1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA
Emilė Meškelevičiūtė
Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų palyginimas prieš
atliekant invazinius diagnostinius tyrimus
Medicinos vientisųjų studijų programa Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: dr. Eglė Machtejevienė
Kaunas 2018
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 65. ETIKOS KOMITETO LEIDIMO DUOMENYS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. SĄVOKOS ... 8
8. ĮVADAS ... 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1 Prenatalinės diagnostikos svarba ... 12
10.1 Pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra ... 13
10.2 Antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra ... 14
10.3 Invazinė prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostika ... 15
10.4 NIPT ... 17
10.5 Pretanalinės chromosomų anomalijų patikros metodų jautrumas ir specifiškumas ... 17
10.5.1 Dvigubo testo jautrumas ir specifiškumas ... 17
10.5.2 Kombinuotojo testo jautrumas ir specifiškumas ... 18
10.5.3 Trigubo testo jautrumas ir specifiškumas ... 19
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 20
12. TYRIMO REZULTATAI ... 22
12.1 Tiriamųjų charakteristikos ... 22
12.2 Invazinės prenatalinės diagnostikos indikacijos ir būdai ... 24
3
12.4 Kariotipo atsakymai, kai buvo atliktas dvigubas testas Dauno sindromo rizikai įvertinti ... 26
12.5 Kariotipo atsakymai, kai buvo atliktas trigubas testas Dauno sindromo rizikai įvertinti ... 27
12.6 Kariotipo atsakymai, kai buvo didelė rizika Edvardso, Patau ir Ternerio sindromams ... 28
12.7 Nustatytų invaziniais tyrimais Dauno sindromo atvejų charakteristikos ... 29
12.8 Nustatytų invaziniais tyrimais kitų chromosomų anomalijų atvejų charakteristikos ... 30
12.9 Naujagimių su chromosominėmis patologijomis patekusių į LSMUL KK, charakteristikos ... 31
12.10 Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų tikslumas ... 34
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 36
14. IŠVADOS ... 39
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 40
4
1. SANTRAUKA
Emilė Meškelevičiūtė „Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų palyginimas prieš atliekant invazinius diagnostinius tyrimus“
Tyrimo tikslas: Išanalizuoti prenatalinės diagnostikos metodų galimybes perinataliniame centre. Tyrimo uždaviniai: 1. Palyginti kombinuotojo, dvigubo ir trigubo testų tikslumą prieš atliekant invazinius diagnostinius tyrimus. 2. Nustatyti ultragarsinius chromosominių anomalijų požymius, leidžiančius įtarti chromosominę patologiją. 3. Išanalizuoti invazinės prenatalinės diagnostikos indikacijas ir būdus. 4. Įvertinti nėštumo baigtis po nustatytos vaisiaus chromosominės patologijos. 5. Išanalizuoti nediagnozuotų chromosomų patologijų atvejų duomenis. Metodai ir dalyviai: Retrospektyviai analizuotos 242 nėščiųjų, kurioms 2016 m. LSMUL KK atlikti invaziniai prenataliniai tyrimai, ambulatorinės kortelės. Analizuoti 12 naujagimių su aneuploidija, patekusių į LSMUL KK Neonatologijos skyrių, ligos istorijų duomenys, telefoninių pokalbių su naujagimių motinomis duomenys. Rezultatai: Kombinuotojo testo jautrumas T21 - 83,3% su 3,5% FPR, dvigubo - 100,0% su 8,4% FPR, trigubo - 100,0% su 19,5% FPR. Kombinuotojo testo jautrumas T18 100,0% su 0,9% FPR. I ir II nėštumo trečdalio testų specifiškumas T18, T13 ir 45X didesnis nei 98,0%. 33,3% vaisių, kuriems diagnozuota T21, buvo stebimi UG pokyčiai I trečdalio metu, ir 50,0% – II trečdalio metu. Visais T13, 45X ir triploidijos atvejais stebėti pokyčiai UG metu, o T18 atvejais – 50,0%. AC sudarė 97,1% invazinių tyrimų. Dažniausios indikacijos prenatalinei diagnostikai – vyresnis gimdyvės amžius (63,8%) ir padidėjusi biocheminė rizika vaisiaus chromosominėms anomalijoms (77,8%). 87,5% nėštumų su T21 ir visi nėštumai su T18 arba triploidija, buvo nutraukti. Visi T13 atvejai nustatyti vėliau nei 22 nėštumo savaitę. 4 iš 11 naujagimių su T21 motina buvo vyresnė nei 35 m., tik 2 iš jų atlikti prenatalinės patikros testai. Išvados: 1. Nustatant Dauno sindromą, kombinuotasis testas buvo pakankamai jautrus, tačiau pasižymėjo šiek tiek mažesniu jautrumu nei dvigubas ar trigubas testai, bei turėjo mažiau klaidingai teigiamų rezultatų. Visi patikros testai buvo ypatingai specifiški Edvardso, Patau ir Ternerio sindromams. 2. Trečdaliui vaisių, kuriems invaziniu tyrimu nustatytas Dauno sindromas, buvo stebimi ultragarsiniai pokyčiai pirmojo nėštumo trečdalio metu ir pusei – antrojo trečdalio metu. Visais Patau, Ternerio sindromo ir triploidijos atvejais ir pusei Edvardso sindromo atvejų ultragarsinio tyrimo metu stebėti pokyčiai. 3. Didžiają daugumą prenatalinių invazinių tyrimų sudarė amniocentezė, dažniausios indikacijos - padidėjusi biocheminių žymenų rizika bei vyresnis moters amžius. 4. Dauguma moterų, kurių vaisiams iki 22 sav. nustatyta aneuploidija, pasirinko nėštumą nutraukti. 5. 5 iš 6 naujagimių, kuriems gimus nustatyta aneuploidija, motinos buvo jaunesnės nei 35 m., tik nedaugeliui nėštumo metu ši patologija buvo įtarta. Rekomendacijos: įvesti visuotinę prenatalinę chromosomų anomalijų patikrą Lietuvoje, gerinti UG kokybę. Pasiūlyti NIPT esant 1:50-1:1000 rizikai chromosominėms anomalijoms.
5
2. SUMMARY
Emilė Meškelevičiūtė „Comparison of Prenatal Screening Tests for Chromosome Abnormalities before Invasive Prenatal Diagnostic Testing“
Aim: To analyse the possibilities of prenatal diagnostic methods in the perinatal center. Objectives: 1. To compare the accuracy of combined, double and triple tests before conducting invasive diagnostic tests. 2. To determinate ultrasound markers of chromosomal abnormality, which allow to suspect chromosomal pathology. 3. To analyse indications and methods of invasive prenatal diagnosis. 4. To assess the outcomes of pregnancy following prenatal diagnosis of aneuploidy. 5. To analyse the data of undiagnosed chromosomal aneuploidy cases. Methods and participants: 242 outpatient cards of women, who had invasive testing in 2016 in the LUHS KC were analysed. The data of 12 newborns with aneuploidy, who entered the Department of Neonatology in 2016 were analysed from case-histories and phone calls with their mothers. Results: Combined test detected 83.3% T21 with 3.5% FPR, double – 100.0%, FPR 8.4%, and triple – 100.0%, FPR 19.5 %. Combined test sensitivity for T18 was 100.0%, FPR 0.9%. The I and II trimester tests had >98.0% specificity for T18, T13 and 45X. 33.3% of fetuses with T21 had ultrasound markers of chromosome abnormality in the I trimester and 50.0% - in the II. There were ultrasound markers in all of the cases of T13, 45X and triploidy, and in 50.0% of T18 cases. The vast majority of prenatal diagnosis consisted of AC (97.1%). The most common indications for invasive testing were older maternal age (63.8%) and increased risk of serum tests (77.8%). Mother of newborn with T21 was older than 35 years in only 4 out of 11 cases and only in 2 cases prenatal screening was performed. 87.5% of pregnancies with T21, and all of the pregnancies with T18 or triploidy, were terminated. All of the T13 cases were detected after 22 weeks of gestation. Conclusions: 1. Combined test had a slightly lower detection rate for Down syndrome than double and triple tests, but had a lower false positive rate. All of the tests were highly specific for Edwards, Patau and Turner syndromes. 2. Ultrasound markers were observed in one third of the fetuses with Down syndrome in the first trimester, and in half in the second trimester. Ultrasound markers were observed in all of the cases of triploidy, Patau and Turner syndromes, and in half of Edward syndrome cases. 3. Majority of prenatal invasive diagnostic tests consisted of amniocentesis. The most common indications for invasive testing were increased serum test risk and older women’s age. 4. Majority of women, whose fetuses were diagnosed with aneuploidy before 22 weeks of gestation, decided to terminate the pregnancy. 5. 5/6 mothers, whose newborns were diagnosed with aneuploidy after the birth, were younger than 35 years and only in minority aneuploidy was suspected during pregnancy. Recommendations: To offer prenatal screening for chromosome abnormalities to all women in Lithuania, to improve US quality. To suggest NIPT when the risk for aneuploidies is 1:50-1:1000.
6
3. PADĖKA
Šio darbo autorė dėkinga savo baigiamojo magistrinio darbo vadovei dr. Eglei Machtejevienei už kantrybę, supratingumą, patarimus, bei vertingas idėjas ruošiant šį darbą. Taip pat autorė dėkinga doc. dr. Aušrelei Kudrevičienei už suteiktą informaciją apie naujagimius, patekusius į Neonatologijos skyrių.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMO DUOMENYS
7
6. SANTRUMPOS
AAL – atviras arterinis latakas
AC – transabdominalinė amniocentezė
AFP (angl. Alpha-Fetoprotein) – alfa-fetoproteinas AV – atrioventrikulinis
β-hCG (angl. β-human Chorionic Gonadotropin) – β-žmogaus chorioninis gonadotropinas CGB – choriono gaurelių biopsija (angl. Chorionic villus sampling, CVS)
CRL (angl. Crown Rump Length) – viršugalvio-sėdmenų matmuo DV (lot. Ductus venosus) – veninis latakas
FPR (angl. False Positive Ratio) – klaidingai teigiamų rezultatų dažnis; apskaičiuojamas 1- specifiškumas KMI – kūno masės indeksas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos LUHS KC – Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
NB (angl. Nasal Bone) – nosies kaulas
NIPT (angl. Non-Invasive Prenatal Testing) – neinvazinis prenatalinis tyrimas NPV (angl. Negative Predictive Value) – prognostinė neigiamo testo vertė NT (angl. Nuchal Translucency) – sprando vaiskuma
OAE – otoakustinės emisijos tyrimas
PAPP-A (angl. Pregnancy Associated Plasma Protein-A) – su nėštumu susijęs plazmos baltymas A PI – pasikliautinasis intervalas
PPD – prieširdžių pertvaros defektas
PPV (angl. Positive Predictive Value) – teigiama prognostinė vertė
RCOG (angl. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) - Karališkoji akušerių ir ginekologų kolegija
SN – standartinis nuokrypis SPD – skilvelių pertvaros defektas
T13 – 13-tos chromosomos trisomija, Patau sindromas T18 – 18-tos chromosomos trisomija, Edvardso sindromas T21 – 21-os chromosomos trisomija, Dauno sindromas TV – triburis vožtuvas
UG – ultragarsinis tyrimas (angl. Ultrasound, US)
8
7. SĄVOKOS
Amniocentezė – invazinė prenatalinės chromosomų anomalijų diagnostikos procedūra, kai punkcine adata kontroliuojant ultragarsiniu tyrimu pro nėščiosios pilvo ir gimdos sieną paimamas vaisiaus vandenų mėginys.
Aneuploidija – pakitęs chromosomų skaičius.
Choriono gaurelių biopsija – invazinė prenatalinės chromosomų anomalijų diagnostikos procedūra, kai punkcine adata ultragarsinėje kontrolėje paimamas choriono gaurelių mėginys.
Chromosomų anomalijos – chromosomų skaičiaus ar struktūros pokyčiai.
Dvigubas testas – PAPP-A (angl. Pregnancy Associated Plasma Protein-A) su nėštumu susijusio plazmos baltymo A ir fβ-hCG (angl. Free β-human Chorionic Gonadotropin) laisvo β-žmogaus chorioninio gonadotropino nėščiosios kraujo serume tyrimas.
Invazinė prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika – visuma invazinių tyrimų vaisiaus chromosomų anomalijoms ar kitoms genų ligoms nustatyti arba paneigti.
Jautrumas - teisingai teigiamų rezultatų dalis iš teigiamų rezultatų visumos (testas teigiamas ir pacientas serga); Jautrumas = teisingai teigiamas /(teisingai teigiamas + klaidingai neigiamas)
Klaidingai teigiamų rezultatų tikimybė (angl. False Positive Rate, FPR) – testo rezultatų, rodančių, jog liga yra, nors jos nėra, ir visų atvejų, kai ligos nebuvo, santykis.
Kombinuotasis testas – dvigubas testas ir ultragarsinis tyrimas, atliekami pirmąjį nėštumo trečdalį, 11+0 -
13+6 nėštumo savaitę.
Kordocentezė – invazinė prenatalinės diagnostikos procedūra, kurios metu punkcine adata iš virkštelės ultragarsinio tyrimo kontrolėje paimamas vaisiaus kraujo mėginys.
Mediana - skaičių aibės vidurinis (centrinis) skaičius, kuris dalija ją į dvi dalis.
Neinvazinis prenatalinis tyrimas (angl. Noninvasive Prenatal Testing, NIPT) - vaisiaus DNR tyrimas iš motinos kraujo.
Prenatalinė diagnostika – įvairių diagnostikos ir patikros priemonių visuma, skirta išaiškinti vaisiaus ligoms ir patologinėms būklėms iki gimimo.
9 Prenatalinė chromosomų anomalijų patikra – prenatalinės diagnostikos dalis, kuria siekiama nustatyti chromosominių anomalijų riziką.
Prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika – tyrimų visuma, kuriais nustatoma arba paneigiama vaisiaus chromosomų anomalija.
Prognostinė neigiamo testo vertė (angl. Negative Predictive Value, NPV) – sveikų asmenų, kurių testas neigiamas, ir visų tirtų asmenų, kurių testas neigiamas, santykis.
Prognostinė teigiamo testo vertė (angl. Positive Predictive Value, PPV) - sergančių asmenų, kurių testas teigiamas, ir visų tirtų asmenų, kurių testas teigiamas, santykis.
Specifiškumas - teisingai neigiamų rezultatų dalis iš neigiamų rezultatų visumos (testas neigiamas ir pacientas neserga); Specifiškumas = teisingai neigiamas /(klaidingai teigiamas + teisingai neigiamas) Sprando vaiskuma (angl. Nuchal Translucency, NT) – ultragarsiniu tyrimo metu matuojamas žymuo, atspindintis skysčio sankaupą po vaisiaus oda sprando srityje, nustatomas pirmąjį nėštumo trečdalį.
Trigubas testas – alfa-fetoproteino (AFP), β-žmogaus chorioninio gonadotropino (β-hCG), nekonjuguoto estriolio (uE3) nėščiosios kraujo serume tyrimas, atliekamas antrojo nėštumo trečdalio metu.
Triploidija – chromosomų patologija, kai yra trys chromosomų rinkinio kopijos.
Ultragarsinė patikra – prenatalinės diagnostikos dalis, kuri rekomenduojama visoms pacientėms. Tai ultragarsinis tyrimas, kuriuo siekiama patikslinti, ar nėra nukrypimų nuo normalios nėštumo raidos. Viršugalvio sėdmenų matmuo (angl. Crown Rump Length, CRL) – ultragarsiniu tyrimu nustatomas matmuo nuo embriono ar vaisiaus viršugalvio iki sėdmenų.
10
8. ĮVADAS
Chromosomų anomalijos – tai chromosomų skaičiaus arba struktūros pokyčiai. Dažniausios chromosomų anomalijos – Dauno (21 chromosomos trisomija, T21), Edvardso (18 chromosomos trisomija, T18) ir Patau (13 chromosomos trisomija, T13) sindromai [1]. Įrodyta, kad didėjant nėščiosios amžiui, didėja ir chromosominių anomalijų rizika [2]. Nuo 2002 m. iki 2016 m. gimdyvių amžiaus vidurkis Lietuvoje augo nuo 27,0 iki 29,1 m. [3]. Prenatalinė chromosominių anomalijų patikros svarba auga, didėjant vidutiniam nėščiųjų amžiui.
Dauguma valstybių turi prenatalines chromosominių anomalijų patikros programas, kurių metu nustačius didelę riziką patikros metu, nėščiosioms siūlomi invaziniai diagnostiniai tyrimai, leidžiantys nustatyti vaisiaus kariotipą [4]. Invaziniai tyrimai gali sukelti įvairias komplikacijas, viena iš jų – savaiminis persileidimas. 2015 m. Hill ir kitų publikuotame straipsnyje keletoje valstybių naudotos hipotetinės situacijos, parodančios, kokį prenatalinės chromosomų anomalijos tyrimo metodą (pvz, saugesnį ar tikslesnį) rinktųsi nėščiosios. Pagal šį straipsnį, nėščiosios linkusios rinktis saugesnį tyrimą, net jei reikėtų atsakymo laukti dvigubai ilgiau bei tyrimo atsakymas būtų mažiau jautrus [5]. Šiame tyrime stebėti skirtumai tarp valstybių rodo, kad prenatalinė chromosomų anomalijų patikros programa turėtų būti šaliai specifiška.
Pagal 2014 m. gruodžio 31d. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą Nr.V-1458, Lietuvoje prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra remiasi padidintos rizikos veiksnių metodika ir atliekant tyrimą pagal indikacijas apmokama iš privalomojo sveikatos draudimo fondo lėšų [6]. Prenatalinė patikra pagrįsta chromosomų anomalijų rizikos apskaičiavimu, atsižvelgiant į gimdyvės amžių ir jos kraujo serumo biocheminių žymenų bei kai kuriais atvejais vaisiaus ultragarsinio tyrimo (UG) (sprando vaiskumos matmens (angl. Nuchal translucency, NT), nosies kaulo (angl. Nasal bone, NB) vertinimo) duomenis [7]. Šie tyrimai turi klaidingai neigiamų ir klaidingai teigiamų rezultatų (angl. False Positive Ratio, FPR) tikimybę. Neinvaziniai prenataliniai tyrimai (NIPT), tiriantys vaisiaus DNR, gautą iš motinos kraujo, tapo nauja diskusijų tema pasaulyje. Didelis jautrumas ir specifiškumas bei invazinių tyrimų komplikacijų išvengimas tapo priežastimi, lėmusia NIPT patekimą į privatų sektorių 2011 m. [1]. Manoma, kad šis tyrimas galėtų būti rekomenduojamas kaip antros pakopos tyrimas po pirmojo trečdalio kombinuotojo tyrimo rezultatų pacientėms, kurioms nustatyta vidutinė arba didelė rizika [8, 9].
Svarbu išsiaiškinti šiuo metu Lietuvoje taikomų prenatalinės chromosomų anomalijų diagnostikos metodų galimybes, patikros metodų tikslumą prieš atliekant invazinius diagnostinius tyrimus, kad būtų galima svarstyti apie naujo metodo taikymą praktikoje.
11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Išanalizuoti prenatalinės diagnostikos metodų galimybes perinataliniame centre. Darbo uždaviniai:
1. Palyginti kombinuotojo, dvigubo ir trigubo testų tikslumą prieš atliekant invazinius diagnostinius tyrimus.
2. Nustatyti ultragarsinius chromosominių anomalijų požymius, leidžiančius įtarti chromosominę patologiją.
3. Išanalizuoti invazinės prenatalinės diagnostikos indikacijas ir būdus. 4. Įvertinti nėštumo baigtis po nustatytos vaisiaus chromosominės patologijos. 5. Išanalizuoti nediagnozuotų chromosomų patologijų atvejų duomenis.
12
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Prenatalinės diagnostikos svarba
T21, T18 ir T13 yra dažniausios autosominės aneuploidijos, pasitaikančios 1 iš 450gyvų gimusiųjų [1]. Šios chromosominės anomalijos susijusios ne tik su didele spontaninio persileidimo tikimybe, tačiau taip pat ir su intrauterinine mirtimi ar trumpa gyvenimo trukme gimus. 18 chromosomos trisomijos atveju, spontaninis persileidimas įvyks 70% vaisių, kurie buvo gyvybingi dar 12 nėštumo savaitę, ir žus net 33 % vaisių, gyvybingų 39 savaitę. 13 chromosomos atveju, spontaninis persileidimas įvyks 50% vaisių, kurie buvo gyvybingi 12 savaitę ir žus 16% vaisių, gyvybingų 39 savaitę. Naujagimių su T18 ar T13 gyvenimo trukmės mediana svyruoja nuo 3 iki 15 dienų [10, 11]. 21, 18, 13 chromosomų trisomijos bei lytinių chromosomų aneuploidijos sudaro iki 95% gyvų naujagimių chromosominių anomalijų [12]. 2016 m. Lietuvoje diagnozuoti 208 nauji chromosomų anomalijų atvejai. Lietuvoje 2016 m. gimė 27 naujagimiai su Dauno sindromu. Šio sindromo pasireiškimo dažnis 2016 m. – 1/1065 gyvų gimusių naujagimių [3].
Prenatalinė chromosominių anomalijų patikros svarba auga, didėjant vidutiniam nėščiųjų amžiui. 2016 m. Lietuvoje gimdė 28521 moteris, amžiaus vidurkis buvo 29,1 m. Nuo 1995 iki 2016 m. 35 m. amžiaus ir vyresnių gimdyvių skaičius augo nuo 7,6 iki 15,7%. 2016 m. tokių gimdyvių buvo 4490 [3]. Gyvo naujagimio su Dauno sindromu dažnis vyresnio amžiaus nėščiajai svyruoja nuo 1/350 35 m. amžiaus iki 1/29 49 m. amžiaus gimdyvei [13]. Invaziniai diagnostiniai testai (choriono gaurelių biopsija (CGB), amniocentezė (AC)) yra prieinami, tačiau siejami su padidėjusia persileidimo tikimybe ir nėščiųjų nerimu. Nėščiosios pageidaujama tikslių prenatalinės patikros metodų. Moterys, kurių prenatalinės chromosominių anomalijų patikros rizika yra didelė, patiria stresą. Nerimas dažniausiai sumažėja po invazinių diagnostinių procedūrų gavus normalaus kariotipo atsakymą, tačiau ir šios procedūros yra savaime nerimą sukeliantys veiksniai [14]. Nėščiosios, po prenatalinės patikros gavusios atsakymą apie didelę riziką chromosomų anomalijoms, tačiau sulaukusios normalaus kariotipo atsakymo po invazinės procedūros, rečiau atlieka patikrą kito nėštumo metu (57% moterų, kurių rizika buvo didelė ir 79% moterų, kurių rizika buvo maža, atliko patikrą kito nėštumo metu; p=0,001) [15].
Prenatalinė diagnostika suteikia tėvams galimybę rinktis: planuoti naujagimio gimimą, pasiruošti galimiems sunkumams, ar pasirinkti nutraukti nėštumą.
13 Iki 1980 m. vidurio, prenatalinė chromosominių anomalijų diagnostika buvo siūloma nėščiosioms dėl „vyresniojo gimdyvės amžiaus“. Maždaug prieš 30 m. buvo pastebėta, kad 15 – 20 nėštumo savaitę sumažėjęs AFP žymuo motinos kraujo serume yra susijęs su padidėjusia T21 rizika. Tai leido tirtimoteris, jaunesnes nei 35 m. [16].
Prenatalinėje chromosominių anomalijų patikroje per paskutinius dešimtmečius įvyko dar keletas reikšmingų pokyčių:
Papildomos motinos kraujo serumo analitės pagerino antrojo trečdalio patikros testo jautrumą iki 61% T21 naudojant trigubą testą [17].
Pirmojo trečdalio patikra 11+0-13+6 savaičių nėštume, matuojant NT ir kartu tiriant kraujo serumo analites, pagerino jautrumą T21 iki 87 % [18].
Pirmo ir antrojo trečdalių patikrų kombinacija padidino prenatalinės chromosomų anomalijos patikros jautrumą iki 96 % [19].
Privačiame sektoriuje atsirado NIPT, turintis 96-100% jautrumą T21, T18 ir T13 didelės rizikos nėštumuose [20, 21].
Svarbu pabrėžti, kad nei pirmojo ar antrojo nėštumo trečdalio prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų patikros metodai, nei NIPT neatmeta chromosominių anomalijų galimybės [22].
10.1 Pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra
Pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metu 11+0 – 13+6 nėštumo savaitę apskaičiuojama vaisiaus chromosomų anomalijų rizika. Ją įvertinti Lietuvos akušeriai ginekologai rekomenduoja kombinuotuoju testu. Nustačius padidėjusią chromosomų anomalijų riziką, atliekamos invazinės diagnostinės procedūros [7].
Kombinuotasis testas susideda iš UG ir biocheminių žymenų tyrimo iš nėščiosios kraujo (dvigubo testo) duomenų. Kombinuotąjį testą sudaro 2 žymenys: moters kraujo serumo žymenys (PAPP-A ir laisvas β-hCG) bei UG metu nustatyti žymenys, tokie kaip vaisiaus sprando vaiskuma, nosies kaulas ir kiti. Naudojant kompiuterines programas (pvz., Life Cycle, PRISCA, ar kita), apskaičiuojama aneuploidijų (T21, T18, T13 ir Ternerio sindromo (X chromosomos monosomijos, 45X)) rizika. Rizika skirstoma į didelę (≥1:250), vidutinę (1:251-1000) ir mažą (<1:1000). Tolimesni veiksmai priklauso nuo apskaičiuotos
14 rizikos: esant mažai rizikai, rekomenduojamas UG 18-20 nėštumo savaitę, esant vidutinei rizikai, rekomenduojama antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė chromosomų anomalijų patikra bei aptariama NIPT galimybė. Esant didelei rizikai, rekomenduojama invazinė prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika (CGB arba AC) [7].
Sprando vaiskuma – UG nustatomas žymuo, atspindintis skysčio sankaupą po vaisiaus oda sprando srityje, matuojamas pirmąjį nėštumo trečdalį. Matuojant sprando vaiskumą, viršugalvio-sėdmenų matmuo (angl. Crown Rump Length, CRL) turi būti 45-84 mm. Sprando vaiskumos matmuo kinta, didėjant vaisiaus CRL. Jei NT matmuo didesnis nei norma, dažniau nustatomos chromosominės anomalijos, vaisius dažniau žūsta [23]. Išmatavus NT matmenį ≥ 2,5 mm dėl didesnės chromosominių anomalijų rizikos pacientei rekomenduojama pirmojo ar antrojo nėštumo trečdalio prenatalinė diagnostika. Tyrimų duomenimis NT jautrumas T21 yra nuo 64 iki 70% esant 5% FPR, didžiausias jautrumas yra 11 savaičių nėštume. [18, 24] Atliktuose tyrimuose, NT matmens jautrumas varijuoja galimai dėl matuojančio asmens patirties ir įrangos kokybės [25].
Nosies kaulas – dar vienas svarbus žymuo pirmojo nėštumo trečdalio chromosominių anomalijų patikroje. Esant T21, vėliau formuojasi nosies kaulai. Atliekant pirmojo trečdalio UG 11+0 – 13+6 nėštumo savaitę ir neradus hiperechogeniško nosies kaulo Dauno sindromo tikimybė padidėja [26].
Pirmojo nėštumo trečdalio metu papildomai galima vertinti kraujotaką pro veninį lataką (angl. Ductus Venosus, DV) ir pro triburį vožtuvą (TV). Veninis latakas – kraujagyslė, kuri jungia virkštelės veną su apatine tuščiąja vena [7]. Regurgitacija pro DV ar TV taip pat dažniau nustatoma aneuploidijų atvejais. Cochrane metaanalizės duomenimis, DV regurgitacijos jautrumas T21 neatsižvelgiant į vyresnį moters amžių 68% (95% pasikliautinasis intervalas (PI) 56% - 79%), specifiškumas 70% (95% PI 64% - 75%), o kartu tiriant ir moters amžių jautrumas 68% (95% PI 49% - 83%), TV regurgitacijos jautrumas T21 50% (95% PI 27% - 73%), specifiškumas 98% (95% PI 96% - 99%) [18]. Atliekant kombinuotąjį tyrimą ir kartu tiriant šiuos žymenis, pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinės chromosomų anomalijų patikros jautrumas didėja [18].
15 Antrojo nėštumo trečdalio prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų patikros metu 15-20 nėštumo savaitę apskaičiuojama vaisiaus chromosomų anomalijų rizika. Ją vertinti rekomenduojama kraujo biocheminiais žymenimis (trigubu arba keturgubu testu) bei ultragarsiniu tyrimu. Nustačius padidėjusią chromosomų anomalijų riziką, atliekamos invazinės diagnostinės procedūros [7].
Antrąjį nėštumo trečdalį Lietuvoje atliekamas trigubas testas - moters kraujo serume tiriami alfa fetoproteinas (AFP), β-žmogaus chorioninis gonadotropinas (β-hCG) ir nekonjuguotas estriolis 3 (uE3). Kai kuriose šalyse vietoje trigubo testo, atliekamas keturgubas testas (AFP, β-hCG, uE3 bei inhibinas A) [17, 27]. Ultragarsinės antrojo nėštumo trečdalio patikros metu užpildomas kontrolinis lapas ir įvertinami chromosomų anomalijų ultragarsiniai žymenys [7].
Rezultatai vertinami kompiuterine programa (pvz., Life Cycle, PRISCA, ar kita), kuri apskaičiuoja vaisiaus chromosomų anomalijos riziką. Rizika skirstoma į didelę (≥1:250) ir mažą (<1:250). Esant didelei rizikai, rekomenduojama invazinė prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika (amniocentezė). Esant mažai rizikai, rekomenduojamas 18-20 nėštumo sav. UG ir chromosomų anomalijų ultragarsinių žymenų vertinimas [7].
10.3 Invazinė prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostika
Pirmojo nėštumo trečdalio (11+0 - 13+6 nėštumo savaitę) prenatalinės diagnostikos metu atliekama choriono gaurelių biopsija, o antrojo (dažniausiai 16+0 – 18+6 savaitę) – amniocentezė. Retais atvejais atliekama kordocentezė. Tai invazinės prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostikos procedūros, skirtos nustatyti arba atmesti vaisiaus chromosomų anomalijas ar kitas genų ligas [7].
CGB dažniausiai atliekama transabdominaliai: per pilvo sieną duriama plona adata, paimamas nedidelis placentos audinio (choriono gaurelių) mėginys. AC metu plona adata duriama per pilvo ir gimdos sieną į vaisiaus vandenų maišo ertmę ir paimama apie 20 ml vaisiaus vandenų. Kordocentezės metu punkcine adata iš virkštelės paimamas vaisiaus kraujo mėginys. Visos procedūros atliekamos kontroliuojant ultragarsu [7].
Indikacijos prenatalinei diagnostikai [7]:
Vyresniojo amžiaus nėščioji (35 m. ir vyresnė gimdymo metu);
16 Ankstesnių nėštumų metu nustatyti vaisiaus chromosomų skaičiaus ar struktūros pokyčiai;
Moteris jau buvo pagimdžiusi vaiką, sergantį chromosomine ar genine liga, ar turintį dauginių formavimosi ydų;
Anamnezėje bent vienas nėštumas nutrauktas dėl vaisiaus formavimosi ydų;
Anamnezėje ne mažiau kaip du savaiminiai persileidimai ar nesivystantys nėštumai;
Nėščioji arba biologinis vaisiaus tėvas serga paveldima liga ar turi įgimtą vystymosi defektą, ar yra paveldimos ligos nešiotojai;
Nėščiosios arba biologinio vaisiaus tėvo pirmos eilės giminės serga paveldima liga arba turi įgimtą vystymosi defektą;
Nėščiajai arba biologiniam vaisiaus tėvui nustatytas mozaikinis kariotipas arba subalansuoti chromosomų persitvarkymai;
Nėščiajai UG metu nustatyta vaisiaus ir (ar) nėštumo patologija arba chromosominės patologijos žymenys;
Nėščiosios kraujo serume nustatomi biocheminiai chromosominių ligų ar nervinio vamzdelio defektų žymenys;
Moteris nėštumo metu persirgo ar serga infekcine liga (raudonuke, toksoplazmoze, citomegalo virusine infekcija ar kita liga), ar yra paveikiama žalingų cheminių ar fizinių veiksnių (radiacijos, chemoterapijos, aukštos temperatūros ar vaistų, galinčių turėti teratogeninį poveikį);
Nėštumas po pagalbinio apvaisinimo mėgintuvėlyje procedūros; Vaisiaus biologiniai tėvai yra pirmos–trečios eilės giminės.
Retais atvejais invazinės procedūros gali sukelti komplikacijų. Daugiausiai diskusijų sukelia spontaninio persileidimo rizika. Karališkosios akušerių ir ginekologų kolegijos (angl. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) gairėse teigiama, jog persileidimo rizika po AC yra 1%, o po CGB - šiek tiek didesnė [28]. Kanados akušerių ginekologų draugija teigia, kad persileidimo po AC rizika yra unikali ir priklauso nuo daugelio faktorių, bei gali būti nuo 0,19% iki 1,53% atsižvelgiant į studijų rezultatus [29]. Viena naujesnių metaanalizių, nagrinėjusi 2000 – 2014 m. atliktus tyrimus, apskaičiavo su procedūra susijusią persileidimo riziką po CGB 0,22%, o po AC procedūros - 0,11% [30]. Ši metaanalizė leidžia sudvejoti dažnai literatūroje pateikiamais didesniais skaičiais. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) perinataliniame centre 5 m. duomenimis AC komplikacijų dažnis 0,39% [31]. Invazinės procedūros gali sukelti ir kitų komplikacijų. Itin retais atvejais galima infekcija dūrio vietoje ar gimdoje. Taip pat galima rezus izoimunizacija, jei nėščiosios rezus
17 faktorius neigiamas, o vaisiaus teigiamas. Profilaktikai nėščiosioms su neigiamu rezus faktoriumi po procedūros suleidžiama anti-D imunoglobulino [7].
Nustačius patologinį vaisiaus kariotipą, organizuojamas gydytojų specialistų konsiliumas, aptariama tolesnė nėštumo priežiūros taktika, galimybės nutraukti nėštumą.
10.4 NIPT
NIPT - tai neinvazinis prenatalinis tyrimas, kuomet tiriamas vaisiaus DNR gautas iš motinos kraujo. Nėštumo metu motinos kraujyje cirkuliuoja laisvi vaisiaus DNR fragmentai. Vaisiaus DNR aptinkama nuo 4-tos nėštumo savaitės, ir jo kiekis kraujyje didėja tolimesnėmis savaitėmis. Nuo 9-tos nėštumo savaitės vaisiaus DNR kiekis nėščiosios kraujyje yra pakankamas, norint tiksliai atlikti šį tyrimą. Laisvos DNR nustatymas motinos kraujyje yra tiksliausias ir specifiškiausias patikros metodas, kolkas plačiai neatliekamas dėl didelės tyrimo kainos [32].
2017 m. metaanalizės duomenimis, NIPT jautrumas T21 99,5%, esant 0,05% FPR, T18 - 97,7%, esant 0,04% FPR, T13 - 96,1%, esant 0,06% FPR [33]. Tyrimas taip pat nustato lytinių chromosomų skaičiaus pokyčius, mikrodelecijas bei vaisiaus lytį. Šio tyrimo jautrumas lytinių chromosomų aneuploidijoms mažesnis – Ternerio sindromo jautrumas 90,3% su 0,23% FPR, kitų lytinių chromosomų aneuploidijų (47XXY, 47XYY ir 47XXX ) jautrumas 93,0% su 0,14% FPR [33]. Net ir esant aukštam tyrimo jautrumui, NIPT išlieka patikros metodu ir esant teigiamam patikros rezultatui, nėščiajai rekomenduojamas invazinis diagnostinis tyrimas.
10.5 Pretanalinės chromosomų anomalijų patikros metodų jautrumas ir specifiškumas
10.5.1 Dvigubo testo jautrumas ir specifiškumas
2015 m. publikuota pirmojo nėštumo trečdalio biocheminių žymenų testų Dauno sindromui metaanalizė [34]. Išanalizavus 17 tyrimų, kurių metu tirtas moters amžiaus, PAPP-A ir laisvo β-hCG (dvigubo testo) jautrumas bei specifiškumas Dauno sindromui, nustatytas 68% jautrumas (95% PI 65% –
18 71%) bei 95% specifiškumas (95% PI 95% – 95%) [34]. Esant kritinei reikšmei 1:250, jautrumas bei specifiškumas skirtinguose tyrimuose nevienodas. 55 atpažintus Dauno sindromo atvejus analizavusiame tyrime nustatytas 74% (95% PI 63% – 84%) jautrumas ir 94% (95% PI 91 – 97%) specifiškumas [35]. Christiansen ir kitų tyrime nustatytas 68% (95% PI 48 – 84%) jautrumas ir 95% (95% PI 92% – 96%) specifiškumas [36]. 2009 m. atliktame Kagan ir kitų tyrime, analizavusiame 96 atpažintus T21 atvejus, nustatytas 79% (95% PI 70 – 86%) jautrumas ir 89% (95% PI 89 – 90%) specifiškumas [37]. 2010 m. atliktame Tørring ir kitų tyrime, analizavusiame 40 atpažintų T21 atvejų, nustatytas 87% (95% PI 74 – 95%) jautrumas ir 91% (95% PI 88 – 93%) specifiškumas [38].
Esant 5% FPR, dvigubo testo jautrumas T21 tyrimuose gaunamas nuo 63 iki 77% (63% (95% PI 44% – 79%) [39], 70% (95% PI 58% – 80%) [40], 72% (95% PI 60% – 81%) [35], 77% (95% PI 67% – 85%) [41]).
10.5.2 Kombinuotojo testo jautrumas ir specifiškumas
2017 m. publikuotos Cochrane metaanalizės duomenimis, kombinuotojo testo jautrumas Dauno sindromui 87% (95% PI 86% - 89%), esant 5% FPR [18]. Skirtinguose tyrimuose jautrumas Dauno sindromui nevienodas. 2010 m. atliktame tyrime pasirinkus kritinę reikšmę 1:100 ir vertinant motinos amžių, vaisiaus NT, serumo laisvą β-hCG ir PAPP-A pirmajame nėštumo trečdalyje, nustatyti 89% vaisių su T21, esant FPR 2,3%. Papildomai vertinant nosies kaulą, veninio latako tėkmę arba kraujo tėkmę triburiame vožtuve, jautrumas buvo 91% su 2,5% FPR, 96% su 2,5% FPR ir 96% su 2,6% FPR, atitinkamai [42]. 2008m. Kagan ir kitų atlikto tyrimo duomenimis, jautrumas T21 buvo 91%, esant 5% FPR [43]. Kitame tyrime kombinuotojo tyrimo jautrumas T21 buvo 75-80% su 1-2% FPR [44]. 2011m. atliktame tyrime Nyderlanduose, kombinuotojo tyrimo jautrumas jaunesnėms nei 35 m. ir vyresnėms nei 35 m. nėščiosioms buvo 94,5% su 4,1% FPR ir 95,8% su 13,0% FPR, atitinkamai (kritinė reikšmė 1:200) [45].
Tyrime, analizavusiame kombinuotojo tyrimo jautrumą chromosomų patologijoms esant kritinei reikšmei 1:200, nustatytas jautrumas Dauno sindromui buvo 94,0% (95% PI 91,3% – 96,0%), Edvardso sindromui - 98,2% (95% PI 94,8% – 99,6%), Patau sindromui - 91,1% (95% PI 80,4% – 97,0%) [46]. Kalifornijoje atlikame tyrime nustatytas 92,9% jautrumas Dauno sindromui (95% PI 91,4% – 94,2%), Edvardso - 93,2% (95% PI 90,5% – 95,9%), Patau - 80,4% (95% PI 73,9% - 86,9%), Ternerio 80,1% (95% PI 73,9% – 86,3%), triploidijai – 91,0% (95% PI 84,2% – 97,9%) [47]. 2016 m. Korėjoje atliktame tyrime
19 nustatytas 75% jautrumas T21, esant 7,1% FPR, 100% jautrumas T18 su 1,3% FPR bei 85,7% jautrumas kitoms chromosomų patologijoms su 7,3% FPR [48]. 2008m. Kagan ir kitų atlikto tyrimo duomenimis, kombinuotu tyrimu galima nustatyti iki 95% vaisių su T18 ar T13 [49]. 2011m. Danijoje atliktas tyrimas, kuriame kombinuotojo tyrimo metu atpažinti 82 iš 104 vaisių su T18 ir T13, tyrimo jautrumas buvo 79% (95% PI 71% – 87%) [50].
10.5.3 Trigubo testo jautrumas ir specifiškumas
2012 m. publikuota antrojo trečdalio biocheminių žymenų tikslumą nagrinėjusi Cochrane metaanalizė. Analizuoti 7 tyrimai, kurie tyrė trigubo testo (β-hCG, AFP, uE3) jautrumą T21. Analizavus 10541 nėščiosios trigubo testo atsakymą, gautas 70% jautrumas (95% PI 62% - 77%) [17]. Kinijos mokslininkų 2016 m. atliktos metaanalizės duomenimis trigubo testo jautrumas T21 buvo 77% (95% PI 73% – 81%), specifiškumas - 94% (95% PI 94% - 94%) [51]. Pasak Kanados akušerių ginekologijų draugijos 2017m. išleistų gairių, trigubo testo jautrumas T21 71%, esant 7,2% FPR, kai kritinė reikšmė yra 1:385 [52]. Esant kritinei reikšmei 1:250, 2000 m. italų tyrimas nustatė trigubo testo jautrumą T21 88% (95% PI 64 – 99%), o specifiškumą 99% (95% PI 99 – 100%) [53]. Tyrimuose, atliktuose Kinijoje, jautrumas nustatytas kiek mažesnis: 2011 m. tyrime jautrumas T21 57% (95% PI 18% – 90%), specifiškumas 96% (95% PI 95% – 96%) [54], 2012 m. tyrime jautrumas T21 69% (95% PI 39% – 91%), specifiškumas 95% (95% PI 95% – 96%) [55].
20
11.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Sudarius baigiamojo magistrinio darbo planą, gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 219 (2017 – 01 – 17). Iš LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos perinatologijos centro gautos 2016 m. invazinių tyrimų registracijos knygos, surinkta informacija, reikalinga ambulatorinių asmens sveikatos priežiūros istorijų paieškai. Iš Akušerijos ir ginekologijos klinikos registratūros gautos 242 ambulatorinės asmens sveikatos priežiūros istorijos.
Atliktas retrospektyvusis tyrimas. Analizuotos nėščiųjų, kurioms 2016 m. LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Perinatologijos centre atlikti invaziniai prenataliniai tyrimai, ambulatorinės asmens sveikatos priežiūros istorijos. Tiriamosios suskirstytos į tris grupes: nėščiosios, kurioms prenatalinė chromosomų anomalijų patikra atlikta pirmąjį nėštumo trečdalį, nėščiosios, kurioms prenatalinė chromosomų anomalijų patikra atlikta antrąjį nėštumo trečdalį bei nėščiosios, kurioms biocheminiai žymenys tirti nebuvo. Visose grupėse vertintas nėščiosios ir jos vyro amžius, nėščiosios svoris, kūno masės indeksas (KMI), ultragarsinio tyrimo duomenys (NT matmuo, hiperechogeniško NB matomumas, kraujo tėkmė per DV, TV, taip pat kiti žymenys), invazinio prenatalinio diagnostinio tyrimo atsakymai. Grupėse, kuriose buvo atlikta prenatalinė chromosomų anomalijų patikra, vertinta nustatyta vaisiaus chromosomų anomalijų rizika. Kritinė reikšmė, kuomet vaisiaus chromosomų anomalijų rizika laikoma didelė, buvo 1:250. Dėl nedidelės imties, naudota ne tik LSMUL KK „LifeCycle“ programa suskaičiuota rizika chromosomų anomalijoms, tačiau taip pat ir kitose Lietuvos ligonininėse kitomis programomis („PRISCA“, „Kryptor B.R.A.H.M.S“ ir kt.) suskaičiuota rizika chromosomų anomalijoms. Jei nėščiajai buvo atlikta ir pirmo, ir antro nėštumo trečdalio patikra, chromosomų anomalijų rizikos nagrinėtos kaip atskiri atvejai.
Taip pat buvo vykdoma ir apklausa. Iš LSMU KK Neonatologijos klinikos gautas sąrašas naujagimių, kurie 2016 m. buvo stacionarizuoti LSMUL KK Neonatologijos klinikoje įtarus 21, 18 arba 13 chromosomos trisomiją. Su dalimi moterų, kurios gimdė kitose Lietuvos ligoninėse, buvo susisiekta telefonu. Supažindinus su tyrimo tikslu ir gavus leidimą, buvo vykdoma trumpa apklausa apie motinos amžių, sprando vaiskumos matavimą ir jo vertę nėštumo metu, prenatalinės chromosomų anomalijų patikros atlikimą, jos rezultatą, invazinio prenatalinio tyrimo atlikimą, naujagimio būklę bei vystymąsį po gimdymo bei moterų nuomonę apie prenatalinius tyrimus. Gavus motinų, kurios gimdė LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijose skyriuje bei naujagimių, kurie buvo stacionarizuoti LSMUL KK Neonatologijos klinikoje ligos istorijas, vertinta ta pati informacija, kaip ir apklausoje telefonu.
21 Tyrimo objektas – nėščiosios, konsultuotos LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Perinatologijos centre dėl vaisiaus chromosominių anomalijų, kurioms buvo pasiūlytas ir atliktas invazinis prenatalinis diagnostikos tyrimas 2016 m. 258 moterims 2016 m. atliktas invazinis prenatalinis diagnostikos tyrimas. Iš Akušerijos ir ginekologijos klinikos registratūros pavyko gauti 242 ambulatorines asmens sveikatos priežiūros istorijas. Į tyrimą neįtrauktos nėščiosios, kurių duomenų iš registratūros nepavyko gauti (n=16). Tyrimo objektas taip pat buvo ir naujagimiai, kuriems nustatyta 21, 18, arba 13 chromosomos trisomija ir jie 2016 m. pateko į LSMUL KK Neonatologijos skyrių.
Iš ambulatorinių asmens sveikatos priežiūros istorijų išanalizuota medicininė informacija apie prenatalinę chromosomų anomalijų patikrą, UG tyrimą, įvertintą riziką, nustatytą kariotipą. Pagal invazinių tyrimų registracijos knygas moterų, kurių ambulatorinių kortelių nepavyko gauti, vaisių kariotipai buvo normalūs. Iš „Lifecycle“ programinės įrangos gauta informacija apie 2016 metų mažos rizikos atsakymų kiekį, reikalingą testų tikslumams apskaičiuoti. Atsižvelgiant į LSMUL KK Perinatologijos centrą patekusių naujagimių su T21, T18, T13 kiekį ir surinktus duomenis apie prenatalinę patikrą, taip pat į kariotipo atsakymus esant nepadidėjusiai to sindromo rizikai, įvertintas klaidingai neigiamų ir teisingai neigiamų rezultatų kiekis.
Aprašomoji ir lyginamoji statistinė duomenų analizė atlikta „SPSS 23.0” (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programinės įrangos paketu. Kokybinių duomenų ryšiui vertinti naudoti Pearson Chi kvadrato (χ2) ir Fisher exact testai. Kiekybinių duomenų lyginimui tarp 3 grupių naudoti ANOVA (angl Analysis of Variance) bei Kruskall-Wallis testai, atsižvelgiant į požymių reikšmių skirstinį. Skirstinių normalumas tikrintas pagal Kolmogorovo-Smirnovo kriterijų. Jei nustatyta, kad duomenys pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį (pvz, vyro amžius) duomenų palyginimui naudotas ANOVA testas, o jei duomenys nepasiskirstę pagal normalųjį skirstinį – Kruskall-Wallis testas. Skirtingoms grupėms palyginti naudotas Post-Hoc, Tukey HSD testas. Skirtumas tarp grupių laikytas statistiškai reikšmingu, kai p < 0,05. Jei duomenys apskaičiuoti pagal Kruskall-Wallis testą, jie aprašyti principu mediana (minimali – maksimali reikšmė; vidurkis). Jei duomenys pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį ir naudotas ANOVA testas, aprašyti principu vidurkis (standartinis nuokrypis). Kokybiniai duomenys aprašyti pagal principą n (procentinė dalis). Prenatalinių testų jautrumui, specifiškumui, teigiamai prognostinei (angl. Positive Predictive Value, PPV) ir neigiamai prognostinei vertei (angl. Negative Predictive Value, NPV) nustatyti naudota MedCalc programa. FPR susijęs su specifiškumu, nes apskaičiuojamas formule FPR=1-specifiškumas.
22
12.
TYRIMO REZULTATAI
12.1 Tiriamųjų charakteristikos
258 nėščiosioms 2016 m. LSMUL KK buvo atlikta invazinė prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika. Analizuotos 242 pacienčių ambulatorinės asmens sveikatos priežiūros istorijos. Kadangi daliai pacienčių atlikta ir pirmojo (dvigubas ar kombinuotasis testas), ir antrojo nėštumo trečdalio (trigubas testas) prenatalinė chromosomų anomalijų patikra, atvejų buvo daugiau nei pacienčių – 287. I nėštumo trečdalio prenatalinė chromosomų anomalijų patikra atlikta 140 moterų, II trečdalio – 117 moterų. 30 moterų biocheminiai žymenys tirti nebuvo.
Nustatytos panašios charakteristikos tarp moterų, kurioms biocheminiai žymenys buvo tirti pirmąjį ir antrąjį nėštumo trečdalius. Nėščiosios, kurioms biocheminiai žymenys nebuvo tirti, buvo jaunesnės ir jų partneriai buvo jaunesni, nei moterys, kurioms biocheminiai žymenys buvo tirti (1 lentelė). Vaisiaus CRL, matuoto pirmąjį nėštumo trečdalį, vidurkis buvo 63,9 mm (standartinis nuokrypis, SN) = 10,0). Vaisiaus NT vidurkis buvo 1,7 mm (SN = 1,2), reikšmės svyravo nuo 0,2 mm iki 10,1 mm. Vidutinis gestacinis amžius pirmąjį nėštumo trečdalį buvo 89,1 d. (SN = 5,2), antrąjį – 117,2 d. (SN = 15,6).
1 lentelė. Tiriamųjų charakteristikos grupėse Parametras I nėštumo trečdalis (n=140) II nėštumo trečdalis (n=117) Biocheminiai žymenys netirti (n=30) p Visos nėščiosios (n=242) Moters amžius (m.) 37,0 (19 – 46; 35,9) 37,0 (20 – 46; 35,6) 29,5 (19 – 41; 28,7) <0,001a, b 1,000c 36,0 (19 – 46; 34,8) Vyro amžius (m.) 37,8 (6,5) 38,0 (6,6) 30,4 (5,5) <0,001a, b 0,946c 36,9 (6,9) Moters KMI (kg/m2) 24,3 (16,3 – 60,2; 25,4) 24,5 (16,6 – 60,2; 25,9) 23,7 (18,3– 43,1; 25,6) 0,816 24,6 (16,3 – 60,2; 25,7) Moters svoris (kg) 69,0 (47 – 170; 70,8) 69,0 (47 – 170; 72,4) 65,5 (52 – 135; 73,7) 0,748 69,0 (47 – 170; 72,0)
Duomenys pateikiami kaip mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė; vidurkis) arba vidurkis (standartinis nuokrypis); a – p reikšmė lyginant „I nėštumo trečdalis“ ir „biocheminiai žymenys netirti“ grupes;
b – p reikšmė lyginant „II nėštumo trečdalis“ ir „biocheminiai žymenys netirti“ grupes; c – p reikšmė lyginant „I nėštumo trečdalis“ ir „II nėštumo trečdalis“grupes;
23 Statistiškai reikšmingai daugiau moterų, kurioms buvo tirti biocheminiai žymenys, buvo vyresnės nei 35 m. amžiaus nei nėščiosios, kurioms biocheminiai žymenys nebuvo tirti. Virš 70% nėščiųjų, kurioms buvo atlikti dvigubas, kombinuotasis ar trigubas testai, buvo vyresnės arba 35 m. amžiaus ir tik 13,3% moterų, kurioms netirti biocheminiai žymenys, buvo vyresniojo amžiaus (p<0,001) (2 lentelė).
Vaisiaus biologinis tėvas buvo vyresniojo amžiaus reikšmingai dažniau tai atvejais, kai nėščiajai biocheminiai žymenys buvo tirti (p=0,02). Vaisiaus biologinis tėvas 42 m. arba vyresnis buvo 35,1% visų pirmojo trečdalio chromosomų anomalijų patikrų atvejų, 33,6% antrojo trečdalio patikrų atvejų ir tik 6,7% tėvų buvo vyresniojo amžiaus grupėje, kurioje biocheminiai žymenys nebuvo tirti (2 lentelė).
16 nėščiųjų, kurioms buvo tirti biocheminiai žymenys, vaisiaus NT matmuo buvo didesnis nei 2,5 mm. Hiperechogeniškas NB buvo nematomas 22 atvejais ir tai sudarė 15,7% UG moterų, kurioms buvo tirti biocheminiai žymenys pirmajame nėštumo trečdalyje.12 atvejų duomenų apie NT ir NB nebuvo nurodyta. Triburio vožtuvo regurgitacija nustatyta 2 pirmojo trečdalio patikrose, duomenų apie TV regurgitaciją nebuvo 58 pirmojo trečdalio patikrose. Pirmojo trečdalio metu veninio latako kraujotaka buvo reversinė 6 atvejais, nebuvo duomenų 43 atvejais (2 lentelė). Nei vienas iš šių požymių nebuvo statistiškai reikšmingai susijęs su T21 pasireiškimo dažniu (p>0,05).
2 lentelė. Rizikos veiksnių prenatalinėms chromosomų anomalijoms pasiskirstymas grupėse
I nėštumo trečdalis (n=140) II nėštumo trečdalis (n=117) Biocheminiai žymenys netirti (n=30) p Nėščiajai >35 m. 101 (72,1)a 84 (71,8)a 4 (13,3)b <0,001 Vyrui >42 m. 46 (32,8)a 36 (30,8)a 2 (6,7)b 0,02 NT >2,5 mm 16 (11,4) n.a 2 (6,7) NB nematomas 22 (15,7) n.a 2 (6,7) TV regurgitacija 2 (1,4) 2 (1,7) 0 DV reversinė 6 (4,3) 2 (1,7) 1 (3,3)
Duomenys pateikiami kaip n (dažnis %)
NT – sprando vaiskuma; NB – nosies kaulas; DV – veninis latakas; TV – triburis vožtuvas;
n.a – nėra atvejų, nes šie rodikliai matuojami I nėštumo trečdalio metu;
24 12.2 Invazinės prenatalinės diagnostikos indikacijos ir būdai
3 lentelė. Pasiskirstymas pagal indikacijas prenatalinei diagnostikai
Indikacija I trečdalio patikra II trečdalio patikra Netirti biocheminiai žymenys Visos tiriamosios
Nėščioji ≥35 m. gimdymo metu 101 (74,2) 84 (71,8) 4 (13,3) 155 (63,8) Biologinis vaisiaus tėvas ≥ 42 m. apvaisinimo
metu
46 (32,8) 36 (30,8) 2 (6,7) 69 (28,4) Ankstesnių nėštumų metu nustatyta vaisiaus
chromosomų anomalija
2 (1,4) 0 0 2 (0,8)
Anamnezėje moteris pagimdžiusi vaiką, sergantį chromosomine ar genų liga, ar turintį formavimosi ydų
5 ( 3,7) 1 (0,9) 3 (10,0) 9 (3,7)
Anamnezėje nutrauktas nėštumas dėl vaisiaus formavimosi ydų
0 0 3 (10,0) 3 (1,2)
Anamnezėje ne mažiau kaip du savaiminiai persileidimai ar nesivystantys nėštumai
9 (6,6) 10 (8,5) 1 (3,3) 15 (6,2) Nėščioji arba vaisiaus tėvas serga paveldima
liga, yra nešiotojas ar turi įgimtą vystymosi defektą
5 (3,7) 3 (2,4) 0 7 (2,9)
Nėščiosios arba vaisiaus tėvo pirmos eilės giminės serga paveldima liga arba turi įgimtą vystymosi defektą
4 (2,9) 1 (0,9) 1 (3,3) 6 (2,5)
Nėščiajai arba vaisiaus tėvui nustatytas mozaikinis kariotipas ar subalansuoti chromosomų persitvarkymai
3 (2,1) 0 0 3 (1,2)
Nėščiajai UG metu nustatyta vaisiaus ir (ar) nėštumo patologija arba chromosominės patologijos žymenys
20 (14,7) 12 (10,3) 26 (86,7) 55 (22,6)
Nėščiosios kraujo serume nustatomi
biocheminiai chromosominių ligų žymenys
124 (91,2) 105 (89,7) 0 189 (77,8) Moteris nėštumo metu susirgo infekcine liga ar
yra paveikiama kenksmingų fizinių ar cheminių veiksnių
2 (1,4) 1 (0,9) 0 3 (1,2)
Nėštumas po pagalbinio apvaisinimo mėgintuvėlyje
0 1 (0,9) 0 1 (0,4)
Vaisiaus biologiniai tėvai yra pirmos–trečios eilės giminės
0 0 0 0
25 Daugiausiai moterų prenatalinė diagnostika atlikta dėl padidėjusių biocheminių žymenų ir dėl vyresniojo moters amžiaus. 77,8% visų tiriamųjų kreipėsi dėl padidėjusių biocheminių žymenų, 63,8% - dėl vyresniojo moters amžiaus. Taip pat dažna indikacija buvo ir vyresnis biologinio vaisiaus tėvo amžius. Daugiausia moterų, kurioms nebuvo tirti biocheminiai žymenys, kreipėsi dėl pokyčių UG metu (86,7%) (3 lentelė).
2016 m. AC sudarė didžiąją daugumą prenatalinių invazinių tyrimų. Jų buvo atlikta 235 ir tai sudarė 97,1% visų invazinių tyrimų. CGB atlikta 6 atvejais (2,5% visų invazinių tyrimų), kordocentezė – 1 (0,4% visų invazinių tyrimų). Visos CGB procedūros atliktos, kai UG metu buvo matomi vaisiaus pakitimai ir įtarta chromosominė patologija. 3 atvejais buvo tirti biocheminiai žymenys ir 3 atvejais – ne. 5 CGB kariotipo atsakymai buvo normalūs, 1 atveju buvo gauta per mažai medžiagos ištyrimui ir kariotipo atsakymas negautas.
12.3 Kariotipo atsakymai, kai buvo atliktas kombinuotasis testas Dauno sindromo rizikai įvertinti
Atlikti 1177 kombinuotieji testai dėl 21 chromosomos trisomijos. Atlikti 139 invaziniai tyrimai. Iš jų, 47 atvejais buvo nustatyta didesnė rizika T21 nei 1:250. Esant padidėjusiai rizikai, 3 (6,4%) atvejais buvo atlikta CGB, 44 (93,6%) – AC. Po CGB visais atvejais kariotipas buvo normalus. Atlikus AC, nustatyti 5 Dauno sindromo atvejai, 1 Edvardso sindromo atvejis, 1 kartą AC procedūra buvo neinformatyvi dėl mažo paimto vaisiaus vandenų kiekio (1pav.).
Minėtuoju atveju nustatyta stora placenta priekinėje sienoje, dviragė gimda. Po 2 parų nestebėta vaisiaus širdies veikla, nustatyta universali vaisiaus vandenė, pilvo sienos defektas, įtartos chromosominės anomalijos.
Esant nepadidėjusiai T21 rizikai kombinuotuoju testu, 92 atvejais (8,1%) atlikta AC, iš jų - 88 (95,7%) atvejais nustatytas normalus kariotipas, 1 – Dauno sindromas, 1 – Edvardso sindromas, 1 translokacija (t(5;9) (p15.3;p22)) bei 1 inversija (inv(9)(p11q12)). Nustačius mažą riziką, toliau invaziniai tyrimai neatlikti 1038 atvejais (1 pav.).
26 12.4 Kariotipo atsakymai, kai buvo atliktas dvigubas testas Dauno sindromo rizikai įvertinti
Pirmo nėštumo trečdalio metu dvigubas testas atliktas 1075 kartus. 95 atvejais buvo padidinta T21 rizika. 1 atveju atlikta CGB, gautas normalus kariotipas. Iš 94 AC rezultatų, gauti 86 normalūs kariotipai, 5 T21 atvejai, 1 – T18 ir 1 inversija (inv(9)(p11q12)). 1 atveju nepavyko paimti vaisiaus vandenų (žr. aukščiau). Invaziniai tyrimai atlikti, nors T21 rizika mažesnė nei 1:250 32 atvejais, iš jų 2 atvejais atlikta CGB ir gautas normalus kariotipas. Atlikus 30 AC, nustatyti 28 normalūs kariotipai, 1 translokacija ir 1 Edvardso sindromas (2 pav.).
1 pav. Nėštumų išeitys po pirmo nėštumo trečdalio prenatalinės T21 patikros kombinuotuoju testu
Atliktas kombinuotasis testas (n=1177) T21 rizika ≥1:250 (n=47) CGB (n=3) Normalus kariotipas (n=3) Amniocentezė (n=44) Normalus kariotipas (n=37) T21 (n=5) T18 (n=1) Nepavyko paimti (n=1) T21 rizika <1:250 (n=1130) Amniocentezė (n=92) T21 (n=1) T18 (n=1) Inversija (n=1) Translokacija (n=1) Normalus kariotipas (n=88) Invaziniai tyrimai neatlikti (n=1038)
27 12.5 Kariotipo atsakymai, kai buvo atliktas trigubas testas Dauno sindromo rizikai įvertinti
Antrojo nėštumo trečdalio metu buvo atlikta 450 trigubų testų dėl T21 rizikos. 90 (20,0%) atvejų rizika buvo didelė ir toliau atlikta AC. Nustatyti 3 T21 atvejai, kiti kariotipai buvo normalūs. Iš 360 nepadidėjusios rizikos T21 atvejų, 26 nėščiosioms atlikta AC, nustatyti 2 triploidijos atvejai, kiti kariotipai normalūs (3 pav.).
2 pav. Nėštumų išeitys po pirmojo nėštumo trečdalio prenatalinės T21 patikros dvigubu testu
A tli kta s dvig uba s te sta s I n ėštumo tre čda ly je (n= 1075) T21 rizika ≥1:250 (n=95) Invaziniai tyrimai (n=95) CGB (n=1) Normalus kariotipas (n=1) AC (n=94) Normalus kariotipas (n=86) T21 (n=5) T18 (n=1) Inversija (n=1) Nepavyko paimti (n=1) T21 rizika <1:250 (n=980) Invaziniai tyrimai (n=32) CGB (n=2) Normalus kariotipas (n=2) AC (n=30) Translokacija (n=1) T18 (n=1) Normalus kariotipas (n=28) Invaziniai tyrimai neatlikti (n=948)
28 12.6 Kariotipo atsakymai, kai buvo didelė rizika Edvardso, Patau ir Ternerio sindromams
11 nėščiųjų pirmojo nėštumo trečdalio metu rizika T18 buvo didesnė nei 1:250, atlikus invazinius tyrimus nustatyti 2 Edvardso sindromo atvejai, 1 T21, bei 1 inversija (inv(9)(p11q12)), 7 kariotipai buvo normalūs. Antrojo nėštumo trečdalio metu didelė rizika buvo 8 atvejais, atlikus invazinius tyrimus gauti 6 normalūs kariotipai, 2 – triploidijos.
10 nėščiųjų pirmojo nėštumo trečdalio metu rizika T13 nustatyta didesnė nei 1:250, atlikus invazinius tyrimus nustatyti 2 Edvardso sindromo atvejai, 1 T21, bei 1 inversija (inv(9)(p11q12)), 6 kariotipai buvo normalūs. Antrojo trečdalio metu didelė rizika buvo 6 atvejais, atlikus invazinius tyrimus gauti 5 normalūs kariotipai bei 1 triploidijos atvejis.
2 nėščiųjų pirmojo nėštumo trečdalio metu rizika 45X nustatyta didesnė nei 1:250, atlikus invazinius tyrimus nustatytas 1 T18 atvejis ir 1 normalus kariotipas. Antrojo trečdalio metu didelė rizika buvo 6 atvejais, atlikus invazinius tyrimus gauti 4 normalūs kariotipai ir 2 triploidijos atvejai.
3 pav. Nėštumų išeitys po antrojo nėštumo trečdalio trigubo testo T21 patikros Atliktas trigubas testas (n=450)
T21 rizika ≥1:250 (n=90) AC (n=90) Normalus kariotipas (n=87) T21 (n=3) T21 rizika <1:250 (n=360) AC (n=26) Triploidija (n=2) Normalus kariotipas (n=24) Invaziniai tyrimai neatlikti (n=334)
29 12.7 Nustatytų invaziniais tyrimais Dauno sindromo atvejų charakteristikos
Iš viso invazinių tyrimų metu nustatyti 8 Dauno sindromo atvejai. Iš jų 4 moterims AC atlikta po pirmo nėštumo trečdalio patikros, 1 – po antro nėštumo trečdalio patikros, 2 moterims atlikta pirmo bei antro nėštumo trečdalio patikra, bei vienai moteriai biocheminiai žymenys tirti nebuvo. Dvi nėščiosios buvo jaunesnės nei 35 m., iš jų vienai moteriai kombinuotasis testas atliktas dėl UG metu stebėtų vaisiaus pakitimų (nestebėtas NB, NT 2,8 mm). Kitu atveju iškart atlikta AC dėl dauginių vaisiaus pokyčių (universaliosios vandenės, trumpų ilgųjų kaulų, įtariamos širdies ydos, ankstyvo vaisiaus augimo sulėtėjimo). Likusiais atvejais NT buvo mažesnis nei 2,5 mm (4 lentelė).
4 lentelė. Nustatytų 21 chromosomos trisomijos atvejų charakteristikos Atv. Progr. Treč. Moters
amžius NT (mm) NB Komb. testo rizika T21 (1:) Bioch. testo rizika T21 (1:) UG Išeitys
1 Neatlikta 2 32 28,7 netirta netirta netirta Dauginiai pokyčiai
n.n. 2 Kryptor
brahms
1 44 1,6 rastas 6 netirta n.y n.n
3 PRISCA 1 39 1,9 rastas 50 50 n.y n.n
Lifecycle 2 39 netirta netirta 5 5 n.y n.n
4 Lifecycle 1 31 2,8 nerasta 5 82 Padidėjęs
NT, NB nerastas
n.n
5 Lifecycle 1 39 1,33 rastas 49 8 n.y n.n
6 Lifecycle 1 46 1,6 rastas 16 5 n.y Nenutraukė
nėštumo
7 Lifecycle 1 35 1,2 rastas 647 54 DV
reversinė
n.n Lifecycle 2 35 netirta netirta 6 6 Abipus
išsiplėtusios inkstų geldelės
n.n
8 Lifecycle 2 42 netirta netirta 5 5 n.y n.n
Atv. - atvejis; Progr. – prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metu naudota programa; Treč. – nėštumo trečdalis; Komb. – kombinuotojo; bioch. – biocheminio; n.n – nėštumo nutraukimas; n.y – nieko ypatingo;
30 2 iš 6 (33,3%) pirmojo trečdalio UG buvo stebimi vaisiaus pokyčiai – vienu atveju padidėjęs NT ir nerastas nosies kaulas, kitu – reversinė veninio latako tėkmė. 2 iš 4 (50,0%) antrojo trečdalio UG stebėti vaisiaus pokyčiai: vienu atveju anksčiau minėti dauginiai vaisiaus pokyčiai, kitu atveju - abipus išsiplėtusios inkstų geldelės (4 lentelė).
7 iš 8 (87,5%) vaisiaus su T21 atvejų nėščioji pasirinko nėštumo nutraukimą (4 lentelė).
12.8 Nustatytų invaziniais tyrimais kitų chromosomų anomalijų atvejų charakteristikos
Atlikus invazinius tyrimus, nustatyta 10 kitų chromosominių patologijų. Nustatyti 2 T18 atvejai, 3 – T13, 1 – 45X, 1 inversija, 1 translokacija bei 2 chromosomų rinkinio triploidijos. 6 nėščiosioms buvo tirti biocheminiai žymenys, visais atvejais naudota Lifecycle programa rizikai apskaičiuoti. 4 atvejais AC buvo atlikta po pirmojo nėštumo trečdalio chromosominių anomalijų patikros, 2 atvejais – po antrojo trečdalio chromosominių anomalijų patikros. 4 atvejais atlikta AC neištyrus biocheminių žymenų tik dėl UG metu stebėtų vaisiaus pokyčių (5 lentelė).
Beveik visais kitų nei T21 chromosominių patologijų atvejais UG tyrimo metu buvo stebimi vaisiaus pokyčiai (5 lentelė). Visais Patau sindromo atvejais UG metu stebėti vaisiaus pakitimai: vienu atveju stebėta įdubusi krūtinė, platus veninis latakas, abipusis inkstų geldelių išsiplėtimas, smegenėlių hipoplazija, padidėjęs sprando raukšlės matmuo, ankstyvas vaisiaus augimo sulėtėjimas, galima aortos koarktacija, UG duomenys buvo panašūs į Noonan sindromą (5 lentelė, atvejis 3). Kitu atveju – 32 savaičių nėštume įtarta vaisiaus hipotrofija, stebėtas lūpos defektas, stora placenta, 2 kraujagyslės virkštelėje (5 lentelė, atvejis 4). Dar vienu atveju UG metu stebėtos a. uterinae dikrotinės bangos, plėvinis virkštelės prisitvirtinimas, įtartas skilvelių pertvaros defektas (SPD), aortos koarktacija, inksto geldelės ir šlapimtakio išsiplėtimas (5 lentelė, atvejis 5).
AC metu nustatytos 45X atveju, prieš tai atliktame UG buvo stebimi pokyčiai - vaisiaus kaklo srityje stebima cistinė higroma, visame kūne edema (krūtinės, pilvo, galvos srityje) (5 lentelė, atvejis 6).
Abiejų triploidijų atvejais taip pat stebėti ultragarsiniai pakitimai: vienu atveju - hiperechogeniškas žarnynas, oligohidramnionas, vaisiaus augimo sulėtėjimas (5 lentelė, atvejis 7). Kitu atveju stebėtas asimetrinis vaisiaus augimo sulėtėjimas, nedaug vaisiaus vandenų, 2 kraujagyslės virkštelėje (5 lentelė, atvejis 8).
31 T18 (5 lentelė, atvejis 1) inversijos (5 lentelė, atvejis 10) ir translokacijos (5 lentelė, atvejis 9) atvejais NT matmuo buvo 1 – 1,7 mm, atitinkantis normos ribas. Kitame Edvardso sindromo atvejyje (5 lentelė, atvejis 2) NT matmuo buvo 10,06 mm, o NB nerastas. Nosies kaulas rastas T18 (5 lentelė, atvejis 1), Ternerio sindromo, translokacijos atveju bei triploidijos (5 lentelė, atvejis 7), atveju. NB netirtas vaisiui, kuriam nustatyta inversija (5 lentelė).
12.9 Naujagimių su chromosominėmis patologijomis patekusių į LSMUL KK, charakteristikos
2016 m. į LSMUL KK Neonatologijos skyrių pateko 11 naujagimių, kuriems nustatytas Dauno sindromas. Gimė 4 berniukai ir 7 mergaitės. 4 iš 11 atvejų moterys gimdymo metu buvo vyresnės nei 35 m. Nėštumo metu biocheminiai žymenys tirti tik 2 nėščiosioms, nustatyta didelė rizika (7 lentelė). Vienu atveju
5 lentelė. Nustatytų kitų chromosominių patologijų charakteristikos Atv. Treč. Kariotipas Amžius T21
rizika (1:) T18 rizika (1:) T13 rizika (1:) UG pokyčiai Išeitys 1 1 47,XX,+18 45 1783 11 47 n.y n.n 2 1 47,XX,+18 40 5 5 7 stebėti n.n
3 2 47,XX,+13 32 netirta netirta netirta stebėti Nėštumas nenutrauktas 4 3 47,XX,+13 30 netirta netirta netirta stebėti Nėštumas
nenutrauktas 5 3 47,XY,+13 32 netirta netirta netirta stebėti Nėštumas
nenutrauktas
6 1 45X 33 netirta netirta netirta stebėti n.n
7 2 69XXY 20 35850 12 131 stebėti n.n 8 2 69XXX 31 9757 18 313 stebėti n.n 9 1 46XY, t(5;9) (p15.3;p22) 40 5479 100000 100000 n.y Nėštumas nenutrauktas 10 1 46,XY, inv(9) (p11q12) 40 488 82 82 n.y Nėštumas nenutrauktas
32 po kombinuotojo testo nustatytos didelės rizikos buvo atlikta AC, jos metu nustatyta T21. Moteris pasirinko nėštumo nenutraukti (4 lentelė, atvejis 6). Kitu atveju nors trigubo testo rizika buvo didelė, moteris atsisakė invazinio tyrimo. Priežastis buvo medicinos personalo sukeltas stresas praeito nėštumo metu, kai nėštumo pradžioje nustačius dvivaisį nėštumą, kito vizito metu rastas tik vienvaisis. Praeito nėštumo metu rizika taip pat buvo didelė, pacientei atliktas invazinis tyrimas, nustatytas normalus kariotipas.
Tik 2 naujagimių su T21 atvejais nėštumo metu UG buvo pakitimų: vienu atveju stebėtas inkstų geldelių išsiplėtimas, kitu – išsiplėtęs skrandis ir viršutinė dvylikapirštės žarnos dalis („double bubble“ simptomas). Kitais atvejais moterys teigė, jog nėštumo metu Dauno sindromas nebuvo įtartas. 9 iš 11 (81,8%) gimusių naujagimių turėjo širdies ydą (7 lentelė). 100% berniukų ir 71,4% mergaičių turėjo širdies ydą, tačiau skirtumas tarp lyčių nebuvo reikšmingas.
1 naujagimis su Patau sindromu pateko į LSMUL KK Neonatologijos skyrių. Nėštumo metu nėščiajai biocheminiai žymenys tirti nebuvo, gimdyvės amžius buvo mažesnis nei 35 m. 32 savaičių nėštume įtarta vaisiaus hipotrofija, stebimas lūpos defektas, stora placenta, 2 kraujagyslės virkštelėje. Atlikus AC, nustatytas Patau sindromas (5 lentelė, atvejis 4). Gimus naujagimiui, stebėtos dauginės formavimosi ydos (6 lentelė).
6 lentelė. Naujagimio, patekusio į LSMUL KK, kuriam nustatytas Patau sindromas, charakteristikos Atv. Grav. Motinos
amžius Biocheminiai žymenys UG tyrimas
Naujagimio ydos, raida
1 II (II), 36 hebd
30 Netirti Stebėti pakitimai
Fallot tetrada, kietojo ir minkštojo gomurio nesuaugimas, centrinis lūpos nesuaugimas, papildomi rankos ir kojos pirštai, AAL; OAE tyrime klausa abipus neigiama,
neurosonografija: smegenėlių ir didžiosios smegenų jungties hipoplazija
Atv. – atvejis; hebd – nėštumo savaitės; grav. – nėštumas; AAL – atviras arterinis latakas; OAE – otoakustinės emisijos tyrimas
33 7 lentelė. Naujagimių su Dauno sindromu, patekusių į LSMUL KK, charakteristikos
Atv. Grav. Motinos amžius
Biocheminiai žymenys
UG tyrimas Naujagimio ydos, raida
1 I (I), 37 hebd 23 Netirti Išsiplėtusios inkstų geldelės, NT nematuotas
Širdies yda, aortos koarktacija, pertvaros defektas; operuotas.
Vystosi neblogai, stojasi, sėdi tvirtai, bet neatsisėda pats.
2 I (I), 35 hebd
26 Netirti „padidėjęs
skrandis“, NT normos ribose
Širdies ydos nebuvo, žiedinė kasa, (atliktos 2 operacijos), sumažėjęs raumenų tonusas, fenotipas neryškus. 3 I (I), 38
hebd
30 Netirti NT normos
ribose
Atvira ovalioji anga. 4 VII (V), 36 hebd 47 Kombinuotojo testo T21 rizika 1:16, dvigubo testo rizika 1:5 NT normos ribose
Minkštojo ir kietojo gomurio dalinis nesuaugimas, atvira ovalioji anga, raumenų tonusas žemokas, OAE metodu klausa abipus neigiama. 5 VI (V),
31 hebd
40 Netirti Neįtarta Žiedinė kasa, sepsis (S.epidermidis); širdies yda – AV komunikacija pilna (SPD, PPD) Bendras AV vožtuvas, regurgitacija II laipsnio. OAE metodu klausa abipus neigiama. 6 VI (V),
41 hebd
40 Netirti Neįtarta Atvira ovalioji anga. Stebima hipotonija. 7 IV (IV), 37 hebd 44 Trigubo testo T21 rizika 1:6; atsisakė invazinių tyrimų dėl streso
Neįtarta Turi širdies ydą, atvira ovalioji anga ir pertvara, operacijos nereikia; reikia klausos aparato; bando eiti, atsisėda, stovi; logopedinė pusė sekasi
sunkiau; 8 I (I), 38
hebd
22 Netirti Neįtarta Širdies yda – dviburis aortos
vožtuvas, SPD, atvira ovalioji anga, operuoti nereikia;
Lenkia visus pagal amžių, nesirgo, valgo gerai
9 I (I), 37 hebd
26 Netirti Neįtarta Širdies ydos nėra. 10 II (II),
39 hebd
31 Netirti NT normos
ribose
Širdies yda, SPD, PPD, AAL, po operacijos raida teigiama;
skydliaukės TTH ribinis, sutrikusi klausa, ortopedinės problemos 11 III (II),
39 hebd
20 Netirti Neįtarta AV komunikacija
hebd – nėštumo savaitės; grav. – nėštumas; SPD – skilvelių pertvaros defektas; PPD – prieširdžių pertvaros defektas; AAL – atviras arterinis latakas; AV – atrioventrikulinė; OAE – otoakustinės emisijos tyrimas;
34 12.10 Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų tikslumas
Atsižvelgus į „Lifecycle“ programos duomenis apie mažos rizikos nėštumų kiekį 2016 m., LSMUL KK Neonatologijos skyriaus pateiktus duomenis apie naujagimių su chromosominėmis anomalijomis kiekį, apskaičiuoti pirmojo bei antrojo nėštumo trečdalio prenatalinių chromosomų anomalijų patikros metodų tikslumai (8 lentelė; 9 lentelė).
5 iš 6 Dauno sindromo atvejų buvo atpažinti kombinuotojo testo metu naudojant kritinę reikšmę 1:250, tačiau tiek pat atvejų būtų atpažinta ir naudojant kritinę reikšmę 1:50 (4 lentelė). 1 atveju kombinuotojo testo rizika buvo mažesnė nei 1:250, tačiau dvigubo testo rizika buvo padidėjusi, todėl rekomenduota atlikti trigubą testą antrojo nėštumo trečdalio metu. Trigubu testu nustatyta rizika 1:6 ir, atlikus AC, išaiškintas dar vienas Dauno sindromo atvejis.
Trigubo testo jautrumas Dauno sindromui šio tyrimo metu buvo didesnis (atpažino 3 Dauno sindromo atvejus iš 3) nei kombinuotojo testo (atpažino 5 iš 6). Kombinuotojo tyrimo specifiškumas šiame tyrime didesnis nei trigubo testo, ir klaidingai teigiamų rezultatų kombinuotame tyrime gauta mažiau.
8 lentelė. Pirmo nėštumo trečdalio prenatalinių chromosomų anomalijų patikros testų tikslumas
Jautrumas (%) Specifiškumas (%) PPV (%) NPV (%) FPR (%) T21 kombinuotasis testas 83,3 96,5 10,9 99,9 3,5 T21 dvigubas testas 100,0 91,6 5,3 100,0 8,4 T18 100,0 99,3 18,2 100,0 0,8 T13 99,2 100,0 0,8 45X 99,8 100,0 0,2
35 2016 m. nebuvo dvigubu, kombinuotoju ar trigubu testu atpažintų Patau bei Ternerio sindromo atvejų (buvo atvejų tik nėščiosioms, kurioms biocheminiai žymenys tirti nebuvo), todėl prenatalinės chromosomų anomalijų patikros testų jautrumų bei teigiamų prognostinių verčių šiems sindromams nustatyti nebuvo galima. Trigubo testo jautrumo Edvardso sindromui dėl tos pačios priežasties taip pat nebuvo galima nustatyti.
9 lentelė. Antro nėštumo trečdalio trigubo testo tikslumas
Jautrumas (%) Specifiškumas (%) PPV (%) NPV (%) FPR (%)
T21 100,0 80,5 3,3 100,0 19,5
T18 98,3 100,0 1,7
T13 98,7 100,0 1,3
