LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
Baigiamasis magistrinis darbas Medicinos vientisųjų studijų programa
Autoimuninis diabetas: latentinio suaugusiųjų diabeto ypatumai
Darbo autorius: Erika Jurkutė, Medicina, VI k. Mokslinio darbo vadovė: doc. E. Danytė
2
Turinys
SANTRAUKA...3 SUMMARY...4 PADĖKA...5 INTERESŲ KONFLIKTAS...5ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
SANTRUMPOS...6 - 7 SĄVOKOS...8 - 9 ĮVADAS...10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...11
1. LITERATŪROS APŽVALGA...12 - 18 1.1. Diabeto klasifikacijos ypatumai...12
1.2. Fenotipas ir ligos manifestacija...12 - 13 1.3. Genetiniai ryšiai...13 - 14 1.4. Autoimuniniai veiksniai...14 - 16 1.5. LADA ir autoimuninės ligos...16
1.6. Komplikacijos...16 - 17 1.7. Gydymas...17 - 18 2. TYRIMO METODIKA IR METODAI...19
3. REZULTATAI...20 - 24 3.1. Tiriamųjų bendroji charakteristika...20
3.2. Tiriamųjų pasiskirstymas LADA1 ir LADA2 grupėse...21 - 22 3.3. Komplikacijų dažnis tarp LADA pacientų...22 - 23 3.4. Komplikacijų pasiskirstymas LADA1 ir LADA2 grupėse...23 - 24 4. REZULTATŲ APTARIMAS...25 - 27 5. IŠVADOS...28 6. LITERATŪROS SĄRAŠAS...29 - 31
3
SANTRAUKA
Autorė: Erika Jurkutė
Darbo pavadinimas: Autoimuninis diabetas: latentinio suaugusiųjų diabeto ypatumai
Tikslas: nustatyti anti-GAD65 antikūnų koncentracijos (LADA1 ir LADA2) sąsajas su cukrinio diabeto, manifestavusio >30 m. amžiuje, ligos kontrole bei komplikacijomis.
Uždaviniai: 1. Palyginti ketoacidozės dažnį LADA1 ir LADA2 diabeto manifestacijos metu. 2. Palyginti LADA1 ir LADA2 pacientų amžių pirmą kartą diagnozuojant cukrinį diabetą. 3. Palyginti LADA1 ir LADA2 diabeto kontrolę (glikozilinto hemoglobino koncentraciją). 4. Palyginti LADA1 ir LADA2 diabeto komplikacijų dažnį.
Metodika: retrospektyvusis tyrimas. Panaudoti 158 pacientų, sergančių cukriniu diabetu, kuriems cukrinis diabetas diagnozuotas > 30 m. amžiuje bei kuriems nustatytas teigiamas anti-GAD65 ir/arba anti- IA2 titras (sergančių latentiniu suaugusiųjų diabetu) duomenys, 2014 – 2017 metais gydytų LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje. Analizuoti pacientų duomenys (amžius, lytis, ūgis, svoris, HbA1c, anti – GAD65 titras, anti – IA2 titras, diabeto sukeltos komplikacijos, insulino paros dozė). 146 tiriamiesiems rasti teigiami anti – GAD65 antikūnų titrai ir 12 tiriamųjų - teigiami titrai anti- IA2. Pacientai, kurių anti - GAD65 titras >10 vienetų/ml priskirti LADA1 grupei. Pacientai, kurių anti – GAD65 titras <10 vienetų/ml, priskirti LADA2 grupei. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Excel ir SPSS 20.0 programas.
Rezultatai: studijuotos 71 vyrų ir 87 moterų medicininės dokumentacijos. LADA1 grupei priskirti 96 tiriamieji ( 41 vyras ir 55 moterys), o LADA2 grupei – 62 tiriamieji ( 30 vyrai ir 32 moterys). Lyginant abiejų grupių bendrąsiąs charakteristikas, amžiaus vidurkis, susergant cukriniu diabetu buvo statistiškai didesnis LADA1 grupėje ( p= 0,014), svorio vidurkis bei C- peptido nevalgius vidurkis didesnis LADA2 grupėje ( p= 0,014). Dažniausia LADA pacientų komplikacija – dislipidemija ( 50, 75%) bei polineuropatija (50,63%), o rečiausia nefropatija ( 7,01%) bei angiopatija (6,96%). Ketoacidozė ligos manifestavimo metu būdingesnė LADA1 grupės pacientams (21,05%). Lėtinės komplikacijos dažnesnės LADA2 grupėje. Hipertenzijos, retinopatijos bei nefropatijos rezultatai LADA2 grupėje buvo statistiškai reikšmingi. Glikozilinto hemoglobino rezultatai LADA1 ir LADA2 reikšmingai nesiskyrė (9,50% vs. 9,59%).
Išvados: 1. LADA1 grupėje liga manifestuoja ketoacidoze šiek tiek dažniau. 2. Amžius, diagnozuojant cukrinį diabetą, statistiškai reikšmingai didesnis LADA1 grupėje. 3. Glikozilinto hemoboglobino skirtumų tarp LADA1 ir LADA2 grupių nenustatyta. 4. Lėtinės cukrinio diabeto komplikacijos dažniau diagnozuotos LADA2 grupėje: reikšmingai dažnesnės - hipertenzija, retinopatija ir nefropatija. Dislipidemijos, polineuropatijos, periferinės angiopatijos dažnis didesnis nereikšmingai.
4
SUMMARY
Author: Erika Jurkutė
Title: Autoimmune diabetes: peculiarities of latent autoimmune diabetes of adulthood.
Aim: to determine if anti- GAD65 antibodies concentration (in LADA1 and LADA2 groups) have a link with diabetes mellitus, diagnosed at the age >30, control and complications.
Objectives: 1. To compare ketoacidosis frequency between LADA1 and LADA2 during manifestation of disease. 2. To compare age on onset of diabetes in LADA1 and LADA2 groups. 3. To compare LADa1 and LADA2 disease control (concentration of glycosylated hemoglobin). 4. To compare complications frequency in LADA1 and LADA2.
Methods: a retrospective study. Our object: medical records of 158 diabetic patients, diagnosed with diabetes mellitus in age >30, positive to anti-GAD65 and/or anti-IA2 antibodies and in the year of 2014 – 2017 hospitalized in Endocrinology department of the hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos (LUHS KK). Patients data, which we analyzed, was the age, sex, height, weight, HbA1c, titre of anti- GAD65 and anti-IA2 antibodies, complications caused by diabetes and daily dose of insulin intake. 146 subjects were positive to anti-GAD65 antibodies and 12 subjects – to anti-IA2 antibodies. Patients, whose GAD65 titre was >10 units/ml, were named as LADA1 group. Patients, whose anti-GAD titre was <10 units/ml, were named as LADA2 group. Statistic data analysis was made using Microsoft Excel and SPSS 20.0 programs.
Results: we analyzed medical records of 71 men and 87 women. 96 subjects were divided to LADA1 group (41 men and 55 women) and 62 subjects divided to LADA2 group. Results have shown that, comparing general characteristics in both groups, age mean when diabetes is diagnosed is significantly bigger in LADA1 group (p= 0,014). Meanwhile weight and fasting C-peptide averages were bigger in LADA2 group (p= 0,014). Most common complication between LADA patients were dyslipidemia (50,75%) and polyneuropathy. (50,63%). Nephropathy (7,01%) and angiopathy (6,96%) manifested rarely itself. Ketoacidosis during diabetes onset was more frequent in LADA1 group (21,05%). Chronic complications more frequent in LADA2 group. Results of hypertension, retinopathy, nephropathy were significantly bigger in LADA2 group. There was no significant difference between LADA1 and LADA2 glycosylated hemoglobin (9,50% vs. 9,59%)
Conclusions: 1. Ketoacidosis during diabetes onset is more frequent in LADA1 group. 2. Age mean of diagnosing diabetes is significantly higher in LADA1 group. 3. Glycosylated hemoglobin is not significant different. 4. Chronic complications like hypertension, retinopathy, nephropathy are more common for LADA2 patients. Results of dyslipidemia, polyneuropathy and angiopathy was not significant.
5
PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistrinio darbo vadovei Evaldai Danytei už pagalbą bei suteiktas praktines ir teorines žinias ruošiant šį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
SANTRUMPOS
KMI Kūno masės indeksas ( kg/m2) CD Cukrinis diabetas
1TCD Pirmo tipo cukrinis diabetas 2TCD Antro tipo cukrinis diabetas MODY Monogeninis diabetas
LADA Latentinis suaugusiųjų diabetas
LADA1 Latentinis suaugusiųjų diabetas 1 pogrupis LADA2 Latentinis suaugusiųjų diabetas 2 pogrupis IDS Angl. Immunology of Diabetes Society
Anti – GAD65 Antikūnai prieš glutamo rūgšties dekarboksilazę AKS Arterinis kraujo spaudimas ( mmHg)
ŽLA Žmogaus leukocitų antigenai
GWAS Angl. Genome Wide Asociation Study GAD Glutamo rūgšties dekarboksilazė IAA Antikūnai prieš insuliną
IA – 2A Antikūnai prieš baltymą tirozinfosfatazę ZnT8A Antikūnai prieš cinko perkėliklį 8 ICA Antikūnai prieš kasos saleles
Anti – TPO Antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę DPP – 4 Dipeptidilpeptidazė 4- toji
7 p Reikšmingumo lygmuo
± 95% PI Pasikliautinumo lygmuo HbA1c Glikozilintas hemoglobinas SN Statistiškai nereikšminga SR Statistiškai reikšminga Proc. Procentai
LSMUL KK Lietuvos sveikatos mokslų ligoninė Kauno klinikos AH Arterinė hipertenzija
8
SĄVOKOS
Angiopatija – bet kurių kraujagyslių ( venų, arterijų, kapiliarų) susirgimas.
C-peptidas – struktūrinė proinsulino dalis. Tiriamas, siekiant įvertinti kasos gebėjimą gaminti insuliną.
Cukrinis diabetas – įvairių paveldimų ir įgytų priežasčių sukeltas medžiagų apykaitos sutrikimas, lėtinė liga, kuria sergant dėl insulino gamybos, sekrecijos ir jo poveikio pakitimų arba dėl abiejų priežasčių sutrinka visa medžiagų apykaita, atsiranda lėtinė hiperglikemija ir daugelio ilgalaikis pažeidimas ar disfunkcija.
Diabetinė ketoacidozė – grėsminga gyvybei klinikinė būklė, atsirandanti kaip insulino kraujyje sumažėjimo, gliukozės ir ketonų kiekio padidėjimo rezultatas.
Dislipidemija – kraujo riebalų, arba lipidų, koncentracijos pokyčiai kraujo serume, dažniausiai jų padidėjimas.
Glikemija – gliukozės kiekis veninėje kraujo plazmoje, matuojamas mmol/l.
Glikozilintas hemoglobinas (HbA1c) – hemoglobino su nefermentiniu būdu susijungusia gliukoze kiekis, kurio pagalba įvertinama trijų paskutinių mėnesių diabeto kontrolės kokybė.
Gliukozurija – reiškinys, kai sacharidai, dažniausiai gliukozė, yra aptinkami šlapime.
Hiperglikemija – gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas, pasireiškiantis bet kurios angliavandenių apykaitos sutrikimo stadijos metu.
Lipidai – nepolinių organinių medžiagų grupė, kuri tarpusavyje skiriasi savo struktūra, funkcijomis ir cheminėmis savybėmis.
Mikroalbuminurija – subklinikinė būklė, signalizuojanti apie funkcinius ir struktūrinius inkstų pažeidimus dar prieš pradedant blogėti inkstų funkcijai.
Nefropatija – CD sukelti inkstų pažeidimai, pasireiškiantys baltymo kiekiu šlapime, sukeliantys inkstų funkcijos pažeidimą ir vedantys prie inkstų funkcijos nepakankamumo.
9 Polidipsija – patologinis, nenumaldomas troškulys; ligonis išgeria labai daug vandens, bet vis tiek jaučia troškulį.
Polineuropatija – CD sukelti autonominės nervų sistemos pažeidimai, pasireiškiantys galūnių skausmais, jutimų sutrikimais.
Retinopatija – CD sukelti tinklainės kraujagyslių pažeidimai, bloginantys regėjimą ir vedantys link aklumo.
10
ĮVADAS
Cukrinis diabetas (CD) - tai grupė medžiagų apykaitos sutrikimų, pasireiškiančių chronine hiperglikemija dėl insulino funkcijos ar išskyrimo sutrikimų [1, 11]. Lėtinė hiperglikemija siejama su organų bei audinių pažaida, didėjančiu mirtingumu [21]. Nacionalinė Diabeto Federacija (angl. International Diabetes Federation; IDF) skelbia, jog 2017 metais CD sirgo 425 milijonų žmonių, iš kurių 4 milijonams liga baigėsi mirtimi. Spėjama, kad iki 2045 metų sergančiųjų CD skaičius padidės iki 629 milijonų [32].
Latentinis suaugusiųjų diabetas (LADA) tai viena iš dažniausių autoimuninių CD formų, pasireiškiančių vyresniame ( > 30 metų ) amžiuje bei pasižyminčių lėtai progresuojančiu insulino trūkumu [10, 14]. Literatūroje rašoma, jog LADA suserga 2 – 12% iš visų pacientų, kuriems diagnozuotas diabetas. Vienas iš svarbiausių, LADA charakterizuojančių požymių yra antikūnų titras kraujyje prieš glutamo rūgšties dekarboksilazę (anti-GAD65) [14]. Atsižvelgiant į šių antikūnų kiekį, pacientai išskirstomi į dvi grupes: didesnį anti-GAD65 titrą turintys pacientai priskiriami LADA1 grupei, o tu turintys mažesnį titrą - LADA2 grupei. Pastebima, jog šios dvi grupės tarpusavyje skiriasi daugeliu bruožų, kurie galėtų lemti skirtingą gydymo taktiką [ 11, 18, 24]. Vis dėl to, dėl tokios anti-GAD65 titro įvairovės, pacientams būdingo skirtingo atsparumo insulinui ir nevienodo kasos β ląstelių destrukcijos laipsnio, šiuolaikinėje medicinoje vis dar nėra nustatyta tinkamų ligos diagnozavimo ir gydymo gairių [14]. Apart to, LADA yra genetiškai ir imunologiškai susijęs su pirmo tipo cukriniu diabetu (1TCD), tačiau amžius ir dažnai fenotipas, ligos diagnozės metu, yra panašūs į sergančiuosius antro tipo cukriniu diabetu ( 2TCD), todėl ne retai LADA pacientams nustatoma klaidinga 1TCD ar 2TCD diagnozė ir paskiriamas neteisingas gydymas, lemiantis ūmių bei lėtinių komplikacijų išsivystymą [10,14].
Šio tyrimo tikslas yra išsiaiškinti, ar anti-GAD65 koncentracijos LADA1 ir LADA2 grupėse, turi sąsajų su cukrinio diabeto, diagnozuoto vyresniame nei 30 metų amžiuje, ligos kontrole bei komplikacijomis.
11
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti anti-GAD65 antikūnių koncentracijos (LADA1 ir LADA2) sąsajas su cukrinio diabeto, manifestavusio >30 m. amžiuje, ligos kontrole bei komplikacijomis.
Darbo uždaviniai:
1) Palyginti ketoacidozės dažnį LADA1 ir LADA2 diabeto manifestacijos metu.
2) Palyginti LADA1 ir LADA2 pacientų amžių pirmą kartą diagnozuojant cukrinį diabetą. 3) Palyginti LADA1 ir LADA2 diabeto kontrolę (glikozilinto hemoglobino koncentraciją). 4) Palyginti LADA1 ir LADA2 diabeto komplikacijų dažnį.
12
1. Literatūros apžvalga
1.1. Diabeto klasifikacijos ypatumai
Diabetas - tai liga, apibūdinama kaip hiperglikeminė būklė po valgio ar badaujant. Chroninė hiperglikemija sergant CD yra siejama su lėtine organizmo pažaida, progresuojančia organų ir audinių, tokių kaip akių tinklainės, inkstų, nervų, širdies ir kraujagyslių, disfunkcija bei gręsiančiu jų nepakankamumu. Daugumoje atvejų CD išskirstomas į dvi pagrindines kryptis- 1TCD bei 2TCD, tačiau, kai kuriems pacientams, toks išskirstymas yra netinkamas [1]. Klasifikuojant diabetą klinikinėje praktikoje dažniausiai atsižvelgiama į paciento amžių CD manifestavimo metu, į paciento konstitucines savybes, glikemiją, ketoacidozę, taip pat į antikūnus kraujyje diagnozės metu bei poreikį insulino terapijai [1, 21]. Diabetas yra daug heterogeniškesnė liga nei tai parodo suskirstymas į 1TCD ir 2TCD [21]. Vienas iš diabetų tipų, kaip gestacinis diabetas, pasireiškia moteriai nėštumo metu, vyraujant progresuojančiam atsparumui insulinui ir esant nuolatinei hiperglikemijai. Kasos ß ląstelių disfunkcija dėl gliukokinazės defekto nulemia kito diabeto tipo, tai yra monogeninio diabeto (MODY), atitinkamai MODY2 ar MODY3, išsivystymą [1]. Diabeto tipas, turintis panašumų į 2TCD ir siejamas su antikūnais, būdingais 1TCD, vadinamas latentiniu suaugusiųjų diabetu (LADA) [20]. Pasak epidemiologų, iš visų suaugusiųjų, sergančių CD, LADA pasireiškia tik 2 – 12% pacientų [1, 14, 16]. LADA panašumas į 1TCD bei 2TCD klinikiniais ir metaboliniais simptomais dažnai lemia klaidingą diabeto tipo diagnozavimą. Vis dėlto, aiškiai apibrėžtų LADA diagnostinių kriterijų, lengvinančių LADA diferenciaciją, nėra [14]. IDS (angl. k. Immunology of Diabetes Society) išskyrė tris pagrindinius punktus, kuriais reikėtų vadovautis diagnozuojant LADA: paciento amžius CD manifestacijos metu turėtų būti daugiau nei 35 metai, randamas teigiamas rezultatas, ieškant anti-GAD65 antikūnų bei nereikalinga insulino terapija pirmus 6 – 12 mėnesių po ligos diagnozavimo [ 2, 3, 14, 21].
1.2 . Fenotipas ir ligos manifestacija
Paciento amžius bei pirmieji diabeto simptomai yra svarbūs požymiai, galintys padėti diferencijuoti LADA nuo kitų CD tipų. 1TCD dažniausiai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje ar paauglystėje, dėl autoimuninės organizmo reakcijos į kasos ß ląsteles, nulemiančios šių ląstelių destrukciją [22]. 1TCD yra
13 viena iš dažniausių chroninių vaikystės ligų, įprastai nustatomų 5 – 7 metų amžiuje bei ankstyvoje paauglystėje [6]. Diaz-Valencia P. ir kitų autorių atliktoje studijoje patvirtinta, jog 0 – 14 metų amžiaus grupėje 1TCD pasireiškė žymiai dažniau nei 15 – 19 metų amžiaus grupėje, be to, susirgimo dažnis ženkliai retėja pasiekus 14 metų amžiaus ribą [7]. Polidipisija, padidėjęs apetitas bei oligurija yra klasikinė simptomų triada, kuri kartu su padidėjusia gliukozės koncentracija kraujyje, nepaaiškinamai krentančiu svoriu, bendru silpnumu ir ryškiais ketoacidozės požymiais pasireiškia ligos diagnozavimo metu [6, 23]. Taip pat, įprastai šio tipo diabeto pacientams būdingas mažesnis normalus ar per mažas kūno masės indeksas (KMI) bei normalus lipidų profilis kraujyje [14].
Pasireiškus sunkiai 2TCD formai, pirmieji ligos požymiai nesiskirs nuo 1TCD, tačiau lengvos eigos 2TCD metu simptomai gali nepasireikšti, todėl net trečdaliui pacientų 2TCD diagnozuojamas atsitiktinai, aptikus gliukozuriją ar hiperglikemiją [5]. Skirtingai nei 1TCD, 2TCD pacientai yra pastebimai dažniau nutukę bei susiję su metaboliniu sindromu, ypač dažnai vyraujant pilvinio tipo nutukimui, dislipidemijai ir arterinei hipertenzijai (AH), kuri užima svarbų vaidmenį atsparumo insulinui išsivystymo patogenezėje ir gali lemti širdies bei kraujagyslių ligas [5, 14, 21]. 2TCD išsivystymui turi įtakos nesveika gyvensena bei mityba, per didelis suvartojamo maisto kiekis. Nuolatinis kalorijų perteklius organizme stabdo maisto medžiagų metabolizmą į energiją raumenyse, riebaliniame audinyje ir kepenyse, sukelia defektus gliukozės apykaitoje ir nulemia lipidų kaupimąsi raumeninėse ląstelėse, vidaus organuose ir kepenyse [19, 21]. Sutrikdoma kasos ß ląstelių funkcija, vystosi insulino nepakankamumas bei organizmo atsparumas jam, dėl ko susergama 2TCD [19].
LADA pasireiškia žymiai vyresniame amžiuje – pacientai yra vyresni nei 25 metai, bet jaunesni nei 50 metų- tai svarbus diagnostinis požymis, diferencijuojant LADA nuo kitų tipų diabetų [2,10]. Klinikiniai simptomai labai varijuoja nuo sunkių, ketoacidoze pasireiškiančių būklių iki lengvų simptomų, kuriuos lengva sustabdyti, kontroliuojant mitybą [10]. LADA pacientams būdingas mažesnis KMI nei 2TCD, žemesnis arterinis kraujo spaudimas (AKS), mažesnė juosmens apimtis bei žemesnės trigliceridų koncentracijos kraujyje [2, 3, 14]. Palyginus 1TCD ir LADA, matoma, jog metabolinis sindromas šiek tiek dažnesnis ir ryškesnis tarp LADA pacientų nei tarp sergančiųjų 1TCD [14].
14 Diabetologijoje didelę reikšmę užima paveldimumas bei genetiniai pokyčiai. 1TCD yra poligenetinis sutrikimas, susijęs su genetiniu paveldimumu. Šiuo metu žinoma beveik 60 genetinių lokusų, kurie yra svarbūs 1TCD vystymosi patogenezėje bei lemia imlumą šiai ligai. 6p21 chromosomoje esantis žmogaus leukocitų antigenas ( ŽLA) turi daugiausiai įtakos 1TCD išsivystymui [6, 9]. Stipriausią ryšį su 1TCD turi ŽLA II klasė ir, ypatingai, HLA-DRB1-DQA1-DQB1 haplotipai [6, 8]. Atitinkami HLA-DRB1, -DQA1 bei -DQB1 alelių deriniai gali tiek stipriai padidinti, tiek sumažinti riziką susirgti 1TCD. Žinoma, jog DRB1*0401-DQB1*0302 ir DRB1*0301-DQB1*0201 turi daugiausiai įtakos organizmo imlumui susirgti 1TCD, o DRB1*1501 ir DQA1*0102-DQB1*0602 yra svarbūs ligos atsparumo lygiui [6, 9, 11]. LADA ir 1TCD yra panašūs genetiniškai, tačiau skirtingai nei 1TCD patogenezėje, genetinis paveldimumas LADA išvystymui turi mažiau reikšmės [14]. Ištirta, jog LADA būdingos ŽLA charakteristikos taip pat tinka ir 1TCD, todėl dažnai keliamas klausimas – ar LADA yra visiškai atskira diabeto forma, ar tik tęsinys jau prasidėjusio autoimuninio proceso. Ištirta, kad LADA bei 1TCD dalinasi tokiais genais kaip ŽLA, INS VNTR ir PTPN22, be to, visoje LADA sergančiųjų populiacijoje randama ŽLA-DR 3/4 (22% pacientų), ŽLA-DR 4 (27%) bei ŽLA-DR 3 (28%), kurie taip pat įprasti ir 1 tipo diabetui [10].
Įdomu tai, jog 2TCD taip pat turi genetinį sąryšį su LADA, kadangi abiems būdingas TCF7L2 genas, kas leistų teigti, jog LADA yra tarsi genetinis 1TCD ir 2TCD mišinys [10, 14, 15, 21]. GWAS ( angl. k. Genome – Wide Asociations Study) atliktų paieškų dėka, rasti net 65 genetiniai lokusai, kurie galėtų būti susiję su 2TCD – kol kas žinoma, jog stipriausias ryšys susijęs su TCF7L2, kuris modifikuoja inkretinų bei insulino sekreciją ir kasos ß ląstelių jautrumą jiems [12, 13, 21]. Vis dėlto, genetinių tyrimų nauda 2TCD prognostikoje vertinama dvireikšmiškai: rasti genetiniai pakitimai gali padėti sustabdyti ligos raidą anksti taikant prevencines programas, paskatinant rinktis sveikesnį gyvenimo būdą bei motyvuojant vengti žalingų įpročių, tačiau tokios prevencinės programos reikalautų didelių bei nuolatinių išteklių, ko dabartinė sveikatos priežiūros sistema negalėtų suteikti didelei populiacijai individų, kuriems genetiškai nustatyta galima rizika susirgti 2TCD [13].
1.4. Autoimuniniai veiksniai
Antikūnų prieš kasos β ląsteles radimas žmogaus organizme yra anksčiausias diagnostinis požymis, rodantis, jog autoimuninė sistema aktyviai veikia. LADA patogenezėje daugiausiai įtakos turi anti-GAD65, kurie, kaip jau minėta prieš tai, yra vienas iš trijų svarbiausiųjų rodiklių pagal IDS [2, 9]. Šie antikūnai
15 atakuoja žmogaus intraceliulinį antigeną glutamo rūgšties dekarboksilazę (GAD), kuris, atsižvelgiant į molekulinę masę, skirstomas į du tipus- GAD65 ir GAD67 [2]. Žinoma tai, jog anti-GAD65 yra jautriausias ir dažniausiai naudojamas žymuo ne tik LADA, bet ir 1TCD diagnostikoje. Kiti antikūnai tokie, kaip antikūnai prieš insuliną ( IAA), antikūnai prieš baltymą tirozinfosfatazę ( IA-2A), antikūnai prieš kasos β ląstelėms savitą cinko perkėliklį 8 ( ZnT8A) dažnesni 1TCD ir LADA pacientams pasireiškia retai [14, 16]. Atliktose studijose rasta, jog 68,6 % sergančiųjų LADA turėjo tik anti-GAD65, 5% pacientų turėjo tik IA-2A, 2,3% ištirtųjų turėjo tik ZnT8A ir 24,1% turėjo bent dviejų tipų antikūnus. Pastebėta, jog sensant organizmui anti-GAD65 titrai didėja, be to didesni titrai vyrauja tarp LADA sergančiųjų moteriškosios lyties pacienčių [2, 14]. Pasak šaltinių aukštesnis anti-GAD65 titras siejamas su retesniu haplotipų DRB1*0403 bei DQB1*0602 pasikartojimu ir dažniau pasikartojančiais DRB1*03, HLA-DQB1*0201 haplotipais, tuo tarpu žemi anti-GAD65 titrai turi sąsajų su TCF7L2 genu [2, 4, 15, 21].
Atsižvelgiant į anti-GAD65 titrą pacientai išskirstomi į du LADA pogrupius: aukštesnį antikūnų titrą – daugiau nei 180 vienetų/ml – ar kelis skirtingus tipus antikūnių turintys pacientai priskiriami LADA1 pogrupiui, o žemesnį titrą turintys - mažiau nei 180 vienetų/ml - LADA2 [11, 18, 24]. LADA1 pogrupio charakteristikos panašios 1TCD: būdinga aršesnė ligos eiga, greičiau pasireiškia poreikis gydymui insulinu, jaunesnis susirgimo amžius, aukštesni gliukozės kraujyje rodikliai bei glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rezultatai, sunkiai kontroliuojama glikemija, mažesnis KMI [4, 11, 14, 15]. Keli antikūnių tipai randami jaunesnių pacientų tarpe, dažniausiai vyrauja anti-GAD65 bei antikūnai prieš kasos ląsteles (ICA). Vyresnio amžiaus pacientų grupėje paprastai randami tik anti-GAD65, kas lemia lėčiau progresuojančią ligos eigą nei jaunesnių pacientų grupėje [11]. LADA2 pogrupiui priskiriami pacientai, turintys žemesnį anti-GAD65 titrą. Šie pacientai fenotipiškai panašūs į sergančiuosius 2TCD: vyresnio amžiaus ligos diagnozavimo metu, didelis KMI, vyrauja centrinio tipo nutukimas bei arterinė hipertenzija. Šiems pacientams poreikis insulino terapijai nepasireiškia ilgą laiką, gliukozės kiekis kraujyje yra lengvai reguliuojamas hipoglikemizuojančiais medikamentais [4, 11].
Antikūnų titras leidžia įvertinti ligos intensyvumą, autoimuninį atsaką bei kasos ląstelių funkciją [15]. Naujai diagnozuotų LADA ir 2 tipo diabeto pacientų, neturinčių anti-GAD65, insulino sekrecija išlieka panaši ir aiškiai nesiskiria, o lyginant su 1TCD, LADA pasižymi geresne kompensacine β ląstelių veikla ankstyvosiose ligos stadijose bei geresne insulino sekrecija [3, 21]. Progresuojant ligai, aukštesnį antikūnių titrą turinčių LADA1 pacientų C-peptido, žymens, rodančio β ląstelių funkciją, atsakas į gliukagoną blogėja greičiau nei anti-GAD65 neturintiems 2TCD ar LADA2 pacientams, todėl insulino terapija LADA1 pacientams pradedama greičiau nei LADA2 [2, 4, 14]. Literatūros šaltiniuose nesutariama, ar anti-GAD65
16 titras gali koreliuoti su kasos β ląstelių funkcijos pažeidimo laipsniu: vieni teigia, jog anti- GAD65 titras yra žymuo, perspėjantis tik apie būsimą ar esantį β ląstelių funkcijos sutrikimą, bet neatskleidžiantis ląstelių pažeidos lygio, kiti argumentuoja, kad aukštas anti-GAD65 titras yra susijęs su didesniu kasos β lątelių funkcijos sutrikimu, kas lemia aršesnę ligos eigą ir trumpesnį laikotarpį iki insulino terapijos paskyrimo [8, 11, 15].
1.5. LADA ir autoimuninės ligos
Pastebėta, jog daugiau nei ketvirtadaliui LADA pacientų būdingos autoimuninės antinksčių ligos, Adisono liga, celiakija, reumatoidinis artritas ir, ypač, skydliaukės ligos [11, 16, 17]. Autoimuninių ligų dažnis koreliuoja su anti-GAD65 titru: turintiems aukštus anti-GAD65 titrus ar kelių skirtingų tipų antikūnus, autoimuninių ligų paplitimas yra didesnis ir žymiai dažniau randama kitų organams specifinių antikūnų, kaip antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę ( anti-TPO), prieš audinių transgliutaminazę, parietalines ląsteles, 21-hidroksilazę [11, 15, 16]. Literatūroje yra duomenų, jog organams specifinių antikūnų daugėja LADA pacientams, turintiems ŽLA-DR3-DQ2 antigeną, DQB1*0201 ir DQB1*02 genotipai susiję su celiakija, o DQA1*0301 ir DRB1*04 su skydliaukės ligomis [20].
1.6. Komplikacijos
Diabetinė ketoacidozė yra viena iš pavojingiausių komplikacijų galinčių išsivystyti dėl absoliutaus insulino trūkumo organizme. Diagnozės nustatymo metu LADA pacientams būdinga aukšta C-peptido koncentracija ir lėtai blogėjanti kasos β ląstelių funkcija, todėl diabetinė ketoacidozė LADA pacientams pasireiškia žymiai rečiau nei 1TCD pacientams, pasižymintiems ūmia ir visiška kasos β ląstelių disfunkcija [8, 10, 15]. Vis dėlto, yra duomenų, jog aukšti antikūnų titrai, būdingi LADA1 pacientams, yra labai susiję su didesne diabetinės ketoacidozės rizika nei žemi antikūnų titrai LADA2 atveju [8].
Lėtinės komplikacijos kaip nefropatija, retinopatija, polineuropatija, širdies ir kraujagyslių ligos didina sergamumą bei mirtingumą tarp CD pacientų. Literatūros šaltiniai rašo, jog šių patologijų paplitimas tarp LADA pacientų yra šiek tiek mažesnis nei tarp 2TCD [11]. Fremantle diabeto tyrimas atskleidė, jog
17 pacientams, kurių LADA trukmės vidurkis ~ 4 m., mikroalbuminurija aptikta rečiau nei pacientams, sergantiems 2TCD. Rašoma, kad anti-GAD65 titras susijęs su 62% sumažėjusia rizika mikroalbuminurijai pasireikšti. Kiti tyrimai patvirtina, jog nefropatija ir retinopatija būdingesnė 2TCD. Vis dėlto, yra rezultatų, parodančių, jog komplikacijos pasireiškia vienodu dažnumu tarp 2TCD ir LADA pacientų, kurių ligos trukmės vidurkis yra > 5 m., be to pastebėta, kad tiriamiesiems, turintiems anti-GAD65 titrą, mikrovaskulinės komplikacijos yra dažnesnės nei tiems, kurie anti-GAD65 titro neturi [15].
Žinoma, jog makrovaskulinės komplikacijos dažniau pasireiškia sergantiems LADA bei 2TCD, o 1TCD pacientams – rečiau. Literatūroje yra duomenų, jog net 75% 2TCD pacientams būdingas metabolinis sindromas, tuo tarpu LADA pacientai paprastai yra nutukę ar turi viršsvorio, tačiau, lyginant su 2TCD, jų KMI, lipidų profilio, arterinio kraujo spaudimo rezultatai išlieka geresni [11, 15]. Dauguma tyrimų teigia, jog KMI reikšmingai statistiškai nesiskiria tarp aukštą ir žemą antikūnų titrą turinčių LADA pacientų, tačiau yra kontraversiškai teigiančių rezultatų, parodančių, kad kelis skirtingus antikūnų tipus turintys pacientai, pasižymi mažesniu KMI, nei tie pacientai, kurie turi tik vieną antikūnų tipą ar serga 2TCD [11]. Galima daryti prielaidą, jog LADA individai rečiau nei 2TCD pacientai serga vainikinių širdies ar periferinių kraujagyslių ligomis bei rečiau patiria insultą. Vis dėlto, BOTNIA tyrimas atskleidė, jog LADA trukmei esant >13m., 56% tiriamųjų susirgo vainikinių širdies kraujagyslių ligomis ir 5% tiriamųjų patyrė insultą, tuo tarpu stebint 2TCD pacientus, gautas panašus rezultatas: 58% ir 7% pacientų. HUNT2 tyrimas tvirtina, kad 2TCD pacientų, turinčių ir neturinčių anti-GAD65, kardiovaskulinių ligų, išeminės širdies ligos bei mirtingumo dažnis yra panašus. Fremantle diabeto tyrimas pateikia rezultatus, atskleidžiančius, kad širdies ir kraujagyslių ligų dažnis bei mirtingumas nesiskiria tarp LADA ir 2TCD.
1.7. Gydymas
Aiškių LADA gydymo gairių nėra, tačiau, kaip ir kituose cukrinio diabeto tipuose, svarbiausia yra gerinti gliukozės metabolizmą, išsaugoti likusią β ląstelių funkciją, taip išvengiant ir sumažinant tolimoje ateityje galimų komplikacijų riziką. Endogeninio insulino trūkumas pakeičiamas skiriant insulino terapiją, kuri yra pirmo pasirinkimo gydymas. LADA pacientams insuliną reikėtų skirti kuo anksčiau, neatsižvelgiant į esamą kasos ląstelių funkciją bei į endogeninio insulino koncentraciją, kadangi toks gydymas pagerina metabolizmą ir apsaugo sveikas kasos β ląsteles nuo tolimesnės destrukcijos [14]. LADA1 pacientams, pasižymintiems agresyvesne ligos eiga, tokia gydymo taktika yra ypač svarbi, tačiau skirtingai nei LADA1,
18 abejojama, ar ankstyva insulino terapija reikalinga LADA2 pacientams, ypatingai vyresniojo amžiaus, kadangi jiems būdinga didesnė rizika patirti dažnesnius hipoglikemijų epizodus [15]. Dipeptidilpeptidazės inhibitorių ( DPP-4) klasės antidiabetiniai vaistai taip pat gali būti vartojami LADA gydyme: atliktuose tyrimuose su sitagliptinu rasta, jog, skiriant jį kartu su insulinu, C-peptido koncentracija išlieka geresnė nei tų LADA pacientų, kuriems buvo paskirta tik insulino terapija [14]. Į gliukagoną panašaus peptido 1 receptorių agonistai (GLP-IRA) taip pat turi teigiama poveikį- 1 metų bėgyje. Vartojant dulaglutidą, nesukeliant hipoglikemijų galima sėkmingai sumažinti HbA1c lygį bei išsaugoti β ląstelių funkciją. Vartojant GLP-IRA kartu su insulinu, galima išlaikyti stabilų C-peptido lygį [14, 15]. Metformino vartojimas, gydant LADA, nėra draudžiamas ir vaistas skiriamas dažnai, tačiau nėra atlikta pakankamai tyrimų, jog būtų galima įvertinti metformino naudą ar žalą LADA pacientams [17].
19
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimo planavimas ir organizavimas. Tyrimas atliktas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikų (LSMUL KK), Endokrinologijos klinikoje. Pacientų medicininės dokumentacijos išrašai (F27 ir F25) buvo naudojami 2018 metų sausio 30 dieną gavus Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centro leidimą ( Nr. BEC – MF – 203).
Tyrimo objektas. Šiame tyrime analizuoti Lietuvos sveikatos mokslų universitetinės ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Endokrinologijos klinikos cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems cukrinis diabetas diagnozuotas > 30 m. amžiuje bei kuriems nustatytas teigiamas anti-GAD65 ir/arba anti- IA2 titras (sergančių latentiniu suaugusiųjų diabetu), 2014 – 2017 metų duomenys.
Tiriamųjų atranka (populiacija, imtis). Tyrime buvo analizuotos 158 pacientų, kurie 2014 – 2017 metais buvo gydyti LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje, ligos istorijos.
Tyrimo metodai. Atliktas retrospektyvusis tyrimas, kuriame buvo panaudoti 158 pacientų, sergančių cukriniu diabetu, kuriems cukrinis diabetas diagnozuotas > 30 m. amžiuje bei kuriems nustatytas teigiamas anti-GAD65 ir/arba anti- IA2 titras (sergančių latentiniu suaugusiųjų diabetu) duomenys, 2014 – 2017 metais gydytų LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje. Iš ligos istorijų išrašų buvo renkami demografiniai pacientų duomenys (amžius, lytis, ūgis, svoris, HbA1c, anti – GAD65 titras, anti – IA2 titras, diabeto sukeltos komplikacijos, insulino paros dozė). Buvo žinoma tai, jog 146 tiriamiesiems rasti teigiami anti – GAD65 antikūnų titrai ir 12 tiriamųjų rasti teigiami titrai anti- IA2. Atsižvelgiant į antikūnų titrą kraujyje, pacientai, kurių anti - GAD65 titras buvo >10 vienetų/ml buvo priskirti LADA1 grupei. Tiriamieji, kurių anti – GAD65 titras <10 vienetų/ml, priskirti LADA2 grupei. Aprašomajai daliai buvo naudota „ Microsoft Office Word 2010“ kompiuterinė programa. Duomenų saugojimui, skaičiavimų atlikimui bei grafiniam vaizdų perteikimui buvo panaudota „ Microsoft Office Excel 2010“ kompiuterinė programa.
Statistinės duomenų analizės metodai. Statistinė duomenų analizė buvo renkama naudojant programinį paketą „ IBM SPSS Statistics 22.0“. Kiekybinės dydžių reikšmės yra pasiskirsčiusios pagal normalųjį skirstinį ir pateiktos vidurkiu ± standartiniu nuokrypiu. Dažnis pateiktas procentais ( proc.). Rezultatai nurodyti su mažiausiomis ir didžiausiomis reikšmėmis. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.
20
3. REZULTATAI
3.1. Tiriamųjų bendroji charakteristika
Tyrimo metu analizuoti 158 pacientų, sergančiųjų CD, ligos dokumentai, atrinkti, remiantis šiais kriterijais:
1. CD diagnozuotas vyresniame nei 30 metų amžiuje; 2. ligos trukmė mažiau nei 20 metų;
3. tyrimuose rasti bent vieno tipo antikūnai prieš kasos β ląsteles.
Tyrime studijuotos 71 vyrų ir 87 moterų medicininės dokumentacijos. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 49,48 ± 1,64 m. ( nuo 30 m. iki 69 m.). Amžiaus vidurkis, susergant CD buvo 44,61 ± 1,52 m. ( nuo 30 m. iki 69 m.), o CD trukmės vidurkis 4,86 ± 0,95 m. Analizuojamų pacientų svorio vidurkis buvo 77,20 ± 2,54 kg, ūgio 1,71 ± 0,01 m, o KMI vidurkis 26,31 ± 0,75 kg/m2. C - peptido vidurkis nevalgius 0,49 ± 0,14 nmol/L. Paros insulino dozės vidurkis 49, 87 ± 3,51 VV, o tiriamųjų HbA1c vidurkis 9,53 ± 0,33 %.
Visų tiriamųjų bendroji charakteristika pateikta 1.1. lentelėje.
1.1.lentelė. Visų tiriamųjų bendroji charakteristika
Charakteristikos Vidurkis 95% PI Tiriamųjų amžius (m) 49,48 47,85 – 51,12 Amžius susergant CD (m) 44,61 43,09 – 46,13 CD trukmė (m) 4,86 3,91 – 5,81 Svoris (kg) 77,20 74,66 – 79,74 Ūgis (m) 1,71 1,69 – 1,72 KMI (kg/m2) 26,56 25,56 – 27,06 HbA1C (%) 9,53 9,22 – 9,85
C- peptidas nevalgius ( nmol/L) 0,49 0,35 – 0,64 Paros insulino dozė ( VV) 49,87 46,36 – 53,38
21 3.2. Tiriamųjų pasiskirstymas LADA1 ir LADA2 grupėse
Atsižvelgus į antikūnų tipą ir kiekį, pacientai sugrupuoti į LADA1 ir LADA2. LADA1 grupei priskirti 96 tiriamieji, iš kurių 41 pacientas ( 42,71%) buvo vyriškosios lyties ir 55 ( 57,29%) – moteriškosios lyties. LADA2 grupei priklausė 62 pacientai, iš kurių 30 ( 48,39 %) buvo vyrai ir 32 (51,61 %) - moterys.
Tiriamųjų pasiskirstymas į LADA1 ir LADA2 grupes pateiktas 1.1. pav..
1.1.pav. Tiriamųjų pasiskirstymas į LADA1 ir LADA2 grupes
Lyginant LADA1 ir LADA2 grupių rezultatus, akivaizdu, jog tiriamųjų amžius statistiškai reikšmingai nesiskiria ( p=0,194), tačiau amžius diagnozuojant CD, yra statistiškai reikšmingai didesnis LADA1 grupėje (p= 0,014). Ligos trukmė statistiškai reikšmingai nesiskiria (p= 0,128). Pacientų svoris yra statistiškai reikšmingai didesnis LADA2 grupės pacientų (p= 0,014), nors ūgis ( p=0,068) bei KMI (p= 0,112) nesiskiria. C peptido nevalgius rezultatas statistiškai reikšmingai mažesnis (p= 0,014) asmenims, kurių antiGAD titras buvo didesnis (LADA1). Lyginant Hb1Ac (p= 0, 783) bei paros insulino dozių (p = 0,229) vidurkius, matoma, jog statistiškai svarbaus skirtumo nėra.
LADA1 ir LADA2 grupių charakteristikų palyginimas pateiktas 1.2. lentelėje.
41 30 55 32 0 10 20 30 40 50 60 LADA1 LADA2 Vyrai Moterys
22
1.2.lentelė. LADA1 ir LADA2 charakteristikų rezultatai
Charakteristikos LADA1
vidurkis ± SN
LADA2
vidurkis ± SN p Tiriamųjų amžiaus vidurkis (metais) 50,35 ± 10,12 48,14 ± 10,81 Statistiškai
nereikšminga Amžius susergant CD vidurkis
(metais) 46,12 ± 9,64 42,27 ± 9,35 p= 0,014
CD trukmės vidurkis (metais) 4,27 ± 5,28 5,77 ± 7,00 Statistiškai nereikšminga Svorio vidurkis (kg) 74,69 ± 15,05 81,09 ± 17,17 p= 0,014
Ūgio vidurkis (m) 1,70 ± 0,09 1,73 ± 0,11 Statistiškai
nereikšminga KMI vidurkis (kg/m2) 25,82 ± 4,60 27,06 ± 4,98 Statistiškai
nereikšminga HbA1C vidurkis (%) 9,50 ± 2,07 9,59 ± 1,84 Statistiškai
nereikšminga C- peptido nevalgius vidurkis (nmol/l) 0,36 ± 0,39 0,71 ± 0,51 p= 0,014
Paros insulino dozės vidurkis ( VV) 48,16 ± 22,42 52,53 ± 20,12 Statistiškai nereikšminga
3.3. Komplikacijų dažnis tarp LADA pacientų
Rezultatai parodė, jog dažniausiai pasireiškė dislipidemija (50,75%) ir polineuropatija (50,63%). Mažiau nei pusę LADA pacientų vargino hipertenzija (40,13%). Retinopatija nustatyta šiek tiek daugiau nei kas ketvirtam pacientui (26,11%), o ketoacidozę patyrė penktadalis pacientų (20,51%). Angiopatija (6, 96%) bei nefropatija (7,01%) pasireiškė tik mažiau nei kas dešimtam pacientui.
23
1.2. pav. Komplikacijų dažnis tarp LADA pacientų
3.4. Komplikacijų pasiskirstymas LADA1 ir LADA2 grupėse
Palyginome cukrinio diabeto komplikacijas diagnozuotas LADA1 pacientams ir LADA2 pacientams. LADA1 grupėje šiek tiek dažniau liga manifestavo ketoacidoze ( 21,05% vs. 19,67%).
Visos lėtinės cukrinio diabeto komplikacijos buvo dažniau diagnozuotos LADA2 grupėje: apie pusei tiriamųjų pasireiškė polineuropatija (54,84% vs. 47,92%), hipertenzija diagnozuota daugiau nei pusei LADA2 pacientų (54,10%), bet tik kas trečiam LADA1 pacientui (31,25%). Retinopatija diagnozuota kas trečiam LADA2 pacientui (34,43%), bet tik kas penktam LADA1 pacientui (20,83%). Nefropatija buvo apie 4 kartus dažnesnė LADA2 grupėje (12,90% vs. 3,16%). Periferinė angiopatija, nors diagnozuota retai, bet buvo dažnesnė taip pat LADA2 pacientams (8,06% vs. 6,25%). Dislipidemija pasireiškė daugiau nei pusei LADA2 tiriamųjų (57,14%). Lyginant su LADA1 grupės rezultatais (46,15%), galima teigti, jog lipidų apykaitos sutrikimai yra būdingesni LADA2 pacientams.
Komplikacijų dažniai grupėse pateikti 1.3. lentelėje ir 1.3. paveiksle.
1.3.lentelė. Komplikacijų dažniai grupėse
Komplikacijos LADA1 LADA2
Ketoacidozė 21,05% 19,67% Polineuropatija 47,92% 54,84% Retinopatija 20,83% 34,43%* 50,75% 50,63% 40,13% 26,11% 20,51% 7,01% 6,96% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00%
24
Nefropatija 3,16% 12,90%*
Angiopatija 6,25% 8,06%
Hipertenzija 31,25% 54,10%*
Dislipidemija 46,15% 57,14%
* statistiškai reikšmingas rezultatas
1.3. pav. Komplikacijų dažniai grupėse
46,15% 47,92% 31,25% 20,83% 21,05% 3,16% 6,25% 57,14% 54,84% 54,10% 34,43% 19,67% 12,90% 8,06%
Dislipidemija Polineuropatija Hipertenzija Retinopatija Ketoacidozė Nefropatija Angiopatija
25
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Daugelis mūsų tyrimo rezultatų sutampa su kitų autorių atliktais tyrimais. 2010 m. Mi- Oh Roh ir kt. straipsnyje aprašoma, jog LADA pacientų amžiaus vidurkis 40,2 ± 14,0 m., amžiaus vidurkis susergant CD 32,8 ± 8,1 m., o CD trukmės vidurkis – 4 metai [26]. 2009 m. Seung- Hwan Lee ir bendraautorių rezultatuose teigiama, kad tiriamųjų amžiaus vidurkis 59,7 ± 12,5 m., amžiaus diagnozės metu vidurkis 48,6 ± 10,2 m., o CD trukmė 11,22 ± 8,80 m. [27]. Tuo tarpu 2016 m. M. Al-Majdoub irk t. straipsnyje aprašomas amžiaus vidurkis ligos diagnozavimo metu yra 55,94 ± 1,82 m. [22]. Mūsų tyrimo rezultai parodė, jog tiriamųjų amžiaus vidurkis yra 49,48 ± 1,64 m., amžiaus vidurkis CD diagnozavimo metu – 44,61 ± 1,52 m., o CD trukmės vidurkis 4,86 ± 0,95 m.
Ūgio bei svorio rezultatai aptarti nedaugelyje šaltinių. 2016 m. M. Al-Majdoub straipsnyje LADA pacientų ūgio vidurkis 170,17 ± 1,58 cm., o svorio vidurkis 82,23 ± 2,81 kg [22]. 2013 m. Zhiguang Zhou pateiktame tyrime, parodoma, kad ūgio vidurkis yra 165,7 ± 7,9 cm, o svorio – 66,0 ± 12,7 kg [24]. Mūsų tyrime rezultatai atskleidė, jog LADA pacientų ūgio vidurkis 171 ± 1 cm.,o svorio vidurkis 77,20 ± 2,54 kg. 1999 m. Bo Isomaa ir kt. straipsnyje, apžvelgiant bendrąsias LADA charakteristikas, teigiama, jog iš 59 tiriamųjų dauguma buvo moterys, tiriamųjų KMI vidurkis 28 kg/m2, HbA1c 8,4%, o C-peptido vidurkis nevalgius 0,76 nmol/L [28]. 2009m. Seung- Hwan Lee ir bendraautorių tyrimo rezultatai buvo panašūs. Jų duomenimis iš 70 LADA pacientų 55,7% buvo moterys, KMI vidurkis 23 ± 3,7 kg/m2, HbA1c 9,5 ± 2,3 %, o C- peptidas nevalgius 1,16 ± 1,33 ng/mL ( 0,39 ± 0,44 nmol/L) [27]. Mi- Oh Roh ir kt. 2010 m. tyrime teigiama, kad tiriamųjų KMI vidurkis 21,5 ± 6,2 kg/m2, HbA1c 10,4 ± 2,8 %, o C-peptido nevalgius vidurkis 0,39 ng/mL ( 0,13 nmol/L) [26]. Oana P. Zaharia ir bendraautorių 2017 m. tyrime rašoma, jog iš 41 paciento, sergančio LADA, tik 16 buvo moterys. KMI vidurkio rezultatai buvo šiek tiek aukštesni nei kituose straipsniuose – 27,8 ± 5,3 kg/m2., o HbA1c vidurkis – mažesnis nei prieš tai aptartuose šaltiniuose - 6,6 ±1,1 [25]. Mūsų tyrime iš visų 158 tiriamųjų, 87 buvo moteriškosios ir 71 tiriamasis buvo vyriškosios lyties. KMI vidurkis 26,31 ± 0,75 kg/m2, HbA1c vidurkis 9,53 ± 0,33%, o C-peptido vidurkis nevalgius 0,49 ± 0,14 nmol/L.
Mūsų darbe, apžvelgdami bendruosius charakteristinius bruožus LADA1 ir LADA2 grupėse, atkreipėme dėmesį, jog abiejose grupėse vyravo moteriškoji lytis ( 57, 29% ir 51,61%). Mūsų rezultatai parodė, kad LADA1 pacientai yra statistiškai reikšmingai vyresni ir jų amžiaus vidurkis ligos diagnozavimo metu taip pat yra vyresnis. Tuo tarpu, LADA2 grupėje CD trukmės vidurkis yra didesnis nei LADA1.
26 Statistiškai reikšmingai skiriasi svoris- LADA2 pacientai sveria daugiau, be to KMI vidurkis taip pat yra šiek tiek didesnis tarp LADA2 tiriamųjų, tačiau reikšmingo skirtumo nėra. Ūgio, HbA1c bei paros insulino dozės vidurkiai yra tik ne daug mažesni LADA1 grupėje, todėl galime teigti, jog abiejuose pogrupiuose šie rezultatai nesiskiria. C- peptido nevalgius vidurkis yra reikšmingai didesnis LADA2 pacientų tarpe. Išanalizavę kitų autorių tyrimus, pastebėjome, jog mūsų rezultatai yra šiek tiek skirtingi. 2015 m. Liu Lingjiao ir kt. straipsnyje pateikti duomenys parodo, kad abiejose grupėse didžiąją dalį tiriamųjų sudaro vyrai. Aprašoma, jog LADA2 pacientų amžiaus vidurkis yra vyresnis, o ligos trukmės vidurkis yra trumpesnis. KMI vidurkis yra šiek tiek didesnis LADA2 pogrupyje, o HbA1c ir C-peptido nevalgius vidurkis – LADA1 [18]. Tuo tarpu Oana P. Zaharia ir kt. straipsnyje pateiktos išvados teigiančios, jog didėjant anti-GAD65 titrui, KMI reikšmės mažėja, o didesniu C-peptido kiekiu pasižymi pacientai, turintys mažesnį antikūnų titrą ir priklausantys LADA2 grupei [25]. 2013 m. Zhiguang Zhou ir bendraautorių atskleista, kad LADA2 pacientų amžiaus vidurkis CD diagnozės metu buvo didesnis. Svorio, KMI bei C-peptido nevalgius vidurkiai taip pat buvo didesni LADA2 grupėje [24]. A. Kumar 2017 m. straipsnyje LADA2 pacientų amžiaus ir jų amžiaus vidurkis ligos diagnozavimo metu buvo didesnis, tačiau ligos trukmė ilgesnė LADA1. KMI bei C-peptido vidurkiai buvo didesni LADA2 tiriamųjų tarpe, o HbA1c šiek tiek didesnis LADA1 grupėje [ 30].
Mūsų darbe, vertindami komplikacijų dažnį bei pobūdį tarp LADA pacientų, pastebėjome, jog dažniausiai pasireiškė dislipidemija, polineuropatija bei hipertenzija (50,75%, 50,63% ir 40,13%), o rečiausiai– nefropatija ir angiopatija ( 7,01% ir 6,96%). Šiek daugiau nei penktadaliui pasireiškė retinopatija (26,11%), o ketoacidozė būdinga penktadaliui tiriamųjų ( 20,51%). 2016 m. M. AL- Majdoub tyrime ketoacidozė buvo užfiksuota 5 iš 29 pacientų (17, 24%) [22]. Oana P. Zaharia ir bendraautorių 2017 m. tyrime pažymėta, jog 39% tiriamųjų buvo taikytas antihipertenzinis gydymas, tuo tarpu 2013 m. Lisa Olsson ir kt. straipsnyje hipertenzija pasireiškė 48,6% tiriamųjų [25, 29]. 1999 m. Bo Isomaa ir kt. darbe, pažymėta, jog hipertenzija buvo nustatyta 58 LADA pacientams iš 59 [28]. 2009 m. Seung- Hwan Lee ir bendraautorių tyrime atskleista, kad iš 70 tiriamųjų 41,4 % pasireiškė nefropatija, 33,9% - retinopatija, o 30,0 % - periferinė neuropatija [27]. 2010 m. Mi- Oh Roh ir kt. straipsnyje pateikti rezultatai, nurodantys, jog iš 17 LADA pacientų polineuropatija pasireiškė 7 tiriamiesiems ( 58,3 %), retinopatija būdinga 3 tiriamiesiems ( 20,0 %) ir nefropatija vargino 2 pacientus (13,3 %) [26]. 2013 m. Zhiguang Zhou rezultatai parodė, jog dislipidemija pasireiškė 98 iš 287 pacientų (34,1%) [24].
Mūsų tiriamajame darbe lyginome komplikacijų dažnį tarp LADA1 ir LADA2. Gautuose rezultatuose pastebėjome, kad LADA2 pacientus komplikacijos vargino dažniau nei LADA1. Mažesnį
anti-27 GAD65 titrą turintiems pacientams dažniausiai pasireiškė polineuropatija (54,82%), hipertenzija (54,10%), retinopatija (34,43%), nefropatija (12,90%) bei angiopatija (8,06%). Tuo tarpu LADA2 grupėje vyravo dislipidemija (57,14%) bei ketoacidozė (21,05%). 2001 m. T. Lohmann ir kt. straipsnyje aprašoma, jog hipertenzija labiau būdinga LADA2 grupei. LADA1 pacientai siejami su žemesnėmis KMI bei C-peptido nevalgius reikšmėmis, todėl teigiama, kad šiai grupei neuropatinės bei nefropatinės komplikacijos yra mažiau būdingos, lyginant su LADA2. [31]. 2013 m. Zhiguang Zhou ir kt. rezultatuose taip pat tvirtinama, jog hipertenzija žymiai dažnesnė LADA2 tiriamųjų tarpe [24].
28
5. IŠVADOS
1. LADA1 grupėje liga manifestuoja ketoacidoze.šiek tiek dažniau nei LADA2 grupėje ( 21,05% vs. 19,67%).
2. Amžius, diagnozuojant CD, statistiškai reikšmingai didesnis LADA1 grupėje ( p= 0,014).
3. Glikozilinto hemoboglobino skirtumų tarp LADA1 ir LADA2 grupių nenustatyta (9,50% vs. 9,59%; statistiškai nereikšminga).
4. Visos lėtinės cukrinio diabeto komplikacijos dažniau diagnozuotos LADA2 grupėje: reikšmingai dažnesnės – hipertenzija, retinopatija ir nefropatija. Dislipidemijos, polneuripatijos, periferinės angiopatijos dažnis didesnis nereikšmingai.
29
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Alam U, Asghar O, Azmi S, Malik R. General aspects of diabetes mellitus. Diabetes and the Nervous System. 2014;:211-222.
2. Pipi E. Distinct clinical and laboratory characteristics of latent autoimmune diabetes in adults in relation to type 1 and type 2 diabetes mellitus. World Journal of Diabetes. 2014;5(4):505.
3. Lu J, Hou X, Pang C, Zhang L, Hu C, Zhao J et al. Pancreatic volume is reduced in patients with latent autoimmune diabetes in adults. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2016;32(8):858-866.
4. Huang G, Yin M, Xiang Y, Li X, Shen W, Luo S et al. Persistence of glutamic acid decarboxylase antibody (GADA) is associated with clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in adults: a prospective study with 3-year follow-up. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2016;32(6):615-622. 5. Reinehr T. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. World Journal of Diabetes. 2013;4(6):270.
6. Atkinson M, Eisenbarth G, Michels A. Type 1 diabetes. The Lancet. 2014;383(9911):69-82.
7. Diaz-Valencia P, Bougnères P, Valleron A. Global epidemiology of type 1 diabetes in young adults and adults: a systematic review. BMC Public Health. 2015;15(1).
8. Luo S, Lin J, Xie Z, Xiang Y, Zheng P, Huang G et al. HLA Genetic Discrepancy Between Latent Autoimmune Diabetes in Adults and Type 1 Diabetes: LADA China Study No. 6. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(4):1693-1700.
9. Regnell S, Lernmark Å. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia. 2017;60(8):1370-1381.
10. Torres J. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Diabetes and Its Complications. 2018;.
11. van Deutekom A, Heine R, Simsek S. The islet autoantibody titres: their clinical relevance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and the classification of diabetes mellitus. Diabetic Medicine. 2008;25(2):117-125.
30 12. Sun X, Yu W, Hu C. Genetics of Type 2 Diabetes: Insights into the Pathogenesis and Its Clinical Application. BioMed Research International. 2014;2014:1-15.
13. Hivert M, Vassy J, Meigs J. Susceptibility to type 2 diabetes mellitus—from genes to prevention. Nature Reviews Endocrinology. 2014;10(4):198-205.
14. Pozzilli P, Pieralice S. Latent Autoimmune Diabetes in Adults: Current Status and New Horizons. Endocrinology and Metabolism. 2018;33(2):147.
15. Buzzetti R, Zampetti S, Maddaloni E. Adult-onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management. Nature Reviews Endocrinology. 2017;13(11):674-686.
16. N S, Subhakumari K. Role of anti-GAD, anti-IA2 antibodies and C-peptide in differentiating latent autoimmune diabetes in adults from type 2 diabetes mellitus. International Journal of Diabetes in Developing Countries. 2015;36(3):313-319.
17. Østergaard J, Laugesen E, Leslie R. Should There be Concern About Autoimmune Diabetes in Adults? Current Evidence and Controversies. Current Diabetes Reports. 2016;16(9).
18. Liu L, Li X, Xiang Y, Huang G, Lin J, Yang L et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults With Low-Titer GAD Antibodies: Similar Disease Progression With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):16-21.
19. Pfeiffer A, Klein H. The Treatment of Type 2 Diabetes. Deutsches Aerzteblatt Online. 2014;.
20. Szepietowska B, Wawrusiewicz-Kurylonek N, Krętowski A, Górska M, Szelachowska M. Występowanie chorób autoimmunologicznych u pacjentów z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną u osób dorosłych — związek z genotypem HLA. Endokrynologia Polska. 2016;67(2):197-201.
21. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. The Lancet. 2014;383(9922):1084-1094.
22. Al-Majdoub M, Ali A, Storm P, Rosengren A, Groop L, Spégel P. Metabolite Profiling of LADA Challenges the View of a Metabolically Distinct Subtype. Diabetes. 2016;66(4):806-814.
23. Canivell S, Gomis R. Diagnosis and classification of autoimmune diabetes mellitus. Autoimmunity Reviews. 2014;13(4-5):403-407.
31 24. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G et al. Frequency, Immunogenetics, and Clinical Characteristics of Latent Autoimmune Diabetes in China (LADA China Study): A Nationwide, Multicenter, Clinic-Based Cross-Sectional Study. Diabetes. 2013;62(2):543-550.
25. Zaharia O, Bobrov P, Strassburger K, Bódis K, Karusheva Y, Scholz M et al. Metabolic Characteristics of Recently Diagnosed Adult-Onset Autoimmune Diabetes Mellitus. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2017;103(2):429-437.
26. Roh M, Jung C, Kim B, Mok J, Kim C. The prevalence and characteristics of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and its relation with chronic complications in a clinical department of a university hospital in Korea. Acta Diabetologica. 2010;50(2):129-134.
27. Lee S, Kwon H, Yoo S, Ahn Y, Yoon K, Cha B et al. Identifying latent autoimmune diabetes in adults in Korea: The role of C-peptide and metabolic syndrome. Diabetes Research and Clinical Practice. 2009;83(2):e62-e65.
28. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, Taskinen M, Tuomi T, Groop L et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care. 1999;22(8):1347-1353.
29. Olsson L, Grill V, Midthjell K, Ahlbom A, Andersson T, Carlsson S. Mortality in Adult-Onset Autoimmune Diabetes Is Associated With Poor Glycemic Control: Results from the HUNT Study. Diabetes Care. 2013;36(12):3971-3978.
30. Kumar A, de Leiva A. Latent Autoimmune Diabetes in Adults in North Indian Region: Assessment of β-Cell Function, Metabolic and Immunological Features. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2017;15(10):494-499.
31. Lohmann T, Kellner K, Verlohren H, Krug J, Steindorf J, Scherbaum W et al. Titre and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diabetologia. 2001;44(8):1005-1010.
