLK atvejų [2]. Tame pačiame sekime po dešimties metų nustatytas skirtumas, kad pirminių BLK ligos recidyvavimo dažnis buvo 4.4% po Mohs ir 12.2% po chirurginės ekscizijos (p = 0.100). Vertinant recidyvuojančios BLK gydymą po 10 metų sekimo, nustatyti recidyvavimo atvejai Mohs technika - 3.9%, chirurginė eksizija – 13.5% (p = 0.023), todėl tai parodo, kad Mohs technika yra efektyviausias gydymo metodas atsižvelgiant į ilgalaikę perspektyvą [1]. Nereikia pamiršti ir tai, kad taikant Mohs techniką sugaištama dvigubai daugiau laiko ir išlaidos yra taip pat didesnės.Visgi žemesni ligos recidyvavimo rodikliai atliekant Mohs operaciją ir didžiausias galimas sveiko audinio išsaugojimas yra laikomi labai svarbiais argumentais, renkantis tinkamą metodą veido BLK gydyme [85]. Deja, bet mūsų tyrime nebuvo pacientų, gydytų Mohs technika, kad galėtume išanalizuoti du skirtingus metodus.
Dar vienoje 1993-2003 m. studijoje Mohs technika 587 gydytų agresyvių ir (arba)
recidyvuojančių veido bazinių ląstelių karcinomų 5 metų recidyvavimo dažniai buvo ištirti
retrospektyviai. Gauti penkerių metų recidyvavimo rodikliai buvo 2.1% pirminiams navikams, 5.2%
recidyvavusiems navikams ir 3.3% bendrai susumavus. Chirurginio defekto dydis po pilnos ekscizijos buvo vidutiniškai beveik dvigubai didesnis už kliniškai matomo auglio su 2-3 mm sveikais kraštais, defektą [71]. Mūsų tyrime reiktų tolimesnio pacientų sekimo dėl penkerių metų recidyvavimo rodiklio įvertinimo, kad galėtume lyginti su kitų tyrimų metodais. Taip pat tyrime nebuvo pacientų, gydytų Mohs technika, kad galėtume išanalizuoti du skirtingus metodus.
Vienoje studijoje nustatyta, kad BLK dažniausiai diagnozuojama nosies srityje tiek tarp vyrų, tiek tarp moterų. Taip pat pradinis BLK dydis buvo mažesnės moterų tarpe negu vyrų, o tai gali lemti vėlesnis vyrų kreipimasis į gydymo įstaigą [86]. Mūsų atliktame tyrime nustatyta, kad vyrai ir moterys kreipiasi vienodu laiku, tačiau nebuvo vertintas naviko dydis, kas galbūt turi reikšmės detalesniam kreipimosi laiko nustatymui.
35 Vertinant pacientų amžių ir lyties pasiskirtymą, nustatytas vidurkis 65.7 metai, ir kad moterų buvo daugiau negu vyrų – atitinkamai 115 ir 78 [24]. Senyvo amžiaus pacientai vyravo ir mūsų studijoje. Nors skirtinguose tyrimuose rezultatai svyruoja, tačiau matoma tendencija, kad moterų ligotumas didėja, ką parodo ir mūsų atliktas tyrimas.
Visiems pacientams, turintiems bazalinių ląstelių karcinomą, yra 44% rizika per trejus metus atsirasti antram pirminiam dariniui [87], o esant veido BLK, net iki 39% pacientų turėjo daugybinį pirminį nemelanominį odos vėžį arba jiems išsivystė dar vienas nemelanominis odos vėžys dvejų metų laikotarpyje [88]. Vieno tyrimo rezultatai parodė, kad vėliau atsirandančios BLK yra lokalizuotos šalia pirminės BLK. Gydytojai, kurie susiduria su pacientais, turinčiais BLK, turėtų atidžiai apžiūrėti aplink židinį, nes pacientas gali turėti daugybinių BLK. Be to, naujų BLK atsiradimas, kaip ir senų BLK atsinaujinimas, turėtų būti įvertinami sekimo periodų metu [89]. Mūsų tyrime taip pat matoma tendencija keletos odos vėžio židinių, todėl svarbus išsamus paciento ištyrimas dėl galimų kitų židinių.
Infiltracinė BLK yra statistiškai reikšmingai dažniau nustatoma veido srityje ir didelės rizikos zonose (H zona) [90]. Mūsų tyrime taip pat buvo gauti rezultatai, kad dažniausiai veido srityje pasitaikė infiltracinis tipas.
Darinio ekscizija su klasikiniu sveiku kraštu yra neradikali 6.4% esant mazginiam tipui, 3.6% - paviršiniam, 26% - infiltraciniam 33.3% - sklerozuojančiam tipui - 33.3%[80] Infiltracinis tipas yra labiau linkęs recidyvuoti ir dažniau turi teigiamus navikui kraštus ekscizinėje medžiagoje [91]. Infiltracinė ir paviršinė BLK buvo susijusi atitinkamai 8.6 ir 7.2 karto padidėjusia nepilno pašalinimo rizika veido srityje [92]. Tai parodo, kad infiltraciniam ir sklerozuojančiam tipui geriausias gydymo metodas galėtų būtų Mohs technika, kadangi ir mūsų tyrime infiltraciniam tipui nustatytas reikšmingas neradikalus pašalinimas.
Bogelund ir kiti pademonstravo, kad naviko lokalizacija, T stadija ir gydymo metodas buvo reikšmingi rodikliai naviko recidyvo rizikai: T2 ir T3 stadijos dariniai atitinkamai parodė 2-3 kartus didesnį ligos atkryčio rodiklį, palyginus su T1 stadija [93]. Mūsų tyrime T2 stadijos navikai buvo šalinti statistiškai reikšmingai neradikaliau.
Vieno tyrimo rezultatai rodo, kad iš 247 pacientų 11% turėjo teigiamus navikui periferinius kraštus. Antra ekscizija parodė, kad dar 36% turėjo likusio navikinio audinio. Autoriai siūlo kryptingesnį metodą, nustatant aiškų rezekcijos kraštą, prieš pacientui pasiūlant gydymą [94].Veido BLK recidyvavimo skaičiai aukšto lygio centruose gali išaugti [95]. Galbūt tai turi įtakos ir radikalaus pašalinimo rezultatams, nes sudėtingesni atvejai siunčiami į aukštesnio lygio centrus, šiuo atveju tyrimas buvo atlikas trečio lygio universitetinėje ligoninėje. Buvo nustatyta, kad geras chirurginis apšvietimas, mikroskopo ir didinamojo stiklo kombinacija su geru ryškumu, palpacija, liniuotės naudojimas kraštų žymėjimui leido pasiekti gerus radikalaus pašalinimo rezultatus. Tai leido sumažinti neradikalaus pašalinimo atvejus nuo 12.9% iki 4% [96, 97].
36 Ar anksti diagnozuota BCC yra gerai? Dydis yra vienas iš pagrindinių kriterijų pasirenkant gydymą ir taip pat jis yra susijęs su gydymo išlaidomis, ypač esant veido srities BLK. Taigi autorius daro išvadą, kad dabartiniai duomenys palaiko kuo ankstyvesnį nustatymą bei tinkamo gydymo pasirinkimą BLK veido srityje [64, 98]. Didelis naviko dydis, senyvas paciento amžius, neradikalus pašalinimas pirmo chirurginio gydymo metu yra susijęs su recidyvavimo rizika [99].
Neradikali ekscizija buvo vertinta įvairiose studijose ir nustatytas reikšmingas ryšys su regionu veido srityje (nepilno pašalinimo dažniai varijuoja 4-16.6% ribose), ypatingai nosies srityje ir vidiniame akies kampe, ir labiau infiltraciniam ir daugiažidininiam histologiniam tipui [100]. Mūsų tyrime taipogi nustatyta, kad navikai buvo šalinti neradikaliau nosies srityje ir infiltracinio tipo.
Dar viename tyrime nustatyta, kad nepilnai pašalintų navikų recidyvavimas sudarė 14.7% palyginti su pilnai pašalintų navikų recidyvavimu – 2.3%. Atkryčiai buvo labiau paplitę ant nosies. Šie duomenys sustiprina sekimo svarbą po bazalinės ląstelių karcinomos operacijos [101, 102]. Pasikartojančios BLK gydymas yra susijęs su žymiai didesniu atsinaujinimo rodikliu negu su pirminių darinių gydymu [103].
Norint nustatyti naviko teigiamus krašus ekscizinėje medžiagoje, nustatyta, kad 3D mikroskopija yra beveik du kartus jautresnė už įprastai naudojamą „breadloaf“ (riekės) mikroskopiją, ypatingai agresyvių, infiltravusių karcinomų atvejuose [104]. Standartinės ekscizijos metu, navikas yra pašalinamas su kliniškai normaliai atrodančiu odos rezekcijos kraštu. Pasirinkti vertikalūs mėginio segmentai yra ištiriami mikroskopiškai tam, kad nustatyti, ar kraštai yra be navikinio audinio, tačiau šis
metodas ištiria mažiau negu 1% tikrų chirurginių kraštų, palikdamas tikimybę, kad mėginyje
egzaminuojami segmentai gali neapjungti vietų, kuriose būtų navikinio audinio pratęsimo [105]. Mažo histologinio saugumo kraštai yra reikšmingi naviko atsinaujinimui [106]. Svarbu nepamiršti ir patologinio audinio ištyrimo, kuris galbūt turi įtakos radikalaus pašailinimo rezultatui.
Didelis „Tzanck“ tepinėlio testo tikslumas ekscizijos kraštų kontrolei, skatina išvystyti praktinį alternatyvų metodą aiškių ribų BLK gydymui. Šis metodas būtų ypač naudingas vietose su ribotais medicininiais ištekliais arba centruose, kuriuose Mohs technika negali būti atliekama [107].
37
12. IŠVADOS
1. Pacientai pagrinde buvo vyresnio amžiaus (vidurkis 71,09 m.) ir moterų buvo dvigubai daugiau negu vyrų (p≤ 0.05). Tiek vyrai, tiek moterys kreipėsi vienodai vėlai, dažniausiai po metų laiko nuo darinio atsiradimo.
2. Daugiausiai navikų buvo nosies ir skruosto srityje, dažniausiai jie buvo nustatyti T1 ir T2 stadijos ir infiltracinio tipo. Dauguma navikų priklausė didelei rizikai recidyvuoti vertinant pagal lokalizacijos ir dydžio kriterijų.
3. Dažniausias operacinis gydymas buvo ekscizija su fasciokutatine plastika.
4. Nosies srityje buvo mažesnis radikalumas lyginant su kitais regionais (p ≤ 0.05). Vyrams
nustatytas mažesnis radikalumas negu moterims. Geresnis radikalumas pasiektas žemos rizikos recidyvui, T1 stadijai ir mazginio tipo navikamas (p ≤ 0.05), o infiltracinio naviko buvo žemiausias radikalumas (p≤ 0.05).
38
13. REKOMENDACIJOS
1. Rekomenduotinas pacientų sekimas tris metus dėl galimo naviko atsinaujinimo ar dėl naujo darinio atsiradimo.
2. Rekomenduojami nauji tyrimai su pacientų sekimu, vertinant recidyvo dažnį, naujų darinių išsivystymą, galbūt būtų galima atlikti atsitiktinių imčių tyrimus, lyginant skirtingus gydymo metodus, nes būtent šių analizių trūksta mokslinėje literatūroje. Tai padėtų gauti tikslesnius rezultatus apie patį naviką ir gydymo rezultatus veido srityje.
3. Šiuo metu pacientai kreipiasi vėlai, tai gali būti susiję su daugeliu faktorių – prastos pacientų žinios, edukacijos trūkumas, šeimos gydytojo nekompetencija, ilgas laukimas pas specialistą. Didžiosios Britanijos NICE išleistos gairės rekomenduoja mažos rizikos BLK gydyti šeimos daktarams [68]. Tai didintų šeimos daktarų kompetenciją galbūt išspręstų ankstyvą BLK diagnostiką, kadangi ligotumas tik didės, o vėlyvo diagnozuoto naviko gydymo išlaidos yra didesnės ir rezultatai prastesni lyginant su ankstyvai diagnozuotu naviku. Taip pat standartinis odos patikrinimas vyresnio amžiaus populiacijai prisidėtų prie ankstyvos diagnostikos [25]. Užsienyje taikoma ir fotografijų sistema, kuri leidžia įvertinti navikus nuotoliniu būdu, o gydytojai šį metodą laiko naudingu tiek sprendžiant dėl pacientų gydymo, tiek edukacijos tikslais. Taip pat pacientams patogi sistema, kaip pavyzdžiui išmanioji programėlė saugiai dalinantis nuotraukomis, galėtų būti gan plačiai naudojama [108, 109]. Nuodugnus visų besikreipiančių senyvo amžiaus pacientų apžiūrėjimas padėtų diagnozuoti didesnį skaičių navikų ankstyvose stadijose [110-112].
4. Taip pat reikalingi tikslesni pacientų ligos registrai, kurie gana nuodugniai pateiktų ligos duomenis.
5. Rekomenduojama nosies srityje taikyti didesnes ekscizijos ribas dėl dažno naviko nepilno pašalinimo.
39
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. E Loo, K Mosterd, Ga Krekels, Mh Roozeboom, Ju Ostertag, Cd Dirksen, et al. Surgical excision
versus Mohs' micrographic surgery for basal cell carcinoma of the face: a randomised clinical trial with 10 year follow-up. European journal of cancer (oxford, england : 1990) [Internet]. 2014;
50(17):[3011-20 pp.]. Available from:
http://cochranelibrary-wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/314/CN-01043314/frame.html
2. K Mosterd, Ga Krekels, Fh Nieman, Ju Ostertag, Ba Essers, Cd Dirksen, et al. Surgical excision
versus Mohs' micrographic surgery for primary and recurrent basal-cell carcinoma of the face: a prospective randomised controlled trial with 5-years' follow-up. The lancet Oncology [Internet]. 2008;
9(12):[1149-56 pp.]. Available from:
http://cochranelibrary-wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/334/CN-00665334/frame.html
3. Mawardi P., Kalim H., Kalim K.H., Fitri L.E., Mintaroem K., Mudigdo A., et al. Mid-face
location of primary basal cell carcinoma related to cancer aggressivity. Asian Pacific Journal of Tropical Disease. 2016;6:650-3.
4. Vishal Madan, John Lear, Rolf-Markus Szeimies. Non-melanoma skin cancer2010. 673-85 p.
5. Masahiro Nakayama, Keiji Tabuchi, Yasuhiro Nakamura, Akira Hara. Basal Cell Carcinoma of
the Head and Neck2011. 496910 p.
6. Karakalpakis I., Carmenate A., Murtineni K., Muana O., Vela A., Dave D., et al. Aggressive
basal cell carcinoma (BCC): Can you sleep on it? Journal of the American Geriatrics Society. 2011;59:S169.
7. Sophie Flohil, Esther Vries, H. A. M. Neumann, Jan Coebergh, Tamar Nijsten. Incidence,
Prevalence and Future Trends of Primary Basal Cell Carcinoma in the Netherlands2011. 24-30 p.
8. Murad Alam, Leonard H Goldberg, Sirunya Silapunt, Erin S Gardner, Sara S Strom, Alfred W
Rademaker, et al. Delayed treatment and continued growth of nonmelanoma skin cancer2010. 839-48 p.
9. Devine C., Srinivasan B., Sayan A., Ilankovan V Epidemiology of basal cell carcinoma: a
10-year comparative study. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2018;56:101-6. 10. B. L. Diffey, J. A. A. Langtry. Skin cancer and the ageing population2005. 679-80 p.
11. Brėdikis J., Girdžius P., Rinkevičius S., Serapinas J., Žindžius A. Topografinė anatomija ir operacinė chirurgija. 1995:112-3.
12. Lohuis P.J.F.M., Joshi A., Borggreven P.A., Vermeeren L., Zupan-Kajcovski B., Al-Mamgani
A. Aggressive basal cell carcinoma of the head and neck: challenges in surgical management. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016;273:3881-9.
40 13. Andrade P., Brites M.M., Vieira R., Mariano A., Reis J.P., Tellechea O., et al. Epidemiology of basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas in a Department of Dermatology - A 5 year review. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2012;87:212-9.
14. Custodio G., Locks L.H., Coan M.F., Goncalves C.O., Trevisol D.J., Schuelter Trevisol F
Epidemiology of basal cell carcinomas in Tubarao, Santa Catarina (SC), between 1999 and 2008. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2010;85:819-26.
15. N. R. Telfer, G. B. Colver, C. A. Morton. Basal Cell Carcinoma: Guidelines for the Management
of Basal Cell Carcinoma2008. 35-48 p.
16. Nacionalinis vėžio institutas. http://www.nvi.lt, (2018).
17. Matthew R Donaldson, Brett M Coldiron. No End in Sight: The Skin Cancer Epidemic
Continues2011. 3-5 p.
18. The skin Cancer Foundation: Skin Cancer Facts: www.skincancer.org.
19. A. Lomas, J. Leonardi-Bee, F. A. Bath-Hextall. A systemic review of worldwide incidence of
nonmelanoma skin cancer2012. 1069-80 p.
20. Naomi M Richmond-Sinclair, Nirmala Pandeya, Robert S Ware, Rachel E Neale, Gail Williams,
Jolieke van der Pols, et al. Incidence of Basal Cell Carcinoma Multiplicity and Detailed Anatomic Distribution: Longitudinal Study of an Australian Population2008. 323-8 p.
21. Muhammad Asif, Nadira Mamoon, Zafar Ali, Farhan Akhtar. Epidemiological and excision
margin status of Basal cell carcinoma--three years Armed Forces Institute of Pathology experience in Pakistan. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2010;11:1421-3.
22. C. J. McCormack, J. W. Kelly, A. P. Dorevitch. Differences in age and body site distribution of the histological subtypes of basal cell carcinoma. A possible indicator of differing causes1997. 593-6 p.
23. The Burden of Skin Cancer. National Center for Chronic Disease Prevention and Health
Promotion.
24. Derjabo A. 10 years follow-up results after facial basal cell carcinoma treatment in Latvia.
Melanoma Research. 2011;21:e50.
25. Koyuncuer A Histopathological evaluation of non-melanoma skin cancer. World Journal of
Surgical Oncology. 2014;12:159.
26. Valquiria Pessoa Chinem, Helio Miot. Epidemiology of basal cell cacinoma2011. 292-305 p.
27. Annesofie Faurschou, Hans Wulf. Ecologic analysis of the relation between sunbeds and skin
cancer2007. 120-5 p.
28. J. Roewert-Huber, Bernhard Lange-Asschenfeldt, Eggert Stockfleth, H. Kerl. Epidemiology and
41
29. Tanya Watt, Peter Inskip, Kayla Stratton, Susan Smith, Stephen Kry, Alice J Sigurdson, et al.
Radiation-Related Risk of Basal Cell Carcinoma: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study2012. 1240-50 p.
30. Adam I Rubin, Elbert H Chen, Desiree Ratner. Basal-Cell Carcinoma2005. 2262-9 p.
31. Alexander Katalinic, U. Kunze, T. Schäfer. Epidemiology of cutaneous melanoma and
non-melanoma skin cancer in Schleswig-Holstein, Germany: Incidence, clinical subtypes, tumour stages and localization (epidemiology of skin cancer)2004. 1200-6 p.
32. Husein-ElAhmed H., Fernandez J.A., Salmeron M.T.G., Sintes R.N. Demographic, clinical, and
histologic factors in basal cell carcinomas: A prospective study. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010;62:AB105.
33. Wu S., Cho E., Li W.-Q., Weinstock M.A., Han J., Qureshi A A History of Severe Sunburn and
Risk of Skin Cancer among Women and Men in 2 Prospective Cohort Studies. American Journal of Epidemiology. 2016;183:824-33.
34. Tiago de Sá, Roberto Silva, José Lopes. Basal cell carcinoma of the skin (part 1): Epidemiology, pathology and genetic syndromes2015.
35. S. B. Edge, D. R. Byrd, Carolyn Compton. AJCC cancer staging manual2010. 97-100 p.
36. DuVall S.L., Patterson O.V., Forbush T.B., Kamauu A.W.C., Yim Y.M., Reyes C., et al.
Metastatic basal cell carcinoma in the U.S. Veterans Affairs population. European Journal of Cancer. 2013;49:S862.
37. Saha B., Fless K. An unusual natural history of metastatic basal cell carcinoma. Chest. 2015;148.
38. Segraves J.M. Metastatic basal cell cancer to the lungs. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine. 2017;195.
39. Salmon N., Fearfield L.A., Gore M., Larkin J Metastatic basal cell carcinoma. British Journal of Dermatology. 2013;169:20.
40. Cigna E., Tarallo M., Sorvillo V., Piperno A., Scuderi N Metatypical carcinoma of the head: A
review of 312 cases. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2012;16:1915-8.
41. Thiele O.C., Mertens C., Bacon C., Flechtenmacher C., Zaoui K. Facial basal cell carcinoma
with successive metastases to the neck, thyroid gland and lung. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. 2014;42:489-91.
42. Tamas C., Shaukat S., Popa L., Stolnicu S., Radulescu D Basal carcinoma: High local
malignancy in face localization. Virchows Archiv. 2009;455:S360.
43. Eugene Tan, Frank Lin, Leo Sheck, P. J. Salmon, Stephen Ng. Growth of Periocular Basal Cell
Carcinoma2014.
42
45. Suppa M., Micantonio T., Di Stefani A., Soyer H.P., Chimenti S., Fargnoli M.C., et al.
Dermoscopic variability of basal cell carcinoma according to clinical type and anatomic location. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2015;29:1732-41.
46. Szewczyk M.P., Pazdrowski J., Danczak-Pazdrowska A., Golusinski P., Majchrzak E.,
Luczewski L., et al. Analysis of selected recurrence risk factors after treatment of head and neck basal cell carcinoma. Postepy Dermatologii i Alergologii. 2014;31:146-51.
47. I. Marcil, R. S. Stern. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta-analysis. Arch Dermatol. 2000;136(12):1524-30.
48. Gufler H., Franke F.E., Rau W S High-resolution MRI of basal cell carcinomas of the face using a microscopy coil. AJR American journal of roentgenology. 2007;188:W480-4.
49. Wong K., Fleming C., Affleck A., Zealley I Magnetic resonance imaging in preoperative
assessment of skin tumours. British Journal of Dermatology. 2011;165:101.
50. Song W.J., Choi H.J., Lee Y.M., Tark M.S., Nam D.H., Han J.K., et al. Clinical analysis of an
ultrasound system in the evaluation of skin cancers: correlation with histology. Annals of plastic surgery. 2014;73:427-33.
51. Hussain A., Themstrup L., Jemec G Conventional and high-definition optical coherence
tomography in the diagnosis of basal cell carcinoma: A systematic review. British Journal of Dermatology. 2014;171:69-70.
52. Boone M.A., Norrenberg S., Jemec G.B., Del Marmol V High-definition optical coherence
tomography: Slice and en-face imaging of normal skin and basal cell carcinoma. Journal of Investigative Dermatology. 2012;132:S83.
53. Gambichler T., Plura I., Kampilafkos P., Valavanis K., Sand M., Bechara F.G., et al.
Histopathological correlates of basal cell carcinoma in the slice and en face imaging modes of high-definition optical coherence tomography. British Journal of Dermatology. 2014;170:1358-61.
54. Nasiri-Avanaki M.R., Sira M., Aber A., Hojjatoleslami S.A., Schofield J.B., Jones C., et al.
Improved imaging of basal cell carcinoma using dynamic focus optical coherence tomography. Journal of Investigative Dermatology. 2011;131:S38.
55. Grivet D., Singer A., Forest F., Cinotti E., Douchet C., Labeille B., et al. Improving the overall diagnosis of eyelid margin tumours with in vivo reflectance confocal microscopy. Acta Ophthalmologica. 2015;93.
56. Ruini C., Hartmann D., Saral S., Krammer S., Ruzicka T., von Braunmuhl T , et al. The invisible basal cell carcinoma: how reflectance confocal microscopy improves the diagnostic accuracy of clinically unclear facial macules and papules. Lasers in Medical Science. 2016;31:1727-32.
