KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Dalia Stonienė
VEIKSNIŲ, ĮTAKOJANČIŲ
NAUJAGIMIŲ HIPERBILIRUBINEMIJĄ,
ESANT ABO ANTIGENINIAM
NETAPATUMUI, VERTINIMAS
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
2
Disertacija rengta 2005–2009 m. Kauno medicinos universitete.
Mokslinė vadovė
doc. dr. Jūratė Buinauskienė (Kauno medicinos universitetas, biome-dicinos mokslai, medicina, 07 B)
Mokslinė konsultantė
3
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5 ĮVADAS ... 6 Tyrimo tikslas ... 7 Tyrimo uţdaviniai ... 7 1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9 1.1 Naujagimių hiperbilirubinemija ... 91.2.Bilirubino apykaita naujagimystėje ... 10
1.3.Bilirubino koncentracija kraujo serume ir medikamentai ... 12
1.3.1 Medikamentų prasiskverbimas pro placentą į vaisiaus kraujotaką ... 12
1.3.2 Medikamentai gimdymo skausmui malšinti ir hiperbilirubinemija ... 13
1.3.3 Medikamentai gimdymo suţadinimui ir hiperbilirubinemija ... 15
1.4 Motinos pienas ir hiperbilirubinemija ... 15
1.5 Kraujosruvos ir hiperbilirubinemija ... 17
1.6 Šeimoje buvęs hiperbilirubinemijos atvejis naujagimystėje ... 17
1.7 Hiperbilirubinemijos diagnostikos būdai ... 17
1.7.1 Klinikinis geltos vertinimas ... 17
17.2 Perkutaninė bilirubinemija ... 20
1.7.3 Bilirubino koncentracijos kraujo serume matavimas ... 30
1.8 Naujagimių hemolizinės ligos epidemiologija ... 30
1.9 ABO hemolizinės ligos etiopatogenezė ... 31
1.10 ABO hemolizinės ligos diagnostikos kriterijai ... 32
1.11 ABO hemolizinės ligos prognoziniai tyrimai ... 34
2. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODIKA ... 39
2.1 Tirtųjų kontingentas ... 39
2.2 Įtraukimo į tyrimą kriterijai ... 39
2.3 Neįtraukimo į tyrimą kriterijai ... 39
2.4 Tyrimo atlikimo metodika ... 39
2.5 Vertinimo kriterijai ... 42
2.6 Statistinė analizė ... 43
4
3. TYRIMO REZULTATAI ... 46
3.1 Tyrime dalyvavusių naujagimių ir jų motinų duomenys ... 46
3.2 Veiksnių, turinčių įtakos bilirubino koncentracijai kraujo serume, vertinimas ... 49
3.3 Veiksnių, turinčių įtakos bilirubino koncentracijos kraujo serume pokyčiui, nustatymas ... 52
3.4 Laboratorinių tyrimų vertė prognozuojant naujagimių hiperbilirubinemiją ... 57
3.5 Perkutaninės bilirubinometrijos būdo vertė diagnozuojant hiperbilirubinemiją, kai yra ABO antigeninio netapatumas ... 61
REZULTATŲ APTARIMAS ... 67
IŠVADOS ... 75
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 76
TOLESNIŲ MOKSLINIŲ TYRINĖJIMŲ KRYPTYS ... 77
DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS...78
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 79
Anketa ... 92
Informuoto asmens sutikimo forma ... 93
5
SANTUMPOS
ABO – kraujo grupių antigeninis netapatumas
APA – Amerikos pediatrų akademija (American Academy of Pediatrics) BKS – bilirubino koncentracija kraujo serume
BO – bilirubino koncentracija odoje
BVK (S) – bilirubino koncentracija virkštelės kraujyje (serume) CO – anglies monoksidas G6PD – gliukozės 6-fosfatdehidrogenazė GS – galimybių santykis HL – hemolizinė liga Ig – imunoglobulinas J – jautrumas
KMU – Kauno medicinos universitetas
KMUK – Kauno medicinos universiteto klinikos ml – mililitras
MP – motinos pienas
NPV – neigiama prognozinė vertė PI – pasikliautinasis intervalas r – koreliacijos koeficientas Rh – rezus
RhD – rezus D antigenas S – specifiškumas
s/c – cezario pjūvio operacija SN – standartinis nuokrypis TPV – teigiama prognozinė vertė UDP – uridino difosfatas
UDPGT – uridino difosfato gliukuroniltransferazė V – vidurkis
6
ĮVADAS
Gelta yra daţniausia būklė naujagimystėje. Odenos (skleros) ir oda pagelsta dėl susikaupusio nekonjuguoto bilirubino. Daugeliu atvejų padi-dėjusi nekonjuguoto bilirubino koncentracija kraujyje, arba nekonjuguota hiperbilirubinemija, – normalus fiziologinis reiškinys, tačiau kai kurių naujagimių kraujyje bilirubino daugėja pernelyg greitai. Kai netiesioginio bilirubino kraujyje yra apie 400 µmol/l, kyla smegenų intoksikacijos bilirubinu, t. y. bilirubininės encefalopatijos, pavojus.
Naujagimių gelta pirmą kartą paminėta Kinijoje prieš 1000 metų. XVIII–XIX amţiaus medicinos knygose diskutuojama apie naujagimių geltos gydymą, aprašyta ir mirčių nuo galimai geltos sąlygotos Rh sensi-bilizacijos. 1875 m. Orth pirmasis aprašė nuo geltos mirusio naujagimio smegenų geltoną spalvą, vėliau šis reiškinys buvo pavadintas kernicterus, arba bilirubinine encefalopatija. Didėjant bilirubino koncentracijai kraujyje, bilirubinas kaupiasi odoje ir poodiniuose audiniuose, dėl to išryškėja geltos poţymiai, t. y. geltonas odos bei gleivinių atspalvis. Gerai ţinomas ryšys tarp bilirubino koncentracijos kraujo serume (BKS) ir geltos intensyvumo. Toks ryšys pirmą kartą aprašytas 1913 metais mokslininko Ilppio, nors jis bilirubino koncentraciją matavo visame kraujyje, o ne kraujo serume [58]. Kitas svarbus atradimas: bilirubino koncentracija kraujyje gali būti toksinė ir jo toksiškumas tiesiogiai proporcingas koncentracijai kraujyje. Trečias atradimas buvo tas, kad hiperbilirubinemiją galima gydyti pakeičiamuoju kraujo perpylimu ir taip išvengti neurologinių problemų [36].
Hiperbilirubinemija pirmą gyvenimo savaitę diagnozuojama daugiau kaip 60–70 proc. išnešiotų naujagimių. Didţiausia bilirubino koncentracija būna 3–5 gyvenimo paromis, normalizuojasi paprastai per 7–10 dienų [36, 58]. Įsigalint praktikai naujagimius iš gimdymo stacionaro išrašyti 1–2 parą, vis daugiau jų pakartotinai stacionarizuojami dėl intensyvios geltos [23, 94, 103]. Naujagimių hiperbilirubinemijos diagnostikai ir prognozinių kriterijų paieškai pastaraisiais metais skiriamas ypatingas dėmesys, nes stiprios ekonomikos šalyse vis daţniau nustatoma sunkiausia hiperbilirubinemijos komplikacija – toksinis smegenų paţeidimas (smegenų branduolių gelta) [30, 71].
7
būna 10–25 proc. visų nėštumų [30, 32, 65, 70], tuo tarpu ABO hemolizinė liga, įvairių šaltinių duomenimis, išsivysto 1–10 proc. naujagimių [63, 163 ]. Amerikos pediatrų akademija (APA) 2004 metų hiperbilirubinemijos diagnostikos ir gydymo gairėse [19], rekomenduoja visiems naujagimiams įvertinti hiperbilirubinemijos riziką dar prieš išrašant iš stacionaro. Pasi-keitusios ekonominės bei socialinės sąlygos skatina ieškoti patikimų nauja-gimių hiperbilirubinemijos prognozavimo tyrimų. Perkutaninis bilirubino koncentracijos odoje (BO) nustatymo būdas yra daug ţadantis, tačiau, ne-sant universalių BO nomogramų, jo prognozinė vertė dar nepakankama. Kompleksinis hiperbilirubinemijos rizikos įvertinimas, ypač esant ABO antigenų netapatumui, šiuo metu būtų reikšmingiausias prognozinis metodas [88].
Tyrimo tikslas – įvertinti veiksnius, turinčius įtakos bilirubino
koncent-racijai naujagimio kraujyje, ir nustatyti kriterijų, kuriuo remiantis galima prognozuoti naujagimių hiperbilirubinemiją esant ABO antigeniniam neta-patumui.
Tyrimo uţdaviniai:
1. Įvertinti motinos ir naujagimio veiksnius, turinčius įtakos nauja-gimio bilirubino koncentracijai kraujo serume 6 gyvenimo valandą. 2. Ištirti veiksnius, turinčius įtakos bilirubino koncentracijos
naujagi-mio kraujo serume pokyčiui pirmą–trečią gyvenimo parą bei poky-čio prognozinę vertę.
3. Nustatyti bilirubino koncentracijos kraujo serume, hematokrito, retikulocitų, sferocitų kiekių ir tiesioginės Kumbso reakcijos vertę prognozuojant naujagimių hiperbilirubinemiją esant ABO antigeni-niniam netapatumui.
4. Palyginti bilirubino koncentracijos nustatymo metodus esant ABO antigeniniam netapatumui. Įvertinti perkutaninės bilirubinometrijos vertę diagnozuojant naujagimių hiperbilirubinemiją esant ABO anti-geniniam netapatumui.
Mokslinio darbo naujumas
8
nėra tyrimų, kompleksiškai vertinančių bilirubino koncentraciją ir jos kitimą naujagimystėje sąlygojančius veiksnius.
9
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1 Naujagimių hiperbilirubinemija
Hiperbilirubinemija būdinga 70–80 proc. išnešiotų ir 80 proc. neišne-šiotų naujagimių. Daugeliu atveju šis reiškinys praeina savaime. Geltą sukelia padidėjusi bilirubino, pigmentinės medţiagos, susidarančios hemo-globino (ir kitų hemoproteinų) skilimo metu, koncentracija kraujyje [32, 40]. Bendrą bilirubino koncentraciją kraujyje sudaro:
1. Nekonjuguotas bilirubinas (netiesioginis, laisvasis), kuris yra netir-pus vandenyje, todėl negali išsiskirti per inkstų glomerulų mem-branas. Susijungęs su kraujo serumo albuminu jis patenka į kepenis; 2. Konjuguotas bilirubinas (tiesioginis, susijungęs), kuris kepenyse,
katalizuojamas uridino difosfato gliukuroniltransferazės (UDPGT), jungiasi su gliukurono rūgštimi ir tampa tirpiu vandenyje bilirubino mono- arba digliukuronidu.
Esant fiziologinei hiperbilirubinemijai, naujagimių kraujyje vyrauja ne-tiesioginis bilirubinas. Praeinančios naujagimių hiperbilirubinemijos prie-ţastys:
1. Pagreitėja eritrocitų irimas (naujagimių eritrocitų, turinčių fetalinio hemoglobino, gyvavimo trukmė apie 70 dienų).
2. Pirmąją gyvenimo savaitę kraujo serumo albuminas silpniau prisijungia bilirubiną, o naujagimio, ypač neišnešioto, kraujo serume šio baltymo ir taip yra maţiau.
3. Sulėtėja kepenų ekskrecinė funkcija dėl per maţo kiekio hepato-cituose esančio pernašos baltymo ligandino bei kepenų fermentų UDPGT nepakankamo aktyvumo.
4. Dėl aktyvesnės ţarnų β gliukuronidazės į kraują patenka bilirubino monogliukuronidai (enterohepatinė bilirubino cirkuliacija).
Normali bilirubino koncentracija virkštelės kraujo serume yra 26–34 µmol/l. Oda pagelsta, kai bilirubino koncentracija kraujo serume (BKS) >85 µmol/l. Didţiausia bilirubino koncentracija išnešiotų sveikų naujagimių kraujo serume būna 3–5 parą apie 205 µmol/l.
Patologinė naujagimių hiperbilirubinemija gali būti dvejopa: 1. Netiesioginė, arba nekonjuguotoji, hiperbilirubinemija:
10
membranos defektų (įgimta sferocitozė), eritrocitų fermentų sutrikimo (gliukozės 6-fosfatdehidrogrenazės stokos), kraujo atsidalijimo iš audinių (cefalohematoma, hematomos), nauja-gimių infekcijos;
dėl sutrikusios bilirubino konjugacijos – padidėjusi enterohe-patinė cirkuliacija (mekoninis ţarnyno nepraeinamumas, mekoninis kamštis, cistinė fibrozė), nepakankamas maitini-mas (neišnešiotumaitini-mas, motinos pieno gelta, ţindymo gelta), įgimtas bilirubino metabolizmo sutrikimas (Ţilbero (Gilbert) sindromas, Kriglerio-Nadţaro (Crigler-Najar) sindromas), hormonų nepakankamumas (hipotireozė, hipopituitarizmas). 2. Tiesioginė, arba konjuguotoji, hiperbilirubinemija – tiesioginio
bili-rubino frakcijos kraujo serume padidėjimas dėl tulţies sekrecijos arba nutekėjimo defektų.
Pastaraisiais metais naujagimių hiperbilirubinemija siejama su aplinkos ir genetiniais veiksniais. Tiesioginis klinikinis ryšys yra su tais genais, kurie atsakingi uţ eritrocituose esantį fermentą gliukozės 6-fosftadehidrogenazę (G6PD) (EC1.1.1.49), bilirubiną kepenyse sujungiantį (konjuguojantį) fer-mentą uridino difosfato gliukuroniltransferazę (UGT1A1) ir organinių anijonų pernašą 1B1 (SLC01B1).
1.2 Bilirubino apykaita naujagimystėje
Bilirubinas yra gaminamas retikuloendotelinėje sistemoje kaip galutinis hemo metabolizmo produktas, veikiant oksidacijos ir redukcijos reakcijoms. Apie 75–80 proc. bilirubino pasigamina iš hemoglobino, kita dalis – iš mio-globino, citochromų, katalazės [88]. Hemo skilimas iki bilirubino vyksta retikuloendotelinėse ląstelėse dviem etapais:
1. Skylant feroprotoporfirino ţiedui, veikiamam mikrosominės hemok-sigenazės, susidaro biliverdinas;
2. Veikiamas bilirubinreduktazės biliverdinas virsta bilirubinu.
11
frakcija serume su albuminu nesusijungusi, ir šis laisvasis bilirubinas lengvai pereina ląstelių ir riebalines membranas, kaip antai hematoencefalinį barjerą, bei sąlygoja hemotoksinį poveikį [17, 116]. Bilirubino ir albumino kompleksui pasiekus hepatocitą, bilirubinas patenka į ląstelę. Kepenų ląstelėje bilirubinas atsiskiria nuo albumino ir prisijungia prie pernašos baltymo ligandino. Bilirubino kaupimasis hepatocituose priklauso nuo ligandino koncentracijos. Ligandino koncentracija tik gimus būna maţa, bet pirmomis gyvenimo savaitėmis smarkiai padidėja. Ląstelinis pernašos baltymas perneša bilirubiną į endoplazminį tinklą, kur, katalizuojant fer-mentui UDPGT, didţioji bilirubino dalis susijungia su gliukurono rūgšties molekulėmis ir susidaro bilirubino mono- ir digliukuronidai, geriau tirps-tantys vandenyje nei nekonjuguotas bilirubinas [157]. Bilirubino digliu-kuronido vaisiaus tulţyje aptinkama jau 22 nėštumo savaitę ir jo kon-centracija priklauso nuo kepenų gliukuroniltransferazės aktyvumo. Šis bilirubino gliukuronidas iš kepenų ląstelių išsiskiria į tulţį ir taip patenka į ţarnyną, bei ţarnų bakterijų paverčiamas urobilinogenu. Ţarnyne, veikiamas ţarnų β gliukuronidazės, bilirubino digliukuronidas gali būti dekonju-guojamas iki nesusijungusio bilirubino, kurio didesnis ar maţesnis kiekis rezorbuojasi iš ţarnyno atgal į kraują, – tai vadinama enterohepatine bilirubino cirkuliacija. Naujagimiams ji turi ypatingą reikšmę, nes dėl ţarnų bakterijų trūkumo bilirubinas nesuskaldomas iki urobilinogeno, o β gliu-kuronidazė jį vėl dekonjuguoja. Kai maţiau mekonijaus pasišalina iš ţar-nyno (dėl vėlyvo maitinimo susilpnėjusi ţarţar-nyno peristaltika, ţarţar-nyno ne-praeinamumas), sustiprėjus enterohepatinei bilirubino cirkuliacijai, hiper-bilirubinemija gali padidėti [159]. Kai kurių motinų piene esančios tam tikros medţiagos taip pat gali skatinti enterohepatinę cirkuliaciją – išsivysto motinos pieno gelta. 2004 m. nustatyta, kad motinos pieno geltos rizika padidėja naujagimiams, kurie turi genetinį polimorfizmą UDPGT1A1 arba OATP2 genuose [60].
Bilirubino gliukuronizacija subręsta tik pirmosiomis gyvenimo dieno-mis. Pirmųjų dienų naujagimiai nepajėgia išskirti fiziologinio kraujo keiti-mosi metu susidarančio nesujungto (netiesioginio) bilirubino. Bilirubino hepatoceliulinės eliminacijos nepakankamumas tuo didesnis, kuo maţesnis gestacinis amţius.
12
susijusi su geresnėmis baigtimis esant oksidaciniam stresui [86, 165]. Mokslo literatūroje nurodoma, kad bilirubinas yra sunaudojamas susidoroti su oksidaciniu stresu sujungiant laisvuosius radikalus.
1.3 Bilirubino koncentracija kraujo serume ir vaistai
1.3.1 Medikamentų prasiskverbimas pro placentą į vaisiaus kraujotaką
Vaisiaus kraują nuo motinos kraujo, tekančio tarpgaurelinėmis ertmėmis, skiria trijų sluoksnių membrana, kurią sudaro gaurelių sincitija, citotrofoblastas ir vaisiaus kapiliarų endotelis. Nėštumo pabaigoje subrendusios placentos gaurelių paviršiaus plotas gali būti iki 12–14 m². Placentai didėjant, membrana plonėja, placentos pralaidumas atitinkamai didėja [11].
Beveik visos vaistinės medţiagos patenka per placentą į vaisiaus kraujotaką ir gali daryti toksinį poveikį vaisiui [11]. Vaistinių medţiagų patekimo į vaisiaus organizmą greitis priklauso nuo šių veiksnių: vaisto fizikinių ir cheminių savybių, motinos, placentos ir vaisiaus kraujotakos savybių bei placentos anatomijos ir fiziologijos [11].
Daţniausias medikamentų pernašos per placentą būdas yra pasyvioji
difuzija, kuri vyksta paprastosios difuzijos principu pagal koncentracijos dydį – iš didesnės koncentracijos zonos į maţesnės koncentracijos zoną.
Aktyvios medikamentų pernašos per placentą į vaisiaus kraujotaką
būdas retesnis. Aktyviai pernašai būtini membranose esantys nešikliai, giminingi pernešamų medţiagų molekulėms, kurių padedamos vaisto molekulės pernešamos iš maţesnės koncentracijos į didesnės koncentracijos zoną. Šis būdas labai svarbus medikamentų išsiskyrimui iš vaisiaus kraujotakos į motinos kraujotaką.
Pinocitozė – dar vienas vaistinių medţiagų pernašos iš motinos
krau-jotakos į vaisiaus kraujotaką būdas. Šiuo būdu didelės molekulės perne-šamos citoplazmine membrana apgaubtų pūslelių pavidalu [11].
Veiksniai, sąlygojantys medikamentų pernašą per placentą: Medikamentų veiksniai:
molekulinė masė; tirpumas riebaluose; jonizacijos konstanta. Motinos ir vaisiaus veiksniai:
pernašos būdas;
motinos ir vaisiaus pH santykis;
13
medikamentų placentoje metabolizmas; placentos perfuzija;
placentos membranų storis;
medikamento koncentracija motinos kraujyje [11].
Vaistų pernaša per placentą ir jų poveikis vaisiui priklauso nuo vaisto gebos pereiti per ląstelių membranas. Ląstelių membranos sudarytos iš riebalų ir baltymų. Riebaluose tirpūs vaistai prasiskverbia pro membranos riebalinį sluoksnį, vandenyje tirpūs vaistai – pro membranos poras ar plyšius. Riebaluose tirpūs vaistai pereina per membranas lengviau negu tirpūs vandenyje. Dauguma vaistų yra tirpūs riebaluose. Difuzijos laipsnis priklauso nuo vaisto molekulinės masės. Kai medikamento molekulinė masė yra didesnė uţ 1000, jis per placentos barjerą neprasiskverbia [11]. Placentos barjero laidumas priklauso nuo pačios placentos būklės ir motinos ligų. Didėjant nėštumui, placenta darosi laidesnė, ypač tais atvejais, kai yra nėštumo toksikozė, Rh sensibilizacija, vaisiaus pernešiojimas, cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija, motinos širdies yda, kai veikia mikrobų toksinai ar alkoholis [11].
1.3.2. Medikamentai gimdymo skausmui malšinti ir hiperbilirubinemija
Kraujo plazmos baltymų geba prisijungti medikamentus turi didelės reikšmės pernešant medikamentus per placentos barjerą. Vaistinės medţiagos, kurios stipriai susijungia su motinos kraujo plazmos baltymais, tampa neaktyviomis. Tuo pačiu metu vyksta greita nesusijungusių medika-mentų difuzija iš motinos į vaisiaus kraujotaką. Vaisiaus kraujo plazmoje baltymų yra maţiau ir jų geba jungtis su vaistais yra prastesnė. Taigi vaistas, patekęs į vaisiaus kraujotaką, yra farmakologiškai aktyvesnis, nes daugiau laisvo (nesusijungusio su baltymais) vaisto cirkuliuoja vaisiaus organizme [11].
Vaistų molekulių pernaša vaisiaus organizme vyksta dvejopai. Didesnis kiekis pernešamas į kepenis, kur yra metabolizuojamas. Vaistų metabo-lizmas vaisiaus kepenyse vyksta lėtai dėl nebrandţios kepenų fermentų sistemos. Tai sąlygoja vaisto kaupimąsi, didina neigiamą vaisto poveikį vaisiaus fiziologijai [11].
Mokslo literatūroje daţniausiai nagrinėjama gimdymo analgezijai bei anestezijai vartojamų medikamentų įtaka naujagimio adaptacijai, įvertinimui pagal Apgar, kraujo šarmų ir rūgščių pusiausvyros pokyčiams, neurologinei būklei [85].
14
ištyrę 10 122 naujagimius, nustatė stiprų ryšį tarp anestezijos technikos cezario pjūvio operacijos metu ir naujagimių hiperbilirubinemijos [50]. Analogišką išvadą padarė ir de Amici su kolegomis, ištyrę inhaliuojamųjų anestetikų izoflurano ir sevoflurano ryšį su naujagimių hiperbilirubinemija [34]. Tyrimo duomenimis, daugiau bilirubino kraujyje turėjo izoflurano grupės naujagimiai. Abu šie vaistai naudojami bendrajai anestezijai sukelti [127]. Izofluranas susijungia su baltymais bei sumaţina UDP gliukurono rūgšties kiekį kepenyse, sevoflurano metabolizmas itin greitas, dėl to ir poveikis silpnesnis. Tačiau tyrimo patikimumą maţina tai, kad 50 proc. tiriamosios grupės sudarė neišnešioti naujagimiai, kurių fiziologinė hiperbilirubinemija dėl kepenų fermentinio nebrandumo yra intensyvesnė nei išnešiotų.
Bupivakainas – ilgos veikimo trukmės vietinis anestetikas, naudojamas epidurinei analgezijai ir anestezijai bei spinalinei anestezijai sukelti. Jau senai pastebėtas bupivakaino ir naujagimių hiperbilirubinemijos ryšys. Manoma, kad bupivakainas pereina per placentą, prisijungia prie vaisiaus eritrocitų membranos, dėl to ji tampa ne tokia lanksti, ir eritrocitai praranda savybę deformuotis, greičiau suyra [31, 69]. Pastaraisiais metais atliktų kelių tyrimų, skirtų įvertinti bupivakaino įtaką naujagimių hiperbilirubi-nemijai, rezultatai kiek kitokie. Ozcakir ir kolegos tyrė 142 išnešiotų naujagimių grupę, lygindami gimusius po cezario pjūvio operacijos, kai taikyta bendroji nejautrą sevofluranu, ir segmentinę epidurinę anesteziją bipuvakainu [117]. Prieţastinio ryšio tarp šių medikamentų ir naujagimių hiperbilirubinemijos autoriai nenustatė. Alkan su kolegomis ištyrė 168 nau-jagimius, gimusius po cezario pjūvio operacijos, kai taikytos įvairios anes-tezijos technikos: sevofluranas – bendrajai nejautrai, levobipuvakainas – epidurinei, bupivakainas – spinalinei [40]. Rezultatai parodė, kad bupiva-kainas neturėjo įtakos bilirubino koncentracijai kraujyje, o bilirubino kon-centracija buvo didesnė tik levobupivakaino grupėje [3].
15
motinos ir naujagimio kontaktas po gimimo [25]. Radzyminski tyrime nenustatė statistiškai reikšmingos medikamentų įtakos naujagimių elgsenai ţindymo metu, kai epidurinė analgezija buvo sukelta labai maţomis jų dozėmis [121]. Volmanen nustatė, kad moterys, kurioms buvo taikyta epidurinė nejautra, reikšmingai daţniau teigė neturinčios pakankamai pieno naujagimiui pamaitinti [162]. Lieberman ir O‘Donoghue sisteminėje ap-ţvalgoje nurodo, kad būtina atlikti daugiau epidurinei analgezijai vartojamų medikamentų poveikio ţindymui tyrimų [91].
1.3.2 Medikamentai gimdymo suţadinimui ir hiperbilirubinemija
Duomenys apie oksitocino įtaką naujagimio hiperbilirubinemijai labai prieštaringi, nors daţniausiai nurodoma, kad oksitocino infuzija gimdymo metu padidina naujagimio hiperbilirubinemijos riziką [20, 68, 90]. Tei-giama, kad dėl oksitocino vazokonstrikcinio poveikio gimdos krauja-gyslėms, sumaţėja eritrocitų sienelės elastingumas, todėl vaisiaus eritrocitai gimdai susitraukinėjant mechaniškai traumuojami [115]. Seidman ir kole-gos, ištyrę 1 177 naujagimius, nenustatė, kad oksitocinas turėtų įtakos naujagimių hiperbilirubinemijai [143]. Pastaraisiaos metais vėl suabejota oksitacino ir naujagimių hiperbilirubinemijos ryšiu. Oral ir kolegų tyrimo duomenimis, oksitocinas neturėjo ţenklios įtakos nei bilirubino koncent-racijai, nei hematokrito kiekiui naujagimio virkštelės kraujyje [115]. Tačiau autoriai pastebėjo, kad bilirubino koncentracija kraujyje buvo reikšmingai didesnė tų naujagimių, kurių motinoms oksitocino skirta gimdymui skatinti, o ne suţadinimui. Sahin ir kolegos bandomojo tyrimo metu lygino dvi gimdymo suţadinimo taktikas: tik oksitocinu ir oksitocinu su mizoprostoliu (Cytotec) [134]. Mizoprostolis – tai sintetinis prostaglandino E1 analogas, vartojamas gimdymui suţadinti. Duomenų apie jo įtaką naujagimio bilirubino koncentracijai kraujyje nepakanka. Tyrimo rezultatai parodė, kad bilirubino koncentracija kraujyje buvo reikšmingai didesnė, o hematokrito kiekis reikšmingai maţesnis oksitocino grupėje nei oksitocino ir mizopros-tolio derinio. Nors bilirubino koncentracijos padidėjimas nebuvo kliniškai reikšmingas, autorių nuomone, reikalingi tolesni tyrimai šioje srityje.
1.4 Motinos pienas ir hiperbilirubinemija
16
17
prieţasties galimas karvės pieno baltymų netoleravimas ir alergija vyres-niame amţiuje. Apibendrinus pastaraisiais metais atliktus tyrimus, matyti, kad negalima motinos pieno negalima laikyti vieninteliu veiksniu, suke-liančiu ankstyvą naujagimių geltą. Ši gelta – lemiama daugelio veiksnių. Tolesni tyrinėjimai turėtų padėti atsakyti į šiuos klausimus [125].
1.5 Kraujosruvos ir hiperbilirubinemija
Įvairios kraujosruvos, cefalohematomos, vidiniai kraujavimai padidina bilirubino koncentraciją kraujyje dėl ekstravaskulinės hemolizės. Patekusių į audinius eritrocitų gyvavimo laikas yra trumpesnis negu esančių krauja-gyslėse. Audinių makrofagai, padedami hemoksigenazės ir biliverdino reduktazės, katabolizuoja suirusių eritrocitų hemo frakciją iki bilirubino [87, 163]. Esant įvairaus intensyvumo kraujosruvoms, bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas paprastai pastebimas 48–72 gyvenimo valandą [114, 153].
1.6 Šeimoje buvęs naujagimių hiperbilirubinemijos atvejis
Jei šeimoje būta naujagimio, kuris pirmosiomis gyvenimo paromis gyd-ytas fototerapija, hiperbilirubinemijos rizika kitam naujagimiui ţenkliai didesnė [5, 38, 40, 40, 114]. Beveik 88 proc. naujagimių, kurių kraujo grupė tokia pati kaip anksčiau šeimoje gimusio vaiko, kuriam buvo diagnozuota hemolizė, išsivystys ABO HL [163]. Tiriant dvynių poras pastebėta, kad monozigotinių porų bilirubino koncentracija kraujyje koreliuoja geriau negu dizigotinių [125].
1.7 Hiperbilirubinemijos diagnostikos būdai
1.7.1 Klinikinis geltos įvertinimas
18
of the page, or located at the top or bottom. Use the Text Box
Tools t o change the formatting of the box.]
1.7.1.1 pav. Koreliacija tarp bilirubino koncentracijos kraujyje ir zonų odoje (Kramer, 1969)
Mokslo literatūroje šis reiškinys aiškinamas bilirubino ir albumino komplekso struktūriniais pokyčiais [80]. Nors pirminis bilirubino ir albumino susijungimas įvyksta labai greitai, galutinai ši struktūra susiformuoja tiktai po 8 min. Taigi kraujyje, kuris iš retikuloendotelinės sistemos pirmiausia pasiekia proksimalines kūno dalis, bilirubinas su albuminu susijungęs silpniau negu kraujyje, kuris pasiekia distalines. Silpnai su albuminu susijungęs bilirubinas nusėda fosfolipidinėse membranose bei poodiniuose audiniuose ir nudaţo juos geltona spalva. Be to, naujagimio organizme pirmosiomis gyvenimo dienomis kraujotaka galvos ir proksimalinėse kūno dalyse yra geresnė. Aktyvesnė audinių perfuzija tose kūno dalyse sąlygoja ne tik aukštesnę odos temperatūrą, bet ir didesnį bilirubino kaupimąsi odoje [120].
Kramer pasiūlytas klinikinis geltos vertinimo būdas ir dabar plačiai taikomas kasdienėje praktikoje, ypač kai reikia nuspręsti, ar tirti bili-rubino koncentraciją kraujyje. Vis dėlto medikų bendruomenėje vis dar nesibaigia diskusija apie tai, koks yra šio būdo tikslumas. Mokslo literatūroje buvo rasti 7 straipsniai, paskelbti 2000–2009 m., kuriose aprašyti tyrimai, kuriais analizuotas klinikinio geltos vertinimo patiki-mumas diagnozuojant naujagimių hiperbilirubinemiją (1.7.1.1 lentelė).
19
1.7.1.1 lentelė. Straipsnių apie klinikinį geltos vertinimą sisteminė apžvalga
Autorius, publikacijos metai Tiriamųjų skaičius, charakte-ristika Amţius, val. Jautru-mas Specifiš-kumas TPV NPV r Išvada Moyer, 2000 [110] 122 sveiki, išnešioti 8–168 – – – – 0,54 Netikslu, būtina naudoti ir kitus metodus Riskin, 2003 [129] 371 išnešioti, sveiki 60±24 51 1–2 zonai 87 1–2 zonai 81 1–2 zonai 63 1–2 zonai 0,68 Galima kliniškai vertinti 1–2 zonas Szabo, 2004 [155] 130 sveikų, išnešiotų <144 1 1–2 zonai 36 1–2 zonai 0,74 Saugu 1 ir 2 zo-nose Webster, 2006 [164] 405 sveiki, išnešioti ≤48 49–72 67 89 48 54 4 10 98 99 – Klinikinis vertini-mas netikslus, reikia derinti su tikslesniais tyri-mais Kaplan, 2008 [73] 346 sveiki ≥35 sav. 59±23 – – – – 0,6 Klinikinis vertini-mas netikslus, derinat su BO rezultatais pati-kimumas didėja De Luca, 2008 [35] 517 sveikų, išnešiotų <72 val. 93,2 1–2 zonai 35,5 1–2 zonai – – – Klinikinis vertini-mas netikslus, de-rinat su BO rezul-tatais patikimumas didėja Keren, 2009 [78] 522 sveiki ≥35 sav. 47±9 – 98 Tik 1 zonai 94 Tik 1 zonai 99 Tik 1 zonai – Negalima vertinti vien pagal Kramer schemą
TPV – teigiama prognozinė vertė; NPV – neigiama prognozinė vertė; r – koreliacijos koeficientas.
20
1.7.2 Perkutaninė bilirubinometrija
Didėjant bilirubino koncentracijai kraujyje, bilirubinas kaupiasi odoje ir poodiniuose audiniuose. Hanemann ir kolegos 1979 m. paskelbė duo-menis apie tai, kad nukreipus į odą šviesos spindulį ir matuojant atspindėtos šviesos geltonumą galima prognozuoti bilirubino koncentraciją kraujyje [54]. Tačiau jų pasiūlytas aparatas buvo perdaug sudėtingas kasdieniam naudojimui. 1980 m. japonų mokslininkas Yamanouchi su kolegomis pirmą kartą praktikoje įdiegė lengvai naudojamą, nešiojamąjį perkutaninį bilirubinometrą [64]. Perkutaninis bilirubino matuoklis – neinvazinis bilirubino analizatorius. Jo paskirtis nustatyti bilirubino kon-centraciją odoje be kraujo mėginio. Perkutaninis bilirubinometras tiesiogiai nukreipia šviesos spindulį į naujagimio odą ir matuoja grįţtančių bangų ilgio intensyvumą. Ţinant odos komponentų spektrinę sudėtį galima at-mesti pašalinius komponentus ir nustatyti bilirubino koncentraciją. Tai atlieka aparato viduje esantis analizatorius. Rezultatai gaunami netrau-muojant pacientų ir nesukeliant infekcijos rizikos. Mokslininkus ir prak-tikos gydytojus domina, kiek patikimai galima vadovautis perkutaniniu būdu išmatuota bilirubino koncentracija odoje. Vieni autoriai nurodo stiprią koreliaciją tarp BKS ir BO, kuri nepriklauso nuo odos spalvos, nėštumo laiko ar gimimo svorio [14, 89, 95, 130, 131]. Tačiau kitų studijų duomenimis, perkutaniniu metodu nustatyta bilirubino koncentracija pri-klauso nuo naujagimio lyties, ligų, gestacinio amţiaus, odos spalvos [81, 155, 158]. Dėl stiprios koreliacijos tarp serumo ir odos bilirubino, neretai autoriai siūlo naudoti tik perkutaninę bilirubinometriją [18, 132]. Viena-reikšmiškai vertinti šios srities tyrimus sunku, nes labai nevienalytės tiria-mųjų grupės pagal amţių, gestacinį amţių, odos spalvą, BO matavimo vietą, laboratorinius metodus.
21
perkutaniniai bilirubino matuokliai (BiliMed, Bilitest BB), tačiau keli klinikiniai tyrimai rodo, kad kol kas šiais aparatais išmatuoto bilirubino odoje sąsaja su kraujo serumo bilirubinu yra menka.
Rengiant šį darbą, buvo atlikta sisteminė literatūros apţvalga, kurios tikslas – apibendrinti tyrimus, nagrinėjančius perkutaninį bilirubino kon-centracijos nustatymo būdą naujagimiams, palyginti šio būdo koreliaciją su bilirubino koncentracija kraujo serume, įvertinti tyrimams atlikti taikytus metodus.
Į sisteminę apţvalgą buvo įtraukti tyrimai, kuriuose pateikiami duomenys apie perkutaniniais bilirubino matuokliais BiliCheck, Minolta JM-102, JM-103 išmatuotos BO koreliaciją su bilirubino koncentracija kraujo serume, nustatyta laboratoriniu metodu, laikomu „auksiniu standar-tu“, – HPLC (angl. High Pressure Liquid Chromatography) bei jam arti-mais Jendrassik-Grof, diazo metodais, taip pat BO jautrumą, specifiškumą, teigiamą bei neigiamą prognozinę vertę diagnozuojant hiperbilirubinemiją. Tie tyrimai, kuriuose vertintas beveik jau nebenaudojamas perkutaninis bilirubino matuoklis JM-101, bilirubino koncentracija kraujo serume tirta naudoti kitais laboratoriniais būdais ar neaprašyta prognozinė perkutaninio bilirubino mtavimo vertė, į sisteminę apţvalgą įtraukti nebuvo.
Paieška atlikta kompiuterinėse bibliografinėse bazėse Medline, Black-well Synergy/WileyInterscience. Paieškos reikšminiai ţodţiai: transcuta-neous bilirubinometry, newborn, hyperbilirubinemia. Atrinkti straipsniai publikuoti 2000–2010 metais. Iš straipsnių atrinkti duomenys apie perkutaninio bilirubino matuoklio modelį, imčių dydį, naujagimių gestacinį amţių, postnatalinį amţių, rasę, laboratorinį bilirubino nustatymo būdą, skirtumų tarp BO ir BKS vidurkį bei PI 95 proc., koreliacijos koeficientą (r), BO prognozinę vertę, jautrumą, specifiškumą, diagnozuojant hiper-bilirubinemiją. Visi tyrimai perspektyvieji, atlikti regioninėse ligoninėse.
Medline bazėje pagal reikšminius ţodţius rasti 52 straipsniai, į ap-ţvalgą įtraukta 12 straipsnių, kuriuose bilirubino koncentracija kraujo seru-me nustatyta „auksinio standarto“ HPLC būdu arba šiam standartui artimais metodais: diazo, Jendrassik-Grof, o bilirubinas odoje matuotas JM-102, JM-103 arba BiliCheck perkutaniniais bilirubino matuokliais.
22
1.7.2.1 lentelė. Į sisteminę apžvalgą įtrauktų tyrimų lyginamosios charakteristikos Autorius, publikacijos metai Tiria-mųjų skai-čius, n Gestacijos amţius, sav. Rasė Kraujas tyrimams Laboratorinis bilirubino nustatymo metodas Lyginama Bhutani, 2000 [14] 490 ≥35 49 proc. baltaodţių 29,5 proc. juodaodţių 3,46 proc. ispanų 4,48 proc. azijiečių 3,46 proc. kitų kapiliarinis HPLC serumas/ BC* Rubaltelli, 2001 [132] 210 >30 67 proc. baltaodţių Kapilia-rinis, veninis HPLC serumas/ BC Ebbesen, 2002 [39] 488 25–43 sergantys 35–43 sveiki
61 proc. baltaodţių Kapilia-rinis Vitros analizatorius serumas/ BC Briscoe, 2002
[21] 303 ≥34 95 proc. baltaodţių veninis diazo
serumas/ JM-102 Engle, 2002 [43] 304 >35 82 proc. ispanų 18 proc. kitų Kapilia-rinis Jendrassik-Grof serumas/ BC Samanta, 2004 [137] 300 ≥35 Nenurodyta Kapilia-rinis diazo serumas/ BC Kolman, 2007
[83] 192 ≥37 ispanai veninis diazo
serumas/ BC Boo, 2007
[18] 345
≥37 63 proc. malaizijiečių
veninis diazo serumas/ BC
Rodriguez-Capote, 2008 [131]
154 ≥35 70 proc. baltaodţių veninis diazo
serumas/ JM-103 serumas/B C Karon, 2008 [75] 177 ≥35 82 proc. baltaodţių Kapilia-rinis, veninis Vitros analizatorius Serumas/ BC Serumas/ BC Schmidt, 2009 [144] 61
≤34 66 proc. ispanų 20 proc. juodaodţių
14 proc. baltaodţių veninis Jendrassik-Grof
serumas/ JM-103 Thomson, 2009 [158] 235 ≥35 21 proc. baltaodţių 60 proc. azijiečių 19 proc. juodaodţių veninis diazo serumas/ JM-103 serumas/B C HPLC (angl. High Pressure Liquid Chromatography) – BKS nustatymo būdas (High Pressure Liquid
23
Tiriamosios imties dydis svyravo nuo 61 iki 490 naujagimių. Bendras tiriamųjų skaičius 3 59 naujagimiai. Dviejuose tyrimuose buvo įtraukti tik išnešioti (≥37 sav.) naujagimiai [62, 83], šešiuose „beveik išnešioti“ ir išnešioti naujagimiai (≥35 sav.) [14, 43, 75, 131, 137, 158]. Viename tyrime 25 sav. naujagimiai [39], dviejuose neišnešioti naujagimiai >30–34 sav. [21, 132], viename ≤4 sav. [144]. Tiriamųjų amţius svyravo nuo 9 iki 240 val. po gimimo. Pagal rasę tiriamųjų imtys buvo mišrios: šešiuose vyravo baltaodţiai (49–95 proc.) [14, 39, 75, 131, 132], trijuose – ispanai (66–100 proc.) [43, 83, 144], viename – azijiečiai (60 proc.) [158], viename – malaizijiečiai (63 proc.) [62]. Aštuoni tyrimai buvo atlikti naudojant BiliCheck perkutaninį bilirubino matuoklį [14, 39, 43, 62, 75, 83, 132, 137], vienas – JM-102 [21], vienas – JM-103 [144], dviejuose tyrimuose buvo lyginti BiliCheck ir JM-103 [131, 158]. Bilirubino koncentracija kraujo serume šešiuose tyrimuose buvo nustatyta diazo metodu [21, 62, 83, 131, 137, 158], dviejuose – HPLC [14, 132], dviejuose – Jendrassik-Grof [43, 111], dviejuose naudotas Vitros analizatorius, kuris dirba pagal Jendrassik-Grof ir HPLC modifikaciją [75, 39].
1.7.2.2 lentelė. Straipsnių apie bilirubino koncentracijos odoje ir kraujo serume koreliaciją sisteminė apžvalga Autorius, publika-cijos , metai Bilirubino matuoklis Skirtumų vidurkis [95 proc. PI] Koeliacijos koeficientas BKS reikšmė, kurią norima nustatyti, µmol/
BO reikšmė, atitinkanti norimą BK J, proc. S, proc. TPV, proc. NPV, proc. Bhutani, 2000 [14] BiliCheck 8,03 [–39,1; 55,2] 0,91 >95 ‰ pagal Bhutani nomogramą ≥75‰ pagal Bhutani nomogramą 100 88,1 32,6 100 Rubaltelli, 2001 [132] BiliCheck 17,8 [–77,0; 77,0] 0,89 ≥290 ≥256 ≥222 ≥240 ≥205 ≥171 90 92 97 87 71 64 53 57 70 98 95 96 Ebbesn, 2002 [75] BiliCheck 6,85 [–13,59; –3,27] 0,88 nenurodyta ≥70 proc. BKS fototerapijos ribos – – 26 100 Briscoe, 2002 [21] JM–102 nenurodyta 0,76 >249 >199 86 78 – – Engle, 2002
[43] BiliCheck nenurodyta 0,84 >170 nenurodyta 73 97 99 50
Samanta, 2004 [137] BiliCheck 10,7 [–80;60] 0,77 >250 >195 91 66 – – Kolman, 2007 [83] BiliCheck 1,03 [–2,05;3,93] 0,87 >95 ‰ pagal Bhutani nomogramą ≥75 ‰ pagal Bhutani nomogramą 100 66,1 16,4 100 Boo,2007 [18] BiliCheck nenurodyta 0,82 ≥300 ≥250 100 39,2 – – Rodriguez–Capote, 2008 [131] BiliCheck JM–103 38,3 [–78,4;1,8] 5,2 [–50,8;40,4] 0,85 0,86 nenurodyta nenurodyta – – – – Karon, 2008 [75] BiliCheck 34,2 [32,5;39,3] 22,2 [17,1;27,4] 0,65 0,66 >95 ‰ pagal Bhutani
25 1.7.2.2 lentelės tęsinys Autorius, publika-cijos , metai Bilirubino matuoklis Skirtumų vidurkis [95 proc. PI] Koeliacijos koeficientas BKS reikšmė, kurią norima nustatyti, µmol/
BO reikšmė,
atitinkanti norimą BK proc. J, S, proc. TPV, proc. NPV, proc. Schmidt, 2009 [144] JM–103 nenurodyta 0,79 (24–28 sav.) 0,90 (29–31 sav.) 0,92 (32–34 sa.v) >171 >136 67 100 93 81 70 50 22 50 59 97 100 96 Thomson, 2009 [158] JM–103 BiliCheck 11 [–16,9;–5,2] 10 [–19;–16] 0,88 nenurodyta >75 ‰ pagal Bhutani nomogramą – – 29 39 98 96 BKS – bilirubino koncentracija kraujo serume; BO – bilirubino koncentracija odoje; J – jautrumas; S – specifiškumas;
28
Tyrėjai, kurie lygino BiliChek ir Minolta JM perkutaninius bilirubino matuoklius, esminių skirtumų tarp šių modelių nenustatė [97, 100, 101]. Labai stipri koreliacija (r=0,99–0,9) tarp BO ir BKS aprašyta dviejuose į sisteminę apţvalgą įtrauktuose tyrimuose. Bhutani su kolegomis [14], BiliCheck bilirubino matuokliu ištyręs 490 sveikų ≥35 sav. gestacijos naujagimių, nustatė, kad BO stipriai koreliuoja su BKS tiek baltaodţių, tiek juodaodţių grupėse. Kad odos spalva nelemia perkutaninio bilirubino matuoklio rodmenų nustatyta ir kituose tyrimuose [39, 75, 89, 130–132]. Tačiau Thomson ir kolegos [158], ištyrę panašią naujagimių grupę, nustatė, kad baltaodţių naujagimių BO su BKS siejasi gerokai silpniau nei juodaodţių (r=0,75 ir r=0,90). Odos spalvos svarbą nurodo ir kiti tyrėjai [101, 155]. Silpniausia koreliacija (0,66) tarp BO ir BKS nustatyta Karon ir kolegų [75] tyrime, atliktame ≥35 sav. naujagimių grupėje. Autorių nuomone, rezultatams ţenklios įtakos turi ne tik laboratorinio tyrimo metodas, bet ir mėgintuvėlių spalva, laikas nuo kraujo paėmimo iki patekimo į laboratoriją. Perkutaninę bilirubinometriją galima taikyti ir fototerapijos metu, nes tyrimais įrodyta, kad uţdengtose vietose BO ir BKS koreliuoja taip pat kaip ir prieš fototerapiją [89, 97, 169].
Gestacinio amţiaus įtaką perkutaninei bilirubinometrijai tyrė Schmidt ir kolegos [144]. Tiriamųjų grupę sudarė 61 naujagimis ≤34 sav. Silpniausia koreliacija nustatyta 24–28 gestacijos sav. grupėje, stipriausia – 32–34 sav. Autorių nuomone, rezultatus galėjo lemti nebrandi naujagimio oda, men-kas poodinis sluoksnis, edemos. Panašius rezultatus nurodo ir kiti autoriai [96, 99,106,113]. Patikimiausiai BO koreliuoja su BKS esant ≥32 sav. gestaciniam amţiui [39, 81, 97].
Daugelio autorių duomenimis, perkutaninė bilirubinometrija padeda išvengti 80 proc. kraujo tyrimų [21, 39, 137].
29
– didelė. APA 2004 m. naujagimių hiperbilirubinemijos diagnostikos ir gydymo gairėse rekomenduojama, išrašant naujagimius, įvertinti hiperbi-lirubinemijos išsivystymo riziką. Tyrimuose, kuriuose BO ribine reikšme pasirinkta, atitinkanti Bhutani nomogramos vidutinę riziką (≥75 ‰), teigiama, kad BKS, rodančią didelę riziką (≥95 ‰), galima nustatyti 100 proc. jautrumu, 66,1–88,1 proc. specifiškumu, tokiu atveju NPV – 100 proc., nors TPV ir gan maţa (29–32,6 proc.) [14, 83, 158]. Kiti autoriai, BO ribinėmis reikšmėmis pasirinkę tam tikras gestacinį ar postnatalinį amţių atitinkančias ribas, nurodo, kad esant BKS ≥250 µmol/l, BO teigiama prognostinė vertė maţėja [21, 39, 43, 62, 132, 137, 144]. Kadangi BO reikšmės yra vertinamos pagal BKS valandines nomogramas, visada išliks tikimybė, kad reikšminga hiperbilirubinemija gali būti laiku nediagnozuota.
Tiksliausia būtų BO vertinimui naudoti BO nomogramas. Apie BO nomogramas paskelbti šeši straipsniai [46, 96, 102, 108, 139, 160]. Sanapavat ir kolegos 2005 m. pirmieji paskelbė BO nomogramas, parengtas naudojant BiliCheck bilirubino matuoklį pagal 392 Tailando išnešiotų naujagimių duomenis [96]. Maisels ir kolegos 2006 m. JM-103 bilirubino matuokliu matavo BO 6–96 gyvenimo valandą 3 984 sveikiems ≥35 sav. naujagimiams, bet įvairių rasių [139]. De Luca su kolegomis 2008 m. paruošė BO nomogramas pagal 2 198 baltaodţių sveikų, išnešiotų naujagimių 24–96 gyvenimo valandomis naudojant BiliCheck gautus duomenis [96]. Fouza ir kolegos Graikijoje sudarė valandines BO no-mogramas, remdamiesi 2 818 baltaodţių sveikų ≥35 sav. naujagimių BO duomenimis, gautais naudojant BiliCheck bilirubino matuoklius, tačiau tik nuo 12 gyvenimo val. [46]. Indijoje Mishra ir kolegos ištyrė 625 sveikus išnešiotus naujagimius, pirmieji matuodami BO jau nuo 6 gyvenimo valandos [108]. APA 2004 m. hiperbilirubinemijos gydymo ir diagnostikos gairės adaptuotos beveik visame pasaulyje, tačiau BO nomogramos kol kas skelbiamos pagal įvairių šalių, skirtingos odos spalvos naujagimių duomenis ir bendro standarto ar diagnostikos gairių vis dar nėra. Taigi nors BO nomogramų patikimumas dar nėra kliniškai įvertintas, ateityje jos gali įsitvirtinti.
30
1.7.3 Bilirubino koncentracijos kraujo serume matavimas
BKS matavimas yra daţniausiai atliekamas tyrimas naujagimystėje. Rezultato tikslumas priklauso nuo kraujo ėmimo vietos (veninis ar kapi-liarinis), laiko nuo kraujo paėmimo iki patekimo į laboratoriją, apšvietimo (kuo ilgiau mėgintuvėlis su krauju bus šviesoje, tuo maţesnis tyrimo tikslumas), laboratorinio tyrimo metodikos [51, 75]. Tiesioginės fotomet-rijos metodas yra paremtas absorbcijos pokyčiu esant 454 nanometrų šviesos bangos ilgiui. Tačiau šiuo būdu nustatytam BKS dydţiui įtakos gali turėti hemoglobino koncentracija kraujyje, nes hemoglobinas absorbuoja tiek 454, tiek 528 nanometrų ilgio bangas [76, 77].
BKS tyrimo „auksiniu standartu“ yra laikomas HPLC laboratorinis me-todas. Šis metodas sudėtingas ir retai naudojamas kasdienėje laboratorinėje praktikoje. Dėl šios prieţasties daţniausiai bilirubino koncentracijai nustatyti naudojamas HPLC modifikuotas diazo metodas (Jendrassik-Grof), kai analizatorius matuoja absorbcijos pokytį esant 520 nanometrų bangos ilgiui. Šis absorbcijos pokytis yra tiesiogiai proporcingas bilirubino kon-centracijai kraujo serume [76].
1.8 Naujagimių hemolizinės ligos epidemiologija
Nuo 1969 m., kai rezus (Rh) hemolizinės ligos profilaktiką aprobavo Pasaulio sveikatos organizacija, sergamumas rezus hemolizine liga (Rh HL) maţėja. Amerikos ligų ir kontrolės centro duomenimis, 2001 m. JAV sergamumas Rh HL buvo 6 atvejai 1000 gyvų gimusiųjų – toks sergamumo rodiklis laikomas gan maţu [106]. Didţiojoje Britanijoje, 2005 m. duomenimis, Rh HL diagnozuota 0,48 iš 1000 gyvų gimusiųjų [153]. Daţniausia hemolizinės ligos forma stiprios ekonomikos šalyse yra ABO HL, kuri diagnozuojama 2–3 proc., o intensyvi hemolizė nustatoma 1 proc. gyvų gimusių naujagimių [11, 65].
31 10,66 9,48 10,14 12,14 11,02 11,59 12,1 11,22 2,71 2,38 1,75 1,76 2,13 2,41 2,86 2,11 9,91 5,83 13 13,52 6,4 6,1 5,7 6,4 8,55 7,48 11,64 7,41 10,42 7,06 5,66 12,96 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ABO HL Lietuvoje Rh HL Lietuvoje ABO HL KMUK Rh HL KMUK
1.8.1 pav. Sergamumas Rh ir ABO hemolizine liga 1000-čiui gyvų gimusiųjų Lietuvoje ir KMUK 2001–2008 metais (Lietuvos informacijos ir statistikos
centro duomenimis)
1.9 ABO hemolizinės ligos etiopatogenezė
Hemolizinę naujagimių ligą sukelia antikūnai, kurie perėję placentos barjerą ir susijungę su vaisiaus ar naujagimio eritrocitais, juos suardo.
Ţinoma daugiau kaip 20 kraujo grupių sistemų (viena iš jų ABO) ir daugiau kaip 400 aprašytų kraujo grupių antigenų. Klinikinei praktikai didţiausią reikšmę turi ABO kraujo grupių sistema. Antrą vietą uţima Rh sistema. Be šių sistemų, aprašytas klinikinis Kell, Duffy, kidd, MNS, P, Lewis, Lutheran ir kai kurių kitų kraujo grupių įvertinimas. Pirmos kartos palikuonis paveldi kraujo grupių antigenus pagal tam tikrus dėsningumus. Lietuvoje O kraujo grupės asmenų yra maţdaug 33,5 proc., A – 37,8 proc., B – 20,8 proc., AB – 8,1 proc. Asmens kraujo grupė (eritrocitų ABO anti-genai) nesikeičia visą gyvenimą. Senstant šiek tiek keičiasi serumo antikūnų prieš eitrocitų kraujo grupių antigenus koncentracija (kraujyje visada nusta-tomi natūralūs antikūnai prieš tuos kraujo grupių antigenus, kurių asmuo neturi).
32
IgM klasei, ir per placentą nepereina, bet būna ir vienvalenčių nepilnų antikūnų, priklausančių IgG frakcijai, pereinančių per placentą. Dėl šios prieţasties izoimunine hemolizine liga gali sirgti ir pirmas naujagimis. Paaiškinti ABO antigeninio konflikto patogenezę sudėtinga, nes ji priklauso ir nuo moters imuninės sistemos ypatybių. Imuniniai anti-A ir anti-B antikūnai, pereinantys per placentą, priklauso IgG, tiksliau – IgG2, klasei.
Šie antikūnai hemolizės nesukelia, nes tam reikalingi imunoglobulino G1 ir
G3 klasės antikūnai. Dėl šios prieţasties tik 10–15 proc. naujagimių, kurie
turi A ir B antigenus, pasireiškia ABO HL. Galbūt tai vyksta dėl to, kad dalis antikūnų susijungia su atitinkamais antigenais (A, B) kituose audi-niuose, o ne tik ant eritrocitų membranos. Taigi anti-A ar anti-B antikūnų titras dar nerodo ABO izoimunizacijos išsivystymo ir sunkumo. Tačiau motinų, kurių kraujyje Ig anti-A ir anti-B titrai yra dideli, naujagimiams daţniau bus diagnozuojama ABO HL [170]. Nors dideli titrai daţniau patvirtina diagnozę, bet ir esant maţam Ig titrui šios diagnozės atmesti negalima.
Ţinoma, kad motinos ir naujagimio O ir A kraujo grupių nesutapimas uţtikrina iki 90 proc. apsaugą nuo rezus (D) izoimunizacijos, o O ir B – iki 50 proc. Tyrėjai nurodo, kad apsauginį poveikį sąlygoja anti-A ar anti-B antikūnų savybė suardyti vaisiaus eritrocitus, esančius motinos kraujyje [53].
1.10 ABO hemolizinės ligos diagnostikos kriterijai
33
1.10.1 lentelė. Straipsnių apie ABO hemolizinės ligos diagnostinius kriterijus sisteminė apžvalga
Autorius, metai Geltos pasireiš-kimo laikas, val. Bilirubino konc. įvertinimas Hemo-globino konc., g/l Hematokrito kiekis, proc. Retikuliocitų kiekis, proc. Sferocitų kiekis, vnt. Tiesioginė Kumbso reakcija Alkalay, 2000 [2] ≤24 APA 1994
m. gairės Nenuro-dyta <45
≥4,5 >3–4 Gali būti teigiama Siberry, 2000 [145] ≤24 APA 2004
m. gairės < 130 – >6 Nenuro-dyta nenurodyta Stoll, 2004 [152] ≤24 APA 1994 m. gairės 100–120 – 10–15 randama Gali būti teigiama Yigit, 2005 [65] 12–24 Bhutani nomograma Nenuro-dyta –
Retikulio-citozė Sfero-citozė nenurodyta Rennie, 2008 [126] 24–48 APA 2004 m. gairės Nenuro-dyta – nenurodyta Sfero-citozė teigiama Kaplan, 2008 [73] ≤24 APA 2004
m. gairės maţėja maţėja
Retikulio-citozė Nenuro-dyta Jei teigiama, vertinti kartu su klinikiniais hemolizės poţymiais Yi–HaoWen, 2009 [66] 12–24 APA 2004 m. gairės <130 – >7 Nenuro-dyta nenurodyta
34
sferocitozė [2, 66, 70, 73, 145, 152]. TKR vieni autoriai priskiria prie diagnostinių kriterijų, kiti nurodo tik kaip papildomą tyrimą.
Apibendrinus ABO HL klinikinius ir laboratorinius diagnostikos kriterijus, galima manyti, kad tiksliausiai šie kriterijai įvardyti Alkalay ir Sola 2000 m. naujagimių hiperbilirubinemijos gairėse: ABO antigeninis netapatumas, pirmąją gyvenimo parą išryškėjusi gelta, hematokrito kiekis <45 proc., retikuliocitų kiekis ≥4,5 proc. arba sferocitų – 3 ar 4, amţiaus ribas viršijanti BKS [2]. Autorių nuomone, esant ABO antigeniniam neta-patumui ir teigiamai /neigiamai TKR, jei nėra kitų diagnostinių poţymių, BKS turi būti vertinama pagal sveiko naujagimio BKS ribas. ABO HL diagnostikai sukonkretinti reikalingi tolesni tyrimai.
1.11 Naujagimių ABO hemolizinės ligos ir hiperbilirubinemijos prognoziniai tyrimai
28
1.11.1 lentelė. Straipsnių apie naujagimių hiperbilirubinemijos prognozinius kriterijus sisteminė apžvalga
Autorius, publikacijos
metai
Šalis Tiriamųjų skaičius, charakteristika Kas tirta, kokio amţiaus naujagimiui, val. Prognozinis dydis Jautrumas, proc. Specifiš-kumas, proc. TPV, proc. NPV, proc. Alpay, 2000 [4] Turkija 498 sveiki išnešioti naujagimiai BKS 24, 48, 72, 54 val. ≥102,6 μmol/l per pirmąsias 24 gyvenimo val. 90 – 26,2 97,9 Bernaldo, 2002 [12] Brazilija 380 sveiki išnešioti naujagimiai, ABO netapatumas BVKS 34,2 μmol/l – – – – Sarici, 2002 [140] Turkija 146 naujagimiai 35–37 sav. 219 naujagimių 38––42 sav. BKS 6, 30, 54, 78 ir 150 val. 5 ‰ ir 95 ‰ 100 98,2 – – Stevenson, 2002 [150] JAV 1 370 naujagimių ≥35 sav. BKS 30 ± 6 val. ir CO kiekis iškvėptame ore CO > negu vidurkis kartu su BKS ≥ 95‰ – – 6,4 99 Sarici, 2002 [140] Turkija 136 sveiki išnešioti naujagimiai ABO netapatumas BKS 6, 30, 54, 78 val. ≥68 μmol/l ≥102 μmol/l 86,2 50,7 64,5 98,1 39,7 62,9 94,7 89,0 Knupfer, 2005 [82] Vokietija 1 100 išnešiotų sveikų 163 hipotrofiški, 78 sveiki 34–36 sav. BVK ≥0 μmol/l 90 44 99,8 99,1 Sun, 2007
[154] Kinija 523 išnešioti sveiki BVKS ≥35 μmol/l – – – –
Bakkeheim,
2009 [8] Norvegija
253 naujagimiai ≥35 sav., kurių motinos O kraujo grupės
anti–A /anti–B IgG motinos kraujyje po
gimdymo
Anti–A arba ant–B
29
1.11.1 lentelės tęsinys
Autorius, publikacijos
metai
Šalis Tiriamųjų skaičius, charakteristika Kas tirta, kokio amţiaus naujagimiui, val. Prognozinis dydis Jautrumas, proc. Specifiš-kumas, proc. TPV, proc. NPV, proc. Covas, 2009 [32] Argentina 126 išnešioti BKS 24–36 val. 3, 4–5, 6–7 parą 24–36 val. 62,1 μmol/l 78 83 45 95 Kaplan, 2009 [72] JAV 82 naujagimiai ≥ 37 sav., teigiama TKR, ABO netapatumas
IgG1,IgG2, IgG3,
IgG4 virkštelės kraujyje IgG1 ir IgG3 – – – – Randev, 2010 [123] Indija 200 naujagimių
>37 sav. BKS 24 ± 6 val. ≥109,4 μmol/l 87,5 80,1 37,5 97,9
37
38
Kinijos mokslininkai, nustatę HR131 genotipo koreliaciją su IgG1 ir IgG3 kiekiu kraujyje [167]. Gali būti, kad naujausi tyrinėjimai ABO HL prognozinius tyrimus perkels į genetinę sritį.
39
2. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODIKA
Perspektyvusis kohortinis tyrimas vykdytas Kauno medicinos univer-siteto (KMU) Neonatologijos klinikoje nuo 2005 metų vasario mėnesio 1 dienos iki 2007 metų sausio 31 dienos.2.1 Tirtųjų kontingentas
Tyrimo laikotarpiu Kauno medicinos universiteto klinikų (KMUK) Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gimė 5 088 išnešioti (≥37 gestacijos savaičių) naujagimiai. 3 429 naujagimių motinų kraujo grupė buvo A/B, o 1659 – kraujo grupė buvo O. ABO antigeninis netapatumas nustatytas 675 naujagimiams, o 984 atvejais motinos ir naujagimio kraujo grupės sutapo. Iš naujagimių, kuriems tiriamuoju laikotarpiu nustatytas ABO antigeninis netapatumas, į tyrimą įtraukti 668 (98,9 proc.), o neįtraukti 7 (1,1 proc.): vienas mirė 2 valandų amţiaus, dviem diagnozuota Rh HL, vienam koreguota anemija po gimimo, trijų tėvai atsisakė.
2.2 Įtraukimo į tyrimą kriterijai
1. Išnešioti (≥ 37 gestacijos savaičių) naujagimiai, kurių kraujo grupė buvo A arba B, o motinos kraujo grupė – O.
2. Tėvų sutikimas dalyvauti tyrime.
2.3 Neįtraukimo į tyrimą kriterijai
1. Sunki naujagimio būklė, reikalinga neatidėliotinos pagalbos (asfik-sija, kraujo transfuzija, sepsinis šokas).
2. Rh sensibilizuotų motinų naujagimiai.
3. Rh neigiamų motinų, kurioms netaikyta imunoprofilaktika nėštumo metu naujagimiai.
4. Tėvų atsisakymas dalyvauti tyrime.
2.4 Tyrimo atlikimo metodika
40
tirta 6 gyvenimo valandą, hematokrito, retikuliocitų ir sferocitų kiekis – 30 gyvenimo valandą. Naujagimiui diagnozavus hiperbilirubinemiją, tolesni BKS tyrimai buvo atliekami pagal atskirą gydytojo nurodymą, o gauti naujagimio duomenys nebeįtraukti į duomenų analizę. Kraujo BKS tirti imta iš periferinės venos. Naujagimio oda 30 min. prieš periferinės venos punkciją skausmui numalšinti buvo patepama EMLA (lidokaino ir prilo-kaino mišinys) 5 proc. kremu. Į vakuuminį mėgintuvėlį (ISO 6710 tarp-tautinis standartas) paimta 2 ml kraujo. Kraujo mėginiai į laboratoriją nunešti per 30 min. nuo mėgino paėmimo. Hematokrito, retikuliocitų ir sferocitų kiekiui nustatyti 2 ml kraujo imta iš periferinės venos. Sferocitų kiekis kraujyje nustatytas mikroskopinės analizės būdu, o retikuliocitų ir hematokrito – laboratoriniu analizatoriumi.
KMUK Klinikinėje laboratorijoje BKS išmatuota Jendrassik-Grof analizės metodu naudojant TBIL reagentą. Šis reagentas naudojamas drauge su SYNCHRON LX® sistema ir SYNCHRON® sistemų bilirubino kalibravimo medţiaga – kalibratoriumi. TBIL reagentas yra skirtas bendro bilirubino koncentracijos ţmogaus kraujo serume ar plazmoje kiekybiniam nustatymui. TBIL reagentas naudojamas matuojant bendro bilirubino koncentraciją nustatytosios trukmės ekvivalentinio taško diazo metodu. Reakcijos metu bilirubinas reaguoja su diazo reagentu ir, kaip greitikliams veikiant kofeinui, benzoatui bei acetatui, suformuoja azobilirubiną. SYNCHRON® sistema į kiuvetę automatiškai atseikėja kraujo ir reagento reikiamomis proporcijomis: viena dalis kraujo ir 35 dalys reagento. Sistema matuoja absorbcijos pokytį esant 520 nanometrų bangos ilgiui. Absorbcijos pokytis yra tiesiogiai proporcingas TBIL koncentracijai mėginyje ir taikomas sistemai skaičiuojant bei išreiškiant TBIL koncentraciją.
Kiekvieną dieną vertintas naujagimio svoris ir maitinimo pobūdis: na-tūralus – tik motinos pienu, dirbtinis/mišrus – kai papildomai skiriama adap-tuotų mišinių arba maitinama tik jais; fiksuotas pirmo pasituštinimo laikas.
Bilirubino koncentracija kaktos odoje matuota neinvaziniu perkutaniniu bilirubino matuokliu BiliCheck (SpectRX Inc, Norcross, GA) per 30 min. paėmus kraujo mėginį 6, 30, 54 ir 72 gyvenimo valandą. Kiekvienam mata-vimui naudotas individualus, vienkartinis kalibravimo antgalis BiliCal. Po aparato BiliCheck kalibravimo, nuo BiliCal antgalio pašalinus apsauginę plėvelę, antgalis buvo švelniai prispaudţiamas prie naujagimio kaktos odos. Atlikus penkis matavimus pakeliant ir prispaudţiant kalibravimo antgalį, BiliCheck aparato ekrane pasirodo testo rezultatai, išreikšti µmol/l matavimo vienetais.
41
Tyrimo vykdymo schema pateikiama 2.4.1. paveiksle.
42
2.5 Vertinimo kriterijai
BKS vertinta pagal Amerikos pediatrų akademijos 2004 m. hiperbili-rubinemijos diagnostikos ir gydymo rekomendacijas (2.5.1 pav.) [5]. Vidutinės rizikos zonoje BKS viršija amţiaus ribą, jeigu 6 gyvenimo val. yra ≥102 µmol/l, 30 gyvenimo val. ≥ 187 µmol/l, 54 gyvenimo val. ≥238 µmol/l. Naujagimių ABO HL diagnozuota remiantis šiais kriterijais: mo-tinos ir naujagimio ABO antigeninis netapatumas, BKS viršija amţiaus ribą vidutinės rizikos zonoje, hematokrito kiekis ≤45 proc., retikuliocitų kiekis kraujyje > 4,5 proc. arba sferocitų kiekis kraujyje ≥3 ar 4 vnt. [2]. Jeigu vidutinės rizikos zonoje BKS viršijo amţiaus ribą, bet retikuliocitų kiekis nesiekė 4,5 proc. ar sferocitų – nesiekė 3 ar 4 ir hematokrito buvo daugiau kaip 45 proc., tokio naujagimio BKS vertinta kaip norma.
43
Rizikos veiksniai: izoimuninė hemolizinė liga, asfiksija, sepsis, acidozė, nestabili termoreguliacija, albumino koncentracija kraujyje <30 g/l [19].
Vadovaujantis išsikeltais uţdaviniais, pirmiausia buvo analizuojama, kokie motinos bei naujagimio veiksniai, turi įtakos naujagimio BKS: įver-tinta šeiminė anamnezė, medikamentai, skirti motinai gimdymo metu, nau-jagimio pirmo tuštinimosi laikas, kraujosruvos odoje. Ištirta šių veiksnių įtaka sveikų naujagimių ir naujagimių, kuriems diagnozuota hiperbili-rubinemija, bilirubino koncentracijos kraujo serume dydţiui.
Toliau įvertintos sąsajos veiksnių, turėjusių įtakos sveikų ir hiperbi-lirubinemijos grupių naujagimių BKS pokyčiui: maitinimo pobūdis, svorio maţėjimas, kraujosruvos, išanalizuota šių veiksnių įtaka BKS kitimo inten-syvumui atskirais tyrimo etapais.
Siekiant išsiaiškinti laboratorinių diagnostinių tyrimų prognozinę vertę numatant naujagimių hiperbilirubinemiją, įvertinti bilirubino koncentracijos kraujo serume, retikuliocitų, sferocitų, hematokrito kiekių tyrimai, tiesioginė Kumbso reakcija (TKR).
Galiausiai ištirtas perkutaniniu būdu išmatuotos bilirubino koncentra-cijos odoje (BO) sąsaja su BKS, lyginant jų rezultatų vidurkius bei vidurkių skirtumus 6, 30, 54 ir 72 gyvenimo valandomis. Remiantis BKS vidutinės rizikos zonos reikšmėmis, vertinti BO lūţio taškai.
2.6 Statistinė analizė
Statistikos duomenys buvo sukaupti duomenų bazėje. Mokslo literatūros šaltiniuose standartizuotų (1000 gyvų gimusiųjų) ABO HL rodiklių nerasta. ABO antigeninis netapatumas, įvairių autorių duomenimis, būna nuo 13,6 iki 20 proc. nėštumų [30, 32, 65], hiperbilirubinemija, esant ABO antige-niniam netapatumui, diagnozuojama 21,3–22 proc. naujagimių [32, 65, 72, 140], todėl imties tūris apskaičiuotas naudojantis generalinės aibės charak-teristikų pasikliautinaisiais intervalais. Analizuojant duomenis, buvo skai-čiuojamos aprašomosios statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių daţnumų bei poţymių tarpusavio priklausomumo.
Vertinas BKS, sferocitų, retikuliocitų, hematokrito kiekių, TKR statis-tinis galingumas. Kai tiriamosios grupės n1=597 (sveiki naujagimiai), n2=71
(kuriems diagnozuota hiperbilirubinemija) ir I rūšies klaida α = 0,05, gautas BKS 6, 30, 54 gyvenimo val., hematokrito, retikuliocitų kiekio galingumas 1,0; sferocitų – 0,8, TKR – 0,9. Gauta, kad tyrimo II rūšies klaida β<0,2 ir skirtumas statistiškai reikšmingas.
44
gautų rezultatų priklausė, kokie analizės metodai – parametriniai ar neparametriniai – buvo taikomi. Tyrime analizuojamas skirstinys nuo normaliojo skiriasi statistiškai reikšmingai, jeigu apskaičiuotoji p reikšmė maţesnė uţ nustatytą reikšmingumo lygmenį (0,05).
Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Stjudento t arba neparametrinis Mano-Vitnio (Mann-Whitney) kriterijai, o priklausomų – parametrinis porinis arba neparametrinis Vilkoksono (Wilcoxon) kriterijus.
Kokybinių poţymių tarpusavio priklausomumas vertinas chi kvadrato (χ2) kriterijumi. Priklausomai nuo imčių dydţio, buvo taikytas tikslus
(maţoms imtims) ir asimptominis kriterijus.
Naudotas ROC (angl. Receiver Operating Characteristic) kreivės ana-lizės metodas kintamųjų kritiniam taškui tarp dviejų grupių nustatyti, t. y. didţiausiu tikslumu nustatyti minimaliai klaidingai neigiamus ir klaidingai teigiamus rezultatus.
Tiriamų poţymių jautrumas ir specifiškumas apskaičiuotas pagal šias formules: jautrumas = c a a , specifiškumas = d b d
, kur a – tikrai teigiamų atvejų skaičius; b – tikrai klaidingai teigiamų atvejų skaičius; c – klaidingai neigiamų atvejų skaičius; d – tikrai neigiamų atvejų skaičius.
45
2.7 Etikos aspektai
46
3. TYRIMO REZULTATAI
3.1 Tyrime dalyvavusių naujagimių bei jų motinų duomenys
Tyrime dalyvavo 668 naujagimiai, hiperbilirubinemija buvo diagnozuota 71 (10,6 proc.) visų tiriamųjų: 62-iems dėl ABO HL, devyniems – be hemolizės poţymių. Kad tyrimo patikimumas būtų didesnis, statistinė duomenų analizė vykdyta dviem pakopomis: 71 naujagimio, kuriems buvo hiperbilirubinemija, duomenimis palyginti su visų 597 naujagimių t.y. sveikų, kuriems jos nebuvo, duomenimis ir su 142-jų iš jų atsitiktiniu būdu atrinktų naujagimių (1:2) duomenimis. Atsitiktinės atrankos būdu atrinktų naujagimių grupės duomenys nepateikiami, nes jie statistiškai reikšmingai nuo bendros sveikų naujagimių grupės duomenų nesiskyrė.
47
metu buvo taikyta anti-D imunoprofilaktika. Naujagimių, kuriems diagno-zuota hiperbilirubinemija, motinos reikšmingai daţniau teigė, kad turi šei-moje vaiką, kuriam naujagimystėje taip pat buvo gydyta gelta.
3.1.1 lentelė. Tyrime dalyvavusių naujagimių charakteristika
Poţymiai Tyrime dalyvavę naujagimiai n=668 Hiperbiliru-binemija buvo n=71 Hiperbiliru-binemijos nebuvo n=597 *p
Vidutinis naujagimio svoris
V±SN, g 3551,7±488,9 3576,0±506,1 3548,8±487,2 0,7
Apgar balai , proc. 7 ir < 8-10 3,3 96,7 0 100 3,7 96,3 0,2 Lytis, proc. vyr. mot. 53,7 46,3 53,5 46,5 53,8 46,2 1,0
Kraujo grupė, proc. A B 72,0 28,0 70,4 29,6 72,2 27,8 0,8 Kraujosruvos, proc. nebuvo buvo 82,3 17,7 81,7 18,3 82,4 17,6 0,9
Maitinimo būdas, proc. natūralus dirbtinis 77,2 22,8 46,5 53,5 80,9 19,1 <0,001 Pirmo pasituštinimo laikas,
V±SN, val. 6,7±5,6 7,0±5,2 6,6±5,7 0,6
48
3.1.2 lentelė. Tyrime dalyvavusių naujagimių motinų charakteristika
Poţymiai Tyrime dalyvavę naujagimiai n=668 Hiperbiliru-binemija buvo n=71 Hiperbiliru-binemijos nebuvo n=597 *p Motinos amţius V±SN, metai 28,8±5,5 28,9±6,2 28,8±5,4 0,9
Šeiminė padėtis, proc. ištekėjusios netekėjusios 78,1 21,9 76,1 23,9 78,4 21,6 0,7 Gimdymas, proc. pirmas antras ir > 40,7 50,3 32,4 67,6 40 60 0,2 Motinos išsimokslinimas, proc.
pagrindinis/vidurinis aukštesnysis/aukštasis 45,7 54,3 47,9 52,1 45,4 54,6 0,7
Nėštumo metu, proc. nerūkė rūkė 93,3 6,7 95,8 4,2 93,0 7,0 0,6 Ligos nėštumo metu, proc.
nebuvo buvo 81,9 18,1 78,9 21,1 82,2 17,8 0,5
Motinos rezus faktorius, proc. teigiamas neigiamas 86,5 13,5 91,5 8,5 85,9 14,1 0,2
Imunoprofilaktika nėštumo metu, proc. taip ne 13,5 86,5 8,5 91,5 14,1 85,9 0,2
Šeimoje vaikas, kuriam naujagimystėje gydyta gelta taip ne 7,5 92,5 14,1 85,9 6,7 93,3 0,03
Gimdymo būdas, proc. natūraliais takais s/c 87,7 12,3 81,7 18,3 88,4 11,6 0,1
Epidurinė analgezija/anestezija, proc. taip ne 10,9 89,1 11,3 88,7 10,9 89,1 0,9 Spinalinė analgezija/anestezija, proc. taip ne 7,3 92,7 7,0 93,0 7,4 92,6 0,9
Intubacinė anestezija, proc. taip ne 4,3 95,7 7,0 93,0 4,0 96,0 0,2
49
3.2 Veiksnių, turinčių įtakos bilirubino koncentracijai kraujo serume, įvertinimas
Išanalizavus tyrimo duomenis, nustatyta, kad bendroje tiriamųjų grupėje BKS 6, 30 ir 54 gyvenimo valandą buvo didesnė negu naujagimių, kuriems hiperbilirubinemijos nebuvo, t. y. sveikų, tačiau skirtumas statistiškai ne-reikšmingas. Hiperbilirubinemijos grupės naujagimių BKS visais tyrimo etapais buvo statistiškai reikšmingai didesnė uţ sveikų naujagimių BKS. Didėjant naujagimio amţiui, didėjo ir BKS reikšmė (3.2.1 lentelė).
3.2.1 lentelė. Bilirubino koncentracija kraujo serume 6, 30, 54 gyvenimo valandą
Naujagimio amţius
val.
Bilirubino kiekis kraujo serume V±SN, µmolo/l p* Tyrime dalyvavę naujagimiai n=668 Hiperbilirubinemija buvo n=71 Hiperbilirubinemijos nebuvo n=597 6 gyvenimo val. 63,6±19,9 100,8±25,8 59,2±13,5 <0,001 n=636 n=39 n=597 30 gyvenimo val. 124,9±40,6 205,4±32,6 119,7±35,2 <0,001 n=605 n=9 n=596 54 gyvenimo val. 162,3±55,9 279,3±22,5 160,5±54,4 <0,001 *p – reikšmingumo lygmuo, lyginant hiperbilirubinemijos ir sveikų naujagimių grupes.
50
3.2.2 lentelė. Naujagimio veiksnių įtaka bilirubino koncentracijai kraujo serume 6 gyvenimo valandą
Veiksnys Tyrime dalyvavę naujagimiai n=668 Bilirubino kiekis kraujo serume V±SN µmol/l Hiperbili- rubi-nemija buvo n=71 Bilirubino kiekis kraujo serume V±SN µmol/l Hiper- bilirubi-nemijos nebuvo n=597 Bilirubino kiekis kraujo serume V±SN µmol/l Lytis V M 359 309 63,1±19,6 64,1±20,3 38 33 99,4±24,8 102,3±27,1 321 276 58,8±13,5 59,6±13,3 p 0,5 0,6 0,4 Kraujo grupė A B 481 187 63,9±20,1 62,7±19,5 50 21 101,5±27,1 98,9±22,7 431 166 59,6±13,5 58,2±13,3 p 0,4 0,7 0,7
Pirmo pasitušti ni- mo laikas V(SN) ≤6val. >6val. 384 284 63,7±21,3 63,5±17,9 40 31 104,9±26,2 95,3±24,6 344 253 58,9±59,6 59,6±12,1 p 0,8 0,1 0,5 Kraujosruvos odoje nėra yra 550 118 63,1±19,8 65,9±20,1 58 13 100,4±26,0 102,4±25,5 492 105 58,7±13,3 61,4±13,9 p 0,2 0,8 0,6 p – reikšmingumo lygmuo.
51
3.2.3 lentelė. Motinai skirtų medikamentų įtaka naujagimio bilirubino koncentracijai kraujo serume 6 gyvenimo valandą
