Jonas Zigmantavičius
5 kursas, 2 grupėSU MEDIKAMENTAIS SUSIJUSIOS ŽANDIKAULIŲ
OSTEONEKROZĖS CHIRURGINIO GYDYMO METODAI:
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbasDarbo vadovas Prof. habil. dr. Ričardas Kubilius Kaunas, 2021
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS
VEIDO IR ŽANDIKAULIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA
SU MEDIKAMENTAIS SUSIJUSIOS ŽANDIKAULIŲ
OSTEONEKROZĖS CHIRURGINIO GYDYMO METODAI:
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
Magistrantas ... Darbo vadovas ... Jonas Zigmantavičius 5 kursas, 2 grupė Prof. habil. dr. Ričardas Kubilius
2021m. ... 2021m. ...
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS TIPO BAIGIAMOJO MAGISTRO DARBO VERTINIMO LENTELĖ
Įvertinimas: ... Recenzentas: ... (moksl. laipsnis, vardas pavardė) (parašas) Recenzavimo data: ... Eil .Nr
. BMD dalys BMD vertinimo aspektai
BMD reikalavimų atitikimas ir įvertinimas
Taip Iš dalies Ne
1
Santrauka(0,5 balo)
Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį bei
reikalavimus? 0,2 0,1 0
2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį bei reikalavimus? 0,2 0.1 0
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0
4
Įvadas, tikslas uždaviniai
(1 balas)
Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas,
aktualumas ir reikšmingumas? 0,4 0,2 0
5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema, tikslas ir uždaviniai? 0,4 0,2 0
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0
7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija (3,4 balai)
Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0
8
Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba,
publikavimo būklė ir pan.) 0,4 0,2 0
9
Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su straipsnių
autoriais) ir paskutinės paieškos data? 0,2 0,1 0
10
Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių derinius)?
0,4 0,1 0
11
Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai ar, jei
taikoma, meta-analizei)? 0,4 0,2 0
12
Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos,
analizuojami veiksniai, rodikliai)? 0,4 0,2 0
13 Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi?
14
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši informacija
buvo panaudota apibendrinant duomenis? 0,2 0,1 0
15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)? 0,4 0,2 0
16
Duomenų sisteminimas
bei analizė (2,2 balo)
Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis
kiekvienoje atmetimo stadijoje? 0,6 0,3 0
17
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
0,6 0,3 0
18
Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai?
0,4 0,2 0
19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys lentelėse pagal atskirus uždavinius? 0,6 0,3 0
20 Rezultatų aptarimas (1,4 balo)
Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir nurodyta jų
reikšmė? 0,4 0,2 0
21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos trūkumai? 0,6 0,3 0
22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0
23
Išvados(0,5 balo)
Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą, iškeltus
tikslus ir uždavinius? 0,2 0,1 0
24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0
25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0
26
Literatūros sąrašas (1 balas)
Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas pagal
reikalavimus? 0,4 0,2 0
27 Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami literatūros šaltiniai? 0,2 0,1 0
28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo tinkamas moksliniam darbui? 0,2 0,1 0
29 Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni kaip 5 metų
– ne mažiau kaip 40%? 0,2 0,1 0 Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą temą? +0,2 +0,1 0
31 rekomendacij Praktinės os
Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir ar jos
susiję su gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
32
Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė,
metaregresija)? +1 +0,5 0
33 Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti statistiniai metodai; ar pateikti kiekvienos
metaanalizės rezultatai? +2 +1 0 Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių
35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 balai -1 balas
36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo darbo rengimo reikalavimus? -1 balas -2 balai
37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba, moksliškai, logiškai, lakoniškai? -0,5 balo -1 balas
38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio raštingumo klaidų? -2 balai -1 balas
39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, struktūrinių dalių apimties subalansuotumas? -0,2 balo -0,5 balo
40 Plagiato kiekis darbe (nevert.)>20%
41 Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir yra tikslus? -0,2 balo -0,5 balo
42 Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir poskyrių
pavadinimai? -0,2 balo -0,5 balo
43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir santrumpų paaiškinimai? -0,2 balo -0,5 balo
44 Ar darbas apipavidalintas kokybiškai (spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo kokybė)? -0,2 balo -0,5 balo
*Viso (maksimumas 10 balų):
*Pastaba: surinktų balų suma gali viršyti 10 balų. Recenzento pastabos: __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________ ______________________________ _________________________________ Recenzento vardas, pavardė Recenzento parašas
TURINYS
SANTRAUKA ... 8
SUMMARY ... 10
SANTRUMPOS ... 12
ĮVADAS ... 13
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 15
1.1. Sisteminės apžvalgos protokolas ... 15
1.2. Straipsnių tinkamumo kriterijai ... 15
1.3. Straipsnių paieškos strategija ... 16
1.4. Duomenų kaupimas ... 17
1.5. Tyrimų sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 18
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS BEI ANALIZĖ ... 19
2.1. Duomenų paieškos rezultatai ... 19
2.2. Įtrauktų mokslinių straipsnių sisteminės rizikos vertinimas ... 19
2.3. Tyrimų charakteristikos ... 21
2.4. Tiriamųjų charakteristika ... 21
2.5. Intervencijų charakteristika ... 21
2.6. Tyrimų apžvalga ... 22
3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
3.1. Pagrindiniai rezultatai, jų reikšmės ir interpretacijos ... 28
3.2. Sisteminės apžvalgos trūkumai ... 31
IŠVADOS ... 32
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 33
INFORMACIJOS ŠALTINIAI ... 34
SU MEDIKAMENTAIS SUSIJUSIOS ŽANDIKAULIŲ
OSTEONEKROZĖS CHIRURGINIO GYDYMO METODAI:
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA
SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas: Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė (MRONJ) žinoma dar nuo 2003 metų. Ji nustatoma pacientams, vartojantiems antirezorbcinius, antiangiogeninius vaistus. Bisfosfonatai ir denozumabas yra plačiausiai vartojami antirezorbciniai medikamentai. Nepaisant naudingo šių vaistų poveikio gydant osteoporozę, metastazes kauluose ir kitas retas kaulų ligas, jų sukelta žandikaulių
osteonekrozė pasireiškia iki 14,8 proc. pacientų. Šiais laikais daug diskusijų kelia MRONJ gydymo būdai ir jų taikymą lemiantys veiksniai. Analizuojama chirurginių gydymo metodų įvairovė, taikant skirtingas papildomas priemones (fluorescencinius gidus, autologinius trombocitų koncentratus) ir tokiu būdu siekiant pagerinti kaulinio audinio ir gleivinės gijimą pooperaciniu periodu bei sumažinti osteonekrozės pasikartojimo riziką. Darbo tikslas yra apžvelgti ir susisteminti internetinėse duomenų bazėse publikuojamą mokslinę literatūrą, tiriančią su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės chirurginius gydymo metodus ir jų efektyvumą.
Medžiaga ir metodai: Mokslinės literatūros sisteminės apžvalgos protokolas parengtas iš anksto laikantis PRISMA ir Cochrane rekomendacijų sisteminėms apžvalgoms. Mokslinių straipsnių paieška atlikta nuo 2020 metų spalio 12 dienos iki 2020 metų gruodžio 18 dienos, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) prenumeruojamose duomenų bazėse: PubMed, The Cochrane Library, Science Direct, Wiley Online Library. Į apžvalgą įtraukti straipsniai, tiriantys chirurginius su medikamentais susijusios žandikaulių
osteonekrozės gydymo būdus, publikuoti nuo 2015 iki 2020 metų, anglų kalba.
Rezultatai: Apžvalgoje išanalizuota 12 mokslinių straipsnių. Studijose vertintas autologinių trombocitų koncentratų, fluorescencinio gido ar įprasto chirurginio gydymo metodikų be papildomų priemonių efektyvumas gydant MRONJ. Nustatyta, kad atliekant kiuretažą ir sekvestrektomiją bei naudojant autologinius trombocitų koncentratus,
efektyvumas siekia nuo 80 proc. iki 96,7 proc., chirurginio nekrozinio kaulinio audinio šalinimo metu taikant fluorescencinį gidą – nuo 83,3 proc. iki 94,4 proc. Didžiausias gydymo rezultatų efektyvumo intervalas nustatytas vertinant chirurginį MRONJ gydymą netaikant
papildomų priemonių – šios procedūros metu efektyvumas gali siekti nuo 22,22 proc. iki 93,2 proc.
Išvados: Geriausi ir stabiliausi su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės gydymo rezultatai pasiekiami po chirurginio nekrozinio kaulinio audinio pašalinimo taikant autologinių trombocitų koncentratų aplikacijas ar chirurginę intervenciją atliekant su
fluorescenciniu gidu.
Raktiniai žodžiai: Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė, bisfosfonatai, autologiniai trombocitų koncentratai, fluorescencinis gidas, chirurginis, gydymas.
SURGICAL TREATMENT METHODS OF MEDICATION-RELATED
OSTEONECROSIS OF THE JAW: SYSTEMATIC REVIEW
SUMMARY
Relevance of the problem and the aim: Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) has been known since 2003. It is diagnosed in patients taking antiresorptive, antiangiogenic drugs. Bisphosphonates and denosumab are the most widely used
antiresorptive medications. Despite the beneficial effects of these drugs in the treatment of osteoporosis, bone metastases and other rare bone diseases, they cause osteonecrosis in up to 14.8% of cases. MRONJ treatment methods and the factors that determine their application are widely discussed these days. A variety of surgical treatment modalities are analyzed, using different adjuvant therapies (fluorescence-guided surgery, autologous platelet
concentrates) and thus to improve bone and mucosal healing in the postoperative period and reduce the risk of recurrence of osteonecrosis. The aim of the study is to review and
systematize the scientific literature published in online databases investigating surgical methods of medication-related osteonecrosis of the jaw and their effectiveness.
Materials and methods: The protocol for the systematic review was prepared according to the PRISMA and Cochrane guidelines for systematic reviews. The search for scientific articles was performed from October 12th, 2020 to December 18th, 2020. Electronic databases used: PubMed, The Cochrane Library, Science Direct, Wiley Online Library. The review includes articles investigating surgical treatment methods of medication-related osteonecrosis of the jaw, published between 2015 and 2020, in the English language.
Results: Twelve scientific articles were included in the review. The studies evaluated the efficacy of autologous platelet concentrates, fluorescence-guided surgery, or standard surgical treatment techniques without adjuvant therapies in the treatment of the medication-related osteonecrosis of the jaw. The efficiency of curettage and sequestrectomy and the use of autologous platelet concentrates have been found to range from 80% to 96.7%. The efficiency of surgical removal of necrotic bone in fluorescence-guided surgery varied from 83.3% up to 94.4%. The highest efficiency range of treatment results was determined by evaluating the surgical treatment of MRONJ without adjuvant therapies. The efficiency of this procedure can reach from 22.22% to 93.2 %.
Conclusions: The best and most stable results in the surgical treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw are achieved by application of autologous platelet
concentrates after surgical removal of necrotic bone or fluorescence-guided surgery.
Keywords: Medication-related osteonecrosis of the jaw, bisphosphonates, autologous platelet concentrates, fluorescence-guided, surgery, treatment.
SANTRUMPOS
AAOMS – Amerikos burnos ir žandikaulių chirurgų asociacija.
MRONJ – Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė (angl. medication related osteonecrosis of the jaw).
CTX- Serumo C – telopeptidas. Kaulų rezorbcijos laipsnį apibūdinantis kraujo serumo žymuo.
BMP-2 – Kaulų morfogenetinis baltymas 2 (angl. bone morphogenetic protein 2).
L-PRF – Leukocitais ir trombocitais praturtintas fibrinas (angl. leukocyte and platelet-rich fibrin).
PRF – Trombocitais praturtintas fibrinas (angl. platelet-rich fibrin).
PRP – Trombocitais praturtinta kraujo plazma (angl. platelet rich plasma).
BRONJ – bisfosfonatų sukelta žandikaulių osteonekrozė (angl. bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw).
BP – bisfosfonatai. Dmab – denozumabas.
ĮVADAS
Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė žinoma dar nuo 2003 metų. Ji buvo nustatyta pacientams, sergantiems onkologinėmis ligomis bei vartojantiems
intraveninius bisfosfonatus [1]. Nuo tada atlikta daugybė tyrimų, kurių metu nustatytas ryšys tarp žandikaulių osteonekrozės išsivystymo ir pacientų gydymo antirezorbciniais,
antiangiogeniniais medikamentais [2, 3].
Bisfosfonatai ir denozumabas yra plačiausiai vartojami antirezorbciniai
medikamentai, skirti slopinti osteoklastų aktyvumą, užkirsti kelią kaulo rezorbcijai ir taip mažinti jo nykimą [4, 5, 6]. Šie medikamentai skiriami Pedžeto kaulų ligai, osteoporozei, metastazėms kauluose ir kitoms retoms kaulų ligoms gydyti [4, 7]. Dažniausiai bisfosfonatai skirstomi atsižvelgiant į jų sudėtį (azoto grupę turintys ir azoto grupės neturintys) bei
vartojimo būdą (vartojami per burną ir intraveniniu būdu) [8, 9]. Azoto grupę turintys bisfosfonatai yra plačiau naudojami, nes pasižymi stipresniu susijungimu su kaulų
hidroksiapatitais. Dėl šios priežasties bisfosfonatai, kuriuose nėra azoto, dabar naudojami retai [8]. Įprastai gydant navikines kaulų ligas, bisfosfonatai vartojami intraveniniu būdu dėl efektyvesnio medikamentų įsisavinimo (efektyvumas siekia 50 proc.), o vartoti per burną vaistai dažniau skiriami gydant osteoporozę (šiuo būdu skiriamų vaistų įsisavinimas siekia 1 proc.) [9, 10]. Denozumabas – į poodį leidžiamas antikūnas, kuris jungdamasis prie
bioaktyvaus baltymo (RANKL) ir jį slopindamas, kartu mažina osteoklastų formavimąsi ir aktyvumą. Tai stabdo kaulinio audinio nykimą ir išsaugo kaulų tvirtumą [6]. Nors
bisfosfonatai ar denozumabas skiriami pacientams, siekiant pagerinti jų būklę, tačiau atsižvelgiant į vaistų vartojimo būdą, dozę ir laiką, tai yra jo galutinę sukauptą dozę, gali sukelti ir nepageidaujamų reakcijų: ezofagitą, stemplės opų išsivystymą, uždegiminę reakciją ar vėlyvuosius šalutinius efektus, tokius kaip spontaniniai ilgųjų kaulų lūžiai ar žandikaulių osteonekrozė [9, 10, 11, 12].
Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė pasireiškia iki 14,8 proc.
pacientų, vartojančių antirezorbcinius vaistus [13]. Remiantis Amerikos burnos ir žandikaulių chirurgų asociacijos (AAOMS) duomenimis, su medikamentais susijusi žandikaulių
osteonekrozė (MRONJ) apibrėžiama kaip daugiau nei 8 savaites trunkantis nekrozinio kaulo atsidengimas burnoje pacientui, kuriam yra taikomas arba taikytas gydymas antirezorbciniais ar antiangiogeniniais preparatais bei neturėjusiam spindulinio gydymo žandikaulių srityje [2].
MRONJ ankstyvose stadijose pasireiškia neskausmingu kaulo atsidengimu, o ligai
progresuojant atsiranda skausmas, pūlinga sekrecija, fistulės, sekvestracija ar net patologiniai lūžiai [14]. Nepaisant naudingo šių medikamentų poveikio užkertant kelią kaulinio audinio nykimui, MRONJ gydymą sunkina dažnai komplikuota pacientų sisteminė būklė (vyresnis amžius, gretutinės ligos) ir tai tampa tikru iššūkiu visai gydytojų komandai [15, 16].
Šiais laikais daug diskusijų kelia MRONJ gydymo būdai ir jų taikymą lemiantys veiksniai. Nors remiantis AAOMS rekomendacijomis, konservatyvus gydymas naudojamas ankstyvose (0, I), o chirurginis – vėlyvose (II, III) MRONJ stadijose, tačiau pastaraisiais metais nurodomas chirurginio gydymo pranašumas ankstyvoje stadijoje lyginant su
konservatyviu [2,17]. Analizuojama chirurginių gydymo metodų įvairovė, taikant skirtingas papildomas priemones (fluorescencinius gidus, autologinius trombocitų koncentratus) ir tokiu būdu siekiant pagerinti kaulinio audinio ir gleivinės gijimą pooperaciniu periodu bei
sumažinti osteonekrozės pasikartojimo riziką [18]. Fluorescencinis gidas padeda tiksliai nustatyti kaulo nekrozės zonų kraštus, tokiu būdu užtikrinant visišką nekrozinio audinio pašalinimą bei sumažinant pasikartojimo tikimybę [18]. Autologiniai trombocitų koncentratai pasižymi gausiu augimo faktorių (PDGF, TGF-β1, EGF, VEGF, IGF-I, bFGF, HGF) kiekiu, kurie skatina kolageno, priešuždegiminių mediatorių gamybą, inicijuoja ląstelių
diferenciaciją. Visa tai padeda gyti žaizdai ir mažina nepageidaujamų pooperacinių
komplikacijų riziką [19]. Taigi, iki šiol chirurginio gydymo strategija yra kvestionuojama ir ieškoma būdų optimizuoti MRONJ gydymą.
Tikslas:Apžvelgti ir susisteminti internetinėse duomenų bazėse publikuojamą mokslinę literatūrą, tiriančią su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės chirurginius gydymo metodus ir jų efektyvumą.
Uždaviniai:
1. Išsiaiškinti su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės chirurginių gydymo būdų įvairovę.
2. Palyginti skirtingų su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės chirurginių gydymo būdų (taikant autologinių trombocitų koncentratų aplikacijas, fluorescencinį gidą ar be papildomų priemonių) efektyvumą.
3. Pateikti su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės gydymo
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR
PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA
1.1. Sisteminės apžvalgos protokolasMokslinės literatūros sisteminės apžvalgos protokolas parengtas iš anksto laikantis PRISMA [20] ir Cochrane [21] rekomendacijų sisteminėms apžvalgoms. Mokslinės literatūros sisteminei apžvalgai atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) bioetikos centro leidimas (Nr. BEC – OF – 101, žiūrėti priede Nr.1).
Mokslinių straipsnių paieška atlikta nuo 2020 metų spalio 12 dienos iki 2020 metų gruodžio 18 dienos, LSMU prenumeruojamose duomenų bazėse: PubMed, The Cochrane Library, Science Direct, Wiley Online Library.
Mokslinėse duomenų bazėse ieškota straipsnių, tiriančių su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės chirurginius gydymo metodus, vertinančių jų efektyvumą
procentais (kokia tiriamųjų dalis pagijo po taikytos chirurginės intervencijos) sekimo periodu. Gijimo efektyvumas vertintas, atsižvelgiant į klinikinių, radiologinių simptomų, ligos stadijos pokyčius. Analizuoti šie kriterijai: gleivinės sugijimas, kaulo atsidengimas, infekcija, fistulių susiformavimas.
1.2. Straipsnių tinkamumo kriterijai
Straipsnių įtraukimo kriterijai:
1. Straipsniai, kuriuose tirtas chirurginis su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės gydymas;
2. Straipsniai publikuoti nuo 2015 iki 2020 metų; 3. Straipsniai publikuoti anglų kalba;
4. Klinikiniai tyrimai atlikti su žmonėmis;
5. Klinikiniai, retrospektyviniai, perspektyviniai kohortiniai tyrimai; 6. Tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai nuo 18 metų;
Straipsnių atmetimo kriterijai:
1. Metaanalizės, sisteminės literatūros apžvalgos, pavienių klinikinių atvejų pristatymai, tezės, knygos;
2. Tyrimai atlikti su gyvūnais; 3. Tyrimai in vitro;
4. Tyrimai atlikti su nepilnamečiais pacientais (iki 18 metų); 5. Tyrimai, kuriuose tiriamųjų imtis mažesnė nei 10;
6. Straipsniai publikuoti ne anglų kalba; 7. Straipsniai publikuoti iki 2015 metų;
8. Straipsniai, kuriuose analizuojami konservatyvūs gydymo metodai;
1.3. Straipsnių paieškos strategija
Mokslinių publikacijų paieška atlikta PubMed Medline, The Cochrane Library, Science Direct ir Wiley Online Library duomenų bazėse, naudojant raktinius žodžius: „medication“, „bisphosphonates“, „osteonecrosis“, „jaw“, „surgical“, „treatment“, „management“. Paieškos metu straipsnių ieškota ir atrinktų mokslinių publikacijų literatūros šaltiniuose. Duomenų bazėse naudotos raktinių žodžių formuluotės, pritaikyti atrankos filtrai bei rastų publikacijų skaičius pateikiami lentelėje Nr.1.
Lentelė Nr.1. Naudotos duomenų bazės, pritaikytos raktinių žodžių formuluotės, atrankos filtrai bei rastas publikacijų skaičius
Duomenų bazė Raktinių žodžių
formuluotė Pritaikyti atrankos filtrai Publikacijų skaičius (pritaikius filtrus) PubMed (((((medication OR bisphosphonates) AND (osteonecrosis)) AND (jaw)) AND (surgical)) AND ((treatment) OR (management))) Klinikiniai tyrimai, studijos, kontroliuojami klinikiniai tyrimai, klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, ne senesnis nei 5 metų tyrimai
19
The Cochrane Library Ne senesni nei 5 metų
tyrimai
29
Science Direct Ne senesni nei 5 metų
tyrimai, moksliniai straipsniai
391
Wiley Online Library Ne senesni nei 5 metų
tyrimai
772
1.4. Duomenų kaupimas
Duomenys iš straipsnių buvo atrinkti ir kaupiami pildant lenteles pagal Cochrane rekomendacijas sisteminėms apžvalgoms. Sisteminti duomenys:
1. Pagrindinis autorius; 2. Publikacijos metai; 3. Tyrimo tipas; 4. Imties dydis; 5. MRONJ stadija; 6. Pažeidimo vieta; 7. Pacientų amžius;
8. Pagrindinės ligos (dėl kurių vartojami su osteonekroze susiję medikamentai); 9. Medikamentai, inicijavę žandikaulių osteonekrozę;
10. Medikamentų vartojimo būdas; 11. Medikamentų vartojimo trukmė; 12. Gydymo būdas (intervencija); 13. Sekimo periodas;
14. Rezultatai (gydymo efektyvumas); 15. Pasikliautinas intervalas (P);
1.5. Tyrimų sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Įtrauktų mokslinių straipsnių sisteminių klaidų vertinimas atliktas naudojantis Cochrane rizikos atsitiktinių imčių tyrimams vertinimo įrankiu (RoB 2) [23] ir Newcastle-Ottawa vertinimo skale [24], skirta kohortinio tipo tyrimams.
Atsitiktinių imčių tyrimų sisteminės rizikos klaidos buvo nustatomos remiantis RoB 2 vertinimo algoritmais. Atsižvelgiant į tyrimų atsitiktines sekas, nukrypimą nuo planuotos intervencijos, rezultatų duomenų trūkumą, rezultatų vertinimą, selektyvius rezultatus buvo nustatytas atsitiktinių imčių tyrimų sisteminės rizikos lygis (žemas, vidutinis arba aukštas).
Kohortinių tyrimų kokybės nustatymas atliktas naudojantis Newcastle-Ottawa vertinimo skale. Straipsnių atrankos, palyginamumo, rezultatų kriterijai įvertinti taškais, kurių sumos dydis nurodo publikacijų metodologinės kokybės įvertinimą. Straipsniai, surinkę 7-9 taškus, vertinami kaip aukštos, 6-5 taškus – vidutinės ir mažiau už 5 – žemos kokybės.
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS BEI ANALIZĖ
2.1. Duomenų paieškos rezultatai
Atlikus duomenų paiešką, naudojant raktinius žodžius ir pritaikius pradinius filtrus (žr. lentelę Nr.1), iš viso buvo identifikuota 1211 mokslinių publikacijų. Peržvelgus jų
pavadinimus ir (ar) santraukas atrinktos 27 publikacijos. Atmestos sisteminės literatūros apžvalgos, metaanalizės, pavienių klinikinių atvejų analizės, tyrimai su gyvūnais bei publikacijos, neatitinkančios sisteminės apžvalgos tikslo. Duomenų atrinkimo metu pilnai perskaitytos ir įvertintos 27 publikacijos, iš kurių 15 buvo atmestos. Atmesti straipsniai, nurodantys skirtingus gydymo efektyvumo kriterijus, tiriantys profilaktikos, konservatyvaus gydymo metodus. Į sisteminę apžvalgą įtraukta 12 straipsnių. Mokslinės literatūros šaltinių paieškos ir atrankos metodika nurodyta PRISMA diagramoje (žiūrėti priedą Nr. 2).
2.2. Įtrauktų mokslinių straipsnių sisteminės rizikos vertinimas
Įtrauktų mokslinių straipsnių sisteminės rizikos vertinimas atliktas naudojantis Cochrane (RoB 2) įrankiu, skirtu atsitiktinių imčių tyrimams [22] ir Newcastle-Ottawa vertinimo skale [23], skirta vertinti kohortinius tyrimus. Nustatyta, kad visos 3 atsitiktinių imčių studijos pasižymi vidutiniu sisteminės rizikos lygiu. Vertinimas pateiktas lentelėje Nr.2.
Lentelė Nr. 2. Straipsnių rizikos vertinimas Cochrane (RoB 2) įrankiu Straipsniai (pagrindinis autorius ir metai) Atsitiktinė seka Nukrypimai nuo planuotos intervencijos Rezultatų duomenų trūkumas Rezultatų vertinimas Selektyvūs rezultatai Bendras įvertinimas A. Giudice et al., 2018, [25] + - + + + - O. Ristow et al., 2017, [30] - - - + + - A. Giudice et al., 2018, [31] + - + + + -
Įvertinus kohortines studijas išsiaiškinta, kad 4 yra aukštos kokybės, 5- vidutinės kokybės, o žemos kokybės publikacijų nebuvo nustatyta. Šių straipsnių kokybės vertinimas nurodytas lentelėje Nr. 3.
Lentelė Nr. 3. Straipsnių rizikos vertinimas Newcastle-Ottawa vertinimo skale Straipsniai (pagrindinis autorius ir metai) Atranka Palyginamumas (★★) Rezultatai Tyrimo įvertinimas 1* (★) 2* (★) 3* (★) 4* (★) 5* (★) 6* (★) 7* (★) J. H. Park et al., 2017, [24] ★ ★ ★ ★ ★★ ★ ★ ★ 9 R. Mauceri et al., 2018, [26] ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 7 S. Szentpeteri et al., 2020, [27] ★ ★ ★ ★ ★ ★ 6 S. E. Nørholt ir J. Hartlev, 2016, [28] ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 7 S. Otto et al., 2016, [29] ★ ★ ★ ★ ★ ★ 6 J. P. Bodem et al., 2016, [32] ★ ★ ★ ★ ★ ★ 6 Y.Guo ir C.Guo, 2020, [33] ★ ★ ★ ★ ★ ★ 6 S. E. C. Pichardo et al., 2016, [34] ★ ★ ★ ★ ★ ★ 6 M. Nisi et al., 2018, [35] ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 7
*Paaiškinimas. Atrankos kriterijai: 1 – tyrimo reprezentatyvumas, 2 – tiriamųjų selektyvumas, 3 – intervencijos nustatymas, 4 – rezultatas nebuvo suplanuotas tyrimo pradžioje; rezultatų kriterijai: 5 – rezultato vertinimas, 6 – pakankamas sekimo periodas, 7 – sekimo tinkamumas;
2.3. Tyrimų charakteristikos
Į sisteminę apžvalgą įtraukta 12 mokslinių straipsnių: 3 klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai [25, 30, 31], 4 perspektyviniai [24, 26, 28, 29] ir 5 retrospektyviniai [27, 32, 33, 34, 35] kohortiniai tyrimai. Visuose straipsniuose buvo analizuotas chirurginis MRONJ
gydymas, kurio metu pašalinamas nekrozinis kaulinis audinys. Įtrauktose publikacijose vertintas skirtingų chirurginių metodikų efektyvumas gydant su medikamentais susijusią žandikaulių osteonekrozę: penkios studijos [24-28] vertino autologinių trombocitų
koncentratų poveikį, trys studijos [29-31] analizavo fluorescencinio gido ir keturios studijos [32-35] įprasto chirurginio gydymo metodikų be papildomų priemonių efektyvumą.
2.4. Tiriamųjų charakteristika
Į tyrimus įtraukti pacientai, kurie gydomi antirezorbciniais vaistais, turintys atsidengusį kaulą arba intraoralinę ar ekstraoralinę fistulę veido ar žandikaulių srityje, radiografiškai patvirtintą destruktyvų kaulinį pažeidimą su sekvestru arba kliniškai patvirtintą nekrozinį kaulinį audinį, kurį reikia šalinti chirurginiu būdu.
Atlikus mokslinių straipsnių analizę, nustatyta, kad studijose iš viso dalyvavo 552 pacientai, sergantys MRONJ. Pacientų amžiaus vidurkis tyrimuose svyravo nuo 62,68 iki 75,24 metų. Pacientams dažniausiai diagnozuotas II stadijos MRONJ pažeidimas (343 atvejai). Dažniausiai buvo pažeidžiamas apatinis žandikaulis (417 atvejai), rečiau viršutinis žandikaulis (157 atvejai). Straipsniuose taip pat nurodoma, kad pacientai vartojo skirtingus bisfosfonatus ar denozumabą. Devyniuose straipsniuose [24-27, 30-32, 34-35] nurodomas ir medikamentų vartojimo būdas. Šiuose straipsniuose dažniausiai antirezorbciniai
medikamentai vartoti intraveniniu būdu (275 atvejų). Išsami pacientų charakteristika pateikiama lentelėje Nr. 4 (žr. priede).
2.5. Intervencijų charakteristika
Keturiuose straipsniuose [24, 25, 31, 35] nurodoma, kad prieš chirurginį gydymą pacientams buvo atlikta profesionali burnos higiena, penkiose publikacijose [24, 25, 26, 31, 35] pacientams liepta skalauti chlorheksidino (0,12-0,2 proc.) tirpalu. Visuose analizuotuose straipsniuose [24-35] nurodoma, kad pacientams prieš ir po operacijos skirtas gydymas antibiotikais. Antibiotikai, jų dozė, vartojimo laikas bei būdas pateikti lentelėje Nr. 5 (žr. priede).
Tyrimuose MRONJ chirurginis gydymas buvo atliekamas taikant vietinę ar bendrinę [24, 27, 28, 31, 34, 35], bendrinę [29, 30, 32], vietinę [26] nejautrą, du tyrimai [25, 33] nenurodė taikytos nejautros metodo. Nejautros metodas pasirinktas, atsižvelgiant į paciento sveikatos būklę bei pažeidimo apimtį.
Visų chirurginių intervencijų metu atlikus inciziją pažeidimo srityje atkeltas gleivinės- antkaulio lopas ir nekrozinis kaulinis audinys pašalintas atliekant kiuretažą ir (ar)
sekvestrektomiją [24-28, 33-35] ar jo rezekciją [29-32]. Svarbu paminėti, kad visuose straipsniuose, atlikus chirurginį nekrozinio kaulinio audinio šalinimą, nebuvo pažeistas žandikaulių vientisumas, po kurio būtų reikalinga rekonstrukcija. Dešimtyje publikacijų [24-28, 31-35] nekrozinis kaulinis audinys šalintas iki gyvo kaulo ribos, remiantis matoma kaulo struktūra, spalva, kraujavimu. Trijose studijose [29-31] riba nustatyta naudojant
fluorescencinį gidą (gyvas kaulas matomas ryškiai žalios, nekrozavęs- blyškiai žalios spalvos). Keturiose publikacijose [24, 25, 27, 28] gyvas kaulas padengtas PRF membrana, viename tyrime [26] aplikuota PRP. Visuose moksliniuose straipsniuose [24-35] žaizdos užsiūtos nesukuriant tempimo. Po operacijos pacientams skirti analgetikai ir antibiotikai. Po intervencijos pacientai buvo sekami 1-96 mėnesius.
2.6. Tyrimų apžvalga
Susisteminti straipsnių rezultatai nurodyti lentelėje Nr. 6 (žr. priede).
J. H. Park ir bendraautoriai [24] tyrė kaulų morfogenetinio baltymo-2 (angl. bone morphogenetic protein 2, BMP-2) efektyvumą gydant MRONJ. Tyrime dalyvavo 55 pacientai, kuriems taikytas kiuretažas, sekvestrektomija, leukocitais ir trombocitais praturtintas fibrinas (angl. leukocyte and platelet-rich fibrin, L-PRF) su ar be BMP-2 aplikacija. Didžioji dalis (46 iš 55) pacientų antirezorbcinius medikamentus vartojo osteoporozės gydymui. Taip pat nustatytas vidutinis 40 mėnesių medikamentų vartojimo laikotarpis iki MRONJ išsivystymo. Rezultatai parodė, kad L-PRF ir BMP-2 grupėje visiškas sugijimas po 4 savaičių siekė 60,0 proc., sulėtėjęs gijimas (po 16 savaičių) 36,7 proc.,
nesugijo 3,3 proc. pacientų, o L-PRF grupėje visiškas sugijimas po 4 savaičių siekė 36,0 proc., sulėtėjęs gijimas (po 16 savaičių) 52,0 proc., nesugijo 12,0 proc. pacientų. Gauti duomenys parodė, kad chirurginio MRONJ gydymo metu L-PRF ir BMP-2 aplikacija lemia reikšmingai sėkmingesnį gijimą, nei netaikant BMP-2 aplikacijos (P = 0,028). Tyrimo metu nustatyta, kad bakterijų kolonijų buvimas žaizdos srityje reikšmingai veikia gijimo procesą (P
= 0,017). Tačiau tyrimo metu nerasta reikšmingo ryšio tarp MRONJ gijimo ir šių klinikinių veiksnių: lyties, amžiaus, osteonekrozę inicijavusio veiksnio, medikamentų vartojimo būdo, antirezorbcinių medikamentų vartojimo trukmės, stadijos pagal AAOMS (lentelė Nr.7, žr. priede), serumo C – telopeptido (CTX) lygio, steroidų vartojimo ir diabeto (P > 0,05).
A. Giudice kartu su kolegomis [25] analizavo trombocitais praturtinto fibrino (angl. platelet-rich fibrin, PRF) membranos poveikį gijimui po MRONJ chirurginio gydymo. Tyrime dalyvavo 47 pacientai, dažniausiai antirezorbcinius medikamentus vartoję intraveniniu būdu (26 iš 47), bei suskirstyti į 2 grupes (kiuretažo su PRF aplikacija ir kiuretažo be PRF aplikacijos). Pacientams buvo atliktas atsidengusio nekrozinio kaulinio audinio šalinimas ir aplikuota arba neapilkuota PRF membrana. Po 1 mėnesio vertinti rezultatai rodo, jog atlikus kiuretažą su PRF aplikacija gleivinė buvo sugijusi 87,5 proc. pacientų, o atlikus tik kiuretažą geras gijimo rezultatas pasiektas 60,9 proc. pacientų. Po 6 mėnesių kiuretažo su PRF aplikacija grupėje gleivinė sugijo 95,8 proc. pacientų, o kiuretažo be PRF aplikacijos grupėje – 82,6 proc. Praėjus 1 metams po chirurginio gydymo kiuretažo su PRF aplikacija grupėje sugijusi gleivinė nustatyta 95,8 proc. pacientų, o kiuretažo be PRF aplikacijos grupėje – 91,3 proc. Reikšmingas skirtumas, analizuojant gijimą tarp abiejų grupių, nustatytas tik praėjus 1 mėnesiui po operacijos (P < 0,05). Taip pat kiuretažo su PRF aplikacija grupėje po 1 mėnesio nustatytas statistiškai reikšmingas pacientų klinikinės būklės (gleivinės sugijimo) ir gyvenimo kokybės (skausmo sumažėjimo) pagerėjimas, lyginant su kiuretažo be PRF aplikacijos grupe (P < 0,05); tačiau vertinant rezultatus po 6 mėnesių ar 1 metų skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Vietinis PRF taikymas po operacijos parodė reikšmingą gyvenimo kokybės pagerėjimą trumpalaikio sekimo periodu (P < 0,001).
R. Mauceri ir bendraautoriai [26] tyrė chirurginio bisfosfonatų sukeltos žandikaulių osteonekrozės (BRONJ) gydymo su trombocitais praturtintos kraujo plazmos (angl. platelet rich plasma, PRP) aplikacija efektyvumą. Tyrime dalyvavusiems 10 pacientų, kuriems nustatyta I (6) ar II (4) BRONJ stadija, buvo atliktas kiuretažas, sekvestrektomija lazeriu su autologine PRP aplikacija. Visi pacientai vartojo onkologinėms ligoms gydyti skirtus bisfosfonatus intraveniniu būdu (10). Rezultatai parodė, kad praėjus 12 mėnesių po operacijos, klinikinės būklės pagerėjimas siekė 80 proc. pacientų, tarp kurių visiškas
sugijimas, be klinikinių ir radiologinių BRONJ požymių, sudarė 30 proc. Tačiau tyrimo metu nustatyta, kad 20 proc. pacientų klinikinio pagerėjimo nebuvo.
S. Szentpeteri ir bendraautoriai [27] tyrė PRF membranos poveikį MRONJ chirurginio gydymo efektyvumui. Tyrime dalyvavo 101 pacientas, iš kurių 71 vartojo bisfosfonatus intraveniniu būdu. Studijos metu 73 pacientams atliktas kiuretažas,
sekvestrektomija, o 28 pacientams kiuretažas, sekvestrektomija ir aplikuota PRF membrana. Vertinant rezultatus sekimo laikotarpiu (12 mėn.), po atlikto kiuretažo, sekvestrektomijos be PRF aplikacijos gleivinės sugijimas nustatytas 58,46 proc. pacientų, o su PRF aplikacija siekė 82,14 proc. pacientų. Gijimas buvo statistiškai reikšmingai geresnis atlikus kiuretažą,
sekvestrektomiją su PRF aplikacija, nei be jos (P = 0,022). Chirurginė terapija su PRF membrana yra efektyvesnis gydymo metodas už kiuretažą ir (ar) sekvestrektomiją be PRF membranos.
S. E. Nørholt ir J. Hartlev [28] siekė įvertinti žandikaulių osteonekrozės chirurginio gydymo rezultatus papildomai naudojant PRF membranas. Tyrime dalyvavo 15 pacientų, sergančių onkologinėmis ligomis (8) ar osteoporoze (7). Pacientams buvo nustatyta II (13) ar III (2) MRONJ stadijos. Pabrėžiama, kad onkologinėmis ligomis sergantys pacientai buvo gydomi didelėmis antirezorbcinių medikamentų dozėmis. Visiems pacientams buvo atliktas kiuretažas ir aplikuota PRF membrana. Chirurginis gydymas buvo efektyvus (visiškai sugijo gleivinė ir nebuvo infekcijos simptomų) 93 proc. pacientų (14 iš 15) sekimo periode (7-20 mėnesių). Šis tyrimas rodo, kad PRF membranų naudojimas chirurginio MRONJ gydymo metu gali būti veiksnys, lemiantis efektyvų gydymą.
S. Otto ir bendraautoriai [29] vertino autofluorescencinio gido poveikį chirurginio MRONJ gydymo efektyvumui. Šiame tyrime dalyvavo 54 pacientai, iš kurių 45 sirgo onkologinėmis ligomis (83,3 proc.). Taip pat dažniausiai pacientai sirgo II (42) stadijos MRONJ. Atlikus nekrozinio kaulinio audinio pašalinimą naudojant autofluorescencinį gidą, visiškas gleivinės sugijimas siekė 94,4 proc. pacientų. Dalis pacientų (5,6 proc.) nenurodė skundų, tačiau operuotoje zonoje susiformavo fistulė ar liko atsidengęs kaulas. Tyrime nurodoma, kad chirurginio gydymo efektyvumas siekė 94,4 proc. Autofluorescencinis gidas gali būti patikima priemonė, padedanti užtikrinti efektyvų MRONJ chirurginį gydymą.
O. Ristow ir kitų autorių [30] tyrime lygintas autofluorescencinio ir tetraciklino fluorescencinio gido efektyvumas taikant chirurginį MRONJ gydymą. Tyrime dalyvavo 40 pacientų, sergančių onkologinėmis ligomis (34) ar osteoporoze (6). Dažniausiai pacientai antirezorbcinius medikamentus vartojo intraveniniu būdu (33). Į dvi grupes suskirstytiems
gidą (20) ar tetraciklino fluorescencinį gidą (20). Gydymo rezultatai rodo, kad naudojant autofluorescencinį gidą visiškas gleivinės sugijimas po 8 savaičių stebėtas 18 iš 20 pacientų (90,0 proc.), o tetraciklino fluorescencinio gido grupėje gleivinė visiškai sugijo 17 iš 20 pacientų (85,0 proc.). Praėjus 6 mėnesiams po atlikto chirurginio gydymo naudojant autofluorescencinį gidą, gleivinės sugijimas nustatytas 16 iš 18 pacientų (88,9 proc.), o naudojant tetraciklino fluorescencinį gidą – 16 iš 19 (84,2 proc.). Tyrime taip pat lygintas ir pooperacinio skausmo bei infekcijos požymių pasireiškimas, tačiau, kaip ir vertinant gijimą, nebuvo rasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių (P > 0,05). Autofluorescencinis ir tetraciklino fluorescencinis gidas gali būti efektyvi priemonė siekiant tiksliai pašalinti nekrozinį kaulinį audinį, išsaugant kuo didesnį gyvybingo kaulinio audinio kiekį.
A. Giudice ir bendraautoriai [31] tyrė autofluorescencinio gido efektyvumą taikant chirurginį MRONJ gydymą. Šiame tyrime dalyvavo 36 pacientai, sergantys onkologinėmis ligomis (23) ar osteoporoze (13). Skirtingoms pacientų grupėms taikytas nekrozinio kaulinio audinio pašalinimas su autofluorescenciniu gidu (18) ar be gido (18). Rezultatai praėjus mėnesiui po operacijos parodė, jog gleivinė nenaudojant autofluorescencinio gido sugijo 16 iš 18 pacientų (88,9 proc.), o naudojant gidą – 15 iš 18 pacientų (83,3 proc.). Praėjus 6 mėnesiams po operacijos, kurios metu nebuvo naudotas autofluorescencinis gidas, sugijo 15 iš 17 pacientų (88,2 proc.), o naudojus autofluorescencinį gidą – 15 iš 18 (83,3 proc.). Gauti duomenys parodė, jog nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp šių chirurginių metodikų vertinant gijimo rezultatus (P > 0,05). Tyrimo metu analizuotas infekcijos išsivystymas, tinimas bei skausmas, tačiau reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo rasta (P > 0,05). Autofluorescencinis gidas chirurginėse procedūrose gali būti naudinga priemonė nustatant nekrozinio kaulinio audinio rezekcijos ribas pacientams, sergantiems MRONJ, tačiau jį naudojant nebuvo pasiekta žymiai geresnių gydymo rezultatų už chirurginius metodus be papildomų priemonių.
J. P. Bodem ir bendraautoriai [32] tyrė chirurginio II ir III stadijos BRONJ gydymo be papildomų priemonių efektyvumą. Tyrime dalyvavo 39 pacientai (47 žaizdos), intraveniniu būdu vartojantys bisfosfonatus. Visiems pacientams buvo chirurgiškai pašalintas nekrozinis kaulinis audinys iki gyvybingo kaulo ribos. Gauti rezultatai rodo, kad visiškai gleivinė sugijo ar būklė pagerėjo 35 iš 47 (74,5 proc.) BRONJ žaizdų sekant pacientus bent 12 savaičių. Tačiau gydymas buvo nesėkmingas 12 BRONJ pažeidimo sričių (25,5 proc.). Šio tyrimo metu taip pat vertintas antirezorbcinių vaistų nutraukimo poveikis gijimui. Nutraukus BP
vartojimą (angl. drug holiday) gleivinė sugijo ar būklė pagerėjo 60,0 proc. gydytų žaizdų, o toliau vartojant intraveninius BP gijimo laikotarpiu sėkmingumas siekė 46,9 proc. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad pacientams, sergantiems II ir III stadijos BRONJ, chirurginė terapija be papildomų priemonių yra naudinga. Rezultatai taip pat rodo, kad intraveninių vaistų
nutraukimas neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio gydymo rezultatams (P = 0,3959).
Y. Guo ir C. Guo [33] tyrė chirurginės procedūros (kiuretažo ir sekvestrektomijos) su kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijomis efektyvumą gydant II ir III stadijos MRONJ. Tyrime dalyvavo 28 pacientai, padalinti į dvi grupes. Vienai pacientų grupei atliktas
kiuretažas, sekvestrektomija (18), o kitai – kiuretažas, sekvestrektomija ir kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijos (10). Taikant sekvestrektomiją ir kiuretažą gydymo efektyvumas po 30 mėnesių siekė 22,22 proc., o taikant sekvestrektomiją, kiuretažą ir kaulo kortikalinio
sluoksnio perforacijas – 80 proc. Šio retrospektyvinio tyrimo metu pastebėtas statistiškai reikšmingai geresnis gydymo rezultatas taikant chirurginę intervenciją kartu su kortikalinio kaulo perforavimu, nei gydant tik chirurginiu būdu (P = 0,005). Kiuretažo ir
sekvestrektomijos grupėje nustatyta 77,78 proc. (14 iš 18) nesėkmingo gijimo atvejų, kai praėjus 1-3 mėnesiams po gydymo žaizdos srityje atsidengė kaulas ar atsirado fistulių. Tačiau svarbu pabrėžti, kad kiuretažo ir sekvestrektomijos grupėje 14 iš 18 pacientų sirgo III stadijos MRONJ, o kiuretažo, sekvestrektomijos bei kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijos grupėje tik 5 iš 10 pacientų buvo nustatyta III MRONJ stadija. Tyrimo metu atlikta analizė parodė, kad pacientų amžius, lytis, antirezorbcinio medikamento tipas, antirezorbcinio gydymo trukmė iki MRONJ atsiradimo, MRONJ sritis ir stadija neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio gydymo rezultatui (P > 0,05). Nustatyta, kad gydymo metodas, taikant kiuretažą, sekvestrektomiją ir atliekant kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijas sveiko kaulo ribose gali būti veiksmingesnis gydant pacientus, sergančius II bei III stadijos MRONJ, nei gydant be kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijų.
S. E. C. Pichardo ir kitų autorių [34] tyrime analizuojamas BRONJ chirurginio gydymo efektyvumas. Retrospektyviniame kohortiniame tyrime dalyvavo 74 pacientai, sergantys II (22) bei III (52) stadijos MRONJ. Dauguma pacientų vartojo bisfosfonatus osteoporozės gydymui (42). Visiems pacientams atliktas kiuretažas, sekvestrektomija be papildomų priemonių iki gyvybingo kaulo ribos. Po operacijos visi pacientai buvo sekami mažiausiai 6 mėnesius. Praėjus 2 savaitėms po operacijos visiškai užgijusi gleivinė, be skausmo ir kitų infekcijos požymių nustatyta 48 pacientams (31 III stadijos). Tyrimo
rezultatai rodo, kad 69 pacientams (93,2 proc.) atliekant sekvestrektomiją ir kiuretažą gydymas buvo efektyvus. Autoriai taip pat nerado statistiškai reikšmingo skirtumo tarp papildomų medikamentų (steroidų, citostatikų ar imunosupresantų) vartojimo ir gijimo rezultatų po nekrozinio kaulinio audinio pašalinimo (P = 0,366).
M. Nisi ir bendraautoriai [35] siekė įvertinti chirurginio MRONJ gydymo be papildomų priemonių veiksmingumą pacientams, vartojantiems bisfosfonatus per burną. Tyrime dalyvavo 53 pacientai, vartojantys bisfosfonatus osteoporozei gydyti. Dažniausiai šiems pacientams nustatyta II stadijos (39) MRONJ. Gydymo metu buvo pašalintas nekrozinis kaulinis audinys. Tyrimo rezultatai parodė, kad praėjus 6 mėnesiams po chirurginės intervencijos visiškas gleivinės sugijimas nustatytas 45 iš 53 (84,9 proc.) pacientų. Gydymas buvo sėkmingas 7 iš 7 (100 proc.) I stadijos pacientams, 34 iš 39 (87,2 proc.) II stadijos pacientams ir 4 iš 7 (57,1 proc.) III stadijos pacientams. Chirurginis MRONJ gydymas be papildomų priemonių gali būti efektyvus metodas pacientams, sergantiems osteoporoze ir vartojantiems bisfosfonatus per burną.
3. REZULTATŲ APTARIMAS
3.1. Pagrindiniai rezultatai, jų reikšmės ir interpretacijosIšanalizavus mokslinius straipsnius nustatyta, kad chirurginio MRONJ gydymo efektyvumas vertinant gleivinės, kaulo gijimą ir infekcijos požymius siekia nuo 22,22 proc. iki 96,7 proc. ir tai priklauso nuo skirtingų gydymo metodų [24-35]. Išsiaiškinta, kad atliekant kiuretažą ir sekvestrektomiją bei naudojant autologinius trombocitų koncentratus efektyvumas siekia nuo 80 proc. iki 96,7 proc. [24-28], chirurginio nekrozinio kaulinio audinio šalinimo metu taikant fluorescencinį gidą – nuo 83,3 proc. iki 94,4 proc. [29-31]. Didžiausias gydymo rezultatų efektyvumo intervalas nustatytas vertinant chirurginį MRONJ gydymą netaikant papildomų priemonių. Šios procedūros metu efektyvumas gali siekti nuo 22,22 proc. iki 93,2 proc. [25, 32-35].
Geriausi rezultatai pasiekti J. H. Park ir bendraautorių tyrime [24] taikant chirurginį gydymą su L-PRF bei BMP-2. Šio tyrimo metu efektyvus gydymas pasiektas 96,7 proc. pacientų [24]. Taip pat išsiaiškinta, kad kiuretažas, sekvestrektomija, L-PRF ir BMP-2 aplikacija statistiškai reikšmingai pagerina MRONJ gijimą, lyginant su kiuretažu,
sekvestrektomija, L-PRF be BMP-2 taikymo. Kaulinio audinio remodeliacijos slopinimas yra vienas iš pagrindinių MRONJ patogenezės mechanizmų, o BMP-2 turi potencialų priešingą- osteoindukcinį, kaulinio audinio pertvarkymą skatinantį poveikį. Tokiu būdu yra skatinama osteoblastų ir osteoklastų diferenciacija bei užtikrinamas sėkmingesnis gydymo rezultatas. Tačiau BMP-2 aplikavimo būdas ir dozė, efektyviausiai skatinantys kaulo persitvarkymą, dar nėra visiškai išaiškinti [36-38].
Prasčiausi rezultatai nustatyti Y. Guo ir C. Guo [33] studijoje, kurios metu taikant chirurginį MRONJ gydymą be papildomų priemonių sėkmingas gijimas siekė 22,22 proc. Prastiems rezultatams įtakos galėjo turėti tai, jog didžioji dalis pacientų (14 iš 18) sirgo III stadijos MRONJ, kurios gydymas ypač sudėtingas ir jam dažnai nepakanka chirurginio gydymo be papildomų priemonių.
Vertinant tyrimus [25, 27], analizuojančius PRF aplikacijos efektyvumą MRONJ gijimui po chirurginio nekrozinio kaulinio audinio pašalinimo, rastas statistiškai reikšmingas
teigiamas PRF poveikis lyginant su chirurginiu gydymu be papildomų priemonių (P < 0,05). A. Giudice kartu su kolegomis [25] statistiškai reikšmingą teigiamą PRF poveikį nustatė
praėjus tik vienam mėnesiui po operacijos, o S. Szentpeteri ir kolegos [27] viso tyrimo sekimo periodu (12 mėnesių laikotarpiu) (P < 0,05). Tyrimais nustatyta, kad PRF pasižymi lėtu ir santykinai ilgalaikiu augimo faktorių išskyrimu, galinčiu trukti nuo 10 iki 28 dienų po aplikacijos [39, 40].
Analizuojant fluorescencinio gido įtaką chirurginiam MRONJ gydymui, tyrimų [30, 31] metu nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo (P > 0,05) lyginant skirtingus gidus
tarpusavyje (autofluorescencinį su tetraciklino fluorescenciniu) [30] bei chirurginį gydymą su autofluorescenciniu gidu ir be jo [31]. Tačiau mokslinėse publikacijose, analizuojančiose histologinius pašalinto kaulinio audinio mėginius, nurodoma, kad operaciją atliekant su fluorescenciniu gidu galima tiksliau nustatyti nekrozinio ir gyvybingo kaulinio audinio ribą, nei remiantis matomais gyvybingo kaulo požymiais [41, 42]. Nors fluorescencinio gido taikymas, siekiant objektyviai įvertinti gyvybingo ir nekrozinio kaulinio audinio ribą chirurginiu būdu gydomiems MRONJ pacientams, atrodo perspektyvus metodas, turimų duomenų nepakanka tvirtoms išvadoms apie jo poveikį pateikti.
Tyrimas, analizuojantis chirurginio MRONJ gydymo su kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijomis ir be jų efektyvumą, parodė statistiškai reikšmingą skirtumą tarp šių metodų (P < 0,05) [33]. Atliekant kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijas pasiekiama žymiai geresnių gijimo rezultatų. Kaulo kortikalinio sluoksnio perforacijos sudaro galimybę
aprūpinti pažeistą sritį didesniu kraujo kiekiu, kuris užtikrina deguonies, maistinių medžiagų, hormonų ir augimo faktorių patekimą, o tai gali mažinti infekcijos atsiradimo riziką bei skatinti žaizdų gijimo procesą.
J. H. Park ir bendraautoriai [24] tyrimo metu nustatė, kad bakterijų kolonijų buvimas žaizdos srityje statistiškai reikšmingai veikia gijimo procesą (P = 0,017). Moksliniuose straipsniuose nurodoma, kad dažniausiai MRONJ pažeistose vietose aptinkama Actinomyces bakterijų (nuo 46,75 iki 68,8 proc. atvejų) [43, 44]. Straipsnyje taip pat nurodomos kitos, dažnai žaizdoje randomos bakterijų kolonijos: Streptococcus, Candida, Staphylococcus, Klebsiella, Eikenella, Haemophilus, Fusobacterium ir Escherichia [43]. Nors bakterijų kolonizacijos įtaka MRONJ išsivystymui nėra visiškai išaiškinta, nustatyta, kad azoto grupę turinčių antirezorbcinių medikamentų vartojimas didina bakterijų kolonizaciją žaizdos srityje ir tokiu būdu yra skatinamas infekcijos išsivystymas bei MRONJ progresavimas [43].
J. H. Park ir kolegos [24] nerado statistiškai reikšmingo ryšio tarp MRONJ gijimo bei pacientų lyties, amžiaus (vyresni ar jaunesni nei 75 metai), osteonekrozę inicijavusio veiksnio, antirezorbcinių medikamentų vartojimo trukmės (daugiau ar mažiau nei 40 mėnesių), stadijos, CTX lygio (daugiau ar mažiau nei 150 pg/ml). Remiantis mokslinėmis publikacijomis yra nustatyta, kad CTX rodiklis nėra tikslus prognozuojant MRONJ
išsivystymą individualiam pacientui, tačiau padeda identifikuoti pacientus, esančius rizikos grupėje (kai CTX rodiklio vertė yra mažesnė už 150 pg/ml) [45-47].
Studijose nerasta reikšmingo skirtumo (P > 0,05) tarp gijimo ir antirezorbcinių medikamentų vartojimo būdo (per burną ar injekcinio) [24, 31]. Vis dėlto yra mokslinių straipsnių, nurodančių, kad injekcinių medikamentų bendra sukauptoji dozė bei poveikis yra stipresni dėl efektyvesnio medikamentų įsisavinimo [9, 48]. Kituose įtrauktuose straipsniuose ši sąsaja neanalizuota.
J. P. Bodem ir bendraautoriai [32] nustatė, kad intraveniniu būdu vartojamų BP
nutraukimas (angl. drug holiday) neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio gijimo rezultatams (P > 0,05). Tačiau kituose tyrimuose nustatyta, kad BP vartojimo nutraukimas lemia
statistiškai reikšmingai geresnius chirurginio gydymo rezultatus (P < 0,05) [49, 50]. Y. H. Kim ir bendraautorių moksliniame straipsnyje [49] nurodoma, kad siekiant išvengti nesėkmingo chirurginio MRONJ gydymo, vaistų vartojimo sustabdymas turėtų trukti mažiausiai 4 mėnesius iki operacijos.
Straipsniuose nurodoma, kad papildomas steroidinių medikamentų vartojimas neturi statistiškai reikšmingos įtakos chirurginio gydymo efektyvumui (P > 0,05) [24, 34]. S. E. C. Pichardo ir kiti autoriai [34] taip pat nenustatė statistiškai reikšmingo ryšio tarp gijimo sėkmingumo ir papildomo citostatikų bei imunosupresantų vartojimo (P > 0,05). Vis dėlto nurodoma tendencija, kad vartojant papildomus medikamentus, būna daugiau nevisiško žaizdų sugijimo atvejų [34]. Kitose publikacijose teigiama, kad papildomų medikamentų (steroidų) vartojimas yra didesnę MRONJ chirurginio gydymo riziką lemiantis veiksnys, nes šie preparatai trikdo kaulinio audinio metabolizmą [51, 52].
Du į apžvalgą įtraukti straipsniai nurodo gretutinių susirgimų poveikį gijimui po MRONJ chirurginio gydymo [24, 35]. Tyrimuose, atliktuose J. H. Park [24], M. Nisi [35] ir jų
bendraautorių, nerasta statistiškai reikšmingo ryšio tarp diabeto bei gydymo rezultatų (P > 0,05). Tačiau M. Nisi ir bendraautoriai [35] nustatė, kad pacientai, sergantys
reumatoidiniu artritu, turi statistiškai reikšmingai didesnę riziką nesėkmingam MRONJ chirurginiam gydymui (P = 0,003). Šiuos rezultatus galėjo lemti maža tiriamųjų imtis. Kitų ligų sąsaja studijose neanalizuota.
3.2. Sisteminės apžvalgos trūkumai
Įtrauktos publikacijos yra heterogeniškos (3 klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, 4 perspektyviniai ir 5 retrospektyviniai kohortiniai tyrimai), o tai neleidžia tiksliai palyginti rezultatų bei sumažina jų patikimumą. Dauguma studijų pasižymi mažu imties dydžiu (imčių dydis siekia nuo 10 iki 101 tiriamojo). Daugelyje straipsnių nebuvo nagrinėjami gydymo rezultatai, atsižvelgiant į pradines MRONJ stadijas. Taip pat ne visi tyrimai vertino gretutinių ligų, papildomų medikamentų poveikį gijimui. Dalis straipsnių nenurodė ar neįvertino
antirezorbcinių medikamentų vartojimo būdo bei nutraukimo (angl. drug holiday) įtakos gydymo rezultatui.
Ateityje būtų naudinga atlikti daugiau perspektyvinių, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, tikslingai sisteminančių ir įvertinančių prieš tai paminėtus veiksnius.
IŠVADOS
1. Su medikamentais susijusi žandikaulių osteonekrozė chirurgiškai gydoma atliekant nekrozinio kaulinio audinio pašalinimą (kiuretažą, sekvestrektomiją, rezekciją) ir kartu naudojant papildomas priemones – autologinius trombocitų koncentratus ar fluorescencinį gidą.
2. Geriausi ir stabiliausi su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės gydymo rezultatai pasiekiami po chirurginio nekrozinio kaulinio audinio pašalinimo taikant autologinių trombocitų koncentratų aplikacijas ar chirurginę intervenciją atliekant kartu su fluorescenciniu gidu. Taikant chirurginį gydymą be papildomų priemonių pasiekiama prieštaringų rezultatų.
3. Chirurginiu būdu gydant su medikamentais susijusią žandikaulių osteonekrozę rekomenduojama po nekrozinio kaulinio audinio pašalinimo taikyti autologinių trombocitų koncentratų aplikacijas.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Prieš pradedant gydymą antirezorbciniais, antiangiogeniniais medikamentais
pacientams rekomenduojama atlikti išsamią burnos apžiūrą bei sanaciją. Naudinga pacientus mokyti geros individualios burnos higienos, rekomenduoti reguliariai lankytis pas
odontologą, supažindinti su pirmaisiais MRONJ simptomais.
Pacientams, vartojantiems antirezorbcinius, antiangiogeninius medikamentus, kuriems planuojamas chirurginis gydymas, rekomenduojama įvertinti šiuos duomenis: pagrindinę ligą, gydomą šiais vaistais, jų tipą, vartojimo būdą, trukmę, gretutines ligas, papildomai skiriamus vaistus, CTX rodiklio duomenis. Visi veiksniai gali lemti chirurginės intervencijos
efektyvumą.
Siekiant geresnių chirurginio su medikamentais susijusios žandikaulių osteonekrozės gydymo rezultatų, pašalinus nekrozinį kaulinį audinį iki sveiko kaulo ribos, yra naudinga žaizdą padengti autologiniais trombocitų koncentratais (PRF, PRP) ir visiškai užsiūti audinius nesukuriant tempimo.
Pooperacinių žaizdų gijimui gerinti yra rekomenduojama prieš ir po chirurginės intervencijos burną skalauti antiseptiniais tirpalais, palaikyti gerą burnos higieną bei taikyti antibiotikų terapiją. Tokiu būdu sumažinamas bakterijų kolonizacijos žaizdos srityje bei MRONJ pasikartojimo pavojus.
INFORMACIJOS ŠALTINIAI
1. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(9):1115–7.
2. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014;72(10):1938–56.
3. King R, Tanna N, Patel V. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab-a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2019;127(4):289–99.
4. Cremers S, Drake MT, Ebetino FH, Bilezikian JP, Russell RGG. Pharmacology of bisphosphonates. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(6):1052–62.
5. Ata-Ali J, Ata-Ali F, Peñarrocha-Oltra D, Galindo-Moreno P. What is the impact of bisphosphonate therapy upon dental implant survival? A systematic review and meta-analysis. Clin Oral Implants Res. 2016;27(2):e38-46.
6. Baron R, Ferrari S, Russell RGG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone. 2011;48(4):677–92.
7. Corral-Gudino L, Tan AJ, Del Pino-Montes J, Ralston SH. Bisphosphonates for Paget’s disease of bone in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12:CD004956.
8. Ganapathy N, Gokulnathan S, Balan N, Maheswaran T, Venkatesan. Bisphosphonates: An update. J Pharm Bioallied Sci. 2012;4(Suppl 2):S410-3.
9. Fazil M, Baboota S, Sahni JK, Ameeduzzafar, Ali J. Bisphosphonates: therapeutics potential and recent advances in drug delivery. Drug Deliv. 2015;22(1):1–9.
10. Aderibigbe B, Aderibigbe I, Popoola P. Design and biological evaluation of delivery systems containing bisphosphonates. Pharmaceutics. 2016;9(1):2.
11. Di Nisio C, Zizzari VL, Zara S, Falconi M, Teti G, Tetè G, et al. RANK/RANKL/OPG signaling pathways in necrotic jaw bone from bisphosphonate-treated subjects. Eur J Histochem. 2015;59(1):2455.
12. Ilyas Z, Camacho PM. Rare adverse effects of bisphosphonate therapy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(6):335–8.
13. Yamazaki T, Yamori M, Ishizaki T, Asai K, Goto K, Takahashi K, et al. Increased incidence of osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in patients treated with bisphosphonates: a cohort study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2012;41(11):1397–403.
14. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on
bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):2–12.
15. McGowan K, McGowan T, Ivanovski S. Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaws: A systematic review. Oral Dis. 2017;24(4):527–36.
16. Campisi G, Mauceri R, Bertoldo F, Bettini G, Biasotto M, Colella G, et al. Medication-Related Osteonecrosis of Jaws (MRONJ) prevention and diagnosis: Italian consensus update 2020. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(16):5998.
17. Giudice A, Barone S, Diodati F, Antonelli A, Nocini R, Cristofaro MG. Can surgical management improve resolution of medication-related osteonecrosis of the jaw at early stages? A prospective cohort study. J Oral Maxillofac Surg. 2020;78(11):1986–99.
18. Beth-Tasdogan NH, Mayer B, Hussein H, Zolk O. Interventions for managing medication-related osteonecrosis of the jaw. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10:CD012432.
19. Lopez-Jornet P, Sanchez Perez A, Amaral Mendes R, Tobias A. Medication-related osteonecrosis of the jaw: Is autologous platelet concentrate application effective for prevention and treatment? A systematic review. J Craniomaxillofac Surg.
2016;44(8):1067–72.
20. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev. 2015;4(1):1.
21. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, et al., editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Wiley; 2019.
22. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898.
23. Cook DA, Reed DA. Appraising the quality of medical education research methods: the Medical Education Research Study Quality Instrument and the Newcastle-Ottawa Scale-Education: The medical education research study quality instrument and the Newcastle–Ottawa scale-education. Acad Med. 2015;90(8):1067–76.
24. Park J-H, Kim J-W, Kim S-J. Does the addition of bone morphogenetic protein 2 to platelet-rich fibrin improve healing after treatment for medication-related osteonecrosis of the jaw? J Oral Maxillofac Surg. 2017;75(6):1176–84.
25. Giudice A, Barone S, Giudice C, Bennardo F, Fortunato L. Can platelet-rich fibrin improve healing after surgical treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw? A pilot study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018;126(5):390–403.
26. Mauceri R, Panzarella V, Maniscalco L, Bedogni A, Licata ME, Albanese A, et al. Conservative surgical treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with Er,Cr:YSGG laser and platelet-rich plasma: A longitudinal study. Biomed Res Int. 2018;2018:3982540.
27. Szentpeteri S, Schmidt L, Restar L, Csaki G, Szabo G, Vaszilko M. The effect of platelet-rich fibrin membrane in surgical therapy of medication-related osteonecrosis of the jaw. J Oral Maxillofac Surg. 2020;78(5):738–48.
28. Nørholt SE, Hartlev J. Surgical treatment of osteonecrosis of the jaw with the use of platelet-rich fibrin: a prospective study of 15 patients. Int J Oral Maxillofac Surg. 2016;45(10):1256–60.
29. Otto S, Ristow O, Pache C, Troeltzsch M, Fliefel R, Ehrenfeld M, et al. Fluorescence-guided surgery for the treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw: A prospective cohort study. J Craniomaxillofac Surg. 2016;44(8):1073–80.
30. Ristow O, Otto S, Geiß C, Kehl V, Berger M, Troeltzsch M, et al. Comparison of auto-fluorescence and tetracycline auto-fluorescence for guided bone surgery of medication-related osteonecrosis of the jaw: a randomized controlled feasibility study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2017;46(2):157–66.
31. Giudice A, Bennardo F, Barone S, Antonelli A, Figliuzzi MM, Fortunato L. Can
autofluorescence guide surgeons in the treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw? A prospective feasibility study. J Oral Maxillofac Surg. 2018;76(5):982–95.
32. Bodem JP, Schaal C, Kargus S, Saure D, Mertens C, Engel M, et al. Surgical
management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw stages II and III. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016;121(4):367–72.
33. Guo Y, Guo C. Enhancement of bone perfusion through cortical perforations to improve healing of medication-related osteonecrosis of the jaw: a retrospective study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;
34. Pichardo SEC, Kuijpers SCC, van Merkesteyn JPR. Bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaws: Cohort study of surgical treatment results in seventy-four stage II/III patients. J Craniomaxillofac Surg. 2016;44(9):1216–20.
35. Nisi M, Karapetsa D, Gennai S, Ramaglia L, Graziani F, Gabriele M. Conservative surgical treatment of medication related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) lesions in patients affected by osteoporosis exposed to oral bisphosphonates: 24 months follow-up. J Craniomaxillofac Surg. 2018;46(7):1153–8.
36. Cano-Durán JA, Peña-Cardelles J-F, Ortega-Concepción D, Paredes-Rodríguez VM, García-Riart M, López-Quiles J. The role of Leucocyte-rich and platelet-rich fibrin (L-PRF) in the treatment of the medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ). J Clin Exp Dent. 2017;9(8):e1051–9.
37. El Bialy I, Jiskoot W, Reza Nejadnik M. Formulation, delivery and stability of bone morphogenetic proteins for effective bone regeneration. Pharm Res. 2017;34(6):1152– 70.
38. Nguyen HT, Ono M, Oida Y, Hara ES, Komori T, Akiyama K, et al. Bone marrow cells inhibit BMP-2-induced osteoblast activity in the marrow environment: Bone marrow cells inhibit bmp-2-induced osteoblast activity. J Bone Miner Res.
2019;34(2):327–32.
39. Schär MO, Diaz-Romero J, Kohl S, Zumstein MA, Nesic D. Platelet-rich concentrates differentially release growth factors and induce cell migration in vitro. Clin Orthop Relat Res. 2015;473(5):1635–43.
40. Kobayashi E, Flückiger L, Fujioka-Kobayashi M, Sawada K, Sculean A, Schaller B, et al. Comparative release of growth factors from PRP, PRF, and advanced-PRF. Clin Oral Investig. 2016;20(9):2353–60.
41. Tomo S, da Cruz TM, Figueira JA, Cunha JLS, Miyahara GI, Simonato LE.
Fluorescence-guided surgical management of medication-related osteonecrosis of the jaws. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;32(102003):102003.
42. Wehrhan F, Weber M, Neukam FW, Geppert C-I, Kesting M, Preidl RHM. Fluorescence-guided bone resection: A histological analysis in medication-related osteonecrosis of the jaw. J Craniomaxillofac Surg. 2019;47(10):1600–7.
43. Hinson AM, Smith CW, Siegel ER, Stack BC Jr. Is bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw an infection? A histological and microbiological ten-year summary. Int J Dent. 2014;2014:452737.
44. Mücke T, Koschinski J, Deppe H, Wagenpfeil S, Pautke C, Mitchell DA, et al. Outcome of treatment and parameters influencing recurrence in patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137(5):907–13.
45. Kunchur R, Need A, Hughes T, Goss A. Clinical investigation of C-terminal cross-linking telopeptide test in prevention and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(6):1167–73.
46. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(12):2397–410.
