LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Miglė Francaitė-Daugėlienė
NĖŠČIŲJŲ NUTUKIMO PAPLITIMAS
IR ATOKIOSIOS GESTACINIO
DIABETO PASEKMĖS MOTINOMS
IR JŲ VAIKAMS
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
Disertacija rengta 2011–2018 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Medicinos akademijos Endokrinologijos institute.
Mokslinė vadovė
prof. dr. Džilda Veličkienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Me-dicinos akademija, biomeMe-dicinos mokslai, medicina – 06B).
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos aka-demijos medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkė
prof. dr. Rūta Jolanta Nadišauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).
Nariai:
prof. dr. Antanas Gulbinas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Me-dicinos akademija, biomeMe-dicinos mokslai, medicina – 06B);
prof. dr. Aušra Petrauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, visuomenės sveikata – 09B);
prof. dr. Algirdas Utkus (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);
prof. dr. Moshe Hod (Tel Avivo universitetas, biomedicinos mokslai, me-dicina – 06B).
Disertacija ginama viešame medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2018 m. liepos 5 d., 12 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Endokrinologijos klinikos auditorijoje.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Miglė Francaitė-Daugėlienė
THE PREVALENCE OF MATERNAL
OBESITY AND LONG-TERM
OUTCOMES OF GESTATIONAL
DIABETES FOR MOTHERS
AND THEIR OFFSPRING
Doctoral Dissertation Biomedical Sciences,
Medicine (06B)
Dissertation has been prepared at the Institute of Endocrinology of the Me-dical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2011–2018.
Scientific Supervisor
Prof. Dr. Džilda Veličkienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).
Dissertation is defended at the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences:
Chairperson
Prof. Dr. Rūta Jolanta Nadišauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).
Members:
Prof. Dr. Antanas Gulbinas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);
Prof. Dr. Aušra Petrauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Biomedical Sciences, Public Health – 09B);
Prof. Dr. Algirdas Utkus (Vilnius University, Biomedical Sciences, Me-dicine – 06B);
Prof. Dr. Moshe Hod (Tel Aviv University, Biomedical Sciences, Me-dicine – 06B).
Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on the 5th of July, 2018
at 12 p.m. at the Auditorium of the Department of Endocrinology of the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos.
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
ĮVADAS ... 8
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
2.1. Nėščiųjų nutukimo paplitimas ... 11
2.2. Gestacinio diabeto terminologija ... 11
2.3. Gestacinio diabeto paplitimas ... 12
2.4. Gestacinio diabeto diagnostika ... 13
2.5. Gestacinio diabeto rizikos veiksniai ... 15
2.6. Gestacinio diabeto patogenezė ... 18
2.7. Adipocitokinai ir inkretinai ... 19
2.8. Genetika ir epigenetiniai mechanizmai ... 20
2.8.1. TCF7L2 vieno nukleotido polimorfizmai ... 21
2.8.2. MODY ... 21
2.8.3. Epigenetinė modifikacija ... 22
2.9. Gestacinio diabeto kontrolė ... 22
2.10. Gestacinio diabeto gydymas ... 23
2.10.1. Dieta ... 23
2.10.2. Fizinis aktyvumas ... 23
2.10.3. Peroraliniai hipoglikemizuojantys preparatai ... 24
2.10.4. Insulinas ... 25
2.11. Gimdymo terminas ir gimdymo taktikos parinkimas ... 26
2.12. Gestacinio diabeto pasekmės motinoms ... 26
2.12.1. Nėštumo komplikacijos ... 26
2.12.2. Atokiosios pasekmės ... 27
2.13. Gestacinio diabeto pasekmės vaikams ... 28
2.13.1. Ankstyvosios pasekmės vaikams ... 29
2.13.2. Atokiosios pasekmės vaikams (vaikystė, paauglystė, suaugę) ... 30
2.14. Stebėjimas po nėštumo, komplikuoto gestaciniu diabetu ... 32
2.15. Gestacinio diabeto profilaktika ... 32
3. DARBO METODIKA ... 35
3.1. Etiniai aspektai, finansavimas ... 35
3.2. Tyrimo etapai ... 35
3.2.1. I tyrimo etapas – retrospektyvusis antsvorio/nutukimo paplitimo tyrimas ... 35
3.2.2. II tyrimo etapas – vienmomentis moterų, kurioms diagnozuotas GD nėštumo metu, ir jų vaikų tyrimas ... 36
3.3. Tiriamųjų kontingentas ... 37
3.3.1. Gestaciniu diabetu sirgusios moterys ... 37
3.3.2. Bendrosios populiacijos moterys ... 37
3.3.3. Vaikai, gimę tiriamosios populiacijos moterims ... 37
3.4. Tiriamųjų imties tūrio apskaičiavimas ... 38
3.5. Tyrimo dalyvių ištyrimo protokolas ... 39
3.5.1.1. Anketinės apklausos ... 39
3.5.1.2. Objektyvus tyrimas ... 39
3.5.1.3. Laboratoriniai tyrimai ... 41
3.5.1.4. DNR išskyrimas ir genotipavimo analizė ... 43
3.5.2. Vaikų, gimusių tiriamosioms moterims, tyrimas ... 45
3.6. Statistinė duomenų analizė ... 45
4. REZULTATAI ... 47
4.1. I tyrimo etapas – retrospektyvaus antsvorio/nutukimo paplitimo nustatymo tyrimo rezultatai ... 47
4.2. II tyrimo etapas – moterų, kurioms nėštumo metu nustatytas GD, tyrimo rezultatai ... 50
4.2.1. Kontingento charakteristika ... 50
4.2.2. Antropometriniai duomenys ... 52
4.2.3. Angliavandenių apykaita ... 54
4.2.4. GD gydymas nėštumo metu ... 60
4.2.5. CD nustatymo laikas ... 61
4.2.6. Atsparumas insulinui ... 63
4.2.7. Riebalų apykaita ... 64
4.2.8. Inkretinai ... 66
4.2.9. Metabolinis sindromas ... 69
4.2.10. Mityba ir fizinis aktyvumas ... 71
4.2.11. CD rizika ... 73
4.2.12. TCF7L2 VNP alelių paplitimas ... 74
4.3. Moterų, kurioms nėštumo metu nustatytas GD, ir bendrosios populiacijos TCF7L2 VNP alelių paplitimai ... 76
4.4. Vaikų, gimusių tiriamosioms moterims, tyrimo rezultatai ... 79
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 87
5.1. I tyrimo etapas – retrospektyvusis antsvorio/nutukimo paplitimo tyrimas ... 87
5.2. II tyrimo etapas – moterų, kurioms diagnozuotas GD nėštumo metu, ir jų vaikų tyrimas ... 88
5.2.1. AV apykaitos sutrikimas moterims po GD ... 89
5.2.2. MS ir ŠKL rizika moterims po GD ... 92
5.2.3. Adipocitokinai ir inkretinai ... 94
5.2.4. Gyvensenos ypatumai ... 96
5.2.5. Genetiniai tyrimai ... 96
5.2.6. Vaikų ilgalaikis stebėjimas ... 98
IŠVADOS ... 101
REKOMENDACIJOS ... 102
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 104
PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 134
SUMMARY ... 152
PRIEDAI ... 185
CURRICULUM VITAE ... 215
SANTRUMPOS
AH – arterinė hipertenzijaAKS – arterinis kraujo spaudimas AV – angliavandeniai
BCh – bendras cholesterolis BKS – bendrieji kūno skysčiai CD – cukrinis diabetas CP – Cezario pjūvis
DNR – dezoksiribonukleino rūgštis DPP-4 – dipeptidilpeptidazė-4 DR – diabetinė retinopatija
DTCh – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis GD – gestacinis diabetas
GTM – gliukozės tolerancijos mėginys GTS – gliukozės tolerancijos sutrikimas GLP-1 – į gliukagoną panašus peptidas 1
GIP – nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas HOMA-IR – atsparumo insulinui homeostazės tyrimo metodas HbA1c – glikozilintas hemoglobinas
JKS – juosmens-klubų santykis
IASF – informuoto asmens sutikimo formose IL – interleukinas
IRMA – imunoradiometrinis tyrimas KMI – kūno masės indeksas LKM – liesoji kūno masė
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas MODY – monogeninis diabetas
MS – metabolinis sindromas
MTCh – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis NCEP ATPIII – nacionalinė cholesterolio mokymo programa NPH – vidutinės trukmės insulinas
PSO – pasaulio sveikatos organizacija PKS – policistinių kiaušidžių sindromas RNR – ribonukleino rūgštis
RM – riebalų masė
RR – reliatyvi rizika
SGN – sutrikusi glikemija nevalgius ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos ŠSD – širdies susitraukimų dažnis ŠS – šansų santykis
TCF7L2 – transkripcijos faktorius 7L2 TDF – tarptautinė diabeto federacija Tg – trigliceridai
ĮVADAS
Nutukimas ir cukrinis diabetas (CD) – šių laikų epidemijos, kurių papli-timo didėjimas stebimas įvairaus amžiaus populiacijoje, taip pat ir repro-dukcinio amžiaus bei nėščioms moterims. Antsvoris ir nutukimas neigiamai veikia nėštumą, motinos ir vaisiaus sveikatą: dažniau nustatomas gestacinis diabetas (GD), arterinė hipertenzija (AH), vaisiaus makrosomija, atliekamos Cezario pjūvio (CP) operacijos [194, 217, 300]. Nėštumas – fiziologinė in-sulinui rezistentinė būsena, tad esant nepalankioms sąlygoms gali išsivystyti hiperglikemija. Nustatyta, jog netgi saiki hiperglikemija neigiamai veikia nėštumą ir vaisių – dažniau nustatomos nėštumo ir gimdymo komplikacijos, didesnis naujagimių bei kūdikių sergamumas. Žinoma, jog vaikai, nėštumo metu augę hiperglikeminėse sąlygose, ateityje dažniau turi antsvorį ar yra nutukę, jiems dažniau nustatomas angliavandenių/riebalų apykaitos sutriki-mas. Duomenų literatūroje apie atokiąsias GD pasekmes motinoms ir jų vaikams vis dar nėra daug. GD progresavimo į 2 tipo CD priežastys anali-zuojamos, tačiau dažniausiai tiriami galimi priežastiniai ryšiai pavieniais aspektais. Deja, trūksta sistematizuoto, platesnio požiūrio į tai, kas lemia didesnį moterų ir jų vaikų sergamumą ateityje. Ar tai yra nulemta genetinių, epigenetinių mechanizmų? Galbūt daugiausia įtakos turi mitybos įpročiai, fizinis aktyvumas ar kūno sudėtis? Duomenys įvairių tyrimų labai skirtingi ir dažnai priklauso nuo tiriamosios populiacijos [348]. Didėjant GD papli-timui, iškelti klausimai tampa dar aktualesni. Šiuo metu GD nustatomas vienam iš septynių nėštumų – tai pasaulinė visuomenės sveikatos problema [106, 226].
Tad išsikėlėme tikslą – įvertinti kūno sudėtį, angliavandenių ir riebalų apykaitą, gyvenseną bei genetinę predispoziciją 2 tipo CD išsivystymui moterims, kurioms nustatytas GD prieš 15 m. ar daugiau, ir jų vaikams – vėlyvoje paauglystėje ar suaugusiems. Tikslo įgyvendinimui, vykdėme du mokslinio tyrimo įgyvendinimo etapus: 1) nėščiųjų moterų antsvorio/nutu-kimo paplitimo nustatymas – GD sirgusių moterų paieška; 2) moterų, ku-rioms anamnezėje nustatytas GD, ir jų vaikų ištyrimas. Taip pat įvertinome vieno dažniausiai tiriamų genų GD sirgusioms moterims, TCF7L2
(trans-cription factor 7 like 2) 5 vieno nukleotido polimorfizmų (VNP) alelių
pa-plitimą bendrojoje populiacijoje ir mūsų tikslinėje tiriamojoje grupėje – moterims, kurioms anksčiau buvo diagnozuotas GD. Iki šiol TCF7L2 geno VNP aleliai nebuvo tyrinėti Lietuvos žmonių populiacijoje, todėl paplitimas nebuvo žinomas.
Intrauterinio laikotarpio hiperglikeminė aplinka neabejotinai veikia vaikų sveikatą, angliavandenių (AV) apykaitą ir tai yra viena iš 2 tipo CD
pato-genezės grandžių [86]. Duomenų apie suaugusius vaikus, kurių motinos sirgo GD, vis dar trūksta. Atlikti pavieniai suaugusių vaikų, kurių motinoms nustatytas GD, tyrimai [65, 86, 322]. Literatūros duomenų apie suaugusius vaikus nėra daug, palyginimas su broliais/seserimis atliktas pavieniuose tyrimuose [95, 130, 193, 295]. Mūsų atliktame darbe stengėmės užpildyti šią spragą tirdami moterų, kurioms nėštumo metu buvo nustatytas GD, ir tų pačių moterų vaikus, gimusius normalaus nėštumo sąlygomis. Tikimės, jog mūsų atliktas darbas bei sudarytos rekomendacijos turės ne tik teorinės nau-dos mokslo raidai, gydytojams, bet ir praktinės – rekomendacijos ir jų laiky-masis bus naudingi moterims, kurioms diagnozuotas GD, bei jų vaikams.
Darbo mokslinis naujumas ir aktualumas
Pasaulinėje mokslinėje literatūroje vis daugiau tyrinėjamos hiperglike-mijos nėštumo metu pasekmės motinos ir vaiko sveikatai. Šiuo metu yra duomenų apie artimąsias GD pasekmes, tačiau vis dar trūksta atokiųjų rezultatų. Dauguma autorių duomenis analizuoja siauru aspektu arba atlie-kami populiaciniai tyrimai, vertinantys tik antropometrinius duomenis. Mūsų atliktame tyrime, ieškojome galimų daugiaveiksnių sąsajų, kas galėtų lemti AV apykaitos sutrikimų vystymąsi tiek moterims, tiek jų vaikams praėjus 15–47 m. po GD komplikuoto nėštumo. Didžioji dauguma vaikų mūsų tyrime yra suaugę. Laikotarpis po GD yra vienas ilgiausių stebėtų mokslinėje literatūroje. Taip pat vertinome vaikų, gimusių po GD komp-likuoto nėštumo, ir jų brolių/seserų, gimusių po normalaus nėštumo, svei-katą. Tokio pobūdžio moksliniai tyrimai pavieniai, todėl tikimės, kad mūsų gauti rezultatai papildys esamą literatūrą. Tyrimo metu taip pat nustatėme ir
TCF7L2 VNP alelių paplitimą bendrojoje moterų populiacijoje ir
tiriamo-sioms moterims, kurioms nėštumo metu buvo nustatytas GD, bei jų vai-kams. Duomenų apie TCF7L2 VNP alelių paplitimą Lietuvoje iki šiol pub-likuota nebuvo, o VNP paplitimai stebimi skirtingi įvairiose populiacijose.
Esant dideliam reprodukcinio amžiaus moterų nutukimo paplitimui, dažniau nustatomas ir GD, kuris turi įtakos didesnam moterų ir jų vaikų sergamumui ateityje. Susidaro ydingas ratas: nutukimas-GD-nutukimas-CD. Tyrimo metu analizavome reprodukcinio amžiaus moterų nutukimo papli-timo ilgalaikius pokyčius, taip pat atokiąsias GD pasekmes ir jų pasireiški-mo laiką. Moterys, kurioms nėštupasireiški-mo metu nustatytas GD, turi didesnę metabolinio sindromo (MS) ir širdies-kraujagyslių ligų (ŠKL) riziką, todėl privalomas ilgalaikis pacienčių stebėjimas. Deja, nesant aiškių diagnostikos ir stebėjimo rekomendacijų, dažnai šios moterys nėra tinkamai stebimos ir apie metabolines ligas sužino tik pasireiškus jų komplikacijoms. Atlikę tyrimą, sudarėme moterų ir jų vaikų stebėjimo rekomendacijas, kurios, tikimės, leis pasiekti geresnių ilgalaikio stebėjimo po GD rezultatų.
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Įvertinti kūno sudėtį, angliavandenių ir riebalų apykaitą, gyvenseną bei genetinę cukrinio diabeto predispoziciją moterims, kurioms prieš 15 metų ar daugiau nustatytas gestacinis diabetas, ir jų vaikams.
Uždaviniai:
1. Įvertinti nėščiųjų moterų antsvorio/nutukimo paplitimą 30 metų laiko-tarpyje.
2. Įvertinti kūno sudėtį moterims, kurioms anamnezėje diagnozuotas gesta-cinis diabetas.
3. Įvertinti angliavandenių ir riebalų apykaitą, atsparumą insulinui, inkre-tinų koncentraciją moterims, kurioms anamnezėje diagnozuotas gesta-cinis diabetas.
4. Įvertinti moterų, kurioms anamnezėje diagnozuotas gestacinis diabetas, gyvenseną: mitybą ir fizinį aktyvumą.
5. Įvertinti 2 tipo cukrinį diabetą predisponuojančio TCF7L2 geno VNP (rs7901695, rs7903146, rs7895340, rs11196205, rs12255372) alelių pa-plitimus moterims, kurioms anamnezėje nustatytas gestacinis diabetas, ir palyginti su bendrosios populiacijos moterų TCF7L2 geno VNP papli-timais.
6. Palyginti tos pačios mamos vaikų, gimusių esant gestaciniam diabetui ir normaliam nėštumui, sveikatos būklę: antropometrinius parametrus, angliavandenių/riebalų apykaitą ir genetinę predispoziciją sirgti 2 tipo cukriniu diabetu.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
Literatūros apžvalga atlikta išanalizavus literatūrą lietuvių ir anglų kalba. Straipsniai atrinkti naudojant sisteminės apžvalgos ir metaanalizės (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses – PRISMA) atrankos sistemą iš Pubmed-Medline duomenų bazės. Į analizę įtraukti prospektyvūs kohortiniai, atvejo-kontrolės, retrospektyvieji medi-cininių duomenų bei vienmomenčiai tyrimai, nagrinėjantys GD ir atokiųjų pasekmių sąsajas. Naudoti raktiniai žodžiai „gestational diabetes“, „gesta-tional diabetes diagnostic“, „gesta„gesta-tional diabetes risk factors“, „long-term outcomes“, „obesity“, „offspring“, „gestational diabetes genetics and epi-genethics“, „TCF7L2“. Paskutinės paieškos data 2018 m. kovo 25 diena.
2.1. Nėščiųjų nutukimo paplitimas
Antsvorio ir nutukimo paplitimas pasaulyje didėja paskutinius penkis dešimtmečius [252]. Pastaruoju metu pasirodo publikacijų, teigiančių, jog nutukimo paplitimas pasaulyje stabilizavosi, tačiau ir toliau išlieka aukštas [23, 244, 306]. Deja, reprodukcinio amžiaus moterų (vertinant svorį iki nėš-tumo) antsvorio/nutukimo paplitimas ir toliau didėja [14, 109]. Nutukimas nėštumo metu skirtingose pasaulio šalyse stebimas 1,8–25,3 proc. [132].
Suaugusių Lietuvos žmonių gyvensenos tyrimo metu, kuris buvo atlie-kamas kas 2–4 m. nuo 1994 iki 2014 m., vertinta suaugusių Lietuvos gy-ventojų sveikata. Nustatyta, kad 20–44 metų amžiaus moterų nutukimo paplitimas per nurodytą laikotarpį ženkliai nesikeitė, o paskutiniais metais stebėta netgi kūno svorio mažėjimo tendencija [123-126]. Šie reprodukcinio amžiaus Lietuvos moterų duomenys prieštarauja įvairiems literatūros šal-tiniams.
Nutukimas nėštumo metu veikia nėštumo baigtį ir vaisiaus augimą. Antsvorį turinčioms ar nutukusioms moterims nėštumo metu dažniau nu-statomas GD, preeklampsija, vaisiaus makrosomija, atliekama CP operacija [217, 300]. Tai vienas dažniausiai nustatomų GD rizikos veiksnių, būtent todėl pasirinkome nustatyti ir ilgalaikę antsvorio/nutukimo kitimo ten-denciją.
2.2. Gestacinio diabeto terminologija
GD – tai nėštumo būklė, kurios metu nustatomas angliavandenių apy-kaitos sutrikimas, nesiekiantis tikrojo CD diagnostikos kriterijų rodiklių [17]. Ilgą laiką GD buvo laikoma bet kokio laipsnio hiperglikemija pirmą
kartą nustatyta nėštumo metu. Net ir aukšta glikemija (≥ 11,1mmol/l) ver-tinta kaip GD; neatmesta ir tikrojo CD galimybė [4, 21]. 2013 m. Pasaulio
sveikatos organizacija (PSO), remiantis The International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) paskelbtomis
rekomen-dacijomis, siūlo išskirti švelnią ir išreikšą hiperglikemiją nėštumo metu. Moteriai, kuriai nustatoma hiperglikemija, atitinkanti CD diagnostikos kri-terijus, tvirtinama CD diagnozė. Jei glikemija neviršija tikrojo CD kriterijų, tačiau yra aukštesnė už kritines GD ribas, nustatoma GD diagnozė [17, 225].
Terminą „gestacinis diabetas“ pirmasis pavartojo J. Pedersen 1967 m. [255].
2.3. Gestacinio diabeto paplitimas
Paskutiniais dešimtmečiais stebima GD didėjimo tendencija [36, 120, 191]. Guariguata L. su bendraautoriais publikuotoje analizėje nurodė, kad GD dažnis, remiantis PSO rekomenduotais diagnostikos kriterijais, svyruoja nuo 5,2 proc. (Japonijoje) iki 40,4 proc. (Jungtiniuose Arabų Emiratuose) visų nėštumų [131]. GD dažnis skiriasi rasinėse bei etnininėse grupėse, priklausomai nuo gyventojų charakteristikų (pvz.: amžiaus, kūno masės in-dekso) bei taikomų diagnostinių kriterijų [45, 120, 348]. Didelis GD pa-plitimas stebimas Pietryčių Azijos (23,1 proc.), Viduriniuose Rytuose bei Šiaurės Afrikos regionuose (22,3 proc.). Europoje, rečiausiai GD nustato-mas Belgijoje (6,3 proc.), dažniausiai – Ispanijoje (36,7 proc.) [131]. B. S. Buckley ir kt. autorių paskelbtoje apžvalgoje nustatytas GD paplitimas įvai-riuose Europos regionuose 1990–2008 m.: mažiausias GD paplitimas ste-bėtas Lietuvoje (0,7 proc. – literatūros šaltinis nenurodytas), didžiausias – Italijoje (22,3 proc.) ir Austrijoje (27,6 proc.) [63].
GD nustatomas net 47,9 proc. 45-49 metų amžiaus moterų ir tik 10,3 proc. 20–24 metų amžiaus moterų. Pasauliniu mastu, didžioji dauguma (91,6 proc.) GD nustatoma nedideles ar vidutines pajamas turinčiose šalyse [131]. 2013 m. PSO patvirtinus naujuosus GD diagnostikos kriterijus, GD paplitimas ženkliai padidėjo dėl žemesnės glikemijos nevalgius diagnostinės reikšmės (5,1 mmol/l). Skirtingi literatūros šaltiniai nurodo, jog pasikeitus diagnostiniams kriterijams, GD paplitimas padidėjo nuo 3 proc. iki 58,7 proc. [101, 115, 160, 187, 242, 334].
Lietuvos Higienos instituto sveikatos informacijos centro duomenimis,
GD paplitimas Lietuvoje tendencingai didėjantis: 2004 m. GD diagnozuotas 0,7 proc. nėščiųjų, 2010 m. – 1,3 proc., 2015 m. – 2,7 proc. [8]. 2012 m. Vilniaus gimdymo namuose besilankiusių nėščiųjų duomenimis, GD
dažniau nustatytas nutukusioms nėščiosioms (4,8 proc.), nei normalaus svorio ir antsvorio grupėje (1,9 proc.) (p = 0,036) [280].
Lietuvoje iki 2014 m. nebuvo visuotinai atliekamas gliukozės toleran-cijos mėginys (GTM) – tirtos tik moterys, turinčios GD rizikos veiksnių [10]. Publikuotų duomenų, deja, nedaug. Surinkę Kauno poliklinikose (Kal-niečių ir Dainavos) besilankiusių nėščiųjų duomenis, nustatėme GD pa-plitimą 1987–1989 metais 1,8 proc., 1996–1997 m. – 1,09 proc. moterų [34, 311]. 2010–2011 m. atliktame tyrime, stebimas ženkliai didesnis GD papli-timas. Pagal Lietuvoje naudotus GD diagnostikos kriterijus (GTM: 0 min. – 5,5 mmol/l ir/arba 120 min. – 7,8 mmol/l), GD nustatytas 12,9 proc. nėš-čiosioms. Pagal PSO (2013 m.) rekomenduojamus GD diagnostikos krite-rijus, GD nustatytas net 27,2 proc. [112]. Realus tikėtinas GD paplitimas mažesnis, kadangi nurodytame tyrime GTM atliktas ne visoms moterims, o tik nėščiosioms, turinčioms rizikos veiksnių, didinančių GD riziką ir dažnį.
2.4. Gestacinio diabeto diagnostika
O. Sullivan ir kt. autoriai dar 1960 m. įrodė, jog hiperglikemijos patikra, diagnostika ir gydymas nėščioms moterims, kurioms anksčiau nebuvo diag-nozuotas CD, turi teigiamos įtakos nėštumui [243]. Deja, ilgai tarptautinės ir vieningos GD patikros metodikos bei diagnostinių kriterijų neturėjome, kas neabejotinai veikė tiek motinų, tiek vaikų sveikatą, nes dalis hiperglikemijų nėštumo metu galėjo likti nediagnozuotos [2, 7, 12, 16, 328]. Agarwal M.M. publikuotame straipsnyje pateikiami aštuonių ligoninių gydytojų ir akušerių, užpildžiusių klausimynus apie GD diangostiką, duomenys. Publikacijoje skelbiama, jog gydytojai ir akušeriai naudojo net penkis skirtingus GD diagnostikos kriterijus. Ir nors tyrimas nedidelės apimties, tačiau atspindi problemos mastą [24]. Šiuo metu pasaulyje vis dar nėra vieningų GD diag-nostikos kriterijų [6, 7, 13, 17].
2008 m. paskelbti didelės apimties HAPO (angl. Hyperglycaemia and
Adverse Pregnancy Outcomes) tyrimo rezultatai nurodė neabejotiną net ir
nedidelės hiperglikemijos neigiamą poveikį nėštumui ir vaisiui. Tyrime dalyvavo daugiau nei 25 000 nėščiųjų, kurios buvo stebimos 9 šalyse. Nu-statyta, kad glikemijai nevalgius esant 5–5,2 mmol/l ar aukštesnei bei pra-ėjus 2 val. po 75 g gliukozės suvartojimo virš 7,8–8,7 mmol/l – didėja mak-rosomijos, CP, neonatalinės hipoglikemijos dažnis ir virkštelės C-peptido koncentracija [226].
Remiantis HAPO tyrimo rezultatais, 2010 m. IADPSG (angl.
Interna-tional Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) pateikė
hiper-glikemijos nėštumo metu diagnostikos rekomendacijas [225]. 2013 m. šioms rekomendacijoms pritarė ir PSO [17]. IADPSG ir PSO siūlo
hiper-glikemiją aptiktą nėštumo metu skirstyti į: CD nėštumo metu ir GD. CD nėštumo metu diagnozuojamas remiantis įprastiniais CD diagnostikos kriterijais: glikemija nevalgius ≥ 7,0 mmol/l arba praėjus 2 val. po 75 g gliu-kozės sunaudojimo ar bet kurio ėmimo metu gliukozei esant ≥ 11,1 mmol/l. GD diagnostikai siūloma nustatyti atliekant 3-jų taškų 75 g GTM (2.4.1 lentelė) [17, 225]. NICE 2015 m. išleistose rekomendacijose siūlomi kiti diagnostiniai kriterijai (2.4.1 lentelė) [13]. 2017 m. ACOG (The American
College of Obstetrics and Gynecologists) išleistose rekomendacijose visgi
siūloma tęsti ilgą laiką naudojamą „dviejų žingsnių“ GD patikrą. Pirmiausia atlikti 50 g gliukozės 1 val „iššūkio“ testą 24–28 nėštumo savaitę. Glike-mijai po 1 val viršijant 7,8 mmol/l, rekomenduojama atlikti 3 val. 100 g GTM. GD diagnozė patvirtinama Carperter/Coustan Conversion (CCC) arba National Diabetes Data Group (NDDG) kriterijais (priklausomai nuo populiacijos) (2.4.1 lentelė) [7].
Lietuvoje šiuo metu vadovaujamasi dviem skirtingais dokumentais (skirtais akušeriams-ginekologams ir endokrinologams), kuriuose nurodyti skirtingi GD diagnostikos kriterijai [10, 11]. Skirtingos GD diagnostikos rekomendacijos įneša painiavos, o kartu ir nepakankamos ar hiperdiag-nostikos, netinkamo ilgalaikio GD moterų stebėjimo. GD diagnostikos kriterijai nurodyti 2.4.1 lentelėje.
2.4.1 lentelė. Dažniausiai naudojami GD diagnostikos kriterijai Tiriamasis rodiklis PSO 2013 (IADPSG, ADA, Lietuvoje)
Lietuvoje (nebenau-PSO 1999 dojami) NICE 2015 ACOG 2017 CCC NDDG Glikemija neval-gius (0 min.) (mmol/l) 5,1–6,9 ≥ 5,5 ≥ 7,0 (6,1) ≥ 5,6 5,3 5,8 GTM 75 g 75 g 75 g 75 g 100 g 100 g Glikemija 60 min (mmol/l) 10,0 10,0 10,6 Glikemija po 120 min (mmol/l) 8,5–11,0 ≥ 7,8 ≥ 7,8 ≥ 7,8 8,6 9,2 Glikemija po 180 min (mmol/l) 7,8 8,0 Diagnozės
Visuotinė nėščiųjų patikra dėl GD siūloma 24–28 nėštumo savaitę, re-miantis ACOG, PSO, ADA, NICE rekomendacijomis [6, 17]. Jei patolo-giniai glikemijos rodikliai, atitinkantys GD kriterijus, nustatyti anksčiau, GD diagnozė gali būti patvirtinta bet kuriuo nėštumo laikotarpiu [17].
Glikozilintas hemoglobinas (HbA1c). NICE rekomendacijose
nurodo-ma HbA1c tirti iškart nustačius GD diagnozę įvertinimui dėl galimo prie-gestacinio diabeto, tačiau vėlesnių konsultacijų metu HbA1c tyrimas gli-kemijų kontrolei netikslingas [13]. Nėra įrodytos HbA1c tyrimo naudos GD diagnostikai [209].
GTM atlikimas. Standartinis GTM turi būti atliktas nėščiajai ryte,
ne-valgiusiai 8–14 val: 75 g gliukozės turi būti ištirpinta 250–300 ml van-denyje. Glikemija tiriama nevalgius, praėjus 1 ir 2 val. po 75 g gliukozės suvartojimo. Jei nors viena glikemijos diagnostinė reikšmė viršija nurodytus GD diagnostikos kriterijus – patvirtinama GD diagnozė [17].
2.5. Gestacinio diabeto rizikos veiksniai
GD ir 2 tipo CD rizikos veiksniai daugeliu atvejų yra tokie patys. Tai rodo, jog šios ligos yra labai panašios savo priežastiniais mechanizmais ir patogeneze. Moterys, kurioms nustatytas GD, turi didesnę riziką susirgti ir 2 tipo CD [257].
Pagrindiniai GD rizikos veiksniai
Amžius. Literatūros duomenimis, GD rizika didėja, didėjant nėščiosios
amžiui. Skirtingi literatūros duomenys nurodo skirtingą amžiaus ribą di-desnei GD rizikai (25–35 m. ir vyresnės moterys), tačiau tai yra neabe-jotinas rizikos veiksnys GD išsivystymui. Amžiui didėjant GD rizika ženk-liai didėja: ŠS (šansų santykis) 2,59 (95 proc. PI (pasikliautinis intervalas): 1,84–3,67) 25–29 metų amžiuje ir 10,85 (95 proc. PI 7,72–15,25) vyres-nėms nei 35 metų moterims [5, 186]. GD rizika moteriai, vyresnei nei 25 m. amžiaus, kiekvienais metais didėja apie 4 proc. (95 proc. PI 2–6) [304].
Antsvoris/nutukimas. Labiausiai paplitęs rizikos veiksnys, susijęs su
padidėjusiu atsparumu insulinui [73]. Chu SY ir kt. autorių metaanalizės duomenimis, nekoreguotas ŠS GD išsivystymui antsvorį turinčioms, nutu-kusioms ar labai nutunutu-kusioms moterims yra atitinkamai 2,14 (95 proc. PI 1,82–2,53), 3,56 (95 proc. PI 3,05–4,21) ir 8,56 (95 proc. PI 5,07–16,04) lyginant su normalaus svorio moterimis [83]. Kiti autoriai nurodo netgi dar didesnę GD riziką antsvorį turinčioms, nutukusioms moterims [174]. Svo-rio didėjimas tarp nėštumų taip pat didina GD riziką: moterims priaugu-sioms svorio 1–1,9 kūno masės indekso (KMI) vienetus GD ŠS 1,71 (95 proc. PI 1,42–2,07), 2,0–2,9 KMI vienetus GD ŠS 2,46 (95 proc. PI
2,00–3,02), 3,0 ar daugiau KMI vienetų GD ŠS 3,4 (95 proc. PI 2,81–4,12) lyginant su moterimis, kurios tarp nėštumų svorio nepriaugo [104, 305].
Pernelyg didelis svorio prieaugis nėštumo metu. Per didelis svorio
pa-didėjimas pirmąjį nėštumo trimestrą reikšmingai didina GD riziką nepri-klausomai nuo kūno svorio iki nėštumo [103]. Neprinepri-klausomai nuo amžiaus, rūkymo, rasės, GD stebėtas iki 43 proc. dažniau moterims, kurios priaugo daugiau nei rekomenduojama svorio pirmoje nėštumo pusėje (koreguotas ŠS 1,4 (95 proc. PI 1,1–1,9)) [72, 143, 211].
Mažas fizinis aktyvumas. Yra žinoma, jog reguliarus fizinis aktyvumas
iki nėštumo ir nėštumo metu mažina GD riziką [40, 343]. Fizinis aktyvumas mažina riebalinę masę bei svorio priaugimą nėštumo metu, didina audinių jautrumą insulinui [56, 162, 266]. Fiziškai neaktyvioms moterims GD rizika yra didesnė (ŠS 4,12, (95 proc. PI 2,28–7,43), p = 0,001) nei fiziškai akty-vioms nėščiosioms nepriklausomai nuo amžiaus, KMI bei šeiminės anam-nezės [236].
Etninės grupės. Priklausymas tam tikrai etninei grupei – vienas
se-niausiai žinomų GD rizikos veiksnių [55]. Literatūros duomenimis, GD dažniau nustatomas Australijos aborigenėms, Vidurio Rytų regiono (Libano, Sirios, Irano, Irako, Afganistano) moterims, Azijos indžių populiacijoje bei Ramiojo vandenyno salų gyventojoms nei baltaodėms moterims [55, 140, 143, 147, 157, 268].
GD anamnezėje. Moterims, kurioms ankstesnių nėštumų metu
nusta-tytas GD, pakartotinio GD rizika didesnė nei moterų, kurių angliavandenių apykaita nėštumo metu buvo normali (ŠS 13,2; 95 proc. PI 12,0–14,6). Tre-čio nėštumo metu, jei ankstesni abu nėštumai buvo komplikuoti GD, rizika dar labiau didėja (ŠS 25,9; 95 proc. PI 17,4–38,4) [119, 212].
2 tipo CD anamnezė giminėje (ypač tarp pirmos eilės giminaičių).
Moterims, turinčioms 2 tipo CD sergančių artimųjų, GD išsivystymo nėš-tumo metu ŠS 3,46 (95 proc. PI 2,80–4,27) [77, 82, 138, 171, 232, 278].
Anamnezėje gimdžiusi didelio svorio naujagimį. Moterys, anksčiau
gimdžiusios didelio svorio naujagimius, turi 2 kartus didesnę GD riziką se-kančio nėštumo metu [293].
Metabolinis sindromas. Moterims, kurioms nustatytas MS, GD
išsi-vystymo nėštumo metu ŠS 3,17 (95 proc. PI 1,06–9,50) [78]. Lėtinė AH didina GD reliatyvią riziką (RR) iki 2,03 (95 proc. PI 1,19–3,44) [141, 222].
Policistinių kiaušidžių sindromas (PKS). PKS būdinga lėtinė
anovu-liacija, atsparumas insulinui ir androgenų perteklius [302]. Moterims, ku-rioms patvirtintas PKS, GD rizika yra 2,4–2,8 kartų didesnė nepriklausomai nuo amžiaus ar rasės/etniškumo nei moterims be PKS [205, 275, 321].
Rūkymas. Duomenys dėl rūkymo kaip GD rizikos veiksnio yra
moterims, tuo tarpu kiti – nenurodo [221, 231, 332]. Sisteminės apžvalgos autoriai nustatė prieštaringus rezultatus greičiausiai dėl nedidelės apimties, rūkymo įpročių bei skirtingų cigarečių sudėties [332]. Leng J. ir kt. autorių duomenimis, netgi pasyvus rūkymas, nepriklausomai nuo kitų rizikos veiksnių, didina GD riziką [196]. Taip pat nustatyta, jog gausus rūkymas (> 25 cig/d.) nėštumo metu, didina šių moterų dukrų GD riziką (ŠS 1,98 (95 proc. PI 1,18–3,30, p = 0,01) [43]. Manoma, kad rūkymas stiprina nutu-kimo poveikį uždegiminiams procesams, sąlygoja oksidacinį stresą, sustip-rina neigiamą poveikį genomui ir didina atsparumą insulinui [96, 314].
Nėščiosios moters gimimo svoris. Mažas nėščiosios gimimo svoris
(< 2600 g) yra nepriklausomas GD rizikos veiksnys koregavus riziką pagal amžių, šeiminę CD anamnezę, svorį iki nėštumo [149, 349]. Lyginant su normalaus gimimo svorio moterimis, mažo gimimo svorio moterims GD išsivystymo nėštumo metu ŠS 1,89 (95 proc. PI 1,088–3,285, p = 0,023) [293]. Motinos gimimo svoriui mažėjant 500 g, GD rizika didėja 11 proc. (ŠS 1,11, 95 proc. PI 1,02–1,12) [245]. Tikslus mechanizmas nėra aiškus, tačiau manoma, kad mažas gimimo svoris yra susijęs su nepakankama mityba nėštumo metu, dėl ko pakenkiamos kasos ß-ląstelės ir sutrikdoma insulino sekrecija [150]. Didelis nėščiosios gimimo svoris taip pat yra GD rizikos veiksnys – GD ŠS 1,97 (95 proc. PI 1,12–3,45) [85].
Miego trukmė ir knarkimas. Literatūros duomenimis, GD rizika didėja
moterims, kurių miego trukmė nėštumo metu yra nepakankama (iki 4 val.; iki 7 val.) [32, 68, 269]. Knarkiančioms moterims taip pat dažniau nustato-mas GD nei neknarkiančioms moterims (ŠS 2,10; 95proc. PI 1,31–3,35) [270]. Tikslūs miego trūkumo mechanizmai sąlygojantys hiperglikemiją nėra aiškūs. Manoma, kad skatinami medžiagų apykaitos ir neuroendo-krininės sistemos pokyčiai (veikiama pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis), aktyvinama simpatinė nervų sistema, dėl ko didėja atsparumas in-sulinui, aktyvinama gliukoneogenezė ir vystosi GTS ar CD [307-309]. Taip pat stebėta didesnė GD rizika moterims, kurios miegodavo ilgiau nei 9 val., tačiau priežastinis mechanizmas išlieka neaiškus [329].
Žema vitamino D koncentracija. 2012 m. publikuotos sisteminės
ap-žvalgos autoriai aprašė, jog žema vitamino D koncentracija lemia didesnį GD dažnį nėščiosioms ŠS 1,61 (95 proc. PI 1,19–2,17) [262]. Esant žemai vitamino D koncentracijai, didesnis GD paplitimas stebėtas nepriklausomai nuo amžiaus, KMI bei gestacijos laiko [233]. Nustatyta, jog GD dažnis didėja esant išreišktam vitamino D trūkumui (mažiau nei 10 ng/l) [184]. Vėliau publikuotų tyrimų, atliktos sisteminės apžvalgos ir metaanalizės rezultatai taip pat patvirtino GD sąsajas su vitamino D trūkumu [37, 184, 234, 331]. Manoma, kad žema vitamino D koncentracija didina atsparumą insulinui [79, 184].
Kraujo grupės. Duomenys dėl šio rizikos veiksnio yra prieštaringi.
Japonų atliktame tyrime nustatyta, kad moterys, kurių kraujo grupė AB, GD ŠS 2,73 (95 proc. PI 1,64–4,57) lyginant su moterimis, turinčiomis O, A ar B kraujo grupes [298]. Tokie patys rezultatai stebėti ir kitų autorių [165, 294]. Tuo tarpu Kinijoje atliktame tyrime nustatyta, jog AB grupė kelia mažesnę riziką GD vystymuisi nei O, A ar B grupės [342]. M. Kanat ir bendraautorių atliktame tyrime GD stebėtas dažniau moterims, kurių kraujo grupė nesutapo su vaisiaus kraujo grupe, nei toms moterims, kurių kraujo grupė sutapo su vaisiaus kraujo grupe (p = 0,045). Rhesus faktoriaus nesutapimas motinos-vaisiaus kraujo grupėse nedidino GD išsivystymo rizikos [164].
Gliukozurija. Gliukozė šlapime nėštumo metu nustatoma dažniau nei
diagnozuojamas GD. Gliukozuriją sąlygoja didėjantis inkstų pralaidumas gliukozei. Moterims, kurioms nustatyta gliukozurija, reikšmingai dažniau nustatytas ir GD (12,8 vs 2,9 proc., p = 0,003) [128]. Moterims, kurioms nustatyta gliukozurija, GD ŠS 9,07 (95 proc. PI 2,6–63,7) [290]. Tačiau bendras šlapimo tyrimas neturėtų būti diagnostinis tyrimas GD nustatymui dėl mažo tyrimo jautrumo ir neigiamos prognostinės vertės [64].
Bloga akušerinė anamnezė. Ankstesnis savaiminis persileidimas ar
indukuotas nėštumo nutraukimas didina GD riziką RR 1,41 (95 proc. PI 1,18–1,68), ankstesnių nėštumų metu gimęs negyvagimis – 1,80 (95 proc. PI 1,08–3,01), mažo gimimo svorio naujagimis anamnezėje – 1,48 (95 proc. PI 1,03–2,14), didelio gimimo svorio naujagimis anamnezėje – 1,51 (95 proc. PI 1,18-1,93) [222].
Daugiavaisis nėštumas. GD rizika daugiavaisio nėštumo metu didėja.
Dvynių nėštumo metu GD ŠS 2,2 (95 proc. PI 1,4–3,6) duomenis kore-guojant pagal amžių, etniškumą, KMI, AKS, rūkymą, [273].
Genetinė predispozicija angliavandenių apykaitos sutrikimui. Tyrimų
duomenimis, GD ir 2 tipo CD genetiniai komponentai yra labai panašūs. GD asocijuoti genų VNP (vieno nukleotido polimorfizmas) įvairiose populia-cijose skiriasi. Dauguma genų yra susiję su insulino sekrecijos reguliavimu (TCF7L2, GCK, KCNJ11, CDKAL1, IGF2BP2, MTNR1B), taip pat nusta-tytos ir sąsajos su genais, susijusais su atsparumu insulinui (IRS1) [341]. Detaliau genetinė predispozicija išdėstyta 2.7 skyriuje „Genetika ir epi-genetiniai mechanizmai“.
2.6. Gestacinio diabeto patogenezė
Padidėjęs atsparumas insulinui yra fiziologinis pokytis nėštumo metu. Normalaus nėštumo metu padidėjusį atsparumą insulinui kompensuoja didesnis kiekis insulino, išskiriamo kasos β ląstelių. Tai padeda palaikyti gliukozės kiekį kraujyje, didėjant atsparumui insulinui [289]. Nėštumo metu
atsparumas insulinui didėja dėl placentos išskiriamų hormonų (žmogaus placentos laktogeno, kortizolio, progesterono, estradiolio, prolaktino) bei uždegimo mediatorių, citokinų koncentracijos. Padidėjęs atsparumas insulinui apibrėžiamas kaip sumažėjęs taikininių audinių (kepenų, raumenų arba riebalinio audinio) biologinis atsakas į insulino koncentraciją. Atspa-rumas insulinui gali būti kelių lygmenų: pre-receptoriaus (anktikūniai prieš insuliną), receptoriaus lygmenyje (sumažėjęs receptorių skaičius ląstelėje), po-receptorinis (intraląstelinio insulino signalo perdavimo defektai) [73]. Įprastai, moters organizme nėštumo metu kasos ląstelės hiperplazuoja ir patenkina didesnį insulino poreikį [31]. Normalaus nėštumo metu padidėjęs kasos β ląstelių sekrecinis aktyvumas gali lemti net iki dviejų kartų didesnę insulino sekreciją nėštumo pabaigoje nei prieš nėštumą. Tuo tarpu GD ser-gančių nėščiųjų insulino sekrecijos augimas nėštumo metu būna nepa-kankamas, kad kompensuotų padidėjusį atsparumą insulinui [31, 105, 230, 289]. Padidėjęs atsparumas insulinui yra ne vienintelis GD išsivystymą le-miantis veiksnys. GD nėštumo metu taip pat stebima didesnė leptino kon-centracija ir leptino geno ekspresija visceraliniame riebaliniame audinyje, padidėję uždegiminiai mediatoriai TNF-α, IL-6, IL-8, IL-18; sumažėjusi adiponektino ir IL-10 koncentracija [39, 73, 105, 175, 182]. Manoma, kad nėščiosios glikemijos metabolizmui turi įtakos ir inkretinai (GLP-1 – į gliu-kagoną panašus peptidas 1 ir GIP – nuo gliukozės priklausomas insu-linotropinis polipeptidas) [238].
2.7. Adipocitokinai ir inkretinai
Adipocitokinai (adiponektinas, leptinas, TNF-α, rezistinas ir kt.) – tai riebalinio audinio išskiriami hormonai, veikiantys medžiagų metabolizmą, kurių koncentracijos pokyčiai gali būti medžiagų apykaitos patologijų priežastimi [70]. GD komplikuoto nėštumo metu pakinta adipocitokinų koncentracija [327].
GD nėštumo metu didėja oksidacinis stresas labiau nei fiziologinio nėštumo metu, galintis sąlygoti ir adipocitokinų koncentracijos pokyčius [22, 97, 188]. Sisteminės apžvalgos ir metaanalizės autoriai nustatė reikšmingai aukštesnę leptino ir žemesnę adiponektino koncentraciją GD sergančioms moterims [41, 340]. Pakitusi adipocitokinų koncentracija ankstyvą nėštumo laiką, didina GD riziką nepriklausomai nuo motinos rie-balų masės [31]. Yra duomenų, kad ankstyvas žemos adiponektino koncen-tracijos nustatymas galėtų padėti anksčiau diagnozuoti didelės rizikos gru-pės moterims GD nėštumo metu [148]. Nutukusiems žmonėms, adipoci-tokinų koncentracijos pokyčiai, sąlygojami uždegiminių procesų riebalinia-me audinyje, mažina organizmo jautrumą insulinui kepenyse ir rauriebalinia-menyse
bei didina CD riziką. Adipocitokinų koncentracijos pokyčiai gali tiesiogiai veikti hipotaliamo centrus, didindami apetitą ir mažindami energijos su-naudojimą [117]. Žema adiponektino ir padidėjusi leptino koncentracija yra ne tik GD rizikos veiksnys, tačiau ir stiprus 2 tipo CD rizikos veiksnys nepriklausomai nuo amžiaus, lyties, KMI ir lipidų koncentracijos [100, 219, 315].
Inkretinai (GLP-1 ir GIP) – tai žarnyno gleivinės endokrininių ląstelių išskiriami hormonai, veikiantys insulino sekreciją [27]. Inkretinų efektas – tai inkretinų poveikis, susijęs su insulino sekrecijos padidėjimu skiriant gliukozę per burną, lyginant su intraveniškai skiriama gliukoze. CD ser-gantiems pacientams inkretinų veikimas ir nuo jo priklausoma insulino sekrecija mažėja, galimai dėl patologinio kasos beta-ląstelių atsako ar genetinių faktorių inicijuojančių inkretinų rezistentiškumą [27]. GLP-1 ir GIP veikia motinos metabolizmą ir svorį nėštumo metu bei vaisiaus augimą [238]. Yra duomenų, kad inkretinų koncentracija GD sirgusioms ir kont-rolinės grupės moterims nesiskiria [215]. Tuo tarpu kiti autoriai stebi su-mažėjusį inkretinų efektą GD sirgusioms moterims [111, 179, 250]. Taip pat stebėta didesnė GLP-1 nevalgius bei GIP po valgio koncentracija GD metu [60, 84]. Ilgalaikio vaikų, kurių motinoms nustatytas GD, stebėjimo tyrime nustatyta žemesnė GLP-1 nevalgius koncentracija nei kontrolinės grupės vaikams [168].
Sumažėjęs inkretinų efektas GD ir 2 tipo CD sergančioms pacientėms ro-do bendras patogenetines hiperglikemijos priežastis, tačiau inkretinų mecha-nizmas vis dar nėra iki galo išaiškintas.
2.8. Genetika ir epigenetiniai mechanizmai
Nustatyta daugybė skirtingų genų lokusų VNP (TCF7L2, KCNJ11,
CDKAL1, KCNQ1, CDKN2A/CDKN2B, HHEX/IDE, IGF2BP2, SLC30A8, TCF2, FTO, PPARG, MTNR1B, ARHGEF11, PLXND1, NFE2L3, IRS1, GCK, -30G/A, RXRG, RXRA, GC, E23K, IGF2BP2, Gly972Arg, CCL2),
susijusių su GD [114, 154, 257, 274, 297, 319, 325, 335]. Skirtingose po-puliacijose, genų VNP paplitimas ir sąsajos su GD skiriasi [154, 274, 325, 335]. Moterims, turinčioms GCK geno mutaciją, taip pat nustatoma aukš-tesnė glikemija, dažnai atitinkanti GD kriterijus [114]. Minėtų VNP sąsajos taip pat nustatytos ir 2 tipo CD sergančioms ar nutukusioms moterims, rodančias tas pačias hiperglikemijos patogenetines priežastis [114, 154].
2.8.1. TCF7L2 vieno nukleotido polimorfizmai
TCF7L2 VNP rs7903146 turi labai stiprias sąsajas su 2 tipo CD įvairiose
etninėse grupėse [74, 127]. TCF7L2 yra vienas dažniausiai tiriamų genų moterims, kurioms nustatytas GD [336]. Nustatytas stiprus ir nuoseklus ryšys tarp skirtingų populiacijų ir TCF7L2 VNP bei GD [341]. Stebėtos
TCF7L2 sąsajos su GD Europos kaukaziečių, Azijos ir Meksikos
ameri-kiečių populiacijose [81, 146, 207, 272].
TCF7L2 lokalizacija 10q25.3 chromosomoje ir yra atsakingas už kraujo
gliukozės homeostazę [204]. Tikslus TCF7L2 mechanizmas CD vystymuisi nėra išsamiai ištirtas, tačiau manoma, kad CD išsivysto sumažėjus kasos ß-ląstelių ir/ar sutrikus jų funkcijai [137]. Liu ir kt. autoriai nustatė TCF7L2 VNP rs290487, rs6585194 ir rs7094463 sąsajas su atsparumu insulinui ir insulino sekrecija pacientėms, kurioms nustatytas GD [203]. Taip pat kelta hipotezė, kad TCF7L2 gali reguliuoti proglukagono geno ekspresiją [127]. Svarbi TCF7L2 reguliacinė kasos ß-ląstelių proliferacijos ir inkretinų (GLP-1, GIP) sintezės funkcija enteroendokrininėse ląstelėse [156, 299]. TCF7L2 taip pat veikia kepenų gliukozės metabolizmą greičiausiai slopindamas gliukoneogenezę bei reguliuoja riebalų metabolizmą [58, 151]. TCF7L2 rs7903146 T alelis gali būti susijęs su ŠKL rizika [279].
Zhang ir kt. autorių sisteminėje apžvalgoje nustatyta stipriausia asociacija tarp GD rizikos ir TCF7L2 geno T alelio VNP rs7903146 ŠS 1,44 (95 proc. PI 1,29–1,60, p < 0,001) ir T alelio VNP rs12255372 ŠS 1,46 (95 proc. PI 1,15–1,84, p = 0,002) [341]. Nustatyta ir daugiau TCF7L2 VNP rs290487, rs6585194 ir rs7094463, kurie reikšmingai susiję su GD [155].
2.8.2. MODY
MODY diabetas (angl., Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) nėštumo metu gali būti klaidingai diagnozuotas kaip GD, ypatingai jei yra išreikšta šeiminė CD anamnezė.
Danijoje atliktame tyrime, publikuotame 2017 m., nustatytos patologinės monogeninių diabetų mutacijos 5,9 proc. moterų, sirgusių dieta koreguotu GD. Nustatyta galimai patogeniniai MODY1 (HNF4A), MODY2 (GCK), MODY3 (HNF1A), MODY5 (HNF1B) ar MODY10 (INS) variantai [121]. Indijoje atlikto tyrimo autoriai nustatė MODY2 (GCK), MODY4 (PDX1), MODY6 (NEURD1), MODY10 (INS) mutacijas moterims, kurioms nusta-tyta hiperglikemija nėštumo metu. Daugeliu atvejų glikemija atitiko tikrojo CD kriterijus, o pacientės turėjo išreikštą CD anamnezę [102]. MODY2 diabeto paplitimas nėštumo metu stebėtas 0,5–1 proc. [76, 287]. Chakera A. J. su bendraautoriais nustatė jog moterims, kurioms nustatytas GD, MODY2
diabeto tikimybė didesnė jei KMI < 25 kg/m², o glikemija nevalgius ≥ 5,5 mmol/l [76]. Nėštumo metu tikslinga atskirti MODY2 (GCK) nuo GD, kadangi nėštumo priežiūra abiem atvejais skiriasi ir turi įtakos perina-talinėms išeitims [75].
2.8.3. Epigenetinė modifikacija
Didelis 2 tipo CD ir nutukimo paplitimas išsivysčiusiose šalyse negali būti paaiškinti vien gausia mityba, mažu fiziniu aktyvumu, genetiniais veiksniais. Epidemiologiniai duomenys rodo, kad nepageidaujama intra-uterinė aplinka, ypač maisto medžiagų trūkumas ar perteklius, yra susijusi su padidėjusia įvairių ligų rizika palikuonims [135, 282]. GD yra viena būklių, sudarančių sąlygas epigenetiniams pokyčiams [261]. Intrauterinė hiperglikemija yra susijusi ne tik su padidėjusiu perinataliniu sergamumu ir mirtingumu, bet ir su padidėjusia nutukimo, medžiagų apykaitos, širdies ir kraujagyslių ligų rizika suaugusiems palikuonims [271, 284, 286]. Duomenys rodo, kad vaisiaus perteklinė mityba sukelia nuolatinius epigenetinius vystymosi genų pokyčius, kurie veikia neuroendokrinines funkcijas, ener-gijos homeostazę ir medžiagų apykaitą [122, 195].
Epigenetinė genomo modifikacija perduoda genų ekspresiją būsimoms kartoms. Epigenetiniai mechanizmai kontroliuoja genų ekspresijos mode-lius, nekeičiant DNR sekos [323]. Nustatyti mažiausiai trys veiksniai, ga-lintys pakeisti epigenetinę informaciją: histono modifikacijos, dezoksi-ribonukleino rūgšties (DNR) metilinimas ir nekoduojančios dezoksi-ribonukleino rūgšties (RNR) [260].
Ankstyvojo vystymosi metu epigenomas yra daug labiau pažeidžiamas aplinkos veiksnių nei vėliau gyvenime, tad vengdami nepalankių aplinkos veiksnių intrauteriniu laikotarpiu galime sumažinti suaugusių žmonių sergamumą [195].
2.9. Gestacinio diabeto kontrolė
NICE siūlomi kriterijai: glikemija nevalgius ≤ 5,3 mmol/l, 1 val. po valgio ≤ 7,8 mmol/l, 2 val. po valgio ≤ 6,4 mmol/l [13]. ACOG ir ADA rekomenduojami glikemijų kontrolės rodikliai: nevalgius ≤ 5,3 mmol/l, 1 val. po valgio ≤ 7,8 mmol/l, 2val po valgio ≤ 6,7 mmol/l [6, 7]. Lietuvos akušerių-ginekologų draugija rekomenduoja laikytis pastarųjų glikemijos kontrolės kriterijų [10].
2.10. Gestacinio diabeto gydymas 2.10.1. Dieta
Mitybos korekcija turėtų būti rekomenduota iškart po GD diagnozės nustatymo – tai pagrindinis GD gydymo metodas [13, 326]. Pacientės turėtų laikytis sveikos mitybos rekomendacijų: aukšto glikeminio indekso maisto produktai turėtų būti pakeisti į maisto produktus, turinčius žemą glikeminį indeksą. Mitybos rekomendacijas turėtų išdėstyti dietologas [13]. Viana L. V. ir kt. autorių atlikta sisteminė apžvalga ir metaanalizė nurodo, kad žemo glikeminio indekso dieta gerina perinatalines išeitis (mažina naujagimių gimimo svorį) ir nesukelia jokių pašalinių reiškinių [326]. Laikantis tokios mitybos, didėja jautrumas insulinui bei mažėja gydymo insulinu poreikis [46, 208]. Hernandez T. L. ir kt. autorių atliktame tyrime nustatyta, jog moterims, kurioms nustatytas GD, dieta su daugiau sudėtingųjų angliavan-denių (AV), mažiau riebalų, turi didesnį riebalinio audinio jautrumą insu-linui bei mažesnę prouždegiminių genų ekspresiją, nei moterims, kurioms skirta mažiau AV/daugiau riebalų turinti dieta [144]. Dietos, ribojančios angliavandenių ar bendros sunaudojamos energijos kiekį, nesąlygojo geres-nių nėštumo išeičių [326]. 2016 m. publikuoto tyrimo autoriai nestebėjo skirtumų perinatalinėms išeitims tarp žemo glikeminio indekso dietos ir tu-rinčios didesnį skaidulų kiekį dietos [216].
Laikantis mitybos rekomendacijų bei padidinus fizinį aktyvumą GD metu tikėtinos geresnės nėštumo išeitys – mažesnis naujagimių makrosomijų daž-nis ir svorio prieaugis motinoms [38].
2.10.2. Fizinis aktyvumas
Iš anksto suplanuotas fizinis aktyvumas bei programa, efektyviai at-liekami fizinio aktyvumo pratimai yra vienas iš sėkmingų GD gydymo ele-mentų [88, 251]. Fizinis aktyvumas padidina jautrumą insulinui bei suma-žina atsparumą insulinui [62]. Bendrosios gairės skatina šias moteris už-siimti vidutinio intensyvumo aerobikos ir jėgos treniruotėmis, taip pat re-komenduojamas lengvas fizinis aktyvumas gamtoje. Pratimų programas turėtų parengti tinkamai apmokyti ir kvalifikuoti specialistai, turintys žinių, mokymų ir patirties, kad suprastų asmens fiziologinius poreikius ir galimus pavojus [251]. Rekomenduojama, kad moterys, kurioms nustatytas GD, atliktų tiek aerobinius, tiek pasipriešinimo pratimus vidutinio intensyvumo krūviu, mažiausiai tris kartus per savaitę po 30–60 min/d [13, 251].
Nesikoreguojant glikemijoms per 1–2 sav, turėtų būti skiriamas medika-mentinis gydymas [13].
Tyrimai rodo, kad 70–85 proc. moterų, kurioms nustatytas GD, gali būti gydomos nemedikamentinėmis priemonėmis: gyvenimo būdo korekcija, mitybos rekomendacijomis [6].
2.10.3. Peroraliniai hipoglikemizuojantys preparatai
Nors nėra patvirtinti JAV maisto ir vaistų administracijos (angl. Food
and Drug Administration, FDA), peroraliniai hipoglikemizuojantys
prepa-ratai GD gydymui yra skiriami. NICE, ACOG, ADA nurodo metforminą kaip vieną medikamentinio gydymo pasirinkimų [7, 13].
Metforminas. Galėtų būti rekomenduojamas pacientėms, kurios negali
naudoti insulino ar jo atsisako. Moterys turėtų būti įspėtos, jog metforminas praeina placentos barjerą, o ilgalaikių naudojimo nėštumo pasekmių nėra žinoma [3, 6, 7].
Gui J. ir kt. autorių metaanalizė pateikė apibendrintus metformino ir insulino skyrimo rezultatus GD metu: nustatyta jog metformino grupėje moters svorio prieaugis buvo mažesnis –0,47 kg (95 proc. PI –0,77– –0,16), rečiau stebėta nėštumo sąlygota AH ŠS 0,52 (95 proc. PI 0,3–0,9; p = 0,02) bei žemesnė glikemija nevalgius 0,83 (95 proc. PI –1,310– –0,36; p = 0,0006) nei moterims, kurios buvo gydytos insulinoterapija [133]. Duomenys dėl priešlaikinio gimdymo prieštaringi: vieni autoriai nurodo, jog metformino grupėje priešlaikinis gimdymas stebėtas dažniau ŠS 1,74 (95 proc. PI 1,13-2,68, p= 0,01), tuo tarpu kiti – reikšmingo skirtumo tarp grupių nenustatė RR 1,26 (95 proc. PI 0,89 – 1,79, p = 0,19) [133, 347]. Naudojant metforminą, nestebėta didesnės komplikacijų rizikos vaisiui bei naujagimiui [285]. Zhao L. P. bei Zhu B irk t. autorių metaanalizėse pa-teiktuose rezultatuose naujagimių svoris, respiracinio distreso sindromo, perinatalinės mirties dažnis metformino ir insulino grupėse nesiskyrė [345, 347]. Metformino grupėje rečiau stebėta naujagimių hipoglikemija RR 0,58 (95 proc. PI 0,43–0,78) ir gydymas intensyvios terapijos skyriuose RR 0,748 (95 proc. PI 0,61–0,89) [347]. Ainuddin J. ir kt. autorių atliktame tyrime nustatytas mažesnis vidutinis naujagimių gimimo svoris (3,4 ± 0,4 kg vs. 3,7 ± 0,5 kg, p<0,01) ir naujagimių sergamumas metformino nei insulino grupėje [28]. Remiantis pateiktos metaanalizės duomenimis, metformino rezultatai gali būti lygintini su insulinoterapija.
Mokslinė literatūra nurodo metformino gydymo efektyvumą ir naudą nėštumo metu, tačiau nėra ilgalaikių tyrimų nurodančių galimą metformino riziką [66, 99, 133]. Jei visgi nuspręsta skirti metforminą, rekomenduojama pradėti nuo 500 mg vieną kartą per parą, dozę po savaitės didinant iki 500 mg du kartus paroje p/os iki maksimalios 2500–3000 mg dozės parai [6, 7].
Glibenklamidas. Net 70 proc. motinos naudojamo glibenklamido
nusta-toma virkštelės kraujyje. Glibenklamidas dažniau nei insulinas ar metfor-minas gali sukelti naujagimiams hipoglikemijas [139]. Remiantis NICE re-komendacijomis, glibenklamido skyrimas galimas moterims, kurioms nepasiekiama gera glikemijos kontrolė metforminu ar jo netoleruoja, tačiau pacientės atsisako insulinoterapijos [13].
Lyginant glibenklamido ir insulino detemiro skyrimo rezultatus nėščio-sioms, kurioms diagnozuotas GD, nustatyta, kad glibenklamido grupėje dažniau stebėtos hipoglikemijos ir didesnis svorio prieaugis nei insulino detemiro grupėje [178].
2.10.4. Insulinas
ADA ir ACOG siūlomas pirmo pasirinkimo medikamentinis gydymas, jei dieta ir fizinis aktyvumas neefektyvūs [6]. Gydymas individualizuojamas priklausomai nuo glikemijų svyravimų. Rekomenduojami greito veikimo insulino analogai (insulinas Lispro, insulinas Aspart’as) dėl greitos veikimo pradžios. Šie greito veikimo insulino analogai pagal saugumą naudoti nėš-tumo metu priskiriami B kategorijai pagal FDA. Esant bazinio insulino poreikiui, rekomenduojama skirti vidutinės trukmės insuliną (angl. neutral
pratamine Hagedorn, NPH) arba ilgo veikimo analogus – insuliną detemir’ą
(FDA priskirtas B kategorija) ir insuliną glargin’ą (FDA C kategorija) [7, 13]. Nors insulinas glargin’as priskiriamas C saugumo kategorijai, tačiau minėtas insulinas placentos barjero nepraeina ir nepageidaujamų reiškinių nėštumo metu nebuvo stebėta [263, 264, 267]. Insulino detemir’o palygi-namojoje studijoje su insulinu NPH, skirtumų perinatalinėms išeitims ir motinos svorio prieaugiui nenustatyta [145].
Aiškių rekomendacijų, kuriuo metu turėtų būti skiriama insulinoterapija nėra. Siūloma skirti insulinoterapiją, jei nepavyksta pasiekti geros glike-mijos kontrolės laikantis nemedikamentinių gydymo priemonių [118]. In-sulinoterapija turėtų būti nedelsiant skiriama moterims, kurioms glikemija nevalgius veninėje plazmoje nustatyta ≥ 7,0 mmol/l arba glikemija neval-gius 6,0–6,9 mmol/l ir nustatoma makrosomija ar polihidramnionas [13].
Moterų, kurioms nustatytas GD, gydymas (dieta ir/ar insulinoterapija) sumažino gimimo svorį (3302 g vs. 3408 g, p < 0,001), naujagimio riebalinę masę (427 g vs. 464 g, p = 0,003), didelio gimimo svorio naujagimių dažnį (7,1 proc. vs. 14,5 proc., p < 0,001), petukų distocijos dažnį (1,5 proc. vs. 4,0 proc., p = 0,02), CP (26,9 proc. vs. 33,8 proc., p = 0,02) preeklampsijos ar nėštumo AH dažnį (8,6 proc. vs. 13,6 proc., p = 0,01) lyginant su kont-roline grupe [185].
2.11. Gimdymo terminas ir gimdymo taktikos parinkimas
Kai GD koreguojamas dieta, rekomenduojama gimdyti iki 40 sav. + 6 d. Jei skiriamas medikamentinis gydymas ir GD yra gerai kontroliuojamas, gimdymas turėtų būti sužadintas (ar prasidėjęs natūraliai) nuo 39 sav. iki 40 sav. [7].
Skiriant medikamentinį gydymą, tačiau nepasiekus geros glikemijų kont-rolės, rekomenduojama ankstesnė gimdymo indukcija. Duomenų dėl tinka-miausio laiko gimdymo indukcijai nėra daug. Nepasiekus geros glikemijų kontrolės, moteris turėtų gimdyti nuo 37 sav. iki 39 sav. Sutrikus vaisiaus vystymuisi – nuo 34 sav. iki 37 nėštumo sav. [7].
Jei numatomas vaisiaus svoris ≥ 4500 g – spręsti dėl CP tikslingumo [7].
2.12. Gestacinio diabeto pasekmės motinoms
GD yra susijęs su padidėjusia komplikacijų rizika motinai ne tik nėštumo metu, tačiau galimos ir atokiosios pasekmės [159, 288]. GD nustačius anks-tyvą nėštumo laikotarpį (iki 12 nėštumo sav.), nėštumo išeitys prilygsta pregestacinio diabeto nėštumo išeitims [313].
2.12.1. Nėštumo komplikacijos
Nėštumo sąlygota arterinė hipertenzija. GD sergančioms moterims, AH nustatoma dažniau nei normalaus nėštumo metu (7,8 proc. vs. 4,9 proc, p = 0,003) [143, 177].
Preeklampsija. Preeklampsija stebėta 8,2 proc. moterų, kurioms
nusta-tytas GD, vs. 3,9 proc. kontrolinės grupės moterų, nekoreguotas ŠS 2,18 (95 proc. PI 2,02–2,36). Duomenis koregavus pagal motinos amžių, ges-tacinį amžių, rūkymą, KMI, preeklampsijos esant GD ŠS 1,3 (95 proc. PI 1,2–1,41) [71, 143, 248].
Spontaninis priešlaikinis gimdymas. Spontaininis priešlaikinis
gimdy-mas stebėtas 1,42 (95 proc. PI 1,15–1,77) karto dažniau GD nėštumo metu nei normalaus nėštumo metu [142].
Gimdymo indukcija. Moterims, kurių nėštumai komplikuoti GD,
daž-niau indukuojamas gimdymas nei kontrolinės grupės moterims (34,8 proc. vs. 28,0 proc., p = 0,001) [48, 177].
Cezario pjūvis. Moterims, kurioms nustatytas GD, dažniau atliekamas
CP nei kontrolinės grupės moterims: ŠS 2,03 (95 proc. PI 1,23–3,35, p = 0,006) [163, 177, 248].
2.12.2. Atokiosios pasekmės
Angliavandenių apykaitos sutrikimas, 2 tipo CD. Įvairių tyrimų
duo-menimis, moterys, kurioms buvo nustatytas GD, turi padidėjusią riziką AV apykaitos sutrikimams ateityje, nors glikemija po gimdymo ir susinor-malizuoja [52, 54, 107, 239]. Belamy su bendraautoriais atlikta metaanalizė analizavo 20 tyrimų, kurie pateikė duomenis apie 675 455 moteris, sirgusias GD, ir 10 859 diagnozuotų 2 tipo CD atvejų. Nustatyta, kad moterys, sir-gusios GD, turi apie 7 kartus didesnę riziką susirgti 2 tipo CD (SR 7,43, 95 proc. PI 4,79–11,51) [52]. Danijoje atlikto tyrimo duomenimis nustatyta, kad 40 proc. moterų susirgo CD praėjus 10 m. po GD komplikuoto nėštumo. Šis rodiklis yra daugiau nei 10 kartų didesnis lyginant su bendrąja 30–60 m. amžiaus moterų populiacija Danijoje [189]. Net ir 4 m. po nėštumo, AV apykaitos sutrikimai (įskaitant 2 tipo CD, sutrikusią glikemiją nevalgius (SGN) ir gliukozės toleravimo sutrikimą (GTS)) buvo beveik 3 kartus daž-nesni GD sirgusioms moterims nei kontrolinėje grupėje (42,6 proc. ir 15,4 proc.; p = 0,004). Šie skirtumai išliko statistiškai reikšmingi ir kore-gavus pagal amžių ir KMI [213]. Baptiste-Roberts et al. atlikta sisteminė apžvalga siekė išsiaiškinti rizikos veiksnius, galinčius lemti 2 tipo CD išsivystymą moterims, sirgusioms GD. Buvo rasta pakankamai duomenų, kad didesnės antropometrinių duomenų reikšmės (svoris, KMI, kūno riebalų kiekis, svorio prieaugis nėštumo metu, pomentinės odos raukšlės storis, supra-iliakinės odos raukšlės storis, tricepso odos raukšlės storis, juosmens apimtis, juosmens-klubų apimties santykis) bei insulino poreikis glikemijai koreguoti GD metu didina riziką susirgti 2 tipo CD [44]. Taipogi, GD sir-gusioms moterims išlieka didesnė rizika GD pasikartojimui kito nėštumo metu. Įvairių tyrimų duomenimis, GD pasikartoja 35,6–69,0 proc. sirgusių moterų [53].
Metabolinis sindromas. GD sirgusioms moterims MS nustatomas
daž-niau nei bendroje populiacijoje [213]. Hakkarainen su bendraautoriais tiriamas moteris suskirstė į 3 grupes: kontrolinė grupė, kurioje AV apykaitos sutrikimų nėštumo metu nenustatyta; GD1 grupė, kurioje rasta tik viena patologinė GTM reikšmė nėštumo metu; ir GD2 grupė, kurioje rastos 2 patologinės GTM reikšmės nėštumo metu. Nustatyta, kad MS dažnis praėjus mažiau nei 5 m. po nėštumo kontrolinėje grupėje buvo 22,2 proc., GD1 – 39,3 proc. ir GD2 – 60,4 proc. Tuo tarpu praėjus ilgesniam nei 10 m. laiko-tarpiui po patologinio nėštumo, MS dažnis kontrolinėje grupėje – 24,2 proc., GD1 – 46,2 proc., GD2 – 62,5 proc. [136]. Tiriant moteris praėjus 4 m. po nėštumo, MS dažnis buvo didesnis GD sirgusių moterų grupėje, lyginant su kontroline grupe (p<0,05), taikant PSO, nacionalinės cholesterolio mokymo programos (National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III, NCEP ATPIII) arba tarptautinės diabeto federacijos (TDF)
krite-rijus. GD grupėje MS dažnis svyravo nuo 27 proc. iki 37 proc. (priklau-somai nuo taikytų kriterijų) ir iki 14 proc. kontrolinėje grupėje [213]. MS nustatymas yra siejamas su kraujagyslių endotelio pažaida, oksidaciniu stresu ir uždegiminiu atsaku, sąlygojančiais aterosklerotinius pokyčius bei didinančius ŠKL riziką [169].
Širdies ir kraujagyslių ligos. GD sirgusios moterys turi didesnę ŠKL
riziką, dėl dažniau nustatomų MS komponentų: didelio KMI, juosmens apimties, juosmens-klubų apimties santykio (JKS), AKS, glikemijos neval-gius ir dislipidemijos (aukštesnių trigliceridų (Tg), bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTCh) bei žemesnių didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTCh) kiekių) [170, 213, 320]. Moterys, praei-tyje sirgusios GD, nepriklausomai nuo jų esamo KMI ir metabolinių sutri-kimų, taip pat pasižymi aukštesnėmis E-selektino, ICAM-1 (tarpląstelinė adhezijos molekulė – 1) ir intimos-medijos storio reikšmėmis [57]. Minėti rodikliai yra siejami su kardiovaskulinėmis ligomis – atliktuose tyrimuose nustatyta, kad koronarine širdies liga ir miego arterijos ateroskleroze ser-gančių asmenų grupėse ICAM-1 ir E-selektino kiekiai buvo didesni nei kontrolinėse grupėse [33, 283]. Miego arterijos intimos-medijos storis nau-dojamas kaip neinvazyvus žymuo subklinikinės aterosklerozės nustatymui [49]. Li JW su bendraautoriais atlikta sisteminė apžvalga ir metaanalizė nustatė, kad GD yra susijęs su didesniu intimos-medijos storiu ir jų ryšys yra stipresnis nutukusioms moterims. Šis ryšys egzistuoja jau nėštumo metu ir išlieka reikšmingas daug metų po nėštumo [197].
Inkstų ligos. Moterims, sirgusioms GD, dažniau nustatomos inkstų ligos.
Populiaciniame tyrime, analizavusiame 97 968 moterų duomenis, nustatytas inkstų ligų ŠS 2,3 (95 proc. PI 1,4–3,7, p < 0,001). Inkstų ligos dažniau stebėtos moterims, kurioms GD stebėtas keletą kartų [51]. Literatūroje duo-menų apie GD sąsajas su inkstų ligomis nedaug. Inkstų ligų priežastys, sirgusioms GD, nėra tiksliai žinomos, tačiau manoma, kad vyksta gene-ralizuota kraujagyslių pažaida, prasideda mikroalbuminurija [59].
2.13. Gestacinio diabeto pasekmės vaikams
Hiperglikemija turi įtakos ne tik moterų, kurioms nėštumo metu nu-statytas GD, sveikatai, tačiau ir jų vaikų. Pasekmės vaikams gali pasireikšti intrauteriniu laikotarpiu ar jau po gimimo (vaikystėje, paauglystėje, suau-gus). Naujausi duomenys rodo, kad žmogaus sveikatą lemia ne tik genetika, gyvensena, bet ir epigenetiniai pokyčiai, atsirandantys pvz. padidėjus gliu-kozės kiekiui intrauteriniu laikotarpiu, kai paveikiamas vaisiaus genomas [230]. Tyrimai rodo, jog sutrikęs jautrumas insulinui, nutukimo, MS ir
2 tipo CD paplitimas yra dažnesnis vaikams, kurių motinoms nustatytas GD nėštumo metu [80, 86, 295]. Didėjant GD paplitimui, dažnėja ir GD nėš-tumo pasekmių vaikams.
2.13.1. Ankstyvosios pasekmės vaikams
Intrauterinio augimo pokyčiai – vaisiaus makrosomija. GD nėštumo
metu sąlygoja padidėjusį gliukozės ir kitų maistingųjų medžiagų transportą vaisiui, nulemiančių makrosomiją [324]. Įvairios medžiagos keičia vaisiaus augimą: insulinas, gliukozė, leptinas, adiponektinas, ghrelinas ir keli augimo faktoriai [247]. Dar nėštumo pradžioje (11–12 sav.) vaisiaus kasa sugeba reaguoti į hiperglikeminę aplinką skatindama insulino sekreciją ir hiperin-sulinemiją, kuri didina vaisiaus augimą bei lemia vaisiaus makrosomiją [80, 256]. Makrosomija apibrėžiama, kai gimimo svoris yra daugiau nei 4000 g arba gimimo svoris didesnis nei 90-a procentilė (koreguojant pagal gimimo laiką, lytį ir etninę kilmę) [229]. Makrosomija – dažniausiai stebimas nepa-geidaujamas GD sąlygotas hiperglikemijos poveikis naujagimiui [228]. Literatūros duomenimis, makrosomijos dažnis GD sirgusių moterų nauja-gimiams 15–45 proc. [166].
Gimdymo traumos. Makrosomija yra pagrindinė gimdymo traumų
(pe-ties rezginio pažeidimas, Erbo paralyžius, raktikaulio ir žastikaulio lūžimo, petukų distocijos) priežastis. Gimdymo traumų paplitimas didėja, didėjant makrosomijai: gimdymo traumų ŠS 2,4 (95 proc. PI 2,2–2,5) jei gimimo svoris buvo 4500–4999 g ir ŠS 3,5 (95 proc. PI 3,0–4,2), jei gimimo svoris > 5000 g [344].
Naujagimių gelta, hiperbilirubinemija. Manoma, jog motinos
hiper-glikemijos indukuojama vaisiaus hiperinsulinemija bei sumažėjusi oksige-nacija, didina vaisiaus deguonies sunaudojimą, eritropoezę ir vėlesnę hiperbilirubinemiją [226].
Priešlaikinis gimimas. Tai pagrindinė perinatalinio sergamumo ir
mir-tingumo priežastis [202]. GD turi padidintą riziką spontaniniam prieš-laikiniam gimdymui nepriklausomai nuo kitų predisponuojančių veiksnių (preeklampsijos, polihidramniono, nėštumo indukuotos AH). Rizika spon-taniniam priešlaikiniam gimdymui didėja, didėjant hiperglikemijai [142].
Neonatalinės hipoglikemijos. Pagrindinė priežastis yra tranzitorinė
hi-perinsulinemija, sąlygota motinos hiperglikemijos [166]. Neonatalinė hipo-glikemija ir tranzitorinė hiperinsulinemija inaktyvuoja įprastinį reguliuo-jamąjį atsaką (glikogenolizę, gliukoneogenezę, lipolizę ir riebiųjų rūgščių oksidaciją). Po gimdymo prarandamas didesnis gliukozės pateikimas iš motinos, taip pat padidėja gliukozės sunaudojimas [312, 333].
Hipokalcemija. Duomenų apie GD sąlygotą naujagimių hipokalcemiją
yra labai mažai. Nefiziologinė hipokalcemija gali būti susijusi su padi-dėjusiu kalcio poreikiu makrosiminiam naujagimiui [25, 158]. Motinoms, sergančioms CD, magnio išeikvojimas gali sukelti hipomagnezeminę būseną vaisiui, kas gali sukelti funkcinį hipoparatiroidizmą ir hipokalcemiją kūdikiui. Hipokalcemijos priežastimi taip pat gali būti asfiksija ir prieš-laikinis gimdymas [158].
Įgimti vystymosi sutrikimai. GD gali sąlygoti keletą įgimtų vystymosi
defektų, tačiau manoma, kad greičiausiai tai susiję su nediagnozuotu 2 tipo CD [218]. Remiantis daugiacentriu atvejo kontrolės tyrimu, GD yra susijęs su keletu vystymosi defektų: vilko gomuriu, zuikio lūpa, anorektaline at-rezija, taip pat dažniau stebėta Fallo tetrada, pulmonarinio vožtuvo stenozė, antrinis prieširdžių pertvaros defektas, hipertrofinė kardiomiopatija. GD rizika izoliuotiems ir daugybiniams defektams nurodytame tyrime buvo atitinkamai 1,42 (95 proc. PI 1,17–1,73) ir 1,50 (95 proc. PI 1,13–2,00) [26, 89, 316]. GD taip pat didina riziką įgimtiems centrinės nervų sistemos de-fektams [35].
Vaisiaus žūtis. Lėtinės vaisiaus hiperinsulinemijos sąlygota makrosomija
didina audinių deguonies sunaudojimą, asfiksijos riziką. Tai sukelia santy-kinę vaisiaus hipoksiją, kuri didina vaisiaus mirties riziką [228, 344].
2.13.2. Atokiosios pasekmės vaikams (vaikystė, paauglystė, suaugę) Antsvoris/nutukimas. Vaikams, augusiems hiperglikeminėmis
sąlygo-mis, dažniau stebimas antsvoris/nutukimas tiek ankstyvojoje vaikystėje, paauglystėje, tiek ir suaugusiems [61, 87, 206, 224, 318, 330]. GD ir gliu-kozurija nėštumo metu yra susijusios su vaikų didesniu svoriu, juosmens apimtimi bei riebalų mase paauglystėje [192, 253, 322]. Hiperglikemija nėš-tumo metu epigenetiniu keliu paveikia genomą, todėl pokyčiai yra ilga-laikiai [193]. Didelės apimties švedų atliktame tyrime stebėtas didesnis KMI suaugusiems palikuonims, kurie nėštumo metu augo hiperglikeminėmis są-lygomis nei jų broliams, kurie augo normoglikeminėmis sąsą-lygomis intra-uteriniu laikotarpiu. Šis tyrimas patvirtino ankstesnio tyrimo, kurio metu stebėti Pima indėnų palikuonys, hiperglikemijos epigenetinio poveikio nėštumo metu rezultatus [95, 193].
Angliavandenių apykaita ir atsparumas insulinui. Hiperglikeminėmis
sąlygomis gimusiems naujagimiams bei vyresniems vaikams stebima aukš-tesnė insulino koncentracija (≥ 90 procentilė) bei didesnis atsparumas insu-linui [258, 317, 318, 322].
Pima indėnų populiacijos, kurioje nustatomas didžiausias 2 tipo CD paplitimas, stebėjimas parodė didesnę 2 tipo CD riziką vaikams, kurie augo
