Bisfosfonatų indukuotos žandikaulių osteonekrozės rizikos faktoriai ir profilaktika. Sisteminė literatūros apžvalga

(1)

Lymantė Piekytė

V kursas, 10 grupė

Bisfosfonatų indukuotos žandikaulių osteonekrozės rizikos

faktoriai ir profilaktika. Sisteminė literatūros apžvalga

Baigiamasis magistrinis darbas

Darbo vadovas Dr. Stasys Bojarskas

(2)

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS

VEIDO IR ŽANDIKAULIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA

Bisfosfonatų indukuotos žandikaulių osteonekrozės rizikos faktoriai ir profilaktika. Sisteminė literatūros apžvalga

Baigiamasis magistrinis darbas

Darbą atliko

Studentas ...

(parašas)

... (vardas pavardė, kursas, grupė)

20...m. ... (mėnuo, diena)

Darbo vadovas ...

(parašas)

... (mokslinis laipsnis, vardas pavardė) 20...m. ... (mėnuo, diena)

(3)

TURINYS

SANTRAUKA... 4

SUMMARY... 5

SANTRUPOS ... 6

ĮVADAS ... 7

1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA .... 8

1.1 PROTOKOLAS ... 8

1.2 TINKAMUMO KRITERIJAI ... 8

1.3 INFORMACIJOS ŠALTINIAI ... 8

1.4 PAIEŠKA ... 9

1.5 STRAIPSNIŲ RINKIMO PROCESAS ... 9

1.6 STATISTINĖ DUOMENŲ ANALIZĖ ... 9

1.7 DUOMENŲ KAUPIMAS ... 10

1.8 SISTEMINIŲ KLAIDŲ RIZIKOS VERTINIMAS ... 10

2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ ... 12

2.1 STRAIPSNIŲ PAIEŠKA IR PARINKIMAS ... 12

2.2 STUDIJŲ PAKLAIDOS RIZIKA ... 13

2.3 ĮTRAUKTŲ STRAIPSNIŲ CHARAKTERISTIKA ... 13

2.4 RIZIKOS VEIKSNIŲ TYRIMAS ... 16

2.5 PROFILAKTIKOS METODŲ EFEKTYVUMAS ... 23

3. REZULTATŲ APTARIMAS... 29

4. IŠVADOS ... 31

5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32

6. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 33

(4)

SANTRAUKA

PROBLEMOS AKTUALUMAS IR DARBO TIKSLAS: bisfosfonatams išliekant plačiai naudojamais vaistais įvairių, su kaulinio audinio metabolizmo sutrikimais susijusių ligų gydyme, svarbu žinoti veiksnius, galinčius padidinti bisfosfonatų vartojimo komplikacijos – bisfosfonatų indukuotos žandikaulių osteonekrozės išsivystymo riziką bei imtis efektyvių priemonių, siekant išvengti galimos komplikacijos. Šios literatūros apžvalgos tikslas yra įvertinti svarbiausius BSŽO rizikos veiksnius ir profilaktikos metodus.

MEDŽIAGA IR METODAI: remiantis PRISMA rekomendacijomis ištirta „PubMed“ duomenų bazė. Pasitelkus įtraukimo bei atmetimo kriterijus atrinkti ne senesni nei 10 metų tyrimai anglų kalba. Galutinei analizei į apžvalgą įtraukta 16 straipsnių, tyrusių bisfosfonatų sukeltos žandikaulių osteonekrozės rizikos faktorius ir prevencija.

REZULTATAI: atrinktuose 16 tyrimų su žmonėmis, aprašomi su bisfosfonatų indukuota osteonekroze susiję rizikos veiksniai ar profilaktikos būdai, mažinantys riziką susirgti šia liga. Apžvalgoje išanalizuoti 9 retrospektyviniai, 6 prospektyviniai bei 1 kombinuotas – retrospektyvinis ir prospektyvinis tyrimas. Studijos suskirstytos į dvi kategorijas – pirmajai priskirta 10 straipsnių tyrusių BSŽO inicijuojančius rizikos veiksnius. Į antrąją kategoriją paskirti tyrimai bandę

išsiaiškinti profilaktikos metodų veiksmingumą – šią grupę sudarė 6 straipsniai.

IŠVADOS: nustatyta, kad didžiausią riziką pacientams, kurie yra gydomi bisfosfonatais kelia chirurginės odontologinės procedūros, tokios kaip dantų ekstrakcijos, chirurginis periodontologinis gydymas, dantų implantacijos. Didelę reikšmę bisfosfonatų sukeltos žandikaulių osteonekrozės predisponavime turi intraveniniai bisfosfonatai, ypač zoledrono rūgštis. Pacientams, kuriems yra cukrinis diabetas ir atliekamos odontologinės chirurginės procedūros, ženkliai padidėja BSŽO išsivystymo rizika, nei esant šiems rizikos faktoriams po vieną. Efektyviausia prevencijos metodų grupė yra iki bisfosfonatų vartojimo taikomi profilaktikos būdai – burnos ištyrimas atliekant ortopantomogramas, dantų protezų korekcija, rizikos faktorių koregavimas, teisingos individualios burnos higienos mokymas bei profesionalios burnos higienos procedūros.

(5)

SUMMARY

RELEVANCE OF THE PROBLEM AND AIM: as bisphosphonates remain widely used drugs in the treatment of various diseases, it is important to know the factors that increase the risk of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, and to take effective measures to prevent this complication. The aim of this review is to estimate the most important risk factors and prevention methods.

MATERIAL AND METHODS: with PRISMA recommendations, the „PubMed” database was examined. Based on inclusion and exclusion criteria, studies in English, less than 10 years old were selected. The final analysis included 16 articles investigating risk factors and prevention of BRONJ.

RESULTS: In a selection of 16 studies, that were performed with humans, risk factors or prophylaxis to lower the risk of developing the bisphosphonate-induced osteonecrosis were described. The review analyzed 9 retrospective, 6 prospective studies and 1 combined -

retrospective and prospective study. Articles were divided into two categories, the first one – 10 studies looking over the risk factors and the second – 6 articles studying the effectiveness of prevention.

CONCLUSIONS: the greatest risk factors for people using bisphosphonates were identified – surgical dental procedures, such as extractions, periodontal surgery, dental implantation. Intravenous bisphosphonates, especially zoledronic acid, perform an important role in the

predisposition of BRONJ. Patients with diabetes mellitus undergoing dental surgery are at increased risk of BRONJ than with these risk factors separately. The most effective prophylaxis of BRONJ is doing orthopantomograms, correction of dentures, correction of risk factors, individual dental hygiene trainings and professional dental hygiene procedures before undergoing the treatment with BP.

(6)

SANTRUPOS BP – bisfosfonatai

BSŽO – bisfosfonatų sukelta žandikaulių osteonekrozė BRONJ – bisphosphonate-related osteonecrosis of jaws

AAOMS – Amerikos burnos ir žandikaulių chirurgų asociacija CD – cukrinis diabetas

OPG – ortopantomogramos

PBH – profesionali burnos higiena CHX – chlorheksidinas

LLLT – žemo intensyvumo lazerinė terapija KT – kompiuterinė tomografija

(7)

ĮVADAS

Bisfosfonatai (BP) – tai antirezorbcinių vaistų grupei priklausantys medikamentai. Jie yra pirofosfato sintetiniai analogai, kurie efektyviai inhibuoja osteoklastų sąlygotą kaulų rezorbciją [1]. Bisfosfonatai savo struktūra yra panašūs į pirofosfatą, dėl šios priežasties yra greitai absorbuojami kaulo paviršiuje osteoklastų. Slopinant osteoklastų aktyvumą, lėtėja kaulų rezorbcija [2].

Antirerzorbcinis bisfosfonatų veikimas sąlygoja tai, kad jie yra labai populiarūs gydant su kaulinio audinio metabolizmo sutrikimais susijusias ligas – pirminę ir antrinę osteoporozę, daugybinę mieloma, Pedžeto ligą, navikų sąlygota hiperkalcemiją, navikų metastazes kaule [3].

Nors ir yra daug įrodymų apie šių vaistų gydymo pranašumą, tačiau 2003 metais pirmą karta buvo aprašyta bisfosfonatų sukelta žandikaulių osteonekrozė (BSŽO) [4]. Nuo to laiko yra gausu publikacijų, kurios patvirtiną faktą, kad bisfosfonatai tikrai gali sukelti šį nepageidaujamą reiškinį – žandikaulių osteonekrozę. Remiantis Amerikos burnos ir žandikaulių chirurgų asociacijos

(AAOMS) apibrėžimu, su bisfosfonatais susijusi žandikaulių osteonekrozė – tai daugiau kaip 8 savaites trunkantis nekrotinio kaulo atsidengimas burnos ertmėje, pacientui, kuriam yra taikomas arba taikytas gydymas bisfosfonatais, neturėjusiam spindulinio gydymo žandikaulių srityje [5]. Kliniškai bisfosfonatų sukelta osteonekrozė gali pasireikšti įvairiai – skausmu, kaulo

apsinuoginimu, paslankiais dantimis, pūlinga sekrecija, sekvestracija, fistulėmis [6], ir yra

diagnozuojama gan vėlai, kai jau sukelia paciento nusiskundimus, klinikinius požymius bei kaulo nekrozę.

Nepaisant vis dažniau kvestionuojamo ilgalaikio bisfosfonatų vartojimo šalutinio poveikio, jie iki šiol išlieka vieni dažniausiai vartojamų ir efektyviausių antiosteoporotinių vaistų [7].

Bisfosfonatams išliekant pirmo pasirinkimo vaistais gydant osteoporozę, svarbu imtis atitinkamų veiksmų, siekant išvengti galimos komplikacijos – bisfosfonatų sukeltos žandikaulių osteonekrozės. Skiriant bisfosfonatus, svarbu gerai suvokti šių vaistų veikimo mechanizmą, suderinti gydomąjį poveikį bei riziką, suprasti, kada ir kokių papildomų profilaktikos priemonių reikia imtis, tam, kad užkirsti kelią galimai BSŽO.

Taigi, šios sisteminės apžvalgos tikslas yra įvertinti svarbiausius BSŽO rizikos veiksnius ir profilaktikos metodus.

Šiam tikslui įvykdyti yra išsikelti uždaviniai:

1) Surinkti ir išanalizuoti mokslinių publikacijų informaciją apie pagrindinius rizikos veiksnius, susijusius su bisfosfonatų indukuota žandikaulių osteonekroze.

(8)

1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA

1.1 Protokolas

Ši sisteminė literatūros apžvalga atlikta naudojantis PRISMA sisteminių apžvalgų rengimo reikalavimais [8]. Mokslinės literatūros apžvalgai buvo gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas Nr. BEC-OF-121 (žr. priedą Nr. 3)

1.2 Tinkamumo kriterijai

Straipsnių įtraukimo kriterijai:

1. Studijos publikuotos anglų kalba

2. Ne senesni nei 10 metų straipsniai (nuo 2010-02-10 iki 2020-02-10) 3. Straipsniai, publikuoti recenzuojamuose šaltiniuose

4. Pilni tekstai

5. Tyrimai atlikti su žmonėmis 6. Klinikiniai tyrimai

7. Suaugę pacientai (nuo 18 metų)

Straipsnių atmetimo kriterijai:

1. Metaanalizės, sisteminės literatūros apžvalgos, mokslinės santraukos, laiškai, pavienių atvejų apžvalgos, konferencijų suvestinės, magistro darbai

2. Tyrimai, atlikti su gyvūnais 3. Tyrimai in vitro

4. Dublikatai

5. Tyrimai, atlikti su vaikais 6. Nepilnos apimties tekstai 7. Tyrimai ne anglų kalba

(9)

Mokslinių straipsnių paieškai buvo naudojama elektroninė mokslinių duomenų bazė „PubMed”. Paieška pradėta 2019-12-05. Paskutinė paieška buvo atlikta 2020-02-10.

1.4 Paieška

Anksčiau minėtoje duomenų bazėje buvo vykdyta išplėstinė mokslinių studijų paieška, pasitelkiant šiuos raktažodžius – „bisphosphonates”, „osteonecrosis”, „jaws”, „risk factors”, „prevention”. Raktinių žodžių deriniai buvo sudarinėjami naudojant jungtukus „OR“ ir „AND“. Pilna paieškos strategija mokslinėje duomenų bazėje atrodė taip:

((bisphosphonate associated osteonecrosis[MeSH Terms]) OR bisphosphonate associated

osteonecrosis[All fields]) OR bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw[MeSH Terms]) OR bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws[All fields]) OR bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw[MeSH Terms]) OR bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws[All fields]) OR bisphosphonate osteonecroses[MeSH Terms]) OR bisphosphonate osteonecrosis[MeSH Terms]) OR bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw[MeSH Terms]) OR osteonecroses, bisphosphonate[MeSH Terms]) OR osteonecroses, bisphosphonate associated[MeSH Terms]) OR osteonecrosis of the jaw, bisphosphonate associated[MeSH Terms]) OR osteonecrosis of the jaw, bisphosphonate induced[MeSH Terms]) OR osteonecrosis of the jaw, bisphosphonate

related[MeSH Terms]) OR osteonecrosis of the jaws, bisphosphonate associated[All fields]) OR osteonecrosis of the jaws, bisphosphonate induced[MeSH Terms]) OR bisphosphonates[MeSH Terms]) AND risk factors AND prevention))

1.5 Studijų surinkimo procesas

Straipsniai išrinkti iš „PubMed” duomenų bazės, naudojant anksčiau minėtą raktinių žodžių derinį. Renkant straipsnius buvo vadovautasi straipsnių įtraukimo bei atmetimo kriterijais. Perskaitytos atrinktų mokslinių straipsnių santraukos. Atmestos santraukos, neatitinkančios sisteminės literatūros apžvalgos tikslo. Likusieji straipsniai buvo perskaityti pilnai ir įvertinti. Ši mokslinių straipsnių paieška atlikta pagal PRISMA rekomendacijas [8], ji pavaizduota Prisma Flow diagramoje (1 paveikslas).

(10)

Surinkti atrinktų studijų duomenys susisteminti ir atlikta jų statistinė analizė pasitelkus „IBM SPSS Statistics 24” [9] bei „Microsoft Excel 2019“ [10] programines įrangas. Gauti duomenys išanalizuoti ir apibendrinti.

1.7 Duomenų kaupimas

Duomenys buvo kaupiami atrenkant iš parinktų tyrimų aktualią informaciją. Paimti šie kintamieji:

• Straipsnio autoriai, publikavimo metai • Tyrimo tipas

• Imties dydis

• Paskirstymas į kontrolinę ir tiriamąją grupes • Sekimo laikotarpis

• Autorių nustatyti rizikos veiksniai • Autorių panaudoti profilaktikos metodai • Gauti rezultatai

1.8 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas

Klaidų rizikos vertinimas atliktas pagal Cohrane sisteminių apžvalgų ir intervencijų metodinius nurodymus. [11] Įvertinus duomenis, tyrimai suskirstyti į „+“ – žemos rizikos, „-“ – aukštos rizikos, „?“ – neaiškios rizikos. Straipsnių sisteminių klaidų rizikos vertinimo rezultatai pateikti priede Nr. 1.

Pritaikyti šie kriterijai:

1. Atsitiktinių imčių sudarymas – buvo vertinama, ar tyrime dalyvavę pacientai paskirti į grupes atsitiktiniu būdu.

2. Grupių paskirstymo slėpimas – buvo nustatoma, ar tiriamieji nežinojo, į kokią grupę jie yra paskirti.

3. „Aklas“ rezultatų įvertinimas – buvo bandoma išsiaiškinti, ar rezultatų aprašymas nepriklausė nuo grupės.

4. Nepilni rezultatai – įvertinta, ar yra visos išvados, atsakančios į išsikeltą darbo tikslą ir uždavinius.

(11)

5. Atrinktas rezultatų pateikimas – buvo vertinama, ar pateikti rezultatai nėra šališki, ar tyrimo autoriai nepakoregavo rezultatų.

6. Kitos paklaidos – vertinama, ar yra kitų paklaidų, galinčių turėti įtakos tyrimo rezultatams.

(12)

2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ

2.1 Straipsnių paieška ir parinkimas

Paieškos strategija parodyta Prisma Flow diagramoje. Naudojant anksčiau minėtų raktažodžių derinius ištirta „PubMed” duomenų bazė. Iš viso rasta 1120 straipsnių. Aktyvavus ne senesnių nei 10 metų tyrimų filtrą, atmesti 655 straipsniai. Atmesta 11 straipsnių tyrusių gyvūnus bei 48 straipsniai ne anglų kalba. Iš pateiktų 406 straipsnių atmetus sistemines apžvalgas, meta-analizes, pavienių atvejų analizes bei studijas, kuriose nėra prieigos prie pilno teksto, liko 381 straipsnis. Perskaičius pavadinimą bei santrauką pašalinti 349 apžvalgai netinkami straipsniai. Tolimesniame etape likusieji 32 straipsniai perskaityti pilnai ir įvertinti. Atmesta 16 straipsnių, neatitinkančių šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslo ir uždavinių. Viso į sisteminę apžvalgą įtraukta 16 straipsnių. Išsami atranka pavaizduota pav. Nr. 1:

(13)

2.2 Studijų paklaidos rizika

Dauguma į apžvalgą įtrauktų straipsnių buvo priskirti mažos ar vidutinės rizikos grupei. Didelės rizikos grupės straipsnių nenustatyta.

2.3 Įtrauktų straipsnių charakteristika

Atrinkta 16 tyrimų su žmonėmis, kurie publikuoti anglų kalba per pastaruosius dešimt metų. Juose aprašomi su BSŽO susiję rizikos veiksniai ar profilaktikos metodai, mažinantys tikimybę susirgti šia liga. Susumavus visas studijas, tyrimuose viso dalyvavo 3035 žmonės, jų amžius buvo daugiau kaip 18 metų. Tyrimų dalyviai buvo tiek vyrai, tiek moterys, tačiau vienas iš straipsnių tyrė tik prostatos vėžiu sergančius vyrus, gydytus bisfosfonatais [19], kitas – BP dėl osteoporozės vartojančias moteris, sergančias BSŽO [17]. Iki tyrimų pradžios 1080 tiriamieji sirgo BSŽO, 1273 vartojo BP, bet osteonekroze nesirgo, 682 žmonės nesirgo BSŽO ir BP nevartojo. 53 žmonėms BSŽO išsivystė tyrimo eigoje. Buvo atlikti 9 retrospektyviniai tyrimai, 6 prospektyviniai tyrimai bei 1 kombinuotas – retrospektyvinis ir prospektyvinis tyrimas. Straipsniai suskirstyti į dvi grupes. Pirmajai grupei priskirtos studijos, tyrusios BSŽO predisponuojančius rizikos veiksnius. Pirmąją grupę sudarė 10 straipsnių. Į antrąją grupę paskirti straipsniai, tyrę prevencijos metodų efektyvumą – šią grupę sudarė 6 straipsniai. Įtrauktų straipsnių bendra charakteristika parodyta lentelėje Nr. 1.

Lentelė Nr. 1 Įtrauktų straipsnių bendroji charakteristika

Autorius, metai

Tyrimo tipas Imtis Nustatyti rizikos veiksniai Naudoti profilaktikos metodai

L. Bagan ir kt., 2017

[12]

Retrospektyvinis 183 pacientai,

sergantys BSŽO traumuojantys dantų protezai; Dantų ekstrakcijos; implantacija

F. Beninati ir kt., 2013

[13]

Prospektyvinis 51 pacientas,

sergantis BSŽO traumuojantys dantų protezai ; Dantų ekstrakcijos; implantacija;

šaknies viršūnės rezekcija M.

Diniz-Freitas ir kt., 2012

[14]

Retrospektyvinis 20 pacientų,

sergančių BSŽO traumuojantys dantų protezai; Dantų ekstrakcijos; implantacija; arterinė hipertenzija; cukrinis diabetas (CD); kortikosteroidų vartojimas P. Vescovi ir kt., 2013 [15] Prospektyvinis 217 pacientų, vartojančių BP, kuriems reikalingos dantų ekstrakcijos Iki ekstrakcijų: rizikos faktorių nustatymas

ir korekcija; ortopantomogramos (OPG);

(14)

poekstrakcinių alveolių irigavimas „Betadine“

tirpalu;

skalavimas chlorheksidino (CHX) tirpalu; žemo intensyvumo lazerinė

terapija (LLLT) S. Molcho ir kt., 2013 [16] Retrospektyvinis 84 pacientai, gydyti BP Tiriamoji grupė – 46 pacientai, sergantys BSŽO Kontrolinė grupė – 38 pacientai, nesergantys BSŽO Odontologinės chirurginės procedūros; CD; kortikosteroidų vartojimas O. Di Fede ir kt, 2013 [17] Retrospektyvinis 87 pacientai,

sergantys BSŽO periodontologinės ligos; Dantų ekstrakcijos; traumuojantys dantų protezai;

arterinė hipertenzija; kitos širdies – kraujagyslių

sistemos ligos; CD A. L. Watters ir kt., 2013 [18] Retrospektyvinis 109 pacientai,

sergantys BSŽO Traumuojantys dantų protezai; odontologinės chirurginės procedūros (ekstrakcijos, periodontologinės procedūros,

implantacija); prasta burnos higiena;

CD;

širdies – kraujagyslių sistemos ligos T. Mücke ir kt., 2016 [19] Prospektyvinis 253 pacientai, gydyti BP A grupė (kontrolinė) – 127 pacientai B grupė (tiriamoji) – 126 pacientai Iki gydymo BP: OPG; profilaktiniai patikrinimai; burnos sanacija Gydymo BP metu: dantų ekstrakcijos antibiotikų fone A. M. Vandone ir kt., 2011 [20] Retrospektyvinis – prospektyvinis 411 pacientų Retrospektyvinė grupė – 200 pacientų (11 iš jų sirgo BSŽO) Prospektyvinė grupė – 211 pacientų Iki gydymo BP: rizikos faktorių nustatymas

ir korekcija; OPG; dantų ekstrakcijos; kitos odontologinės

procedūros; dantų protezų korekcijos;

individualios burnos higienos (IBH) mokymai

Gydymo BP metu: Profilaktiniai patikrinimai; dantų ekstrakcijos antibiotikų fone; OPG ir kompiuterinės tomogramos (KT) kartą metuose;

(15)

profesionali burnos higiena (PBH);

IBH mokymai; rizikos faktorių kontrolė S. Otto ir

kt., 2012 [21]

Retrospektyvinis 126 pacientai,

sergantys BSŽO Odontologinės procedūros (dantų ekstrakcijos, endodontologinės, periodontologinės

procedūros); CD;

širdies – kraujagyslių sistemos ligos Bramati ir kt., 2014 [22] Prospektyvinis 212 pacientų, kuriems reikalingas gydymas BP Iki gydymo BP: rizikos faktorių nustatymas

ir korekcija; OPG; PBH; burnos sanacija; IBH mokymai Gydymo BP metu: profilaktiniai patikrinimai; periodinės onkologinės patikros V. Thumbiger e-Math, 2012 [23] Retrospektyvinis 576 pacientai, gydyti BP (18 iš jų sirgo BSŽO, 558 - nesirgo) Dantų ekstrakcijos; rūkymas; CD; arterinė hipertenzija; hipotiroidizmas; alergijos; kortikosteroidų vartojimas; alkoholizmas; antiangiogeniniai vaistai P. Fung ir kt., 2016 [24] Retrospektyvinis 349 pacientai,

sergantys BSŽO Odontologinės chirurginės procedūros; rūkymas; CD; antiangiogeniniai vaistai; kortikosteroidai D. Yoshinga ir kt., 2014 [25] Retrospektyvinis 52 pacientai,

sergantys BSŽO periodontologinės ligos; Dantų ekstrakcijos; rūkymas; CD; alkoholizmas; kortikosteroidų vartojimas G. Lodi ir kt., 2010 [26] Prospektyvinis 23 pacientai, gydyti BP, kuriems reikalingos dantų ekstrakcijos Iki ekstrakcijų: skalavimas CHX tirpalu; PBH; antibiotikų terapija Procedūros metu: atraumatinis rovimas; kruopštus granuliacinių audinių išvalymas; ekstrakcijos antibiotikų fone;

vienos procedūros metu tik 1 danties ekstrakcija

Po ekstrakcijų: antibiotikų terapija;

(16)

ir kt., 2011 [27] Prevencinė grupė – 217 pacientų, kuriems reikalingas gydymas BP Kontrolinė grupė – 65 pacientai, anksčiau gydyti BP

išsami klinikinė apžiūra; OPG;

rizikos faktorių nustatymas ir korekcija;

PBH; burnos sanacija;

IBH mokymas

2.4 Rizikos veiksnių tyrimas

L. Bagan kartu su bendraautoriais [12] tyrė lokalius požymius, simptomus, bei rizikos faktorius susijusius su bisfosfonatų sukelta žandikaulių osteonekroze. Šiame retrospektyviniame tyrime buvo surinkta informacija apie 183 pacientus, sirgusius BSŽO. Iš tirtų asmenų 118 pacienčių buvo moterys, 65 pacientai – vyrai. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 68 metai. Rezultatai parodė, kad didžiosios dalies tirtų pacientų indikacija bisfosfonatų vartojimui buvo krūties vėžio diagnozė (55 tiriamieji). 48 iš pacientų sirgo daugine mieloma. Didžioji dalis tiriamųjų (132 žmonės) buvo gydyti intraveniniais BP – zoledrono rūgštimi. 51 tiriamasis buvo gydytas peroraliniais vaistais – aledronatu (32 pac.), ibandronatu (12 pac.) bei rizedronatu (7 pac.). Vidutinis gydymo intraveniniais BP trukmės laikas buvo 22 mėnesiai, tuo tarpu peroraliniais BP – 70 mėnesių. Dažniausiai

pasitaikantis BSŽO predisponuojantis faktorius buvo dantų ekstrakcija – jis nustatytas net 127 pacientams. 17 pacientų rizikos faktorius buvo nekokybiški, traumuojantys dantų protezai. 9 pacientams BSŽO išsivystė po dantų implantacijos.

F. Beninati ir kiti [13] atliko tyrimą su 51 BSŽO diagnozę turinčiu pacientu. Tyrime dalyvavo 30 moterų ir 21 vyras, jų amžiaus vidurkis buvo 68 metai. 16 pacientų sirgo daugine mieloma, 14 – krūties vėžiu. Net 90% tirtų asmenų (46 žmonės) buvo gydyti intraveniniais BP – iš jų 31 zoledrono rūgštimi, o 15 tiriamųjų zoledrono rūgštimi ir pamidronatu. Likusieji 5 pacientai gydyti peroraliniais BP – aledronatu (4 pac.) bei rizedronatu (1 pac.). Intraveniniais vaistais gydytų tiriamųjų vidutinis BP vartojimo laikas buvo 28 mėnesiai, peroraliniais – 48 mėnesiai. Pagrindinis nustatytas rizikos veiksnys, predisponuojantis osteonekrozę, buvo dantų ekstrakcijos (27 pac.). Kiti rizikos veiksniai buvo: traumuojantys protezai (12 pac.), implantacija (3 pac.) bei šaknies viršūnės rezekcija (1 pac.)

M. Diniz-Freitas ir kiti bendraautoriai [14] atlikto retrospektyvinį tyrimą su 20 BSŽO diagnozę turinčių pacientų, iš kurių – 19 moterų, bei 1 vyras. Tirtų asmenų amžiaus vidurkis buvo 71 metai. Visi tyrime dalyvavusieji vartojo peroralinius BP – aledronatą (16 pac.) ir ibandronatą (4 pac.). Vidutinė BP vartojimo trukmė buvo 66 mėnesiai. Tyrimo metu nustatyta, kad 13 tiriamųjų

(17)

pagrindinis rizikos faktorius buvo odontologinė chirurginė procedūra, iš kurių 11 pacientų – dantų ekstrakcijos, 2 pacientams – dantų implantavimas. Likusieji 7 pacientai turėjo nekokybiškus, traumuojančius protezus. Be to, 12 pacientų sirgo arterine hipertenzija, 4 – cukriniu diabetu bei 7 tiriamieji vartojo kortikosteroidus.

S. Molcho su bendraautoriais [16] tyrimo tikslas buvo nustatyti cukrinio diabeto bei kitų rizikos veiksnių sąsaja su BSŽO. Šiame tyrime dalyvavo 84 pacientai, kurie buvo gydyti BP. 46 pacientai sirgo su bisfosfonatais susijusia osteonekroze, jie buvo priskirti tiriamąjai grupei. Likę 38 tiriamieji buvo sveiki – jie priskirti kontrolinei grupei. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį buvo panašus kontrolinėje bei tiriamojoje grupėse. BSŽO sergančiųjų grupėje buvo 22 vyrai bei 24 moterys, kontrolinėje grupėje – 18 vyrų bei 20 moterų. Vidutinis amžius tiriamojoje grupėje buvo 66 metai, o tuo tarpu kontrolinėje grupėje – 62 metai. Tyrimo rezultatai parodė, kad dažniausia indikacija bisfosfonatų skyrimui tiek kontrolinėje grupėje, tiek tiriamojoje grupėje buvo krūties bei prostatos navikai. BSŽO sergančiųjų tarpe 14 pacientų sirgo krūties vėžiu, 11 – prostatos vėžiu. Tiriamojoje grupėje nustatyta 17 (37%) sergančių cukriniu diabetu pacientų. Tai net 10,7% daugiau, nei kontrolinėje grupėje, kurioje sergančiųjų CD – 26%. Iš tyrimo rezultatų matyti, kad lytis,

amžius, BP rūšis, vartojimo būdas (intraveniniai/peroraliniai) bei vartojimo laikas su BSŽO išsivystymu ryšio neturėjo. 33 iš 38 BSŽO sergančių pacientų, šią ligą predisponuojantis veiksnys buvo odontologinės chirurginės procedūros.

O. Di Fede ir kiti [17] atliko retrospektyvinį tyrimą, norėdami įvertinti osteoporozę

sergančių moterų, kurioms išsivystė BSŽO, klinikinę charakteristiką. Tyrimo imtis – 87 pacientės. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 72 metai. Visų tiriamųjų moterų indikacija bisfosfonatų

vartojimui buvo osteoporozė. 77 pacientės vartojo alendronatą, 7 – natrio klodronatą, 2 – rizedronatą bei 1 tiriamoji – ibandronatą. BP vartojimo laiko vidurkis – 38 mėnesiai. Cukriniu diabetu sirgo 8 pacientės, arterine hipertenzija – 35 tiriamosios, širdies – kraujagyslių sistemos ligomis – 10 tirtų moterų. Net 70,1% atveju, BSŽO indukavo lokalus rizikos faktorius – dantų ekstrakcijos (57 pac.), periodontologiniai susirgimai (2pac.), traumuojantys dantų protezai (2 pac.).

A. L. Watters kartu su bendraautoriais [18] atliko 109 intraveninius bisfosfonatus

vartojančių ir BSŽO sergančių pacientų analizę. Tarp tiriamųjų viso buvo 47 vyrai ir 62 moterys. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 64 metai. Dauguma ištirtų pacientų turėjo krūtinės vėžio diagnozę (47 pac.), 27 pacientai sirgo daugine mieloma, 22 – prostatos vėžiu. Zoledrono rūgštis priskirta

(18)

tokiomis kaip periodontologinė chirurgija, dantų ekstrakcijos, implantacija. 9 pacientai turėjo traumuojančius, nekokybiškus dantų protezus, Vidutiniška/prasta burnos higiena nustatyta net pas 74 pacientus. Cukriniu diabetu sirgo 24 asmenys, širdies – kraujagyslių sistemos ligomis – 55.

Kitas retrospektyvinis tyrimas buvo atliktas S. Otto su bendrautoriais [21]. Tyrimo metu autoriai nustatė potencialius su BSŽO susijusius rizikos veiksnius. Į studiją įtraukti buvo 126 bisfosfonatų indukuota osteonekroze sergantys pacientai. Dauguma pacientų buvo moterys (92 iš 126), 34 pacientai – vyrai. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 66 metai. Krūties vėžiu sirgo 57 tiriamieji – tai dažniausiai pasitaikiusi diagnozė tarp pacientų, daugine mieloma sirgo 37 tirti pacientai, prostatos vėžiu – 13 pacientų. 96,8% pacientų vartojo intreveninius BP (122 pac.) ir tik 4 pacientai – peroralinius. Su BSŽO labiausiai siejama buvo zoledrono rūgštis, kurią vartojo 60 tiriamųjų bei zoledrono rūgštis vartojama kartu su kitais BP (31 pac.). 9 pacientams buvo priskirtas pomidronatas. Vidutinis BP terapijos laikas – 31 mėnesis. Studija nustatė, kad labiausiai BSŽO provokavo odontologinės procedūros (dantų ekstrakcijos arba ekstrakcijos kombinuotos su endodontinėmis, periodontologinėmis procedūromis), kurios buvo atliktos 42 pacientams. 7 pacientams nustatytas cukrinis diabetas, 10 iš tirtų asmenų sirgo širdies – kraujagyslių sistemos ligomis.

V. Thumbigere-Math kartu su kitais autoriais [23] tyrė žandikaulių osteonekrozės dažnumą ir rizikos faktorius tarp vėžiu sergančiu pacientų, kurie buvo gydyti intraveniniais bisfosfonatais. Atliktas retrospektyvinis tyrimas įtraukė 576 pacientus, gydytus BP. Šio retrospektyvinio tyrimo rezultatai parodė, kad 18 tiriamųjų pasireiškė BSŽO. Amžiaus vidurkis buvo panašus tiek sirgusiųjų BSŽO, tiek sveikų tiriamųjų. Tarp BSŽO sergančiųjų amžiaus vidurkis buvo 60 metų, o tarp

nesergančių – 63 metai. Tyrime dalyvavo vyrai ir moterys, BSŽO sirgusiųjų tarpe – 6 vyrai ir 12 moterų, tuo tarpu nesergančių buvo 222 vyrai ir 336 moterys. Vėžio diagnozė nustatyta 198 tyrime dalyvavusiems pacientams (8 iš jų sirgo BSŽO), daugine mieloma – 89 pacientams (6 sergantys BSŽO). Studijoje atlikta statistinė analizė parodė, kad nebuvo reikšmingo skirtumo tarp amžiaus, lyties ir diagnozės lyginant osteonekroze sergančius ir sveikus asmenis. Nustatyta, kad 44% (8 pacientai) iš sergančių BSŽO – rūkantys, tuo tarpu rūkančių asmenų skaičius 20% mažesnis sveikų asmenų grupėje. Alkoholizmu sergančiųjų taip pat 16% daugiau osteonekroze sergančių pacientų tarpe (4 pac.). Kortikosteroidų vartojimas sergančiųjų grupėje buvo 25% didesnis, o

antiangiogeninių vaistų – 3% didesnis (kortikosteroidus vartojo 15 pacientų, antiangiogeninius vaistus – 6 asmenys) nei tarp nesergančių pacientų. 59% asmenų (10 pac.) BSŽO išsivystė po dantų ekstrakcijų. Pagal tyrimo duomenis, BSŽO išsivystymas taip pat siejamas su BP tipu bei BP

vartojimo trukme. Pacientams su bisfosfonatų indukuota osteonekroze nustatytas ilgesnis vidutinis BP vartojimo laikas – 44 mėnesiai, tai yra vidutiniškai net 29 mėnesiais ilgiau nei pacientams,

(19)

vartojusiems BP, bet nesusirgusiems BSŽO. BSŽO sergančių asmenų tarpe dažniausiai vartotas bisfosfonatas – zoledrono rūgštis, ja buvo gydyti 10 pacientų, pamidronatu gydytas vienas

sergantysis, o pamidronatu kartu su zoledrono rūgštimi – 7 pacientai. Prie rizikos veiksnių taip pat priskirtas cukrinis diabetas, kuriuo sirgo 5 asmenys, kuriems pasireiškė BSŽO bei hipotiroidizmas – juo sirgo 7 asmenys. Arterine hipertenzija sirgo 11 pacientų, kuriems nustatyta BSŽO.

P. Fung ir kiti [24] vykdė retrospektyvinį tyrimą, kuriame analizavo 349 BSŽO sergančių pacientų medicininius duomenis. Tyrime buvo 247 moterys ir 102 vyrai. 85% tiriamųjų buvo daugiau kaip 60 metų amžiaus. Dažniausia indikacija BP vartojimui buvo osteoporozė (112 pac.), dauginė mieloma (93 pac.) bei krūties navikai (84 pac.). Analizė parodė, kad dažniausiai vartotas bisfosfosfonatas – zoledrono rūgštis, kuri buvo priskirta 218 pacientų. Antroje vietoje pagal dažnumą buvo aledronatas – jį vartojo 88 pacientai. Vidutinė intraveninių BP vartojimo trukmė – 26 mėnesiai, peroralinių – 72 mėn. Didžiajai daliai pacientų BSŽO išprovokavo odontologinės chirurginės procedūros (186 pac.), 73 tiriamieji nešiojo nekokybiškus protezus. Kortikosteroidus vartojo 76 pacientai, antiangiogeninius vaistus – 49 žmonės. Kiti nustatyti rizikos veiksniai – cukrinis diabetas, kuriuo sirgo 34 asmenys, bei rūkymas – rūkančių asmenų buvo 74.

D. Yoshinga ir bendrautorių retrospektvyvinėje studijoje [25] dalyvavo 52 pacientai, sergantys BSŽO, kurių 8 buvo vyrai ir 44 moterys. Tiriamųjų amžiaus vidurkis – 70 metų. 75% pacientų (39 žmonės) BP vartojo dėl osteoporozės, 7 pacientai dėl skydliaukės vėžio. Didžioji dalis – 41 pacientas vartojo peroralinius BP, 11 likusiųjų – intraveninius. Alendronatą vartojo 26

pacientai, rizedronatą 15 pacientų, zoledrono rūgštį – 10 pacientų, pamidronatą – 1 pacientas. Bisfosfonatų vartojimo laiko vidurkis buvo 46 mėnesiai. Iš visų tiriamųjų periodontolginėmis ligomis sirgo 12 pacientų, CD – 2 žmonės, alkoholizmu sirgo 2 tiriamieji, o rūkantis buvo vos 1 pacientas. Kortikosteroidus vartojo 6 studijoje dalyvavę pacientai. 9 pacientams BSŽO išsivystymo rizikos veiksnys buvo dantų ekstrakcijos.

Kiekvienos studijos nustatytų rizikos veiksnių skaičius ir detalus pasiskirstymas

pavaizduotas priede Nr. 2. Tyrimuose nustatyti rizikos veiksniai suskirstyti į 3 pagrindines grupes: vietiniai rizikos veiksniai; gretutinės ligos ir medikamentai; su bisfosfonatų vartojimu susiję rizikos veiksniai. (žr. lentelę Nr. 2) Dantų ekstrakcijos, periodontologinės bei implantacinės procedūros sugrupuotos į vieną rizikos veiksnį – odontologines chirurgines procedūras, dėl to, kad kai kurie autoriai pateikė duomenis apie šiuos rizikos veiksnius jų neišskirstę į pogrupius, nes šios

(20)

lytis bei bisfosfonatų vartojimo laikas BSŽO išsivystymui statistinės reikšmės jų tyrimuose neturėjo, dėl to šie duomenys papildomai neanalizuoti [16, 23].

Lentelė Nr. 2 Studijose minimi rizikos veiksniai Rizikos

veiksnių grupė

Rizikos faktorius

Bendras nustatytų atvejų skaičius tarp visų BSŽO sergančių

pacientų (n=1041)

Vietiniai rizikos veiksniai

Odontologinės chirurginės procedūros (dantų ekstrakcijos, periodontologinės procedūros,

implantacija)

575

Traumuojantys dantų protezai 120

Periodontologinės ligos 88

Nepakankama burnos higiena 75

Gretutinės ligos ir vartojami medikamentai

Širdies – kraujagyslių sistemos ligos 89

Cukrinis diabetas 93

Žalingi įpročiai 15

Kortikosteroidų vartojimas 118

Antiangiogeninių vaistų vartojimas 55

Kitos endokrininės, imuninės sistemos ligos 34

Su bisfosfonatų vartojimu susiję rizikos veiksniai BP tipas: Intraveniniai BP Zoledrono rūgštis 541 Pamidronatas 70 Zoledrono rūgštis + pamidronatas 88 Peroraliniai BP Alendronatas 255 Rizedronatas 39 Ibandronatas 41 Klodronatas 7

Susumavus analizuotų mokslinių publikacijų duomenis bei apskaičiavus kiekvienos studijos BSŽO sergančiųjų tiriamųjų rizikos faktorių dažnį, nustatytas bendras šių faktorių pasiskirstymas procentaliai. (žr. pav. Nr. 2) Vietiniai rizikos veiksniai pacientams nustatyti šiek tiek dažniau (76,8%) nei gretutiniai (67,3%) Tarp sergančiųjų bisfosfonatų indukuota osteonekroze, dažniausiai pasitaikęs ligą provokuojantis rizikos faktorius buvo chirurginės odontologinės procedūros (dantų rovimai, chirurginis periodontologinis gydymas, implantacijos), kurios buvo atliktos net 55% visų tiriamųjų. Antrą vietą pagal rizikos faktorių dažnumą užėmė širdies ir kraujagyslių sistemos ligos (18,5%). 18,2% tiriamųjų BSŽO išsivystymo rizika buvo siejama su kortikosteroidų vartojimu. Rečiausiai pasitaikęs rizikos faktorius – periodontologinės ligos, kuriomis sirgo 4,7% pacientų.

(21)

2 pav. Rizikos faktorių pasiskirstymas tarp BSŽO sergančių žmonių (%)

Apskaičiavus bisfosfonatų rūšių vartojimo pasiskirstymą tarp tiriamųjų, sirgusių BSŽO, gauti rezultatai parodė, kad dažniausiai vartojami buvo intraveniniai BP (62%). 38% tiriamųjų vartojo peroralinius BP. Didžioji dalis pacientų (42%) intraveniškai vartojo zoledrono rūgštį. 29% pacientų buvo paskirta peroraliniu būdu vartoti alendronatą. Pagal apskaičiuotus duomenis, mažiausiai vartotas BP tarp visų tiriamųjų – klondronatas, kuris buvo paskirtas vos 1% tiriamųjų. Duomenys atsispindi pav. Nr. 3.

(22)

Atlikus statistinę surinktų duomenų analizę, tarp kai kurių rizikos faktorių rasta statistiškai reikšminga priklausomybė. Statistiškai reikšmingais laikomi rezultatai, kai p reikšmė <0,05.

Koreliacijai tarp kintamųjų nustatyti buvo naudotas Pirsono (Pearson) koeficientas (r). Koreliacijos koeficiento reikšmė nuo – 1 iki 1. Šis koeficientas parodo, ar kintamieji yra vienas nuo kito

priklausomi, tai yra, ar vienam mažėjant kitas didėja ar atvirkščiai ir [28].

Rezultatai parodė, kad statistiškai patikimas ryšys rastas tarp cukrinio diabeto bei odontologinių chirurginių procedūrų derinio bei osteonekrozės išsivystymo rizikos (p=0,019). Pirsono koeficientas (r=0,836) teigiamas, tai rodo, kad tarp cukrinio diabeto bei odontologinių chirurginių procedūrų kombinacijos ir BSŽO rizikos rasta tiesioginė koreliacija – vienam kintamajam didėjant, kitas taip pat didėja, o tai reiškia, kad šie veiksniai esantys kartu ženkliai padidina osteonekrozės tikimybę, negu esantys po vieną. (žr. lentelę Nr. 3)

Lentelė Nr. 3 CD ir odontologinių chirurginių procedūrų suminė įtaka BSŽO išsivystymui

Odontologinės chirurginės procedūros Cukrinis diabetas Pearson Correlation .836 Sig. (2-tailed) 0,019 N 7

Pearson Correlation – Pirsono koeficientas (r); Sig. (2-tailed) – p-reikšmė; N – tyrimų skaičius

Statistiškai reikšmingas ryšys taip pat rastas tarp širdies – kraujagyslių sistemos ligų bei cukrinio diabeto kombinacijos ir BSŽO rizikos (p=0,037). Pirsono koeficientas (r=0,963) nurodo teigiamą koreliaciją tarp šių dviejų rizikos faktorių ir bisfosfonatų indukuotos osteonekrozės, o tai rodo, kad šių dviejų rizikos veiksnių kombinacija labiau padidiną riziką sirgti BSŽO, nei esant šiems faktoriams po vieną. (Lentelė Nr. 4)

Lentelė Nr. 4 Širdies – kraujagyslių sistemos ligų ir CD derinio poveikis BSŽO išsivystymui Cukrinis diabetas Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos Pearson orrelation .963 Sig. (2-tailed) 0,037 N 4

Statistiškai svarbus ryšys rastas ir tarp intraveniškai vartojamo bisfosfonato – zoledrono rūgšties bei odontologinių chirurginių procedūrų derinio ir BSŽO išsivystymo (p=0,031). Rezultatai rodo tiesioginę koreliaciją tarp šių kintamųjų (r=0,754), tai reiškia, kad šiu dviejų kintamųjų derinys turi daugiau įtakos BSŽO atsiradimui nei esant jiems po vieną. (žr. lentelę Nr. 5)

(23)

Lentelė Nr. 5 Zoledrono r. bei odontologinių chirurginių procedūrų kombinacijos poveikis BSŽO išsivystymui Odontologinės chirurginės procedūros Intraveninė zoledrono r. Pearson Correlation .754 Sig. (2-tailed) 0,031 N 8

2.5 Profilaktikos metodų efektyvumas

P. Vescovi su bendraautoriais [15] atliko prospektyvinį tyrimą, trukusi nuo 2006 iki 2010 metų. Į studija buvo įtraukta 217 BP vartojančių pacientų, kuriems indikuotinos dantų ekstrakcijos. 20 iš tyrime dalyvavusių asmenų BSŽO anksčiau buvo pasireiškusi kitoje srityje, nutolusioje nuo būsimos ekstrakcijos vietos. Tyrime dalyvavo 38 vyrai ir 179 moterys, visų tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 68 metai. Dažniausia indikacija bisfosfonatų vartojimui buvo onkologiniai susirgimai (95 pacientams), 122 tiriamieji BP gydyti dėl kitų priežasčių (osteoporozės, reumatoidinio artrito). Dauguma tyrimo dalyvių vartojo zoledrono rūgštį (87 pacientai), vidutinė BP vartojimo trukmė – 35 mėnesiai. Dėl suprastėjusios medicininės būklės, autoriai 49 pacientams pasiūlė nutraukti gydymą bisfosfonatais 2 mėnesiams iki dantų ekstrakcijų ir 2mėn. po jų. Pacientams, siekiant sumažinti BSŽO riziką, iki dantų rovimų buvo taikomos profilaktikos priemonės. Pirmiausia, atliktos kontrolinės OPG, identifikuoti kiekvieno paciento galimi rizikos faktoriai ir, jeigu buvo įmanoma, šie rizikos veiksniai koreguoti. Po to, savaitę iki ekstrakcijų visiems pacientams atlikta PBH. 3 dienas iki dantų rovimų pacientams paskirta vartoti antibiotikus (2 gramus amoksicilino per dieną). Viso buvo atliktos 589 dantų ekstrakcijos. Po chirurginių intervencijų, dėl BSŽO

profilaktikos, gydymas antibiotikais pratęstas 2 savaitėms. Poekstrakcinės alveolės iriguotos joduoto povidono tirpalu, be to, pacientams buvo pasiūlytas skalavimas CHX tirpalu 3 kartus dienoje. Galiausiai, poekstrakcinės sritys 6 savaites buvo veikiamos žemo intensyvumo lazerine terapija (LLLT) (kartą savaitėje). Profilaktiniai vizitai paskirti kartą mėnesyje pirmus 2 mėnesius, vėliau kas 3-6 mėn. Studijos rezultatai parodė, kad 97,70% žmonių su bisfosfonatais susijusi osteonekrozė neišsivystė. 5 tiriamiesiems pasireiškė minimalus kaulo apsinuoginimas, kuris per 2 mėnesius buvo išgydytas.

(24)

atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes. Kiekvienas pacientas turėjo patvirtinti, ar sutinka būti parinktoje grupėje. A grupė – kontrolinė, ją sudarė 127 pacientai. Į B grupę buvo paskirti 126 pacientai. Tarp grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo. A grupės tiriamuosius, kai to reikėjo, gydė jų odontologas, o autoriai jų sveikatos būklę vertindavo kartą metuose. B grupės pacientus gydė šio tyrimo autoriai. Prieš kiekvieną BP doze B grupės ligoniai buvo tikrinami ir, jeigu buvo rasta kokių nors problemų, gydomi veido ir žandikaulių chirurgijos skyriuje. Gydymas apėmė ėduonies

gydymą, periodontologinį gydymą bei dantų ekstrakcijas antibiotikų fone. Šaknų kanalų gydymas buvo atliekamas endodontologų. B grupės pacientai vidutiniškai tikrinti kas 12 savaičių. Rezultatai rodo, kad profilaktikos priemonės sumažino BSŽO dažnį 28,3%. A grupėje nustatyti 38, o B grupėje vos 2 su bisfosfonatais susijusios osteonekrozės atvejai.

A. M. Vandone ir kolegos [20] atliko kombinuotą, retrospektyvinį – prospektyvinį tyrimą. Bendra tyrimo imtis – 411 pacientų. Retrospektyvinė analizė apėmė 200 bisfosfonatais gydytų pacientų duomenis, kurie klinikoje buvo gydomi nuo 2003 iki 2005 metų. Tarp visų

retrospektyviškai tirtų asmenų, buvo nustatyta 11 BSŽO atvejų. Į prospektyvinį tyrimą buvo įtraukta 211 pacientų. Iki gydymo jiems buvo nustatyti rizikos faktoriai, atlikta jų korekcija,

konservatyvus gydymas, atliktos OPG. Dantų ekstrakcijos atliktos antibiotikų fone – paskirta vartoti 3g amoksicilino su klavulano rūgštimi dieną iki ekstrakcijų bei 6 dienas po procedūrų. Taip pat buvo atliktos nekokybiškų protezų pataisos, pacientai mokyti taisyklingos IBH. BP vartojimo metu tiriamiesiems buvo vykdomi profilaktiniai patikrinimai kas 6 mėnesius, rizikos faktorių kontrolė, PBH procedūros kas 3-4 mėnesius, OPG bei KT kartą metuose, IBH žinių gilinimas. Vartojant BP, ekstrakcijos, kaip ir iki BP vartojimo, buvo atliktos kartu su antibiotikų terapija. Po 47 mėnesių prospektyvinės grupės stebėjimo, iš 211 tiriamųjų, 6 pacientams (2,8%) išsivystė BSŽO. Atlikus retrospektyvinės grupės ištyrimą 5,5% asmenų nustatyta BSŽO diagnozė. Pagal rezultatus galima teigti, kad prevencinės priemonės sumažino bisfosfonatų sukeltos osteonekrozės išsivystymą 2,7%.

A. Bramati ir kiti [22] atliko prospektyvinį tyrimą su 212 pacientų, kuriems buvo reikalingas gydymas bisfosfonatais. Studijos tikslas buvo sumažinti BSŽO dažnį prevencinėmis priemonėmis. Iki gydymo bisfosfonatais pacientams atliktos OPG, nustatyti rizikos faktoriai. Šiuos rizikos veiksnius bandyta eliminuoti, atlikta burnos sanacija. Taip pat prieš BP terapiją kiekvienam iš tiriamųjų paskirtos PBH procedūros, pacientai mokyti IBH. Gydymo BP metu taikyti profilaktiniai patikrinimai kas 6 mėnesius, pacientus periodiškai tikrino onkologai, tam, kad būtų įvertinti galimi ankstyvi BSŽO požymiai. Per 60 stebėjimo mėnesių, nei vienam iš tirtų pacientų neišsivystė žandikaulių osteonekrozė. Dėl kontrolinės grupės nebuvimo, rezultatai buvo palyginti su 2003 – 2007 metų tų pačių autorių studija, kurios populiacijos charakteristika buvo labai panaši į dabartinį tyrimą, tačiau pastarojoje studijoje prevenciniai metodai nebuvo taikomi. Senesniame tyrime pacientų, kuriems pasireiškė BSŽO, buvo net 8,6%.

(25)

Į G. Lodi ir bendraautorių prospektyvinį tyrimą [26] buvo įtraukti 23 pacientai gydyti BP. 5 tiriamiesiems seniau buvo pasireiškusi ekstrakcijų išprovokuota BSŽO, tačiau kitose, su busimomis ekstrakcijomis nesusijusiose srityse. Visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams buvo reikalingos dantų ekstrakcijos. 2-3 savaites iki būsimų ekstrakcijų, pacientams buvo atliktos PBH procedūros, rekomenduota iki dantų rovimų kasdien skalauti burnos ertmę 0,2% CHX tirpalu. 3 dienas iki procedūrų tiriamieji turėjo kasdien vartoti po 1 gramą amoksicilino 3 kartus dienoje. Ekstrakcijų metu taikytas atraumatinis rovimas, labai kruopštus granuliacinių audinių išvalymas. Per vieną procedūrą buvo raunamas tik 1 dantis. Tiriamiesiems buvo nurodyta 3 kartus dienoje ant

pooperacinės žaizdos aplikuoti 1% CHX gelį iki tolesnio vizito. Po procedūrų antibiotikų terapija pratesta dar 2 savaitėms. Rezultatai rodo, kad nei vienam iš gydytų pacientų bisfosfonatų sukelta osteonekrozė nepasireiškė.

Kitas prospektyvinis tyrimas buvo atliktas R. Bonacina ir kitų autorių [27]. Šioje moksliniame tyrime dalyvavo 282 pacientai, kurie paskirti į prevencinę ir kontrolinę grupes. Prevencinė grupė – 217 pacientų, kuriems reikalingas gydymas BP. Kontrolinė grupė – 65

pacientai, anksčiau gydyti BP (3 iš jų sergantys BSŽO). Prevencinei grupei prieš pradedant gydymą BP autoriai taikė BSŽO profilaktikos metodus. Pirmiausia, profilaktinėje grupėje esantiems

asmenims buvo atliktos išsamios klinikinės apžiūros, atliktos OPG. Įvertinti galimi rizikos faktoriai, apie juos informuoti pacientai ir, jeigu buvo įmanoma, atlikta BSŽO predisponuojančių faktorių korekcija, burnos sanacija, tinkamos IBH mokymas. Prevencinėje grupėje esantiems pacientams atliktos PBH. Abiejų grupių pacientai buvo kliniškai vertinami kas 6 mėnesius. Tyrimo rezultatai parodė, kad prevencinių priemonių panaudojimas ženkliai sumažino BSŽO tikimybę. Per 18 mėnesių sekimą, kontrolinėje grupėje 10,8% pacientų pasireiškė osteonekrozė, kai tuo tarpu prevencinėje grupėje neužfiksuotas nei vienas BSŽO atvejis.

Tyrimuose naudoti profilaktikos metodai suskirstyti į 5 grupes – iki dantų ekstrakcijų naudoti metodai, ekstrakcijų metu naudoti metodai, po ekstrakcijų taikyti prevenciniai metodai, iki BP vartojimo vykdyta profilaktika bei BP vartojimo metu taikyti prevencijos būdai. Susumavus duomenis, stebima, kad iki dantų ekstrakcijų autoriai dažniausiai taikė PBH procedūras bei antibiotikų terapiją. Šie metodai taikyti 240 pacientų. Daugiausia naudotas prevencijos metodas ekstrakcijų metu – ekstrakcijos antibiotikų fone. Tai taikyta 600 pacientų. Po dantų rovimų taip pat dažniausiai buvo skiriami antibiotikai (240 pacientų). Iki paskiriant BP, didžiajai daliai tiriamųjų (766 pac.) buvo atliekamos OPG ir, jeigu reikalinga, burnos sanacija. BP vartojimo metu net 983 tiriamieji buvo periodiškai tikrinami paskirtų profilaktinių vizitų metu, siekiant nustatyti ankstyvus BSŽO vystymosi požymius. Tai pat 771 tyrimuose dalyvavusiam pacientui buvo nuolat vykdoma

(26)

4 pav. Autorių naudoti profilaktikos metodai

Rezultatai rodo, kad sirgusiųjų BSŽO skaičius prevencinėse grupėse svyravo nuo 0% iki 2,8%, tuo tarpu kontrolinėse arba retrospektyvinėse grupėse šis skaičius buvo didesnis – nuo 5,5% iki 29,9%. Šie duomenys pateikti lentelėje Nr. 6

Lentelė Nr. 6 Pacientų, pagal prevencinių metodų taikymą, BSŽO išsivystymo charakteristika

Autorius P. Vescovi ir kt. [15] T. Mücke ir kt. [19] A. M. Vandone ir kt. [20] A. Bramati ir kt. [22] G. Lodi ir kt. [26] R. Bonacina ir kt. [27] Pacientų, kuriems taikyta prevencija, skaičius tyrime 217 126 211 212 23 217

(27)

Pacientų, kuriems taikyta prevencija, bet išsivystė BSŽO,

skaičius tyrime

5 2 6 0 0 0

Pacientų, kuriems taikyta prevencija, bet išsivystė BSŽO,

procentas tyrime 2,3% 1,6% 2,8% 0% 0% 0% Prevencijos sėkmė 97,7% 98,4% 97,2% 100% 100% 100% Pacientų*, kuriems netaikyta prevencija, skaičius tyrime - 127 200 - - 65 Pacientų*, kuriems netaikyta prevencija ir išsivystė BSŽO, skaičius tyrime - 38 11 - - 7 Pacientų*, kuriems netaikyta prevencija ir išsivystė BSŽO, procentas tyrime - 29,9% 5,5% - - 10,8%

*Kontrolinių / retrospektyvinių grupių pacientai

Didžiausias prevencijos sėkmės procentas užfiksuotas trijų autorių – A. Bramati, G. Lodi bei R. Bonacina ir bendraautorių tyrimuose [22, 26, 27]. Jų atliktose studijose, kuriose buvo taikomos profilaktikos priemonės siekiant išvengti BP vartojimo komplikacijos – BSŽO, nei vienam

pacientui neišsivystė šis susirgimas. Susumavus surinktus duomenys, nustatyta, koks buvo metodų grupių taikymo pasiskirstymas tarp autorių, turėjusių aukščiausią prevencijos sėkmes procentą. Rezultatai rodo, kad šių autorių tyrimų didžiausią prevencijos dalį sudarė iki BP vartojimo taikomi profilaktikos būdai (38%), į kuriuos įėjo išsamus burnos ertmės ištyrimas atliekant OPG, burnos ertmės sanacija, dantų protezų korekcijos, galimų rizikos faktorių nustatymas ir korekcija, IBH mokymai bei PBH procedūros. Antroje vietoje pagal dažnumą – BP vartojimo metu taikyti

prevencijos metodai (27%) – profilaktiniai patikrinimai, rizikos faktorių kontrolė, periodinis OPG, KT darymas, PBH procedūros bei individualūs taisyklingos burnos higienos mokymai. Mažiau profilaktikos priemonių minėti autoriai naudojo iš su dantų ekstrakcijomis susijusių metodų grupių. (žr. pav Nr. 5)

(28)

5 pav. Autorių, kurių prevencijos sėkmės procentas buvo aukščiausias, naudotos profilaktikos priemonių grupės

(29)

3. REZULTATŲ APTARIMAS

Šios sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos rezultatai rodo, kad bisfosfonatų indukuotą žandikaulių osteonekrozę provokuoja 3 pagrindinės rizikos faktorių grupės – vietiniai rizikos

veiksniai, gretutinės ligos ir joms gydyti vartojami medikamentai bei vartojamų bisfosfonatų tipas ir rūšis. Remiantis rezultatais galima teigti, kad vietiniai rizikos veiksniai turi dižiausią įtaką BSŽO predisponavime. Autorių, kurie atliko tyrimus su kontrolinėmis ir tiriamosiomis grupėmis, studijose statistiškai reikšmingo ryšio tarp pacientų amžiaus, lyties, pagrindinės ligos, bisfosfonatų vartojimo laiko ir BSŽO išsivystymo rizikos nerasta [16, 23]

Susumavus rezultatus nustatyta, kad svarbiausias bisfosfonatų sukeltą žandikaulių osteonekrozę provokuojantis rizikos faktorius yra chirurginės odontologinės procedūros – dantų ekstrakcijos, chirurginis periodonto gydymas, dantų implantacijos. Šios procedūros su bisfosfonatais susijusią osteonekrozę išprovokavo daugiau kaip pusei tirtų sergančiųjų. Tolesnis pagal reikšmingumą šioje literatūros apžvalgoje nustatytas rizikos faktorius – širdies ir kraujagyslių sistemos ligos (arterinė hipertenzija, aterosklerozė ir kitos). Padidėjusi BSŽO išsivystymo rizika taip pat siejama su kortikosteroidų vartojimu. Rezultatai parodo, kad kitų veiksnių reikšmė statistiškai mažesnė.

Apskaičiuota, kad BSŽO rizika priklauso ir nuo pacientams paskirtų bisfosfonatų vartojimo būdo (intraveniniai ar peroraliniai) bei rūšies. Didžiausia rizika siejama su intraveniniu būdu

vartojamais bisfosfonatais. Iš intraveninių bisfosfonatų, su BSŽO atsiradimo rizika didžiausią sąsają turi zoledrono rūgštis, iš peroralinių – alendronatas.

Atlikta rizikos veiksnių statistinė analizė parodė, kurios rizikos faktorių kombinacijos labiausiai turi reikšmės bisfosfonatų indukuotos žandikaulių osteonekrozės išsivystymui. Rastas statistiškai reikšmingas ryšys BSŽO išsivystymo rizikoje tarp cukrinio diabeto ir odontologinių chirurginių procedūrų (p=0,019), cukrinio diabeto ir širdies – kraujagyslių sistemos ligų (p=0,037) bei zoledrono rūgšties ir odontologinių chirurginių procedūrų (p=0,031) derinių. Visų šių derinių koreliacijos koeficientai teigiami (r>0), o tai reiškia, kad tarp šių rizikos faktorių kombinacijų yra tiesioginė koreliacija – didėjant vienam kintamajam didėja ir kitas, todėl galima teigti, kad šių derinių suminis poveikis turi ženkliai didesnę įtaka osteonekrozės išsivystymui, nei esant šiems rizikos veiksniams atskirai.

Studijose tyrusiose BSŽO prevenciją [15, 19, 20, 22, 26, 27], viso naudotos 5 profilaktikos priemonių grupės – iki dantų ekstrakcijų naudoti metodai, ekstrakcijų metu naudoti metodai, po ekstrakcijų taikyti prevenciniai metodai, iki BP vartojimo vykdyta profilaktika bei BP vartojimo

(30)

didžiajai daliai pacientų buvo skiriamas profilaktinis gydymas antibiotikais. Iki paskiriant gydymą bisfosfonatais, daugiausia tiriamiesiems buvo atliekamos ortopantomogramos bei burnos ertmės sanacija, o BP vartojimo metu – paskirti profilaktiniai vizitai bei nuolatos vykdoma rizikos veiksnių korekcija bei kontrolė.

Apibendrinant analizuotų straipsnių apie profilaktikos būdus duomenis, matyti, kad dvejuose tyrimuose autoriai profilaktikos metodų efektyvumą siekiant išvengti BSŽO lygino pasitelkdami kontrolines grupes [19, 27]. A. M. Vandone su bendraautoriais savo taikytų prevencijos priemonių sėkmingumą vertino lyginant prevencinės grupės rezultatus su retrospektyviai ištirtos, kuriai nebuvo taikytas joks prevencijos metodas, grupės rezultatais. [20] Dveji autoriai prevencinių metodų efektyvumą įvertino tik pagal pacientams pasireiškusių BSŽO atvejų skaičių, kontrolinių grupių jie neturėjo. [15, 26]. Dar vieni autoriai [22]. savo atlikto tyrimo sėkmingumą įvertino pateikę savo ankstesnės studijos rezultatus. Ankstesnės studijos pacientų charakteristika buvo labai panaši, tačiau jiems profilaktikos metodai taikyti nebuvo.

Visų prevenciją vykdžiusių autorių [15, 19, 20, 22, 26, 27] sėkmės procentas buvo aukštas – jis svyravo nuo 97,7% iki 100%. Prevencinėse grupėse [15, 19, 20, 22, 26, 27], susirgimų skaičius buvo nuo 0% iki 2,8%, tuo tarpu kontrolinėse ir retrospektyviai ištirtose grupėse, kuriose nebuvo taikyta profilaktika [19, 20, 27], šis skaičius buvo akivaizdžiai didesnis – nuo 5,5% iki 29,9%. Šie rezultatai rodo, kad prevencinės priemonės siekiant išvengti BSŽO yra efektyvios. Deja, ne visi autoriai [15, 22, 26] turėjo kontrolines grupes, o tai sumažina rezultatų patikimumą ir galimybę apskaičiuoti tikslius procentinius pokyčius BSŽO išsivystyme taikant profilaktiką. Iš autorių, kurių taikyta profilaktika buvo sėkmingiausia [22, 26, 27], tik viena studija [27] turėjo kontrolinę grupę ir gautus duomenis galėjo palyginti ženkliai tiksliau. Be to, visi autoriai taikė ne konkretų prevencijos būdą, bet metodų grupes, todėl iš turimų duomenų nebuvo galima statistiškai apskaičiuoti atskirų prevencijos būdų efektyvumo ir jų tarpusavio statistinių ryšių, koreliacijų. Dėl šios priežasties, ateityje reikėtų atlikti daugiau tyrimų taikant atskirus profilaktikos būdus ir rezultatus vertinti juos lyginant su kontrolinių grupių rezultatais. Taip pat, būtų tikslinga atlikti tyrimus ir su skirtingų rizikos grupių pacientais, kad išsiaiškinti, kokių specialių prevencijos priemonių reikėtų imtis gydant tam tikrai rizikos grupei priklausančius pacientus.

(31)

4. IŠVADOS

1. Didžiausią riziką pacientams gydomiems bisfosfonatais kelia chirurginės odontologinės procedūros (dantų ekstrakcijos, chirurginis periodontologinis gydymas, dantų

implantacijos). Intraveniniai bisfosfonatai, o iš jų zoledrono rūgštis, turi didžiausią įtaką BSŽO predisponavime. Pacientams, kuriems yra atliekamos odontologinės chirurginės procedūros ir nustatytas cukrinis diabetas, ženkliai padidėja BSŽO išsivystymo rizika, nei esant šiems rizikos veiksniams po vieną.

2. Efektyviausia profilaktikos metodų grupė yra iki BP vartojimo taikomi prevencijos būdai (išsamus burnos ertmės ištyrimas atliekant ortopantomogramas, burnos ertmės sanacija, dantų protezų korekcijos, rizikos faktorių nustatymas ir korekcija, individualios burnos higienos mokymai bei profesionalios burnos higienos procedūros procedūros).

(32)

5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Siekiant sumažinti su bisfosfonatais susijusios žandikaulių osteonekrozės atsiradimo riziką, rekomenduojama prieš pradedant gydymą bisfosfonatais surinkti išsamią anamnezę,

nuodugniai kliniškai ištirti pacientus, nustatyti rizikos veiksnius, kurie turi įtakos

komplikacijų išsivystymui ir, jeigu įmanoma, atlikti nustatytų rizikos veiksnių korekciją, burnos ertmės sanaciją.

2. Vertinga pacientus mokyti geros individualios burnos higienos, paaiškinti apie galimą BSŽO riziką vartojant bisfosfonatus, suteikti informaciją apie pirmuosius ligos simptomus ir klinikinius požymius bei informuoti apie reguliarių vizitų pas odontologą svarbą, nes šios priemonės sumažina tikimybę, kad pacientui reikės odontologinių chirurginių procedūrų, kurios, kaip nustatyta šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje, yra pagrindinis BSŽO inicijuojantis rizikos faktorius.

3. Rekomenduojamas glaudus odontologo, burnos chirurgo bei onkologo bendradarbiavimas, kad būtų užtikrintas efektyvus BP vartojančio paciento klinikinis įvertinimas, profilaktikos priemonių parinkimas ir ankstyvų ligos požymių nustatymas.

4. Esant galimybei bisfosfonatus, kurie yra labiau linkę sukelti bisfosfonatų indukuotą žandikaulių osteonekrozę, keisti kitais, mažesnę riziką BSŽO išsivystymui turinčiais BP (pavyzdžiui zoledrono rūgštį keisti pamidronatu).

(33)

6. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1032–1045. doi:10.4065/83.9.1032

2. McLeod N, Davies B, Brennan P. Bisphosphonate osteonecrosis of the jaws; an increasing problem for the dental practitioner. Br Dent J 203, 641–644 (2007).

https://doi.org/10.1038/bdj.2007.1065

3. Gavaldá C, Bagán JV. Concept, diagnosis and classification of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. A review of the literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. (2016), doi:10.4317/medoral.21001

4. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. JOral Maxillofac Surg. 2003;61(9):1115-7.

5. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. Advisory Task Force on

Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillofac Surg 65:369, 2007 6. Sharma D, Ivanovski S, Slevin M, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw

(BRONJ): diagnostic criteria and possible pathogenic mechanisms of an unexpected anti-angiogenic side effect. Vasc Cell. 2013;5(1):1. Published 2013 Jan 14. doi:10.1186/2045-824X-5-1

7. Tu K, Lie J, Wan C, et al. Osteoporosis: A Review of Treatment Options. P T. 2018;43(2):92–104.

8. Liberati A, Altman D, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche P, Ioannidis J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339:b2700.

9. IBM SPSS® Statistics Software. Prieiga per internetą: <https://www.ibm.com/products/spss-statistics>

10. Microsoft® Excel. Prieiga per internetą: <https://www.microsoft.com/lt-lt/p/excel/cfq7ttc0k7dx?activetab=pivot%3aoverviewtab>

11. Higgins J.P.T, Altman D.G, Gøtzsche P.C, Jüni P, Moher D, Oxman A.D, et al. The

Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ (Clinical research ed.) (2011). doi: 10.1136/bmj.d5928

(34)

13. Beninati, Francesco & Pruneti, Riccardo & Ficarra, Giuseppe. (2013). Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ). Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. 18. 10.4317/medoral.18076.

14. Diniz-Freitas M, López-Cedrún J, Sanromán J, García-García A, Fernández-Feijoo J, Diz Dios P. (2012). Oral bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: Clinical

characteristics of a series of 20 cases in Spain. Medicina oral, patología oral y cirugía bucal. 17. e751-8. 10.4317/medoral.18041.

15. Vescovi P, Meleti M, Merigo E, Manfredi M, Fornaini Carlo, Guidotti R, et al. (2013). Case series of 589 tooth extractions in patients under bisphosphonates therapy. Proposal of a clinical protocol supported by Nd: YAG low-level laser therapy. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. 18. 10.4317/medoral.18812.

16. Molcho S, Peer A, Berg T, Futerman B, Khamaisi M. (2013). Diabetes Microvascular Disease and the Risk for bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaw: A Single Center Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 98. 10.1210/jc.2013-2434. 17. Di Fede O, Fusco V, Matranga D, Solazzo L, Gabriele M, Gaeta G, et al. (2013).

Osteonecrosis of the jaws in patients assuming oral bisphosphonates for osteoporosis: A retrospective multi-hospital-based study of 87 Italian cases. European journal of internal medicine. 2013 Dec;24(8):784-90. doi: 10.1016/j.ejim.2013.05.011

18. Watters A, Hansen H, Williams T, Chou J, Riedel E, Halpern J, et al. (2012). Intravenous bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: Long-term follow-up of 109 patients. Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology. 115. 10.1016/j.oooo.2012.05.017. 19. Mücke T, Deppe H, Hein J, Wolff K, Mitchell D, Kesting M, et al. (2016). Prevention of

Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Patients with Prostate Cancer Treated with Zoledronic acid – a prospective study over 6 years. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. 44. 10.1016/j.jcms.2016.07.026.

20. Vandone A.M, Donadio M, Mozzati M, Ardine M, Polimeni A, Beatrice, et al. Impact of dental care in the prevention of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: A single-center clinical experience. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 23. 193-200. 10.1093/annonc/mdr039.

21. Otto S, Schreyer C, Hafner S, Mast G, Ehrenfeld M, Stürzenbaum S, et al. (2011). Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws - Characteristics, risk factors, clinical features, localization and impact on oncological treatment. Journal of cranio-maxillo-facial surgery : official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. 40. 303-9. 10.1016/j.jcms.2011.05.003.

(35)

22. A. Bramati, N.M. La Verde, S. Piva, M.C. Dazzani, S. Girelli, A. Moretti, et al. A

Prospective Mono-Institutional Study on the Impact of a Systematic Prevention Program on the Incidence and Outcome of Osteonecrosis of the Jaw in Patients Treated with

Bisphosphonates for Bone Metastases, Annals of Oncology, Volume 23, Supplement 9, 2012, ISSN 0923-7534, doi.org/10.1016/S0923-7534(20)34132-6.

23. Thumbigere M, Tu L, Huckabay S, Dudek A, Lunos S, Basi D et al. (2011). A Retrospective Study Evaluating Frequency and Risk Factors of Osteonecrosis of the Jaw in 576 Cancer Patients Receiving Intravenous Bisphosphonates. American journal of clinical oncology. 35. 386-92. 10.1097/COC.0b013e3182155fcb.

24. Fung P, Bedogni G, Bedogni A, Petrie A, Porter S, Campisi G, et al. (2016). Time to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a multicentre retrospective cohort study. Oral Diseases. 23. 10.1111/odi.12632.

25. Yoshiga D, Nakamichi I, Yamashita Y, Yamamoto N, Yamauchi K, Nogami S, et al. Prognosis factors in the treatment of bisphosphonate- related osteonecrosis of the jaw - Prognostic factors in the treatment of BRONJ -. J Clin Exp Dent. 2014;6(1):e22-8. doi:10.4317/jced.51213

26. Lodi G, Sardella A, Salis A, Demarosi F, Tarozzi M, Carrassi A. (2010). Tooth Extraction in Patients Taking Intravenous Bisphosphonates: A Preventive Protocol and Case Series. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. 68. 107-10. 10.1016/j.joms.2009.07.068.

27. Bonacina R, Mariani U, Villa F, Villa A. Preventive strategies and clinical implications for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a review of 282 patients. Journal (Canadian Dental Association). 2011 ;77:b147.

28. Butkevičienė E, Vaičekauskaitė A. Antrinė kiekybinių duomenų analizė: mokymo kurso medžiaga. (2010). Prieiga per internetą:

<http://www.lidata.eu/files/mokymai/kiek2/Antrine_kiekybiniu_duomenu_analize_2011111 1.pdf>

(36)

7. PRIEDAI Priedas Nr. 1 Straipsnių sisteminių klaidų rizikos vertinimas

Autorius, metai Atsitiktinių imčių sudarymas Grupių paskirstymo slėpimas „Aklas“ rezultatų įvertinimas Nepilni rezultai Atrinktas rezultatų pateikimas Kitos paklaidos Bendra sisteminių klaidų rizika L. Bagan ir kt., 2017 [12] + ? + ? + + Maža F. Beninati ir kt., 2013 [13] + ? + ? + + Maža M. Diniz-Freitas ir kt., 2012 [14] + ? + + + + Maža P. Vescovi ir kt., 2013 [15] - ? + ? + + Vidutinė S. Molcho ir kt., 2013 [16] + + + + + + Maža O. Di Fede ir kt, 2013 [17] ? ? + ? + + Maža/ vidutinė A. L. Watters ir kt., 2013 [18] + ? + + + + Maža T. Mücke ir kt., 2016 [19] + - + + + + Maža A. M. Vandone ir kt., 2011 [20] + - + + ? + Maža / vidutinė S. Otto ir kt., 2012 [21] + ? + + + ? Maža Bramati ir kt., 2014 [22] - ? + ? + + Vidutinė V. Thumbigere-Math, 2012 [23] + + + + + + Maža P. Fung ir kt., 2016 [24] + + + + + + Maža D. Yoshinga ir kt., 2014 [25] + + + + + + Maža G. Lodi ir kt., 2010 [26] - ? + ? + + Vidutinė R. Bonacina ir kt., 2011 [27] + + + + + - Maža

(37)

Priedas Nr. 2 Tiriamųjų, kuriems nustatytas rizikos veiksnys, skaičius tyrimuose AUTORIUS L. Bagan ir kt. F. Beninati ir kt. M. Diniz-Freitas ir kt. S. Molcho ir kt. O. Di Fede ir kt. A. L. Watter s ir kt. S. Otto ir kt. V. Thumbigere - Math ir kt. P. Fung ir kt. D. Yoshinga ir kt. VISO:

VIETINIAI RIZIKOS VEIKSNIAI

Odontologinės chirurginės procedūros 136 31 13 33 59 56 42 10 186 9 575

Nekokybiški dantų protezai 17 12 7 2 - 9 - - 73 - 120

Periodontologinės ligos - - - - 2 - - - 74 12 88

Prasta burnos higiena - - - 74 - - - 1 75

GRETUTINĖS LIGOS IR MEDIKAMENTAI

Širdies - kraujagyslių sistemos ligos - - 12 - - 55 10 12 - - 89

CD - - 4 17 - 24 7 5 34 2 93

Žalingi įpročiai - - - 12 - 3 15

Kortikosteroidų vartojimas - - 7 14 - - - 15 76 6 118

Antiangiogeniniai vaistai - - - 6 49 - 55

Kitos endokrininės, imuninės ligos - - - 27 7 - - 34

VARTOJAMŲ BISFOSFONATŲ RŪŠIS

Intraveniniai BP: Zoledrono r. 132 31 0 20 0 60 60 10 218 10 541 Pamidronatas 0 0 0 13 0 19 19 1 17 1 70 Zoledrono r. ir pamidronatas 0 15 0 5 0 30 31 7 0 0 88 Peroraliniai BP: Alendronatas 32 4 16 8 77 0 4 0 88 26 255 Rizedronatas 7 1 0 0 2 0 3 0 11 15 39 Ibandronatas 12 0 4 0 1 0 9 0 15 0 41 Klondronatas 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 7 TYRIMO IMTIS 183 51 20 46 87 109 126 18 349 52 1041

(38)