1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
Kardiologijos klinika
Gintarė Valterytė VI kursas, 16 grupė, Medicina
Sergančiųjų šeimine hipercholesterolemija identifikavimas ir
negenetinių veiksnių, įtakojančių ankstyvos vainikinių arterijų ligos
atsiradimą, nustatymas
Darbo vadovas: Doc. Diana Žaliaduonytė
Kaunas, 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
5. SANTRUMPOS... 7
6. SĄVOKOS ... 8
7. ĮVADAS ... 10
7.1.Temos aktualumas ... 10
7.2. Darbo naujumas ... 10
7.3. Darbo praktinė reikšmė ... 10
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
9.1. Šeiminė hipercholesterolemija, jos paplitimas ... 13
9.2. Šeiminės hipercholesterolemijos patogenezė ... 14
9.3. Šeiminės hipercholesterolemijos genetika... 15
9.4. Šeiminės hipercholesterolemijos patikra ... 16
9.5. Šeiminės hipercholesterolemijos diagnostika ... 18
9.6. Šeiminės hipercholesterolemijos klinika ... 20
9.7. Nemedikamentinis šeiminės hipercholesterolemijos gydymas ... 21
9.8. Medikamentinis šeiminės hipercholesterolemijos gydymas ... 22
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 27
10.1. Tiriamųjų atrankos kriterijai ... 27
10.2. Tyrimo grupių sudarymas ... 27
10.3. Tiriamųjų atranka ... 28
10.4. Anamnezės duomenys ... 30
10.5. Laboratoriniai tyrimai ... 30
10.6. Instrumentiniai tyrimai ... 30
10.7. Statistinė duomenų analizė ... 31
11. REZULTATAI ... 32
3
11.2 Pacientų klinikiniai duomenys ... 33
11.3. Paciento laboratoriniai duomenys ... 36
11.4. Pacientų instrumentiniai duomenys ... 42
11.5. Pacientų lydinčios ligos ir vartojami vaistai ... 45
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 47
12.1. Tiriamųjų charakteristikos ir klinikinių veiksnių aptarimas ... 47
12.2. Tiriamųjų laboratorinių ir instrumentinių tyrimų aptarimas ... 47
11.5. Tiriamųjų gydymo efektyvumo aptarimas ... 48
13. IŠVADOS ... 50
14. REKOMENDACIJOS ... 51
4
1. SANTRAUKA
Autorius: Gintarė Valterytė
Darbo pavadinimas: Sergančiųjų šeimine hipercholesterolemija (ŠH) identifikavimas ir negenetinių veiksnių, įtakojančių ankstyvos vainikinių arterijų ligos atsiradimą, nustatymas.
Tyrimo tikslas ir uždaviniai: Išanalizuoti 2018/2019-taisiais metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kardiologijos klinikos (LSMUL KK)Išeminės širdies ligų skyriuje dėl ūmių būklių gydytų pacientų lipidogramas, nustatyti ŠH atvejus Lietuvos populiacijoje, įvertinti veiksnius, lemiančius ankstyvos išeminės širdies ligos atsiradimą.
Metodai ir tyrimo dalyviai: Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo analizuojami pacientų ligos istorijų duomenys. Tyrime dalyvavo 146 (67,28 %) vyrai ir 71 (32,72 %) moterys.
Rezultatai: Pacientai remiantis Olandų lipidų klinikos kriterijais suskirstyti į keturias grupes: neabejotina ŠH (>8 balų) – 24 (11,06 %) pacientai, tikėtina ŠH (6-8 balai) – 95 (43,78 %) pacientai, galima ŠH (3-5 balai) – 89 (41,01 %) pacientai, o ŠH diagnozė nepatvirtinta (<3 balų) – 9 (4,15 %) pacientai. Palyginus pacientų amžių tarp keturių grupių, statistiškai reikšmingai pacientai buvo
jaunesni neabejotinos ŠH grupėje (p=0,019). Sergantieji neabejotina ŠH statistiškai reikšmingai turėjo mažesnį KMI (p=0,007) ir statistiškai reikšmingai didesnį fizinį aktyvumą (p=0,006), kiti IŠL rizikos veiksniai (AH, CD) – nesiskyrė. Statistiškai reikšmingai dažnesnė IŠL anamnezė buvo neabejotinos ŠH grupėje, atitinkamai 23 (95,8 %), tikėtinos ŠH grupėje - 65 (70,7 %), galimos ŠH grupėje - 19 (22,4 %) ir2 (22,2 %) nepatvirtintos ŠH diagnozės grupėje ( p=0,001) ir dažniau neabejotiną ŠH sergantieji sirgo krūtinės angina (p=0,001). CRB kiekis nustatytas didesnis neabejotinos ŠH grupėje palyginti su kitomis (p=0,005).Pacientams, kurie priklausė neabejotinos ŠH grupei, statistiškai
reikšmingai dažniau buvo nustatytas siauresnis aortos vožtuvas ir didesnis greitis pro jį (13 (54,17 %) ir 10 (10,53 %) ir 7 (7,87 %) ir 1 (11,11 %), p=0,001). Pacientai, kuriems nustatyta neabejotina ŠH daug dažniau vartojo maisto papildus, nei kitų grupių pacientai (p=0,047), kai tuo tarpu vaistus - daug dažniau kiti, bet ne neabejotinos ŠH pacientai (p=0,05).
Išvados: ŠKL prevencijai svarbu atrinkti sergančius ŠH, kurie jaunesniame amžiuje suserga IŠL, dažniau serga moterys, dažniau nustatoma krūtinės angina ir priekinės tarpskilvelinės šakos pažaida bei galima ankstesnė aortos vožtuvo fibrozė bei stenozė. Sergantieji ŠH turi didesnį CRB kiekį, todėl tas galėtų būti naudojama pacientų atrankai. ŠH pacientai per mažai gydomi antilipidiniais vaistais.
Rekomendacijos: Pacientams, besikreipiantiems ambulatoriškai, ar gydomiems stacionare, kuriems nustatoma padidėjusi MTL-C koncentracija, reikėtų paskaičiuoti Olandų Lipidų Klinikos balus ir atkreipti dėmesį, ar pacientas turi riziką sirgti ŠH, o nustačius ŠH efektyviau siekti tikslinių MTL-C normų.
5
2. SUMMARY
Author: Gintarė Valterytė
Title: Identification of Patients with Familial Hypercholesterolemia (FH) and Identification of Non-genetic Factors Influencing the Onset of Early Coronary Artery Disease.
The aim of the study: To analyze the lipidograms of patients treated for acute conditions in the Department of Ischemic Heart Diseases of the Lithuanian University of Health Sciences Clinic of Cardiology (LSMUL KK) in 2018/2019, to identify cases of FH in the Lithuanian population, to evaluate factors leading to early ischemic heart disease.
Methods and Study Participants: A retrospective study was conducted to analyze patient’s medical history data.146 (67.28%) men and 71 (32.72%) women participated in the study.
Results: Patients were divided into four groups according to the criteria of the Dutch Lipid Clinic: definite HR (> 8 points) - 24 (11.06 %) patients, probable HR (6-8 points) - 95 (43.78 %) patients, possible HR (3 -5 points) - 89 (41.01 %) patients, and unlikely group (<3 points) - 9 (4.15 %) patients. Comparing the age of the patients between the four groups, the statistically significant patients were younger in the definite FH (p = 0.019). Patients with definite FH had statistically lower BMI (p=0.007) and statistically significantly higher physical activity (p=0.006), other risk factors for IHD (AH, CD) – did not differ. There were statistically significant differences between groups in frequency of family history of IHD: definite FHgroup23 (95.8 %), probable FH group 65 (70.7 %), possible FH group 19 (22.4 %) and unlikely FH group 2 (22.2 %), p=0.001 and more often definite FH patients had angina pectoris (p=0.001). The amount of CRB was found to be higher in the group of definite FH compared to the others (p=0.005). Patients in the definite FH group were statistically significantly more likely to have a narrower aortic valve and a higher velocity through it (13 (54.17%) and 10 (10.53%) and 7 (7.87%) and 1 (11, 11%), p = 0.001). Patients with definite FH received dietary supplements much more often than patients in other groups (p = 0.047), while patients with other but not definite SH received medications much more often (p = 0.05).
Conclusions: For the prevention of IHD, it is important to select patients with FH who develop IHD at a younger age, angina pectoris and anterior interventricular injury are more common, and previous aortic valve fibrosis and stenosis may be present. Patients with FH have higher levels of CRB, so this could be used to select patients for selection programs. ŠH patients are under-treated with antilipid drugs.
Recommendations: Patients seeking outpatient or treated in hospital for elevated LDL-C should be given a score by the Dutch Lipid Clinic to assess the patient's risk of developing FH and to achieve the target LDL-C level more effectively after detecting FH.
6
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Šiam moksliniam tyrimui vykdyti gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto (KRBTEK) leidimas 2020m. Vasario 12d. Nr. BEC-MF-267
7
5. SANTRUMPOS
1. AD - autosominis dominantinis
2. ADH - autosominę dominantinę hipercholesterolemiją 3. AH - arterinė hipertenzija
4. AHA - Amerikos Širdies asociacija 5. AKS - arterinis kraujo spaudimas 6. AoVK - aortos vožtuvo kalcifikacija 7. ApoB-100 - Apolipoproteinas B-100 8. B-Ch - bendras cholesterolis
9. CD - cukrinis diabetas
10. DTL –Ch - didelio tankio lipoproteinų cholesterolis 11. EKD - Europos kardiologų draugija
12. IŠL - išemine širdies liga 13. KMI - kūno masės indeksas 14. KŠL - koronarine širdies liga
15. LMTL-C – labai mažo tankio lipoproteinų cholesterolis 16. MI - miokardo infarktas
17. MTL-C- mažo tankio lipoproteinų cholesterolis 18. MTL-R - mažo tankio lipoproteinų receptoriai
19. PCSK9 - proproteino konvertazės subtilizinas/9 tipo heksinas 20. PSO - Pasaulio sveikatos organizacija
21. ŠBD - Šeiminis apolipoproteino B-100 defektas 22. ŠH - Šeiminė hipercholesterolemija
23. ŠKL - širdies ir kraujagyslių liga 24. TG – trigliceridai
25. TTH - tirotropiną stimuliuojantis hormonas 26. VAL - vainikinių arterijų liga
8
6. SĄVOKOS
1. Anamnezė – ligonio ir jo artimųjų gydytojui suteiktos žinios apie ligonį ir jo ligą. 2. Angiografija – kraujagyslių (arterijų ir venų) radiografinis tyrimas, kurio metu rentgeno
spindulių pagalba įvertinama jų būklė, funkcija ir patologija.
3. Arterinė hipertenzija – liga, kuriai būdingas padidėjęs arterinis kraujo spaudimas. 4. Cholesterolis – į riebalus panaši energinė medžiaga, esanti visose kūno ląstelėse.
5. Cukrinis diabetas – liga, kurią sukelia angliavandenių apykaitos sutrikimai, lemiantys gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą.
6. Didelio tankio lipoproteinai – tai cholesterolis, kuris neleidžia kauptis cholesteroliui arterijų sienelėse.
7. Dislipidemija – lipidų koncentracijos kraujo serume disbalansas (padidėjimas).
8. Fibratai - vaistų grupė, mažinanti trigliceridų, mažo ir labai mažo tankio lipoproteinų, cholesterolio kiekį, padidina didelio tankio lipoproteinų kiekį.
9. Išemija – kraujo kiekio sumažėjimas kokiame nors organe.
10. Krūtinės angina – trumpalaikis skausmas krūtinėje, kuris atsiranda, kai širdies raumuo negauna pakankamai deguonies.
11. Lipoproteinų aferezės – tai kraujo ultrafiltracija, kuri skiriama mažo tankio lipoproteinų selektyviam šalinimui.
12. Lipidograma – tai grupė rodiklių (MTL cholesterolis, cholesterolis, DTL cholesterolis, trigliceridai), kurie naudojami vertinti koronarinės širdies ligos riziką.
13. Mažo tankio lipoproteinai –cholesterolis, kuris perneša cholesterolį iš kepenų ir žarnyno gleivines į periferinius audinius ir kraujagysles.
14. Miokardo infarktas – širdies raumens ląstelių negrįžtamas pažeidimas ir žūtis, išsivysčiusi dėl sutrikusios kraujotakos širdies vainikinėse arterijose.
15. Revaskuliarizacija – vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių operacija, šalinanti miokardo išemiją.
16. Statinai – medikamentai, mažinantys cholesterolio kiekį organizme; cholesterolio sintezės inhibitoriai.
17. Stenozė – angos ar kanalo skersmens susiaurėjimas.
18. Šeiminė hipercholesterolemija – dažniausia autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga, kuri sąlygoja padidėjusią MTL-C koncentraciją.
19. Širdies echoskopija –yra neinvazinis širdies tyrimas ultragarsu, leidžiantis įvertinti anatominius ir funkcinius širdies pokyčius.
9 21. Vainikinės arterijos – kraujagyslės, krauju aprūpinančios ir maitinančios širdies raumenį.
10
7. ĮVADAS
Šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) yra pagrindinė genetinė priežastis pirminės vainikinių arterijų ligos (VAL) [1].Tai palyginti dažnas genetinis sutrikimas, kuris yra susijęs su padidėjusia ankstyvos aterosklerozės bei širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) rizika, kuri išlieka visą gyvenimą dėl ženkliai padidėjusio MTL-C koncentracijos kraujo plazmoje [2].
7.1. Temos aktualumas
Sergantieji ŠH turi 2-5 k. didesnę MTL-C koncentraciją, kuri būna padidėjusi jau nuo vaikystės, todėl tokie pacientai dažnai serga ankstyva VAL [3]. ŠH reikia nustatyti kiek galima jaunesniame amžiuje, kad būtų galima supažindinus pacientą su jam gresiančia rizika, rekomenduoti griežtą gyvensenos korekciją, rizikos veiksnių vengimą ir medikamentinį gydymą. Dažniausiai ŠH sergantiems pacientams VAL požymiai atsiranda ketvirtoje dešimtyje, neretai sergantiems ŠH pirmas VAL pasireiškimas yra miokardo infarktas (MI) arba staigi netikėta širdinė mirtis jauname amžiuje [3]. Dažniausiai pirmoji lipidograma pacientams atliekama pagal prevencines programas sulaukus penktos dešimties amžiaus, todėl didelės rizikos pacientai yra nenustatomi ir negydomi. Siekiant sumažinti ŠKL sergamumą ir mirtingumą, būtina ankstyva rizikos veiksnių diagnostika ir korekcija bei prevencijos programų, apimančių sveikos gyvensenos mokymą, vykdymas.
7.2. Darbo naujumas
Lietuvoje tokio tipo darbų nėra atlikta. Mūsų tyrimu bandoma išsiaiškinti ŠH paplitimą Lietuvoje, nustatyti, ar remiantis pasaulyje naudojamais Olandų Lipidų Klinikos diagnostinius kriterijus (angl. Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for Familial Hypercholesterolemia), galimee ne tik nustatyti ŠKL riziką, bet ir įvertinti, ar tai nėra genetinis sutrikimas.
Šis tyrimas žvelgia į ŠH analizuojant galimus ligos aspektus, rizikos veiksnius, kad ateityje galėtume lengviau identifikuoti pacientus, kuriems reikia genetinės konsultacijos. O Nustačius vieną ŠH atvejį, galėtume profilaktiškai tikrinti jo šeimos narius, siekiant atskleisti naujus ŠH atvejus, kuriems yra reikalingas gydymas ir VAL vertinimas.
7.3. Darbo praktinė reikšmė
Šiuo tyrimu bandoma išanalizuoti ir identifikuoti pacientų hospitalizuotų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos klinikos (LSMUL KK) sergamumą ŠH. Žinojimas, kaip dažnai paplitusi ši liga Lietuvoje mums leistų dažniau apie ją pagalvoti, greičiau ir dažniau identifikuoti
11 pacientus ir anksti pradėti adekvatų gydymą, kuris pagerintų išgyvenamumą be kardiovaskulinių įvykių.
12
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Išanalizuoti 2018/2019-taisiais metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos klinikos (LSMUL KK)Išeminės širdies ligų skyriuje dėl ūminių išeminių širdies sindromų gydytų pacientų lipidogramas, nustatyti ŠH atvejus Lietuvos populiacijoje, įvertinti veiksnius, lemiančius ankstyvos išeminės širdies ligos atsiradimą.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti ŠH paplitimą pacientams, sergantiems ankstyva VAL.
2. Nustatyti ŠH pagal Olandų Lipidų Klinikos diagnostinius kriterijus ir palyginti IŠL rizikos veiksnius tarp šių grupių.
3. Nustatyti ankstyvų ūminių išeminių širdies sindromų, IŠL eigos pasireiškimo ryšį su ŠH. 4. Įvertinti lipidogramos ir kitų laboratorinių tyrimų pokyčius tarp skirtingų Olandų Lipidų Klinikos grupių.
5. Nustatyti instrumentinių tyrimų vainikinių arterijų angiografijos ir 2D-echokardiografijos metu rastus reikšmingus pakitimus tarp skirtingų Olandų Lipidų Klinikos grupių.
13
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Šeiminė hipercholesterolemija, jos paplitimas
Didėjantis sergamumas ŠKL – civilizuoto pasaulio problema ypač išryškėjusi dėl greitėjančio gyvenimo tempo, netaisyklingos mitybos, didėjančio streso. Vienas svarbiausių kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnių yra cholesterolio kiekio padidėjimas kraujyje [4]. Šis rizikos veiksnys ypač lemia padidėjusį sergamumą ir mirštamumą visame pasaulyje bei Lietuvoje. Dislipidemija tai būklė, kai kraujo lipidų yra per daug arba sutrikęs jų santykis kraujyje [5]. ŠH yra paplitusi genetinė liga, kuriai būdingas cholesterolio apykaitos sutrikimas [1]. ŠH gali sukelti įvairios AD būdu paveldimos mutacijos [6]. Pacientams gali būti nustatomas heterozigotinis arba homozigotinis genetinis defektas [7]. Pasaulyje heterogeninė ŠH forma nustatoma dažniau, jos paplitimas 1:200 – 250, o homozigotinės ŠH paplitimas įvairiais šaltinių duomenimis yra 1:100 000 –160 000 [8]. Nuo gimimo turintiems genetines mutacijas būna padidėjusi MTL-C koncentracija kraujyje. Pacientams, kuriems nustatoma heterozigotinė ŠH forma, MTL-C koncentracija kraujyje būna padidėjusi vidutiniškai nuo 8 iki 15 mmol/l. Homozigotinės ŠH metu nustatomas ryškesnis MTL-C padidėjimas svyruojantis nuo12 iki 30 mmol/l. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas kraujyje skatina aterosklerozės vystymąsi ir ankstyvos VAL riziką [9].
Analizuojant kitus mokslinius darbus atliktus Lietuvoje ir vertinant dislipidemijos bei ŠH paplitimą galime teigti, kad šios ligos paplitimas galimai yra didesnis mūsų šalyje nei vakarų Europoje. Išanalizavus Rinkūnienės ir kt. mokslinės studijos duomenis, kurie buvo surinkti per dešimt metų VUL Santariškių klinikose išsiaiškinta, kad 90,1 %. pacientų, kurie sirgo IŠL sirgo ir dislipidemija [10].Šiame tyrime nebuvo aiškintasi, kiek galimai pacientų turėjo ŠH būdingus genetinius pokyčius. Įvertinus epidemiologinius duomenis paplitimas galėtų būti 1:10000.
Sveikos mitybos rekomendacijose nurodoma, kad nuo 20 metų amžiaus, reikėtų kas penkerius metus pasitikrinti dėl cholesterolio apykaitos sutrikimų atliekant lipidogramą [11].Pagal profilaktikos programas galiojančias Lietuvos Respublikoje cholesterolių koncentracija vyrams tikrinama sulaukus 40 metų, o moterims nuo 50 metų. Nuo šio amžiaus svarbu žinoti savo lipidogramas, nes smarkiai didėja IŠL rizika, o žinant cholesterolio apykaitos sutrikimus galima koreguoti šį rizikos veiksnį [3]. Laboratorijoje nustatomi keturi kraujo lipidų rodikliai: B-Ch, MTL, didelio tankio lipoproteinai (DTL) bei trigliceridai (TG). Nustatoma B-Ch koncentracija kraujyje, kuri turėtų būti mažesnė nei 5,2 mmol/l. Net ir nustačius normalią B-Ch koncentraciją, būtina atlikti pilną lipidogramą, kurioje būtų matomos MTL-Ch, DTL-C ir TG frakcijos [12].
Lipidogramą anksčiau reikėtų atlikti pacientams, kurie remiantis SCORE priskiriami didelės rizikos grupei arba turintys IŠL šeiminę anamnezę (kardiovaskulinis įvykis pirmos kartos giminaičiams vyrams iki 45 metų, o moterims iki 55 metų) [13]. Tokiems pacientams lipidogramą rekomenduojama atlikti neatsižvelgiant į amžių, o iškart identifikavus rizikos veiksnius [13].
14 Remiantis 2019 metų Europos Dislipidemijos kontrolės gairėmis išskiriama MTL-C koncentracijos mažinimo svarba, atsižvelgiant į ligonių riziką, kuo didesnė rizika, tuo intensyvesni cgolesterolio koncentracijos mažinimo veiksmai [15]. Remiantis EDK gairėmis pirmiausia nustatoma paciento rizika: labai didelė rizika , didelė rizika, vidutinė rizika ar maža rizika. Tai dažniusiai daroma naudojant SCORE sistemą, nors šalys turėtų taikyti pritaikytas tai šaliai sistemas [14].
Asmenims, kuriems diagnozuota IŠL, 1 tipo arba 2 tipo CD arba lėtinė inkstų liga, paprastai yra labai didelė arba didelė bendra CV rizika [gairių]. Tokiems asmenims nereikia jokių rizikos įvertinimo modelių; jiems visiems reikia aktyvaus visų rizikos veiksnių valdymo [gai]. Kitiems pacientams, norint įvertinti bendrą CV riziką, rekomenduojama naudoti SCORE, kuri įvertina riziką per 10 metų susirgti KV įvykių.
1. Labai didelė rizika - MTL-C sumažinti ≥50%, palyginti su pradiniu, ir MTL-C tikslas yra <1,4 mmol/L.
2. Didelė rizika - sumažinti MTL-C sumažėja ≥ 50%, palyginti su pradiniu lygmeniu, ir MTL-C tikslas yra <1,8 mmol/L.
3. Vidutinė rizika - tikslas <2,6 mmol/L. 4. Žema rizika - tikslas <3,0 mmol/L.
9.2. Šeiminės hipercholesterolemijos patogenezė
MTL-C yra sintetinami kepenyse ir išskiriami į kraujotaką, kur jie skaldomi lipoproteinlipazės ir tampa tarpinio tankio lipoproteinais. Toliau skaidant šiuos lipoproteinus, susidaro MTL. Kuris reikšmingas kraujo lipidų apykaitoje ir aterogenezėje [8].Dažniausiai ŠH priežastis yra MTL-R geno mutacija [6]. Šio geno mutacijos sukelia 95%. identifikuojamų ŠH atvejų [20]. MTL-R yra baltymas, kuris yra lokalizuotas ląstelės paviršiuje ir išsikiša iš ląstelės membranos. Jis turi keturis domenus, iš kurių pagrindinis atlieka prisijungimo funkciją. ŠH atsiranda dėl sutrikusios MTL-R sintezės ar intraląstelinio transporto, taip pat dėl sutrikusio MTL-C jungimosi ar internalizacijos [6]. Taip susidaro MTL-C perteklius arba modifikuotas MTL-C (abu variantai dažniausia būna kartu) [6]. Kraujyje esantys makrofagai fagocituoja MTL-C ir virsta putotosiomis ląstelėmis, todėl formuojasi riebalų ruoželiai kraujagyslių sienelėse, ir prasideda aterosklerozinis procesas [6].
Nesant genetinės mutacijos prie MTL-R per apoproteiną B-100 (apo B-100) jungiasi MTL-C dalelė [20]. MTL-R ir MTL dalelės kompleksas patenka į ląstelės vidų ir toliau transportuojamas pūslelėje su apvalkalėliu. Tada patenka į lizosomas ir yra suardomas iki sudedamųjų dalių [4]. Cholesterolis yra naudojamas ląstelės reikmėms, o MTL-R gali būti panaudojami iš naujo ir migruoja atgal į ląstelės paviršių, arba gali būti suardomas lizosomose. Proproteino konvertazės subtilizinas / 9
15 tipo heksinas (PCSK9) skatina MTL- R suardymą. Jei PCSK9 prisijungia prie MTL-R, šis yra suardomas ir nebegrįžta į ląstelės paviršių.
Klasikinė ŠH išsivysto dėl genetiškai nulemto MTL receptoriaus defekto. Jei iš viso nėra MTL receptorių ar jų funkcija yra sutrikusi, MTL kaupiasi kraujyje ir lemia pokyčius [21].
9.3. Šeiminės hipercholesterolemijos genetika
Tai yra viena iš dažniausių paveldimų medžiagos apykaitos ligų -monogeninė patologija, kai vieno geno defektai lemia ligos išsivystymą [22]. Hiperlipidemija nustatoma jau ankstyvoje vaikystėje, o dėl ilgalaikio hipercholesterolemijos poveikio, ŠKL išsivystymo rizika yra reikšmingai didesnė, lyginant su dažnesnėmis poligeninėmis hipercholesterolemijos formomis. Kadangi ŠH yra monogeninė liga, aplinkos veiksnių poveikis yra mažiau reikšmingas.
Autosominę dominantinę hipercholesterolemiją (ADH) gali nulemti įvairūs genų defektai, dažniausiai identifikuojamos šios trys formos:
1. Klasikinė ŠH (LDLR geno defektas nulemiantis MTL-R pokyčius).
2. ŠH sukelta apolipoproteino B-100 defekto (apo B-100). Šią mutaciją nulemia apo B geno mutacija.
3. Trečioji forma nustatoma, kai nerandama tipinių genetinių mutacijų. Ji dažniausiai nulemiama PCSK9 geno mutacijos, ar kitos iki šiol dar neidentifikuotos genetinės mutacijos [23].
MTL receptoriai:
Kai pacientui nustatoma labai didelė MTL-C koncentracija dažniausiai reikia ieškoti MTL-R genetinės mutacijos [24]. MTL-R išsidėstę hepatocitų paviršiuje, kur prie jo jungiasi MTL, suformuojamas kompleksas ir taip MTL patenka į kepenų ląsteles [25]. Jei yra nustatoma MTL-R genetinė mutacija mažiau MTL-C patenka į hepatocitus, todėl didėja cholesterio koncentracija kraujyje, kraujagyslėse ir audiniuose [23]. Pasaulyje nustatoma daugiau kaip 1 700 MTL-R geno mutacijų, kurios sutrikdo įvairius cholesterio apykaitos etapus (MTL-R sintezę, MTL-C prisijungimą ar patekimą į kepenų ląsteles) [26]. Kliniškai sunkesne forma serga homozigotai, jiems pažeidžiami abu aleliai ir receptoriai yra iš viso nesintetinami ar nefunkcionuojantys. Taip pat jų funkcija gali būti ženkliai sumažėjusi (iki 2%) lyginant su normalia MTL-R funkcija. Pacientams segantiems heterozigotine forma, pažeidžiamas tik vienas alelis, o kito funkcija išlieka normali. Šiems ligoniams nėra nustatomas toks ryškus MTL-C pokytis, o MTL-R aktyvumas paprastai išlieka bent iki 50%.
16 ApoB geno defektas nustatomas retai iki 5 %. atvejų, dažniausiai centrinėje Europoje [7, 27]. Apo B koduojančios geno p. Arg3527Gln mutacijos [24] nulemia aminorūgšties arginimo pasikeitimą į gliutamino amino rūgštį, todėl pasikeičia apo B jungimasis su receptoriais [28]. Nustačius šią mutaciją, stebimi APO B-100 pakitimai, o R aktyvumas išlieka normalus. ApoB mutacijos sumažina MTL-C prisijungimą prie MTL-R [24]. Nesusijungus padidėja MTL-MTL-C koncentracija kraujyje, jis nėra pašalinamas. Ši forma lyginant su klasikine ŠH forma nėra tokia sunki ir pasireiškia vėlesniame amžiuje.
Subtilizino 28 keksino 9 tipo proproteinkonvertazės (PCSK9) mutacija:
PCSK9 geno defektas diagnozuojamas iki 1 %. atvejų pacientams, kuriems atliekama genetinė patikra [29].PCSK9 fermentas, kuris yra atsakingas už MTL-R nukreipimą suardymui lizosomose. Žinomi du sutrikimai: funkcijos padidėjimo ir funkcijos praradimo [30]. ŠH svarbus tik funkcijos padidėjimas, kuris nulemia MTL-R suardymą ir jų kiekio sumažėjimą taip sąlygodamas MTL-C kaupimąsi organizme [30].Mutacijos, nelemiančios padidėjusią PCSK9 ekspresiją, yra susijusios su hipercholesterolemija ir didesne ŠKL rizika, o mutacijos dėl kurių koncentracija mažėja – su reikšmingu ŠKL rizikos mažėjimu.
STAP geno mutacija:
Signalo perdavimo adapterių šeimos nario 1 genas. Jis koduoja STAP baltymą ir manoma, kad yra susijęs su ženkliai padidėjusia MTL-C koncentracija bei ŠH pasireiškimu [31]. Ši mutacija yra reta, dar nepakankamai ištyrinėta, o žinomas klinikinis pasireiškimas panašus į PCSK9 mutacijos sukeltą ŠH formą.
LDL-RAP1 geno defektas:
LDL - RAP1 geno mutacija yra ypač reta autosominiu recesyviniu būdu paveldima ŠH forma [32]. LDR-RAP1 yra MTL-R baltymas adapteris 1, kuris sąveikauja su citoplazmine MTL-R dalimi ir su baltymu klatrinu. Jis atsakingas už MTL-R endocitozę per klaritinu padengtas vezikules [32]. Dėl šio pakitimo prisijungęs prie receptoriaus MTL-C yra mažiau įtraukiamas į vezikules, todėl ženkliai pakyla jo koncentracija kraujyje [28]. Ši mutacija visada identifikuojama sveikų tėvų palikuoniams, dažniausiai esant giminių santuokoms (tikimybė abiems nešiotojams susilaukti sergančio palikuonio yra 25%.).
Taigi, pagal įvairių autorių pateiktus duomenis yra žinoma, kad dažniausiai nustatoma genetinė ŠH priežastis MTL-R mutacija (apie 70 %). Rečiau nustatomos ApoB mutacijos (nuo 2 iki 10 %) ir PCSK9 mutacija ( iki 2 %.).Reikia nepamiršti, kad gali būti dar nežinomų genetinių mutacijų, nes 20– 40 %. tiriamųjų, kuriems nustatomos neabejotinos ŠH klinikinės išraiškos (ženkliai padidėjusi MTL-C koncentracija, IŠL šeiminė anamnezė, klinikiniai požymiai), kariotipo genetinio tyrimo metu mutacijų
17 nėra aptinkama [33]. Genetiškai neidentifikuota mutacija neatmeta ŠH diagnozės ir šiuos pacientus reiktų tikri bei gydyti pagal ŠH algoritmus [33].
9.4. Šeiminės hipercholesterolemijos patikra
ŠH yra liga, kuriai pagal PSO atrankos programų standartus būtų galima taikyti visuotinę patikrą[34], tačiau daugelyje šalių šios ligos diagnostika ir gydymas yra nepakankamas [25]. Kad galėtume ŠH pakankamai diagnozuoti ir gydyti reikalinga pakopinė identifikuoto probando šeimos narių patikra, pagal šalyje nustatytas normas (remiantis klinika ar laboratoriniais tyrimais, ar genetiniu tyrimu). Dažniausiai liga identifikuojama ir nustatoma pagal B-Ch ir MTL-C koncentraciją kraujyje, tačiau, jei yra žinoma ŠH mutacija šeimoje reikėtų atlikti genetinius tyrimus ir identifikuoti visus sergančiuosius [35]. Kadangi ŠH paveldima AD būdu tikimybė, kad pirmos kartos giminaitis sirgs yra – 50 %, antros – 25%, o trečios – 12,5% [36]. Todėl tiriami yra pirmos kartos artimieji. Šeimos narius rekomenduojama tirti genetiniu tyrimu, nes tai yra specifškiausias ir efektyviausias tyrimas patvirtinti ŠH diagnozę [37].
Remiantis Jungtinių Amerikos valstybės pavyzdžiu būtų galima atlikti pirminę bendrosios populiacijos patikrą 9–11 metų vaikams. Taip pat yra rekomenduojama antrinė patikra pagal rizikos veiksnius bei šeiminę IŠL ar hipercholesterolemijos anamnezę [38]. Ekonomiškai efektyviausia probando artimų šeimos narių pakopinė patikra [38]. Tačiau susidaro daug sunkumų identifikuoti probandą [39]. Tai galėtų atlikti šeimos gydytojai, galima išanalizuoti elektroninėje sistemoje esančias lipidogramas, o nustačius galimą ŠH, turėtų būti inicijuojamas tolimesnis pakopinis tyrimas.
Pakopinio tyrimo metu ištiriami probando visi pirmos eilės giminaičiai [36]. Identifikavus mutaciją kitam šeimos nariui yra toliau tiriami visi jo pirmos kartos artimieji [36]. Taip pat galima genetinę patikrą taikyti atsižvelgiant į tiriamųjų giminaičių lipidogramas ir tirti turinčius klinikines išraiškas bei laboratorinius pokyčius [38]. Ši pakopinė patikra efektyvi tik tada, kai žinoma genetinė mutacija šeimoje.
1 lentelė. Šeiminės hipercholesterolemijos patikros strategijos.
Metodas Tiriamieji
Bendrosios populiacijos patikra [32] JAV tiriami 9-11 m. vaikai(ekonomiškai nepasitvirtinusi strategija).
Antrinė patikra [32] Tiriami žmonės pagal šalyje nustatytas ŠKL programos rekomendacijas ir pacientai, kuriems nustatyta didelė ŠKL rizika (AH, CD).
18 Pakopinė šeimos patikra [32] Nustačius genetinę mutaciją pacientui tiriami
visi jo pirmos eilės giminaičiai (ekonomiškai efektyviausia).
Pakopinė patikra, remiantis lipidograma [32] Genetiniai tyrimai atliekami identifikuoto probando giminaičiams atsižvelgiant į jų lipidogramų rodiklius.
Pakopinė patikra, remiantis genetiniais tyrimais [32]
Tiriamieji tiriami pagal tiksliai žinomą genetinę mutaciją šeimoje.
9.5. Šeiminės hipercholesterolemijos diagnostika
Pacientams, kuriems įtariama ŠH, svarbu nustatyti jų širdies ir kraujagyslių sistemos riziką, tai galima padaryti remiantis pasaulyje paplitusiu SCORE vertinimu. Įvertinti bendrąją asmens ŠKL riziką reikia, nes aterosklerozės ir IŠL vystimuisi svarbūs ir kitų rizikos veiksnių pasireiškimas [40].
Lietuvoje lipidų profilio patikra atliekama nuo 40 m. vyrams ir nuo 50 m. moterims bei asmenims, kuriems nustatyta padidėjusi ŠKL rizika [41]. Europos kardiologų draugijos pateiktose gairėse rekomenduojama vertinti šiems pacientams ir apoB bei ne-DTL-C koncentraciją kraujyje [42, 17]. Taip pat, būtų galima tirti lipoproteinoA koncentraciją, apoB ir apoA1 santykį bei ne-DTL-C/DTL-C santykį [42, 17].
ŠH galime įtarti naudojant skirtingas diagnostines sistemas. Pasaulyje labiausiai paplitę ir klinikinėje praktikoje naudojami Olandų lipidų klinikos kriterijai [32]. Remiantis šiais kriterijais ŠH diagnozė nustatoma vadovaujantis kraujo lipidų koncentracijomis, šeimine IŠL anamneze (svarbu atkreipti dėmesį į ankstyvos mirties nuo MI ar kitus ankstyvos ŠKL pasireiškimo atvejus), paties paciento ankstyvos VAL anamneze bei objektyvaus ištyrimo duomenimis (sausgyslių ksantomas, arcus cornealis). Vertinant cholesterolio koncentraciją kraujyje reikėtų vertinti pirmąją paciento lipidogramą.
2lentelė. Olandų Lipidų Klinikos diagnostiniai kriterijai šeiminei hiperlipidemijai nustatyti (Pagal MedPad ir PSO) [43].
Kriterijus Balas
Šeimos anamnezė Žinomas pirmos eilės giminaitis, kuriam diagnozuota ankstyva VAL*, ir (ar) pirmos eilės giminaičiui nustatyta MTL-C koncentracija > 95 ‰
19 Pirmos eilės giminaičiui nustatyta sausgyslių
ksantoma ir (ar) vaikas < 18 metų, kurių MTL-C koncentracija > 95 ‰
2
Ligos anamnezė Pacientui diagnozuota ankstyva VAL* 2 Pacientui diagnozuota ankstyva smegenų ar periferinių kraujagyslių liga
1
Objektyvus ištyrimas Sausgyslių ksantoma 6
Ragenos lankas jaunesniems nei 45 metų žmonėms 4
MTL-C koncentracija > 8,5 mmol/l 8 6,5–8,4 mmol/l 5 5,0–6,4 mmol/l 3 4,0–4,9 mmol/l 1 Neabejotina ŠH >8 balai Tikėtina ŠH 6 – 8balai Galima ŠH 3 – 5 balai
Diagnozė nepatvirtinta <3 balų
*Ankstyva VAL arba ŠKL: vyrai, sergantys šiomis ligomis iki 55 metų, moterys – iki 60 metų. HeŠH – heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija;
Ekonomiškai naudingiausias būdas identifikuoti ŠH yra pakopinė identifikuoto probando šeimos narių patikra. Šią patikrą rekomenduojama atlikti specializuotuose lipidų klinikose, kur tokių klinikų nėra tretinio lygio gydymo įstaigose. Pacientai į tokias klinikas turėtų būti siunčiami, jei jų B-Ch koncentracija >7,5 mmol/l (būtinai, jei >8 mmol/l), ar MTL >5,5mmol/l (būtina >6mmol/l). Tokiems pacientams atliekamas detalus ištyrimas ir genetinis tyrimas (šio tyrimo atlikimo paplitimas susijęs su šalies ekonomine padėtimi ir yra atliekamas ne visose regionuose).
Paciento, kuriam nustatyta ŠH šeimos nariai, taip pat ir nepilnamečiai, kurių cholesterolio koncentracija neviršija nurodytų dydžių, vis tiek turėtų būti siunčiami ištirti detaliau. Ištyrus 4 pirmos eilės giminaičius, vidutiniškai yra nustatomi 2 nauji ŠH atvejai. Kitiems ŠH gali būti nediagnozuojama dėl galimos neišaiškintos poligeninės kilmės arba mums dar nežinomų genetinių mutacijų [35].
Remiantis ŠH patikros rekomendacijoms atvykusiam pacientui rekomenduojama atlikti: 1. Pamatuoti kulkšnies - žasto indeksą (įvertinama dėl periferinių kraujagyslių pakitimų). 2. Miego arterijų echoskopiją – įvertinamas aterosklerozės pasireiškimas paciento
20 3. Kompiuterinė tomografija (kalcio indeksas) – nustatomas vainikinių miokardo arterijų pakenkimas, stenozės. Tyrimas pasižymi didele neigiama prognostine reikšme, todėl nustačius pakitimus indikuotinas detalus VAA ištyrimas angiografijos būdu.
4. Branduoliniai tyrimai – atliekami miokardo perfuzijai įvertinta, ieškoma tyliosios išemijos.
5. Širdies 2D echoskopinis tyrimas (su krūviu) – įvertinama širdies ertmių ir vožtuvų būklė, išskirtinis dėmesys atkreipiamas į aortos vožtuvo ir aortos šaknies būklę, nes ŠH pacientams būdinga aortos vožtuvo kalcinozė ir stenozė.
6. Elektrokardiograma (su krūviu) –atliekama profilaktiškai, ritmo sutrikimams, išemijai vertinti. Šio tyrimo mažas jautrumas ir specifiškumas lyginant su vaizdiniais širdies tyrimais.
7. Vainikinių kraujagyslių angiografija – didžiausias jautrumas ir specifiškumas diagnozuojant VAA pažeidimus.
Tiriant sunkia ŠH sergantį ligonį, reikia išmatuoti ūgį ir svorį (apskaičiuoti kūno masės indeksą), liemens apimtį, liemens ir klubų santykį dėl metabolinio sindromo ir pamatuoti AKS. Jei yra galimybės rekomenduojama įvertinti riebalų pasiskirstymą. Literatūroje yra duomenų, kad pacientams, kuriems nustatoma lipodistrofija, dažniausiai diagnozuojamas ir ryškus cholesterolio apykaitos sutrikimas[32].
Taip pat reikia nepamiršti atmesti antrinės hiperlipidemijos priežastis. Rekomenduotina atlikti kepenų fermentų ir kreatinkinazės tyrimus prieš pradedant medikamentinį gydymą.
9.6. Šeiminės hipercholesterolemijos klinika
Sergantieji ŠH paprastai ilgai nejaučia ligos pasireiškimo simptomų. Jiems liga diagnozuojama atsitiktinai arba rutininių tyrimų, profilaktikos programų metu ar net pavėluotai – įvykus kardiovaskuliniam įvykiui. Apžiūrint pacientą, kuriam yra ženkliai padidėjusi cholesterolio koncentracija, galime atkreipti dėmesį į cholesterolio susikaupimus plaštakų, tarpupirščių, pėdų, alkūnių, kelių odoje [44]. Jose pastebima ksantomų – lipidų infiltratų, turinčių audinių makrofagų, kurie virtę putotomis ląstelėmis [43]. Jei pacientui ksantomos pastebimos naujagimystėje, galime įtarti homozigotinę ŠH [45].Ksantoma pasirodo kaip mazgelis ar guzas, susietas su sausgyslėmis ir skiriasi spalva bei pakilimu virš odos. Stebimos nuo gelsvai oranžinės spalvos iki rausvai rudos papulės [46]. Palpuojant sausgyslines ksantomas reikia diferencijuoti, ar tai nėra sausgysliniai surandėjimai po traumų[47]. Sausgyslių ksantomos, nors yra patognominis ŠH požymis, nustatomos mažiau, nei 50 %. pacientų, jų paplitimas dažnėja su amžiumi [48].
Pacientams sergantiems ŠH nustatomi ir Achilo sausgyslių sustorėjimai. Tiriant ultragarsiniu tyrimu, jų aptikimo jautrumas - 80 %, o specifiškumas iki 88 % [49]. Randami akių pakitimai –stebimas
21 arcus cornealis (lipidų lankas apie rainelę) [50]. ŠH sergantieji kartais skundžiasi skausmais sąnarių projekcijoje, poliartritu, kuris tikėtina yra susijęs su makrofagų sukeltu uždegimu sąnariuose, ksantomų vietose [48]. Kitų objektyvių požymių nėra randama.
Ženklus MTL-C padidėjimas skatina kraujagyslių aterosklerozę, periferinių kraujagyslių pažeidimus, IŠL ir širdies vožtuvų pokyčius [26]. Sergantiems ŠH dažniau stebimas kalcifikuotas Ao vožtuvas (AoVK). Ši patologija homozigotams nustatoma beveik 100 %., o heterozigotams dažniau stebima subklinikinė forma ar AoV stenozė [32]. Pacientai, sergantys ŠH, dažniausiai neserga AH ar antro tipo CD (šių ligų dažnis yra net mažesnis nei likusioje populiacijoje) [28]. Paprastai ŠH sergantys pacientai yra liekni, jiems nėra metabolinio sindromo ir hiperurikemijos [43].
9.7. Nemedikamentinis šeiminės hipercholesterolemijos gydymas
ŠH gydymas yra daugialypis, paliečiantis pagrindinius ŠKL rizikos veiksnius: rūkymą, pirminę AH, CD, nutukimą [28]. Siekiant sumažinti B-Ch ir MTL-C kiekį, svarbi yra gyvensenos korekcija.
Amerikos Širdies asociacija (AHA), siekiant sumažinti ŠKL riziką, skatina sveiko maitinimosi įgūdžius [51]. Rekomenduojama mažinti gyvūninės kilmės produktų, nes juose gausu cholesterolio (jo kiekis per parą turėtų būti iki 300mg.)[52]. Mityboje didinamas daržovių, vaisių, skaidulinių medžiagų ir grūdinių produktų kiekis [53]. Taip pat bent du kartus per savaitę reikėtų vartoti daug omega 3 turinčių riebios žuvies produktų [54]. Pacientams turintiems aukštą cholesterolio kiekį rekomenduojamos Poetfolio ir Viduržemio jūros regiono dietos, kurios labiausiai atitinka hipercholesterolemijai koreguoti rekomenduojamą mitybą [51].
Svarbus cholesterolio koncentracijos valdymo veiksnys yra fizinis aktyvumas, nes jis padeda sumažinti paciento KMI ir taip sumažina ŠKL pasireiškimą [55]. Fizinis aktyvumas gali būti įvairaus intensyvumo nuo „aktyvaus vykimo į darbą ir iš jo“ iki aktyvaus kontaktinio sporto [56]. Teigiamas poveikis sveikatai nustatomas, kai fiziniu aktyvumu užsiimama reguliariai bent 30 min. per dieną, bent penkias dienas per savaitę [57]. Pats fizinis aktyvumas nekeičia ryškiai MTL-C koncentracijos, bet derinant su mitybos pokyčiais gali efektyviai sumažinti ŠKL riziką [32]. Tyrimų duomenimis fizinį aktyvumą derinant su papildais praturtinta dieta, pacientų MTL-C koncentracija sumažėjo 30 %., TG koncentracija pakilo12-39 %., ir DTL-C koncentracija pakilo 2-8 %. [11].
PSO rekomendacijose nurodoma, kad nerizikingas alkoholio vartojimas yra, kai moterys neviršija 21 alkoholio vienetų, o vyrai 35 alkoholio vienetų per savaitę [59]. Alkoholio vartojimą reikėtų ženkliai riboti, jei kartu su ŠH pasireiškia ir TG apykaitos sutrikimas [32]. Pacientus reiktų raginti mesti rūkyti, nes rūkymas didina ŠKL vystymąsi ir staigios širdinės mirties riziką [57]. Jis paankstina IŠL pasireiškimą vienu dešimtmečiu, o riziką labiausiai didina vyrų iki 55 metų ir moterų iki 65 metų grupėje [58, 59].
22 Gyvenimo būdo keitimas yra svarbus ŠKL prevencijai [55], mitybos korekcija ir fizinis aktyvumas teigiamai veikia cholesterolio rodiklių regresiją [55], tačiau ŠH sergantiesiems šie metodai dažniausiai yra neveiksmingi. Dauguma ŠH pacientų yra geros fizinės būklės, rūpinasi savo mityba, o kita dalis pacientų nekeičia savo gyvenimo būdo, o laukia, kol gydytojai paskirs medikamentinį gydymą. Kadangi ŠH yra genetinė liga koreguoti vien gyvenimo būdo korekcijos nepakanka, todėl šiems pacientams reikalingas medikamentinis gydymas [28].
9.8. Medikamentinis šeiminės hipercholesterolemijos gydymas
Pagrindinis ŠH gydymo taikinys yra MTL-C koncentracijos mažinimas kraujo plazmoje [60]. ŠH sergantiems mažinti cholesterolio koncentraciją vaistais pradedama, kai B-Ch koncentracija didesnė nei 8 mmol/l, o MTL-C kiekis kraujyje didesnis nei 6 mmol/l. Nesant tokioms koncentracijoms pradedamas gydymas medikamentais, kai nustatoma didelė kardiovaskulinė rizika. Cholesterolio koncentraciją mažinantys preparatai, kurie slopina endogeninę cholesterolio sintezę, turėtų būti dozuojami pagal MTL-C koncentraciją [11]. Remiantis Europos kardiologų draugijos ir Europos aterosklerozės draugijos rekomendacijomis tikslinga MTL-C koncentraciją sumažinti esant labai didelei kardiovaskulinei rizikai mažiau 1,4 mmol/l. Dažniausiai pasiekti tikslinę cholesterolio koncentraciją kraujyje yra naudojami vaistų deriniai[61].
3 lentelė. Rekomenduojamos lipidų normos pagal Nacionalinės cholesterolio programos gydymo rekomendacijas [13].
Bendro cholesterolio koncentracija Rekomenduojamas Saikingai padidėjęs Smarkiai padidėjęs Kritiškai padidėjęs <5 mmol/l 5 – 6,5 mmol/l 6,5 – 8 mmol/l >8 mmol/l Mažo tankio lipoproteinų koncentracija
Rekomenduojamas Saikingai padidėjęs Smarkiai padidėjęs Kritiškai padidėjęs <3 mmol/l 3 – 4,1 mmol/l 4,1 – 6 mmol/l >6 mmol/l Didelio tankio lipoproteinų koncentracija
Rekomenduojamos >1 mmol/l vyrams
>1,2 mmol/l moterims Trigliceridų koncentracija
23 Rekomenduojamas Saikingai padidėjęs Smarkiai padidėjęs Kritiškai padidėjęs <1,7mmol/l 1,7 – 4,5 mmol/l 4,5 – 11 mmol/l >11 mmol/l Gydymas statinais:
Statinai yra pagrindinė lipidų kiekį kraujyje mažinančių vaistų klasė. Tai yra pirmojo pasirinkimo vaistai, kurie gali būti skiriami didžiausiomis toleruojamomis dozėmis [62]. Statinai yra hidroksimetilglutaril (HMG) CoA reduktazės inhibitoriai, todėl stabdoma cholesterolio sintezė ypač intrahepatinio cholesterolio. Taip mažėja MTL-C koncentracija ir kitų lipidų frakcijų žalingas perteklius: mažinamas LMTL-C kiekis (dėl ApoB turinčių lipoproteinų sekrecijos slopinimo),nedaug arba vidutiniškai sumažina TG kiekį (nuo 30 iki 50 %) [63, 56, 64]. MTL-C mažinimas - pagrindinis statinų poveikis, tačiau statinai pasižymi ir DTL-C koncentracijos kraujyje didinimu (nuo 5 iki 10 %.) [56]. Statinai mažina sergamumą ŠKL, taip pat yra naudingi pacientų, turinčių didelę kardiovaskulinę riziką, pirminei ir antrinei ŠKL prevencijai [65]. Didelės statinų dozės skatina aterosklerozės regresiją [63]. Statinai taip pat pasižymi priešuždegiminiu, antioksidaciniu, antiproliferaciniu ir imunomoduliaciniu poveikiu [66]. Būtent dėl šių savybių statinai taip pat mažina kraujagyslių remodeliaciją, stabdo uždegiminį atsaką kraujagyslės viduje, vidinio ir vidurinio arterijos sluoksnių išvešėjimą, veikia kraujo krešėjimą ir prisideda prie aterosklerotinių plokštelių stabilizavimo [71]. Todėl gydant statinais yra mažinama pavojingų ŠKL komplikacijų riziką[72].
Kombinuotas gydymas:
ŠH sergantiems pacientams dažniausiai reikia skirti kombinuotą gydymą cholesterolio koncentraciją mažinančiais medikamentais [73]. Pirmo pasirinkimo kombinuota antilipidine terapija laikomas statino ir cholesterolio absorbcijos inhibitoriaus derinys [4]. Ezetimibas šiuo metu yra vienintelis vaistas, esantis cholesterolio absorbcijos inhibitorių klasėje [74]. Plazmos cholesterolis yra gaunamas absorbcijos žarnyne ir endogeninės sintezės metu. Ezetimibas yra cholesterolio absorbcijos slopiklis, galintis selektyviai blokuoti cholesterolio ir kai kurių fitosterolių absorbciją žarnyne[71, 43].Šiuo būdu mažinamos cholesterolio atsargos kepenyse ir padidinamas jo klirensas iš kraujo. Ezetemibas sumažina „MTL-C kiekį apie 18 % (derinyje su statinu gali sumažinti MTL-C 34-61 %) ir nežymiai padidina DTL-Ch kiekį“ [12].Ezetimibas paprastai nėra naudojamas monoterapija nebent pacientams pasireiškia ryškios šalutinės reakcijos vartojant statinus, dėl kurių pacientai negali naudoti statinų [32].Šis derinys yra pirmo pasirinkimo variantas, nes pasižymi ryškiu sinerginio efektu, o šių medikamentų mažinant MTL-C veikimo mechanizmai skirtingi [75].
24 Antro pasirinkimo derinys, kuris dažniausiai naudojamas klinikinėje praktikoje, statinas ir tulžies rūgščių sekvestrantas [32]. Tai cholesterolio absorbcijos inhibitoriai. Tulžies rūgščių sekvestratai jungiasi prie tulžies rūgčių ir neleidžia joms patekti atgal į enterohepatinę kraujotaką. Kepenys pradeda gaminti daugiau tulžies rūgščių tam, kad pakeistų prarastąsias. Kadangi organizmas naudoja cholesterolį tulžies rūgštims gaminti, šis veikimo mechanizmas sumažina B-Ch ir MTL cholesterolio kiekį kraujyje bei padidina DTL-Ch koncentraciją. Vartojant tulžies rūgščių sekvestrantus MTL-C kraujyje galima sumažinti 9 - 20 % [76].
PCSK9 inhibitoriai:
PCSK9 - biologiniai preparatai (nauja monokloninių antikūnų vaistų klasė inaktyvuojanti PCSK9) skirti hiperlipidemijos gydymui. PCSK9 inhibitoriai jungiasi prie PCSK fermento, skatina jo suardymą ir taip padidina MTL-R kiekį hepatocitų viršuje ir užtikriną intensyvesnį MTL-C šalinimą iš kraujo plazmos [73].
PCSK9 inhibitoriai sumažina MTL-C koncentraciją iki 70 %[77 - 79]. PCSK9 inhibitoriai skiriami, kai net ir gydant maksimaliomis statinų dozėmis, išlieka didelė MTL-C koncentracija ir yra didelė kardiovaskulinių komplikacijų rizika [32, 35]. Apie PCSK9 inhibitorių skyrimą visada reikia apsvarstyti, jei ligonis netoleruoja statinų, ar pasireiškia ryškios nepageidaujamos reakcijos [62].Jie ypač efektyvūs ligoniams, kurie turi patvirtintą ŠH heterozigotinę formą, o homozigotams skiriamas tik įsitikinus, kad yra išlikusi MTL-R ekspresija[79].
Nikotino rūgštis (vitaminas B3):
Nikotino rūgštis - slopina lipidinio audinio skaidymą, todėl mažiau laisvų riebiųjų rūgščių patenka į kepenis. Taip sumažinama TG koncentracija, kurie yra reikalingi LMTL-C sintezei kepenyse. Kadangi sumažėja LMTL, taip pat sumažėja ir MTL-C koncentracija kraujyje [80]. Nikotino rūgštis turi platų poveikį kraujo plazmos lipidams: didina DTL-Ch koncentraciją iki 25 %., mažina MTL-C koncentraciją 15-18 %. Pastaruoju metu tulžies rūgščių surišikliai vartojami tik kaip papildomi preparatai pacientams sergantiems sunkia hipercholesterolemijos forma [56].
Fibratai:
Fibratai yra fibrino rūgšties dariniai. Šie junginiai vartojami hipertrigliceridemijai gydyti. Gemfibrozilis ir klofibratas sumažina MTL-C kiekį apie 10 % pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija. Kai TG kiekis yra normalus, fenofibratas MTL-C kiekį mažina 15-20 %., ir gali padidinti DTL-Ch kiekį iki 20 %. [61].
25 Homozigotinės ŠH gydymui vartojami medikamentai - lomitapidas ir mipomersenas [80]. Jie skiriami kartu su standartiniu ŠH gydymu, kai MTL-C koreguojama nepakankamai skiriant kombinuotą gydymą[60]. Mipomersenas – oligonukleotidas, jis prisijungia prie ApoB100 matricinės RNR ir sustabdo šio baltymo transliaciją bei sintezę, taip sumažindamas MTL ir LMTL susidarymą. Mipomersenas naudojamas poodinėmis injekcijomis ir MTL-C koncentraciją sumažina iki 36 %. [60]. Lomitapidas yra mikrosominių trigliceridų pernešimo baltymo inhibitorius. Minėtas baltymas dalyvauja Apo B turinčių lipoproteinų sintezėje, sekrecijoje kepenyse ir žarnyne. Lomitapidas inhibuoja sintezės procesus, todėl sumažėja MTL-C koncentracija kraujo plazmoje [72, 81]. Šis medikamentas veiksmingai mažina MTL-C ir Apo B koncentracijas iki 55 %. [60].
Pastarieji du nauji vaistai geba reikšmingai sumažinti MTL-C koncentraciją ir gali būti naudojami homozigotinės ŠH sergantiems pacientams, kurių ligos neveikia statinai, ezetimibas ar PCSK9 inhibitoriai.
Lipoproteinų aferezės:
Pacientams, kurie turi didelę kardiovaskulinių įvykių riziką ir vaistais negali pasiekti gydytojo nustatytų MTL-C tikslų, turi būti taikoma lipoproteinų aferezė [82].Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministro įsakymas 2000 09 30 Nr. 583 nurodo indikacijas atlikti lipoproteinų aferezę:
1. Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, kai MTL cholesterolio yra daugiau kaip 5,16 mmol/l; 2. Neefektyvus dietinis bei maksimalus medikamentinis gydymas [83].
Sergantieji homozigotine ŠH dažniausiai atitinka nurodytas ministerijos normas, nes ir adekvatus medikamentinis gydymas ne visada leidžia pasiekti tikslines MTL-C normas. Tačiau homozigotinė ŠH reta liga, kuri dar rečiau Lietuvoje diagnozuojama genetiniais tyrimais, todėl labiausiai tikėtini pacientai, kuriems galime taikyti aferezes, sergantys heterozigotine ŠH ar neturintys genetinio patvirtinimo [83].
MTL aferezės sumažina lipoproteinų, turinčių ApoB savo sudėtyje, kiekį kraujyje, t.y. MTL-C, Lp(a), LMTL [71]. MTL aferezės gali greitai sumažinti MTL-C kiekį kraujyje 60–75 %. Lp(a), apie 50%. [84, 85]. Pastebėta, jog pacientų, turinčių didesnę pradinę cholesterolio koncentraciją kraujyje, atsakas į šį gydymo metodą yra dar didesnis [86]. Taip sumažinama IŠL progresavimo rizika, mažėja koronarinių įvykių ir staigios širdinės mirties tikimybė.
Kiti gydymo metodai:
Kepenų transplantacija naudojama ŠH gydyme, nes persodintos kepenys, suteikia organizmui daugiau ir normaliai funkcionuojančių MTL-R, kurių taip trūksta šia liga sergantiems pacientams [64, 70]. Šio gydymo metodo taikymą riboja operacijos rizika ir vėliau reikalinga ilgalaikė imunosupresija bei donorų stoka, todėl šis gydymo metodas klinikinėje praktikoje netaikomas [83].
26 Galima atlikti dalinę klubinės žarnos apeinamąją operaciją, nes pastebėta, jog ši operacija padeda sumažinti serumo MTL-C koncentraciją iki 38% taip pat sumažina kardiovaskulinių ligų atsiradimo riziką bei mirštamumą nuo jų [83]. Vis dėlto, šios operacijos nerekomenduojamos dėl dažnų šalutinių poveikių: diarėjos, virškinamojo trakto obstrukcijos, inkstų akmenligės bei tulžies pūslės akmenligės [82].
Portokavalinis šuntavimas – aprašomas tik keliuose klinikiniuose atvejuose, teigiama, jog gali sumažinti MTL-C iki 33 % [88]. Tačiau operacija gali sukelti hepatinę encefalopatiją bei plautinę hipertenziją [89].
Vystantis genų inžinerijos technologijomis mėginama pradėti taikyti genų terapijos gydymą. Atliekami iki klinikiniai tyrimai gydymui genų terapija, kamieninių ląstelių transplantacija, genetiškai modifikuotų ląstelių autologinė transplantacija [74].
Didelis dėmesys skiriamas gydymui CETP inhibitoriais. Užblokavus CETP baltymo funkciją sumažėja cholesterolio pernešimas iš DTL-Ch į LMTL ir MTL-C [60]. Taip kraujyje DTL-Ch ir sumažėja MTL-C [60]. Su šiais vaistais vis dar atliekami klinikiniai tyrimai.
27 10.1. Tiriamųjų atrankos kriterijai
Retrospektyvinė duomenų analizė atlikta gavus LSMUL KK pacientų hospitalizavimo duomenis. Tyrimui atlikti panaudoti 7397 pacientų duomenys. Pacientai 2017-2019 m. buvo stacionarizuoti į LSMU Kardiologijos kliniką, Išeminės širdies ligos skyrių.
Pacientai atrinkti dalyvauti tyrime pagal jų MTL-C koncentraciją kraujyje. Pagrindiniai įtraukimo į šį tyrimą kriterijai yra šie:
1. Kraujo MTL-C koncentracija aukštesnė nei norma ir vertinant anamnezės duomenis remiantis Olandų Lipidų Klinikos kriterijais ŠH diagnozuoti, nustatoma: 1) galima, 2) tikėtina, arba 3) neabejotina ŠH.
2. Kontrolinė grupė atrenkama, kai kraujo MTL-C koncentracija aukštesnė nei norma ir vertinant anamnezės duomenis remiantis Olandų Lipidų Klinikos kriterijais ŠH diagnozuoti, nustatoma 4) netikėtina ŠH (diagnozė nepatvirtinta).
10.2. Tyrimo grupių sudarymas
Remiantis duomenimis, įvertintos bendrosios pacientų charakteristikos. Tiriamieji suskirstyti į keturias grupes pagal Olandų Lipidų Klinikos diagnostinius kriterijus:
1. Neabejotina ŠH >8 balų 2. Tikėtina ŠH 6-8 balai 3. Galima ŠH 3-5 balai
4. Diagnozė nepatvirtinta <3 balų
Tiriamieji buvo suskirstyti į grupes, siekiant įvertinti veiksnius, lemiančius ankstyvą VAL atsiradimą ir jos progresavimą. VAL pažaida vertinta remiantis medicininėje dokumentacijoje esančiais instrumentinių ir laboratorinių tyrimų duomenimis. Vertinant rizikos veiksnius, atsižvelgta į amžių, lytį, KMI, skiriamą cholesterolio koncentraciją mažinantį gydymą, paveldimumą, genetinius veiksnius, genų mutacijas, žalingus įpročius, fizinį aktyvumą, biožymenis, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų duomenis.
10.3. Tiriamųjų atranka
Tyrime dalyvavo 18–65 m. vyrai ir moterys, kuriems nustatytas ženkliai padidėjęs MTL kiekis. Pacientai, vartojantys antilipidinius vaistus, buvo įtraukti į tyrimą, jei MTL koncentracija kraujyje išliko nepakankamai koreguota ir atitiko įtraukimo kriterijus. Iš viso išanalizuotos 7397 ligos istorijos ir į tyrimą atrinkti 217 pacientai, kurie buvo jaunesni nei 65 metų ir MTL-C buvo didesnis nei 4,5 mmol/l. Neabejotinos ŠH grupę sudarė 24 pacientai, tikėtinos ŠH95 pacientai, į galimos ŠH grupę buvo įtraukti
28 89 pacientai, o diagnozė nepatvirtinta 9 pacientams. Tyrime laikytasi iš anksto numatytų asmenų įtraukimo ir atmetimo kriterijų.
Pacientų, sergančių sunkia dislipidemija, grupės įtraukimo kriterijai: vyrai ir moterys nuo 18 iki 65m. amžiaus, kai MTL-C koncentracija kraujyje ≥4,5 mmol/l ir nemedikamentinio bei medikamentinio gydymo fone.
Neįtraukimo į pacientų, sergančių sunkia dislipidemija, grupę kriterijai: pacientai, kuriems tyrimo pradžios metu buvo mažiau nei 18 m. ir vyresni negu 65m. amžiaus, išsiaiškintos antrinės priežastys, galinčios sukelti dislipidemiją (endokrininės patologijos - CD, nekoreguotas hipotiroidizmas, inkstų ligos - inkstų funkcijos nepakankamumas, nefrozinis sindromas, kepenų ligos - cholestazė, virusiniai hepatitai, kepenų cirozė, lėtinis alkoholizmas, anoreksija). Į tyrimą neįtraukti pacientai sergantys terminalinės stadijos onkologinėmis ligomis, terminalinės stadijos somatinėmis ligomis, kliniškai pasireiškianti cerebrovaskulinė liga: persirgti ūminiai galvos smegenų kraujotakos sutrikimai ar diagnozuoti miego arterijų susiaurėjimai, moterys, kurios tyrimo metu buvo nėščios.
29 1 pav. Pacientų atranka dalyvauti retrospektyviniame tyrime
Ne Pacientai jaunesni nei 65 metų 1641 pacientai 217 pacientai įtraukti į tyrimą Pacientai, kurių MTL-Ch koncentracija >4,5mmol/l 1501 pacientai neįtraukti į tyrimą 5756 pacientai neįtraukti į tyrimą 7397 pacientai sergantys išemine širdies liga ir hipercholesterolemija, kurie gydyti mūsų klinikoje Ne Taip Taip
30 10.4. Anamnezės duomenys
Tyrimui surinkti anamnezės duomenys, įvertinti pacientų mitybos įpročiai, fizinis aktyvumas, darbingumas. Surinkti duomenis apie koreguojamus ŠKL rizikos veiksnius: rūkymą (rūkančiais laikyti pacientai, kurie šiuo metu rūko arba yra metę rūkyti), CD (CD diagnozė nustatyta prieš stacionarizavimą į gydymo įstaigą), AH, IŠL šeiminę anamnezę. Surinkti duomenys apie dislipidemijos buvimą šeimoje, surinkti duomenys, kiek laiko patys tiriamieji žino, kad turi cholesterolio apykaitos sutrikimus. Sergančiais AH laikyti pacientai, kuriems anamnezėje nustatytas padidėjęs arterinis kraujospūdis (AKS) daugiau nei140/90 mm Hg. Šeiminę ŠKL anamnezė registruota pacientams, kurių pirmos kartos giminaičiams nustatytas MI, staigi širdinė mirtis, ar buvo atlikta širdies kraujagyslių revaskuliarizacija. Registruotos tiriamųjų gretutinės ligos, vartojami medikamentai.
10.5. Laboratoriniai tyrimai
Iš ligos istorijų buvo surinkti duomenys apie atliktus standartinius kraujo tyrimus: bendrasis kraujo tyrimas (BKT), K+, Na+, kreatininas, urea, GFG, AST, ALT, glikemija, CRB. Lipidų apykaitos sutrikimai vertinti pagal LSMU KK Laboratorinės diagnostikos centro biocheminio tyrimo skaitines reikšmes. Veniniame kraujyje nustatyta B-Ch, MTL-C, DTL-C, TG koncentracija. Kraujo tyrimai buvo imami anksti ryte, nevalgiusiems bent 12 valandų pacientams.
10.6. Instrumentiniai tyrimai
Širdies ultragarsinis tyrimas
Visų tiriamųjų buvo matuojami standartiniai echokardiografiniai parametrai. Echokardiografinis tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos klinikoje, naudojant echokardiografą Vivid7 (General Electrical-Vingmed Ultrasound AS, Horten, Norvegija) ir M3S 4.0 MHz daviklį. Analizuojant echokardiografinius vaizdų standartinius protokolus, buvo atrinkti duomenys apie aortos vožtuvo būklę, kuris vertintas priekrūtinkaulinės padėties ilgosios ir trumposios ašies vaizduose. Vertintos aortos vožtuvo burių skaičius, jų judrumas, storis, kalcifikacija. Taip pat įvertinti ir kiti standartinio echokardiografijos protokolo rodikliai.
Vainikinių arterijų angiografija (VAA)
Pacientams atlikta VAA ir nustatytas vainikinių kraujagyslių pažeidimas įvairiuose segmentuose. Širdies kraujagyslės suskirstytos į penkiolika segmentų ir palygintas segmentų pažeidimų dažnumas tarp grupių.
31 2 pav. Širdies vainikinių kraujagyslių segmentai [90]
10.7. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė buvo atliekama taikant programinį paketą SPSS 23.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Kiekybiniai kintamieji, pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį, pateikti vidurkiais su standartiniais nuokrypiais (vidurkis ± SN), o kokybiniai kintamieji – dažnis pateiktas absoliučiais skaičiais (n) ir procentais (%). Anova vienafaktorinė dispersinė analizė naudota lyginant skirtumus tarp keturių tiriamųjų grupių. Krustal – Wallis testas buvo naudojamas palyginti atsitiktinės randomizacijos būdu keturias tyriamųjų grupes ir įvertinti, ar gautas ANOVA testu reikšmingumas buvo teisingas. Kokybinių požymių nepriklausomumui tarpusavyje patikrinti buvo naudojamas Chi kvadrato (χ2 ) kriterijus. Lyginant parametrus tarp dviejų grupių naudotas Student –T testas. Koreliaciniams ryšiams tarp kintamųjų įvertinti buvo naudojamas Spearman‘o koreliacijos koeficientas 𝑟𝑆 arba Pearsono koreliacijos koeficientas r. Požymiai yra statistiškai reikšmingai priklausomi, kai gauta reikšmė p < 0,05, požymiai yra statistiškai reikšmingai nepriklausomi, kai p ≥ 0,05, čia 0,05 - nustatytas reikšmingumo lygmuo.
32
11. REZULTATAI
11.1. Bendra tiriamųjų charakteristika
Tyrime dalyvavo 146 (67,28 %) vyrai ir 71 (32,72 %) moterys, kurių didžioji dalis (61,1 %) buvo miesto gyventojai. Nustatytas silpnas, bet patikimas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir lyties, kur sergamumas ŠH koreliuoja su moteriška lytimi, Spirmeno koreliacijos koeficientas: 𝑟𝑆=0,262, 𝑝=0,001.
Respondentų amžiaus vidurkis 50,99±8,53 metai, jauniausiam - 24 metai, vyriausiam – 60 metai. Visi apklaustieji yra turintys išsilavinimą, dauguma įgiję aukštąjį išsilavinimą (64,5%). Dauguma pacientų (84,3%) yra dirbantys asmenys.
Detali tiriamųjų charakteristika pateikiama 4 lentelėje.
4lentelė. Pacientų demografinių duomenų palyginimas (n=217) Visi
(n=217) n (proc.)
ŠH diagnozė remiantis Olandų Lipidų Klinikos kriterijais Neabejo-tina ŠH (n=24) n (proc.) Tikėtina ŠH (n=95) n (proc.) Galima ŠH (n=89) n (proc.) ŠH netikėti-na (n=9) n (proc.) P vertė tarp ke-turių Gru-pių P vertė tarp neabe-jotinos ŠH ir netikė-tinos ŠH Moterys 71 (32,7) 15 (62,5) 35 (36,8) 20 (22,5) 1 (11,1) 0,001 0,011 Vyrai 146 (67,3) 9 (37,5) 60 (63,2) 69 (77,5) 8 (88,9) 0,001 0.011 Vidutinis amžius 50,99±8,53 53,00±2,46 54,79±,.75 56,03±6,89 61,56±6,00 0,019 0,001 Gyvenamoji vieta: Miestas Kaimas 132(61,1) 84(38,9) 10(7,6) 14(16,7) 57(43,2) 38(45,2) 56(42,4) 32(38,1) 9(6,8) 0(0,0) SSN 0,012 0,002 0,002 Išsilavinimas: Aukštasis Neaukštasis 140(64,5) 77(35,5) 14(10,0) 10(13,0) 62(44,3) 33(42,9) 58(41,4) 31(40,2) 6(4,3) 3(3,9) SSN SSN SSN SSN Užimtumas: Dirbantys Nedirbantys 183(84,3) 34(15,7) 19(10,4) 5(14,7) 81(44,2) 14(41,2) 76(41,5) 13(38,2) 7(3,8) 2(5,9) SSN SSN SSN SSN
33 Palyginus pacientų amžių tarp keturių grupių neabejotina ŠH, tikėtina ŠH, galima ŠH ir diagnozė nepatvirtinta statistiškai reikšmingai pacientai buvo jaunesni neabejotinos ŠH grupėje (53,00 ± 2,46 ir 54,79 ± 8,75 ir 56,03 ± 6,89 ir 61,56± 6,00 metai, p=0,019). (3 pav.) Nustatytas silpnas, bet patikimas neigiamas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir pacientų amžiaus, Pearsono koreliacijos koeficientas r=-0,222, p=0,001.
3 pav. Pacientų amžiaus priklausomybė nuo Olandų Lipidų Klinikos grupių kriterijų.
11.2. Pacientų klinikiniai duomenys
Remiantis duomenimis pacientų svoris svyravo nuo 54kg iki 153kg, svorio vidurkis – 88,22kg. Normalų KMI turėjo didžioji dalis pacientų (63,13 %), kiti respondentai turėjo antsvorį arba buvo nutukę. Įvertinus pacientų KMI ir paskirsčius pagal grupes - neabejotina ŠH, tikėtina ŠH, galima ŠH, ŠH diagnozė nepatvirtinta– 26,40± 4,44kg/m2 ir 29,62± 4,31kg/m2 ir 29,80± 4,26kg/m2 ir 31,12±
4,92kg/m2, statistiškai reikšmingai mažesnį KMI turėjo pacientai, kuriems ŠH neabejotina (p=0,007). Grafiškai pateiktą Olandų lipidų grupių pasiskirstymą nuo KMI pateikiame 4 paveiksliuke. Pacientai, kuriems ŠH diagnozė atmetama statistiškai reikšmingai dažniau turėjo antsvorį, ar buvo nutukę. Tai galima sieti su jų mažesniu fiziniu aktyvumu ir vyresniu amžiumi. Nustatytas silpnas, bet patikimas
46 48 50 52 54 56 58 60
Neabejotina ŠH Tikėtina ŠH Galima ŠH ŠH netikėtina
P aci entų vi dut ini s am ži us
34 neigiamas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir pacientų KMI, Pearsono koreliacijos koeficientas r=-0,194, p=0.006.
Pacientai, kurių fizinis aktyvumas mažas ar labai mažas, sudarė 40,09%pacientų. Didžioji dalis iš jų 55,56 %buvo tie, kuriems ŠH atmetama. Apibendrinus galime teigti, kad pacientų galimai sergančių ŠH fizinis aktyvumas yra dažniausiai vidutinis ar didelis. Nustatytas silpnas, bet patikimas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir pacientų fizinio aktyvumo, Spirmeno koreliacijos koeficientas: 𝑟𝑆=0,196, 𝑝=0,004.
Iš 217 respondentų rūkantys buvo 63 pacientai (29,03 %), atitinkamai kiekvienoje grupėje ŠH neabejotina 4(16,67%.), ŠH tikėtina 28 (29,47%), ŠH galima 26 (29,21%),ŠH diagnozė atmetama 5(55,56%), p=0,389. Statistiškai reikšmingai skyrėsi rūkymas tarp pacientų grupių, dažniau rūkė pacientai, kuriems ŠH diagnozė atmetama (p=0,043).
Tarp pacientų 69,59% saikingai vartojo alkoholį, o 27,65% alkoholio visiškai nevartojo. Apibendrinant 5 lentelės duomenis, galime teigti, kad pacientai galimai sergantys ŠH turėjo mažiau rizikos veiksnių: rečiau rūkė, mažiau vartojo alkoholio, tūrėjo mažesnį KMI ir užsiėmė aktyvesniu fiziniu gyvenimu.
5lentelė. Respondentų įvertinimas pagal gyvenseną ir įpročius (n=217) ŠH diagnozė remiantis Olandų Lipidų Klinikos kriterijais Neabejotina ŠH (n=24) n ( %.) Tikėtina ŠH (n=95) n ( %.) Galima ŠH (n=89) n ( %.) ŠH netikėtina (n=9) n ( %.) P vertė (tarp keturių grupių) P vertė tarp neabejotinos ŠH ir netikėtinos ŠH KMI 29,42±4,43 29,62±4,31 29,80±4,26 31,12±4,92 0,007 0,015 Fizinis aktyvumas: Labai mažas Mažas Vidutinis Didelis 1(4,17) 1(4,17) 14(58,33) 8(33,33) 14(14,74) 26(27,37) 36(37,89) 19(20,00) 12(13,48) 28(31,46) 33(37,08) 14(15,73) 2(22,22) 3(33,33) 2(22,22) 1(11,11) SSN 0,05 0,031 0,006 0,032 0,052 SSN 0,049 Rūkymas: Nerūko Rūko Metė 14(58,33) 4(16,67) 3(12,50) 56(58,95) 28(29,47) 7(7,37) 54(60,67) 26(29,21) 7(7,87) 1(11,11) 5(55,56) 3(33,33) SSN SSN SSN 0,021 0,043 SSN
35 Alkoholio vartojimas: Visai nevartoja Vartoja saikingai Vartoja kasdien 8(33,33) 15(62,50) 0(0,0) 23(24,21) 69(72,63) 1(1,05) 27(30,34) 61(68,54) 0(0,0) 2(22,22) 6(66,67) 1(11,11) SSN SSN SSN SSN SSN SSN
KMI – kūno masės indeksas; SSN – statistinio skirtumo nėra; V ± SN – vidurkis ± standartinis nuokrypis.
4 pav. Olandų Lipidų Klinikos kriterijų priklausomybė nuo pacientų KMI.
Palyginus pacientų grupių IŠL rizikos veiksnius tarp skirtingų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė sergamumas arterine hipertenzija(p=0,302), cukrinius diabetu (p=0,517) ir sergamumas miokardo infarktu (p=0,196).Statistiškai reikšmingai tarp grupių skyrėsi perkutaninės transluminarinės vainikinių arterijų angioplastikos atlikimas (PTVAA) (p=0,031). Nustatytas silpnas, bet patikimas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir pacientams atlikto stentavimo, Spirmeno koreliacijos koeficientas: 𝑟𝑆=-0,166, 𝑝=0,018. Statistiškai reikšmingai skyrėsi ir ankstyvos IŠL šeimyninė anamnezė (p=0,001).
28.5 29 29.5 30 30.5 31 31.5
Neabejotina ŠH Tikėtina ŠH Galima ŠH ŠH netikėtina
P ac ient ų vi du ti ni s KMI
36 Tam nustatytas stiprus ir patikimas ryšys tarp Olandų Lipidų Klinikos grupių ir ankstyvos VAL šeiminės anamnezės, Spirmeno koreliacijos koeficientas: 𝑟𝑆=0,567, 𝑝=0,001.
6 lentelė. Respondentų įvertinimas pagal rizikos veiksnius (n=217) Visi
(n=217) n (proc.)
ŠH diagnozė remiantis Olandų Lipidų Klinikos kriterijais Neabejotina ŠH (n=24) n (proc.) Tikėtina ŠH (n=95) n (proc.) Galima ŠH (n=89) n (proc.) ŠH netikėtina (n=9) n (proc.) P vertė tarp keturių grupių P vertė tarp neabejotinos ŠH ir netikėtinos ŠH AH 179 (82,5) 17 (70,8) 77 (81,1) 77 (86,5) 8 (88,9) SSN SSN CD 16 (7,4) 0 (0,0) 8 (8,4) 7 (7,9) 1 (11,1) SSN SSN ŪMI 90 (43,9) 6 (28,6) 36 (40,0) 44 (51,8) 4 (44,4) SSN SSN KA 73 (33,64) 18 (75,00) 27 (28,42) 25 (28,09) 3 (33,33) 0,001 0,001 Atlikta PTVAA 128 (62,4) 8 (38,1) 54 (60,0) 61 (71,8) 5 (55,6) 0,031 SSN Atlikta VAJO 24 (11,06) 5 (20,83) 9 (9,47) 8 (8,99) 2 (22,22) SSN SSN IŠL anamnezė 109 (51,9) 23 (95,8) 65 (70,7) 19 (22,4) 2 (22,2) 0,001 0,001
AH – arterinė hipertenzija; CD – cukrinis diabetas; ŪMI – ūminis miokardo infarktas; KA – krūtinės angina; PTVAA - perkutaninė transliuminalinė vainikinių arterijų angioplastika; VAJO - vainikinių arterijų jungčių operacija ; IŠL – išeminė širdies liga; SSN – statistinio skirtumo nėra.
11.3. Pacientų laboratoriniai duomenys
Tyrimo metu buvo svarbu išsiaiškinti respondentų B-Ch ir MTL-C kiekius kraujyje. Grafiškai pateiktą Olandų lipidų grupių pasiskirstymą nuo B-Ch pateikiame 5 paveiksliuke. Bandėme išsiaiškinti, kada buvo nustatyta hiperlipidemija pirmą kartą (daugiau nei prieš metus ar šiais metais). Daugiau kaip
