LIETUVOS SVEIKATOS MOKSL

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA

Valdonė Strelčiūnienė

RADIOLOGINIŲ TYRIMŲ GALIMYBĖS STADIJUOJANT NESMULKIŲJŲ LĄSTELIŲ PLAUČIŲ VĖŽĮ

Medicinos studijų magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovas: Dr. Jurgita Zaveckienė

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 4

2. SUMMARY ... 5

3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

5. SANTRUMPOS ... 8 6. SĄVOKOS ... 9 7. ĮVADAS ... 10 8. DARBO TIKSLAS ... 11 9. DARBO UŽDAVINIAI ... 11 10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

10.1. Plaučių vėžio išplitimo įvertinimas ... 12

10.2. Plaučių vėžio išplitimo įvertinimo svarba ... 13

10.2. Plaučių vėžio gydymo taktika ... 13

10.3. Kompiuterinės tomografijos vaidmuo vertinant NSLPV išplitimą ... 15

10.4. Pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT) ... 17

10.5. PET-KT tyrimo veikimo principas ... 17

10.6. PET-KT klaidingai teigiami ir neigiami rezultatai, jų reikšmė ... 19

10.7. PET-KT vaidmuo vertinant NSLPV išplitimą ... 20

10.8. PET-KT ir paciento prognozė ... 22

11. TYRIMO METODIKA ... 23

11.1. Tyrimo organizavimas ir metodai ... 23

11.2. Plaučių vėžio išplitimo vertinimas ... 23

11.3. Tiriamųjų imtis ... 24

11.5. Statistinė duomenų analizė ... 25

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 26

12.1. Krūtinės ląstos KT galimybės vertinant pirminį naviką, metastazes sritiniuose limfmazgiuose, tolimąsias metastazes ir klinikinę stadiją ... 26

12.2. PET-KT galimybės vertinant pirminį naviką, metastazes sritiniuose limfmazgiuose, tolimąsias metastazes bei klinikinę stadiją stadiją... 28

12.3. KT ir PET-KT tyrimais nustatytos plaučių vėžio stadijos skirtumai ... 30

12.4. Laiko tarpo tarp KT ir PET-KT tyrimų įtaka plaučių vėžio stadijos skirtumams ... 33

12.5. Histologinio naviko tipo ir plaučių vėžio stadijos skirtumų ryšys ... 36

12.6. Gretutinių ligų ir morfologinių pakitimų įtaka plaučių vėžio stadijos skirtumams ... 37

13. IŠVADOS... 41

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 42

15. LITERATŪROS ŠĄRAŠAS... 43

1. SANTRAUKA

Valdonė Strelčiūnienė Radiologinių tyrimų galimybės stadijuojant nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžį

Darbo tikslas. Palyginti KT ir PET-KT tyrimų diagnostines galimybes, vertinant nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio (NSLPV) išplitimą.

Uždaviniai. Nustatyti KT ir PET-KT galimybes, vertinant plaučių vėžio išplitimą: pirminį naviką (T), išplitimą į limfmazgius (N), atokiąsias metastazes (M) ir nustatant klinikinę stadiją. Įvertinti skirtumus tarp KT ir PET-KT tyrimais nustatytos T, N, M bei klinikinės stadijos. Įvertinti nustatytos plaučių vėžio stadijos skirtumų ryšį su laiko tarpu tarp tyrimų, histologiniu naviko tipu bei gretutine patologija.

Tyrimo metodika. Retrospektyviai išanalizuota 80 pacientų medicininė dokumentacija. Įvertinti KT, PET-KT ir histologinio tyrimo rezultatai, jų atlikimo data, plaučių vėžio išplitimas (T, N, M, stadija) ir gretutinės ligos. NSLPV išplitimas vertintas pagal 7-ą TNM klasifikaciją. Kiekybiniai požymiai lyginti naudojant Mano – Vitnio bei Kruskalio-Voliso kriterijus. Kokybinių požymių nepriklausomumas tikrintas taikant 2

ir Fišerio kriterijus. Pateikiamos kiekybinių požymių reikšmių medianos (minimali – maksimali reikšmė), kokybinio požymio santykiniai dažniai. Statistinė analizė atlikta naudojantis SPSS 24.0 ir Exel 2016. Rezultatai ir išvados. KT ir PET-KT tyrimai yra informatyvūs plaučių vėžio išplitimo vertinimo metodai. Plaučių vėžio stadija KT tyrimu įvertinta 100% atvejų. Gretutinė patologija ir naviko morfologija labiau apriboja PET-KT pritaikymo galimybę – plaučių vėžio stadija įvertinta 91 % atvejų. KT ir PET-KT nustatyta plaučių vėžio stadija gali skirtis. PET-KT dažniau nustatyta didesnė T (24,7 %), N (31,5 %), M (15,5 %) ir klinikinė (57,5 %) stadija. KT ir PET-KT nustatytos vėžio stadijos skirtumui turi įtakos laiko tarpas tarp KT ir PET-KT tyrimų. PET-KT nustatyta didesnė N stadija statistiškai reikšmingai (p=0,045) susijusi su ilgesniu laiko tarpu tarp tyrimų. Laiko mediana N stadijai padidėjus – 49 (24-104) d., nepakitus – 40 (10-104) d., sumažėjus – 41 (9-93) d. Vertinant M ir klinikinės stadijos skirtumus, nustatyta didėjimo tendencija, ilgėjant laiko tarpui tarp tyrimų. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp histologinio naviko tipo ir stadijų skirtumų nenustatyta. Statistiškai reikšmingai dažniau PET-KT nustatyta mažesnė T stadija, esant aletektazei (p=0,046), didesnė N stadija, esant tuberkuliozei (p=0,039), didesnė M stadija, esant kitam navikiniam susirgimui (p=0,046). Statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp stadijų skirtumų ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, pneumonijos bei kitos gretutinės patologijos nerasta. Rekomenduojame, kad laiko tarpas tarp KT ir PET-KT tyrimų būtų kuo trumpesnis.

2. SUMMARY

Valdonė Strelčiūnienė Radiological imaging perspectives in non-small cell lung cancer staging

Aim of the study. To compare CT and PET-CT in evaluating the spread of non-small cell lung cancer (NSCLC).

Objectives. To determine CT and PET-CT possibilities in evaluating the spread of the lung cancer: T (primary tumor), N (nodal involvement), M (metastatic disease) and the clinical stage. To evaluate the differences of T, N, M and the clinical stage assessed by the CT and PET-CT. To estimate the connection between lung cancer stage differences and the time between CT and PET-CT, histological type of the tumor and underlying diseases.

Methods. We retrospectively analyzed medical documentation of 80 patients and collected data about the dates and results of CT, PET-CT and histological investigation, the spread of the NSCLC (T, N, M, stage), and underlying diseases. Staging of the NSCLC was based on the 7th _{TNM classification. Mann-Whitney U}

or Kruskal-Wallis test was used for quantitative variables comparison. 2 _{or Fisher exact test was used for}

qualitative variables comparison. Qualitative data was described by giving median (miminum - maximum), quantitative data by giving relative frequencies. Statistical data analysis was performed using the SPSS 24.0 and Excel 2016.

Results and conclusions. CT and PET-CT are informative diagnostic methods in evaluating the spread of the lung cancer. Lung cancer stage was estimated 100 % by CT. Tumor morphology and underlying diseases had more impact on PET-CT – cancer stage was evaluated in 91 % of all cases. There were differences between CT and PET-CT cancer stages. In PET-CT was more often evaluted bigger T (24,7 %), N (31,5 %), M (15,5 %) and clinical (57,5 %) stage. Time between CT ir PET-CT had an impact on lung cancer stage differences. Statistically significant (p=0,045) relation was found between PET-CT determined bigger N stage and longer time between CT and PET-CT. Time median when N increased - 49 (24-104) d., N did not change - 40 (10-104) d., N decreased - 41 (9-93) d. There was a tendency of increasing M and clinical stage when the time duration was longer. There was no statistically significant relation between histological type and stage differences. PET-CT evaluated smaller T stage, in aletectasis group (p=0,046), larger N stage, in tuberculosis group (p=0,039), bigger M stage, in concomitant oncological disease group (p=0,046). There was no statistically significant relation between stage differences and chronic obstructive lung diease,

pneumonia and other underlying pathology. We recommend that the time duration between CT and PET-CT should be as short as possible.

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras 2016 – 10 – 20, leidimo Nr. BEC – MF – 72.

5. SANTRUMPOS

AJCC – Amerikos jungtinis vėžio komitetas; EBUS – endobronchinis ultragarsas;

ES/EEE – Europos sąjunga/ Europos ekonominė erdvė; FDG – fluordeoksigliukozė;

IASLC - tarptautinė plaučių vėžio tyrimo draugija; KT (angl., CT) – kompiuterinė tomografija; LOPL – lėtinė obstrukcinė plaučių liga;

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; MRT – magnetinio rezonanso tomografija;


NPV – neigiama predikcinė vertė;

NSLPV (angl., NSCLC) – nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys;

PET-KT (angl., PET-CT) – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija; PSO – pasaulinė sveikatos organizacija;

RFP – radiofarmacinis preparatas; SAM – sveikatos apsaugos ministras; SLPV – smulkiųjų ląstelių plaučių vėžys; ST – spindulinė terapija;

TPV – teigiama predikcinė vertė; UG – ultragarsinis tyrimas.

6. SĄVOKOS

Adjuvantinis – papildomas gydymas (chemoterapija, spindulinė terapija) taikomas po operacijos; Atelektazė – plaučių audinio subliuškimas;


Bronchektazė – patologinis bronchų išsiplėtimas;

Bronchograma – išlikę oringi bronchai, kai aplinkinio plaučių audinio tankis padidėjęs; In vivo – gyvame organizme;

Intratorakalinis – esantis krūtinės ląstoje; Limfadenopatija – limfmazgių padidėjimas;
 Nekrozė – organo, audinio ląstelių žūtis;

Neoadjuvantinis - papildomas gydymas (chemoterapija, spindulinė terapija) taikomas prieš operaciją; Plaučių emfizema – plaučių oringumo padidėjimas;


Pneumofibrozė – jungiamojo audinio kaupimasis plaučiuose; Rezektabilus – chirurgiškai pašalinamas.


7. ĮVADAS

Nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys (NSLPV) – viena labiausiai paplitusių onkologinių ligų pasaulyje ir Lietuvoje, nustatoma iki 85 % plaučių vėžio atvejų [1]. Remiantis pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) 2014 m. pasauline vėžio ataskaita [2], pasaulyje per metus nustatoma 1,8 milionų naujų susirgimo plaučių vėžiu atvejų. Per metus nuo šios ligos miršta net 1,6 milijonų žmonių. PSO remdamasi rūkymo, sergamumo ir mirčių priežasčių tendencijų analize, prognozuoja, kad plaučių vėžiui teks vis didesnė dalis iš visų mirties priežasčių. Numatoma, kad per artimiausius dešimt metų plaučių vėžys iš aštuntos taps šešta dažniausia mirties priežastimi ir tokią vietą užims bent jau iki 2030 metų.

Lietuvos epidemiologinė situacija atitinka pasaulines tendencijas. 2012 m. duomenimis vyrų sergamumas plaučių vėžiu siekia 81,5 atv. /100 000 gyventojų ir yra antroje vietoje po prostatos onkologinių susirgimų. Moterys šiuo vėžiu suserga rečiau, sergamumas užima dešimtąją vietą tarp onkologinių ligų - 18,6 atv. /100 000 gyventojų [3]. Lietuvoje mirtingumas nuo plaučių vėžio tendencingai didėja - 2015 m. pasiekė 46,3 atv. /100 000 gyventojų ir yra pats didžiausias tiek vyrams, tiek moterims, lyginant su kitomis onkologinėmis ligomis [4]. Pacientų išgyvenamumas, ligos prognozė ir gydymo taktikos pasirinkimas, nustačius plaučių vėžio diagnozę, tiesiogiai priklauso nuo ligos stadijos. Todėl yra itin svarbu diagnozuoti plaučių vėžį tiksliai. Pastaraisiais metais atsiranda naujų plaučių vėžio gydymo metodų, kurių pasirinkimas priklauso nuo tikslaus išplitimo įvertinimo [5].

Plaučių vėžio išplitimas vertinamas remiantis radiologinių tyrimų duomenimis. Klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojamas plaučių morfologinius pakitimus įvertinantis tyrimas – kompiuterinė tomografija (KT). Pastaraisiais metais vis svarbesnę vietą plaučių vėžio išplitimo vertinime užima pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT). Pastarojo tyrimo pritaikymas remiasi ne tik morfologinių, bet ir fiziologinių parametrų pokyčiais, todėl yra svarbus nustatant ir tikslinant navikinių pakitimų apimtį, esant heterogeniškos struktūros dariniams bei išreikštai gretutinei patologijai. Vis dėlto, Lietuvoje PET-KT pritaikymą plaučio vėžio išplitimo vertinime riboja Sveikatos apsaugos ministro (SAM) patvirtintos tyrimo atlikimo indikacijos. Taip pat gretutinės ligos, naviko morfologija gali lemti klaidingai teigiamus ir neigiamus PET-KT rezultatus. Dėl to yra labai svarbi kokybiška pacientų atranka [6, 7, 9].

Šio darbo esmė – palyginti praktikoje atliekamų KT ir PET-KT tyrimų duomenis, vertinant NSLPV išplitimą ir nustatyti laiko tarpo tarp tyrimų, histologinio naviko tipo bei gretutinės patologijos įtaką šių tyrimų rezultatams.

8. DARBO TIKSLAS

Palyginti KT ir PET-KT tyrimų diagnostines galimybes, vertinant nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžo išplitimą.

9. DARBO UŽDAVINIAI

1. Nustatyti KT ir PET-KT galimybes, vertinant plaučių vėžio išplitimą: pirminį naviką (T), išplitimą į limfmazgius (N), atokiąsias metastazes (M) ir nustatant klinikinę stadiją.

2. Įvertinti skirtumus tarp KT ir PET-KT tyrimais nustatytos T, N, M ir klinikinės stadijos.

3. Įvertinti nustatytos plaučių vėžio stadijos skirtumų ryšį su laiko tarpu tarp tyrimų, histologiniu naviko tipu bei gretutine patologija.

10. LITERATŪROS APŽVALGA

Siekiant įvertinti radiologinių tyrimų vaidmenį NSLPV išplitimo nustatyme, aptarsime plaučių vėžio išplitimo įvertinimo svarbą ir vaidmenį gydymo parinkime, apžvelgsime KT bei PET-KT tyrimų pritaikymą.

10.1. Plaučių vėžio išplitimo įvertinimas

Pagal tarptautines ir Lietuvoje patvirtintas ,,Plaučių vėžio diagnostikos ir gydymo rekomendacijas”, nustačius plaučių vėžį, ištiriamas jo histologinis tipas bei įvertinamas anatominis išplitimas. Standartizuotai apibūdinant pirminį naviką (T – tumor), sritinių limfmazgių metastazes (N – nodus) bei atokiąsias metastazes (M – metastasis), įvertinamas išplitimas ir nustatoma TNM stadija. Pasirinkimo metodas išplitimo įvertinimui yra KT, nors kartais atliekamas ir magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimas. MRT atliekama pacientams, kurie alergiški kontrastinei medžiagai, serga inkstų funkcijos nepakankamumu ar turi itin trapias venas. Be to, šis tyrimas gali būti pasirenkamas, plaučių viršutinės vagos vėžio atveju ar esant lokaliai išplitusiam plaučių navikui, siekiant detaliai įvertinti gretutinių struktūrų (krūtinės ląstos sienos, širdies, stambiųjų kraujagyslių) peraugimą prieš taikant operacinį gydymą. Prieš radikalią plaučių vėžio terapiją paprastai Lietuvoje atliekama PET-KT. Nors šiuo metu KT ir PET-KT yra vieni svarbiausių radiologinių tyrimų, naudojamų vertinti plaučių vėžio stadiją, neretai neapseinama ir be kitų instrumentinių tyrimų. Siekiant gauti papildomos informacijos apie sritinių limfmazgių metastatinę būklę, gali būti atliekama mediastinoskopija, priekinė mediastinotomija, endobronchinis ultragarsinis (UG) tyrimas ar endoskopinis UG tyrimas su limfmazgių aspiracine biopsija. Dažniausiai NSLPV metastazuoja į CNS, kaulus, kepenis ir antinksčius. Norint patikslinti tolimųjų metastazių buvimą, gali būti atliekamas pilvo ultragarsinis tyrimas, pilvo KT, kaulų scintigrafija. Vertinant galvos smegenų metastazes, jautresnis tyrimas yra galvos smegenų MRT, palyginus su kompiuterine tomografija [7 - 9].

Nuo 2009 m. iki 2016 m. pabaigos, vertinant plaučių vėžio išplitimą, buvo taikoma 7-oji TNM klasifikacija, priimta Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint Committee on Cancer, toliau AJCC) ir Tarptautinės vėžio kontrolės sąjungos (angl. Union for International Cancer Control, UICC; anksčiau vadinta International Union Against Cancer). Šioje klasifikacijoje padaryti pakeitimai buvo paremti Tarptautinės plaučių vėžio tyrimo draugijos (angl. International Association for the Study Lung Cancer, toliau IASLC) atlikto tarptautinio projekto rezultatais [10, 11]. Į 7 - ąjį leidimą įtrauktas IASLC 2009 m. pasiūlytas plaučių vėžio limfmazgių žemėlapis, kuriame priimti sutarimai dėl Japonijoje naudoto

Naruke ir Europoje bei kitose vakarų šalyse naudoto MD-ATS (angl. Mountain-Dresler – American Thoracic Society) limfmazgių žemėlapių skirtumų pataisymų (1 lentelė, 1 pav.) [12, 13]. AJCC, remiantis IASLC 2015 m. rekomendacijomis, 2016 m. baigė ruošti 8 – ąją TNM klasifikaciją, kuri medicinos praktikoje įsigaliojo 2017 m. sausio 1 – ąją dieną [14, 15].

10.2. Plaučių vėžio išplitimo įvertinimo svarba

Nuo 50 iki 70 % atvejų, naujai diagnozavus plaučių vėžį, jis jau būna lokaliai pažengęs ar metastazavęs į kitus organus [16, 17]. Net iki 18–36 % visų naujai diagnozuotų NSLPV avejų jau būna randamos tolimosios metastazės [18]. Tai lemia prastą sergančiųjų plaučių vėžiu prognozę, žemą bendrą 5 metų išgyvenamumą – jis siekia vos 15-17 %, nepaisant to, kad per paskutiniuosius dešimtmečius plaučių vežio mirtingumas sumažėjo 23 % [19].

Jau ne vienu tyrimu yra įrodytas ryšys tarp TNM stadijos ir paciento išgyvenamumo [20]. Rami – Porta su bendraautoriais [21], remdamiesi retrospektyviai išnagrinėtais 17 726 NSLPV sergančių pacientų duomenimis, pateikė 5 metų išgyvenamumą pagal stadijas: IA 50%, IB 47%, IIA 36%, IIB 26%, IIIA 19%, IIIB 7%, ir IV 2%. Jie taip pat įvertino ir išgyvenamumą pagal patologinę stadiją, nustatytą po operacinės medžiagos ištyrimo: IA 73%, IB 58%, IIA 46%, IIB 36%, IIIA 24%, IIIB 9%, ir IV 13%. Amerikos vėžio asociacija [22] 2017 m. pateikė išgyvenamumo prognozes ne pagal stadijas, tačiau suskirsčius plaučių vėžį pagal išplitimą į tris grupes. Esant lokaliai nepažengusiam, neišplitusiam už plaučio ribų plaučių vėžiui, būdingas 5 metų išgyvenamumas yra 55 %. Kuomet plaučių vėžys yra lokaliai pažengęs ir/ar išplitęs į sritinius limfmazgius, 5 metus išgyvena iki 28 % pacientų, tuo tarpu, eant tolimosioms metastazėms – iki 4% pacientų.

Taigi, nuo klinikinės vėžio stadijos priklauso paciento prognozė ir gydymo taktikos parinkimas [23].

10.2. Plaučių vėžio gydymo taktika

Rekomenduojama, kad NSLPV atveju nuo pirminės morfologinės diagnozės iki gydymo pradžios turi praeiti ne daugiau kaip 1 mėnuo. Plaučių vėžio gydymo parinkimą nulemia daugelis veiksnių: naviko histologinio tipas, ligonio funkcinė būklė (kardiopulmoninės sistemos resursai, gretutinės ligos, kūno masės sumažėjimas) predikciniai ir prognoziniai molekuliniai genetiniai veiksniai (EGFR geno aktyvuojančios mutacijos, ALK geno translokacijos). Vis dėlto, pats svarbiausias veiksnys, parenkant gydymo taktiką, yra plaučių vėžio išplitimas [24, 25].

Esant ankstyvoms NSLPV stadijoms, daugeliu atvejų pirmo pasirinkimo gydymo metodas yra radikali chirurgija (lobektomija su limfonodektomija). Negalint operuoti, taikomas radikalus spindulinis gydymas, stereotaksinė spindulinė terapija (ST). Pagal poreikį (pvz., esant nepakankamam operacijos radikalumui – R1 ar R2) gali būti papildomai taikoma chemoterapija, spindulinis gydymas ar net chemospindulinis gydymas. Ankstyvosios plaučių vėžio stadijos sąvoką atitinka I ir II stadijos, kuomet navikas yra iki 7 cm (T1a, b ir T2a, b) ir nėra metastazių sritiniuose limfmazgiuose (N0) arba randami pakitę tik peribronchiniai ir/ar vartų bei plaučio limfmazgiai (N1). Taip pat ankstyvai stadijai priskiriami ir tie atvejai, kuomet nustatomas >7 cm pirminis navikas (T3), nesant metatastazių sritiniuose limfmazgiuose [24, 26]. Pagal Amerikiečių koliažio chirurgų onkologijos grupės (angl., American College of Surgeons Oncology Group, ACOSOG) atlikto Z0030 tyrimo rezultatus, esant ankstyvoms stadijoms, po radikalios lobektomijos, 5 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio yra 68 % [27].

Tuo tarpu, pacientams, kuriems diagnozuota IIIA stadija taikomos sudėtingesnės gydymo schemos, pirmenybė neretai teikiama radikaliam sutaptiniam ar nuosekliam chemospinduliniam gydymui. IIIA stadijos pacientai pagal chirurginio gydymo galimybes yra skirstomi į tris grupes. Pirmoji grupė – T3N1, kuomet nėra išplitimo į tarpuplaučio limfmazgius ir T3 navikas yra per 2 cm nuo trachejos išsišakojimo ir/ar perauga aplinkines struktūras, kurias galima pašalinti chirurgiškai: krūtinės siena, pasieninė pleura, perikardas, diafragma. Šios grupės pacientai yra gydomi chirurgiškai, skiriant pooperacinę chemoterapiją ar ST. Šių pacientų 5 metų išgyvenamumas siekia 50 %. Antroji grupė T4N0 ar N1. T4 apima tuos navikus, kuomet yra atskiri naviko mazgai/-as kitoje to plaučio skiltyje, ir atvejus, kuomet navikas perauga gyvybiškai svarbius tarpuplaučio organus: širdis, didžiosios kraujagyslės, stemplė, trachėja, stuburas. Jeigu yra peraugta tik viena iš struktūrų, gali būti svarstomas chirurginis gydymas, nors jis tokiu atveju būna didesnės rizikos. Neturėtų būti operuojama, jei, esant T4, nustatomas išplitimas į tarpuplaučio limfmazgius [28]. Watanabe Y su bendrautoriais [29] išnagrinėję išoperuotų IIIA stadijos pacientų duomenis, nustatė, jog 5 metų išgyvenamumas, išoperavus pacientus su peraugusiu perikardu yra 43 %, krūtinės ląstos siena – 43 %, pleura – 34 %, bronchais 46 %. Trečioji grupė – N2, kuomet navikas metastazavęs į tos pačios pusės tarpuplaučio limfmazgius, esant T1, T2 ar T3. Prognozė yra blogesnė, tų pacientų, kuriems radiologiškai nustatoma “didelių limfmazgių liga”, palyginus su tais, kuriems radiologiniuose vaizduoze limfzmazgių padidėjimas nėra toks ryškus, ar išplitimas į N2 limfmazgius nustatytas tik po patologinio ištyrimo. Taikant operacinį gydymą, kaip pagrindinį, N2 pacientų 5 metų išgyvenamumas yra < 10 %. Dėl tokios blogos prognozės, jei pacientas toleruoja, taikoma neoadjuvantinė ir/ar adjuvantinė chemoradioterapija ar chemoterapija. Pietų ir Vakarų onkologų draugija (angl. Southwest Oncology Group, SWOG) ištyrė neoadjuvantinės chemoradioterapijos įtaką pacientams, kuriems atlikta radikali operacija ir nustatė, jog tokių pacientų 3 metų išgyvenamumas – 26 % [28, 30].

IIIB stadijos atvejais radikalus chirurginis gydymas jau nebegalimas, skiriama chemoterapija ir/ar ar spindulinis gydymas, ir tik tam tikrais atvejais atliekamos neradikalios operacijos. IIIB stadija nustatoma radus T4N2 arba bet kokį T ir N3, t.y., išplitimą į priešingos pusės tarpuplaučio, priešingos pusės vartų, tos pačios ar priešingos pusės skaleninius ar viršraktikaulinius limfmazgius. IV stadijos atveju, kuomet nustatomos tolimososios metastazės, taikoma chemoterapija, taikinių terapija bei paliatyvus gydymas. Tam tikrais atvejais tolimosios pavienės metastazės gali būti pašalinamos chirurginiu būdu [24, 30].

Taigi, pagrindis stadijavimo tikslas yra identifikuoti tuos pacientus, kurie yra kandidatai radikaliam operaciniam gydymui, ir tuos, kurie naudos gali gauti tik taikant chemoterapiją ir/arba radioterapiją [31]. Be to, tikslus anatominis plaučių vėžio įvertinimas KT ir PET-KT tyrimais yra labai svarbus planuojant radioterapiją [32].

10.3. Kompiuterinės tomografijos vaidmuo vertinant NSLPV išplitimą

Daugiasluoksnė kontrastinė krūtinės ląstos KT yra plačiai taikoma vertinant NSLPV išplitimą dėl lengvo prieinamumo, santykinai mažų ekonominių kaštų ir galimybės įvertinti morfologinius plaučių bei tarpuplaučio pakitimus. Nepriklausomai nuo požymių krūtinės ląstos rentgenogramoje pobūdžio, visiems pacientams, kuriems įtariamas plaučių vėžys, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos KT su intravenine kontrastine medžiaga, apimant viršutinio pilvo aukšto organus (kepenis ir antinksčius). Be intraveninio KT kontrastavimo įvertinti plaučių vėžio išplitimo negalima [26].

KT yra pagrindinis radiologinis tyrimas vertinant pirminio naviko ir kitų navikinių darinių (pvz.: satelitinių darinių, metastazinių židinių plaučiuose) lokalizaciją, išplitimą į gretimas struktūras bei dydį (ilgiausioje ir jai statmenoje ašyje). Pirminio naviko KT vaizdas gali būti labai įvairus, neretai jis priklauso ir nuo to, kokio histologinio tipo yra navikas.Pavyzdžiui, plokščialąstelinei karcinomai būdingas centrinis navikas su kavitacija, adenokarcinomai būdingas “matinio stiklo” vaizdas, bronchogramos. KT pasižymi aukšta skiriamąja geba vertinant T, tačiau kartais rezultatus interpretuoti būna sunku. Visų pirma, T įvertinimą KT vaizdose apsunkina plaučių atelektazė. Taip pat KT galimybės ribotos vertinant naviko invaziją į krūtinės ląstos sieną – jautrumas svyruoja nuo 38 iki 87 %, specifiškumas 40 – 90 %. Diagnostinis tikslumas, nustatant tarpuplaučio struktūrų peraugimą, irgi nėra labai aukštas, jis siekia 56-89 %. Vis dėlto, atlikus vaizdų rekonstrukcijas, aplinkinių struktūrų peraugimą galima įvertinti tiksliau [26, 33, 34]. Galimi klaidingai neigiami rezultatai, kuomet dėl naviko nekrozės, jame sumažėjus kraujagyslinio audinio, arba, sergant ligomis, trikdančomis plaučių kraujotaką, yra mažiau sukaupiama kontrastinės medžiagos [35].

Pagrindinis KT požymis, leidžiantis spręsti apie naviko išplitimą į limfmazgius, yra jų padidėjimas (limfmazgio skersmuo trumpiausioje ašyje yra ≥1 cm) [26]. Pagal Europoje atliktų tyrimų duomenis, jei plaučių naviką drenuojančio limfmazgio dydis trumpojoje ašyje yra daugiau negu 1 cm ir mažiausiai 0,5 cm didesnis, palyginus su kitos pusės tos pačios grupės limfmazgiu, šio tyrimo TPV padidėja iki 95 % [36]. Nors KT tyrimas yra reikšmingas nustatant N, galimybės, vertinant NSLPV išplitimą į sritininius limfmazgius. yra iš dalies ribotos. Limfmazgio dydis neįrodo navikinės infiltracijos jame buvimo ar nebuvimo. Atlikus patomorfologinį tyrimą, metastazės gali būti randamos nepadidėjusiuose limfmazgiuose ir nerandamos padidėjusiuose limfmazgiuose. KT tyrimo metu nustatytų padidintų limfmazgių atvejų net iki 40 % pakitimai gali būti nepiktybiniai. Gerybinės limzmazgių padidėjimo priežastys - reaktyvinė limfadenopatija dėl pneumonijos, atelektazės, granuliominių ligų (pvz., tuberkuliozė). Pagal apibendrintus dviejų metaanalizių duomenis, KT jautrumas, nustatant NSLPV išplitimą į sritinius limfmazgius, yra 60 - 83%, specifiškumas – 77 – 82 % ir tikslumas – 75 – 80 % [36 - 38]. Deja, net naudojant pažangius daugiasluoksnius KT aparatus, nepavyksta atlikti tikslesnio tarpuplaučio limfmazgių įvertinimo, todėl vis plačiau N vertinamas pasitelkiant PET-KT ir/ar endobronchinį ultragarsinį tyrimą su biopsija (EBUS) [33, 39].

Intratorakalinės metastazės (M1a) gali būti nustatomos, atlikus krūtinės ląstos KT. Vis dėlto, pleuros sustorėjimas, skystis pleuros ertmėje gali būti tiek piktybinė patologija, tiek uždegiminių-infekcinių ligų pasekmė. Abramowitz ir kt. [40] teigia, jog KT silpninimo vertės nėra pakankamai tikslios siekiant charakterizuoti pleuros skystį, sustorėjimus, mazgelius ir diferencijuoti eksudatą (piktybinį) nuo transudato. Itin svarbus yra antinksčių metastazių aptikimas, kadangi, pašalinus pavienę antinksčių metastazę, gerėja paciento išgyvenamumas. Svarbi metatastazės ir antinksčių adenomos diferencinė diagnostika. Speciškas adenomos požymis – riebalinis darinio komponentas. Taip pat natyviniuose KT vaizduose, esant < 3 cm antinksčio dariniui, kurio tankis <10 HV, bus labiau tiketinas gerybinis pakitimas (specifiškumas 96 %). Tačiau >10 HV pakitimas neįrodo, jog tai metatstazė. Didesnis nei 50 % kontrasto išsiplovimas vėlyvuose vaizduose rodo antinksčio adenomą. Vis dėlto, PET/KT lenkia specifiškumu krūtinės ląstos KT, vertinant antinksčių darinius. Kontrastinė KT lenkia pilvo organų ultragarsinį tyrimą nustatant kepenų metastazes [34, 36]. KT skiriamoji geba, vertinant kaulų metastazes, yra aukšta. Ypač gerai įvertinamos šonkaulių metastazės, dėl jų aukšto žievės – kaulų čiulpų santykio. KT jautrumas ir specifiškumas, nustatant kaulų metastazes, yra atitinkamai 74% ir 56%. Vis dėlto, kadangi krūtinės ląstos KT įvertinami tik pokyčiai kepenyse, antinksčiuose bei krūtinės ląstos kauluose, KT galimybės nustatant M1b yra ribotos [36, 41].

10.4. Pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT)

Pirmieji pozitronų emisijos tomografo prototipai sukurti XX a. šeštajame dešimtmetyje. Tačiau tik nuo 1990 m. pradėta sparčiau tirti pozitronų emisinės tomografijos (PET) tyrimo pritaikymą vėžio diagnostikoje. 1991 m. kilo idėja sujungti PET ir KT tyrimus. 2001 m. Kopenhagoje bei Ciuriche buvo įsigyti pirmieji Europoje PET-KT aparatai [42, 43]. Lietuvoje pirmą kartą PET-KT tyrimai pradėti taikyti 2012 m. LSMUL KK [44]. Daugelyje užsienio šalių PET-KT tampa pagrindiniu tyrimu onkologinių ligų, ypač plaučių vėžio, išplitimo vertinime [45]. Tačiau Lietuvoje, plaučių vėžio atvejais, PET-KT pritaikymas yra apribotas ir atliekamas tik pagal Sveikatos apsaugos ministro (SAM) įsakyme [46] patvirtintas indikacijas:

• planuojant radikalų gydymą;

• ligos atkryčiui nustatyti po taikyto gydymo, kai KT tyrimas nepakankamai informatyvus;

• pavienis (solitarinis) darinys plautyje nuo 1 cm iki 3 cm dydžio esant vidutinei (5–60 %) piktybiškumo tikimybei (piktybiškumo tikimybė apskaičiuojama pagal Mayo klinikos formulę) ir nesant morfologinio darinio patvirtinimo prieš numatomus invazinius tyrimus ir (ar) radikalų chirurginį gydymą;

• prieš numatomą radikalų pirminio ar lokaliai recidyvavusio plaučių vėžio spindulinį gydymą švitinimo tūriui optimizuoti.

Norint suprasti PET-KT tyrimo vaidmenį plaučių vėžio išplitimo vertinime, svarbu išmanyti tiek PET-KT tyrimo veikimo principą, tiek žmogaus organizme vykstančią gliukozės apykaitą.

10.5. PET-KT tyrimo veikimo principas

PET – tai branduolinės medicinos radionuklidinis tyrimas, kurio metu, naudojant įvairius radiofarmacinius preparatus (RFP), nustatomi audinių metaboliniai ir funkciniai pokyčiai in vivo. RFP yra sudarytas iš radionuklido (pozitronų spinduolio) ir farmacinio preparato, šiuo atveju, biologinio junginio. NSLPV diagnostikoje naudojamas RFP yra fluorodeoksigliukozė (FDG arba 18F-FDG). Šis junginys (pilnas cheminis pavadinimas – 2-deoksi-2-(18F) fluoro-D-gliukozė) gaunamas sujungus nestabilų fluoro radioizotopą, kurio atominė masė 18 (18_{F), su nefiziologiniu gliukozės analogu [44, 47].}

Tyrimo metu pacientui į veną sušvirkščiamas RFP. Jis, cirkuliuodamas kraujyje, pasiekia ne tik tiriamąjį, bet ir kitus organaus, kuriuose pasiskirsto priklausomai nuo biologinio proceso, kuriame dalyvauja, intensyvumo – patenka į ląsteles ar jų membranas ir dalyvauja organizme atliekant tam tikrą funkciją ar vykstant cheminei reakcijai. FDG, kaip ir gliukozė, į ląstelę patenka per gliukozės nešiklius, iš

kurių svarbiausi - GLUT1 (angl. Glucose transporter 1). Ląstelėje FDG, kaip ir gliukozė, yra fosforilinama dalyvaujant heksokinazei – susidaro FDG-6-fosfas (FDG-6-F), kuris negali būti toliau metabolizuojamas ir kaupiasi ląstelėje. Tarpląstelinėje terpėje esanti FDG santykinai greitai pasišalina, o ląstelėse susikaupęs FDG-6-F išlieka. Taigi, atliekant PET su 18F-FDG, nustatomos vietos organizme, kur yra padidėjęs
gliukozės suvartojimas [48, 49]. 1924 m. vokiečių biochemikas, Nobelio premijos laureatas O. Warburg su bendraautoriaus nustatė, kad navikinės ląstelės metabolizmui sunaudoja daugiau gliukozės nei sveikų audinių ląstelės [50]. Taip yra todėl, kad navikinėse ląstelėse būna suintensyvėjusi glikolizė, anaerobinis metabolizmas, padidėjęs heksokinazės aktyvumas [51, 52] ir aktyvinama gerokai daugiau GLUT-1 nešiklių [53].

Kadangi fluoro radioizotopas nestabilus, jis greitai skyla atiduodamas pozitroną ir energiją - du gama kvantus, kurių kievieno bendra energija yra po 511 KeV. Ši energija fiksuojama ir objektyvizuojama pozitronų emisijos tomografais. Atlikus šį tyrimą, gaunamas individualus paciento gliukozės metabolizmo žemėlapis: matomi nevienodai fiziologiškai naudojantys gliukozę organai ir audiniai. Taip pat išryškėja ir dėl navikinio ar uždegiminio proceso atsiradusios patologinio gliukozės metabolizmo sritys. Ten, kur RFP susikaupia daugiau, fiksuojamas švytėjimas, kurį galima įvertinti tiek vizualiai, tiek objektyviai (pusiau kiekybiškai). FDG susitelkimo intensyvumas išreiškiamas standartizuota kaupiamąja reikšme SUV (angl. standard uptake value). Pavyzdžiui, standartizuota 18F-FDG kaupiamoji reikšmė plaučiuose yra 0,5, tarpuplautyje – 1,5-2,5 [48, 54]. Jei SUV > 2,5, pakitimai gali būti laikomi navikiniais, tačiau pastaruoju metu nurodoma, kad griežtai remtis SUV reikšmėmis nereikia, nes paklaidos gali priklausyti nuo paciento masės, gliukozės koncentracijos kraujyje, inkstų funkcijos pakitimų, skaičiavimo laiko ir metodikos, analizuojamos anatominės srities, pakitimų dydžio ir kt. Taigi, visada interpretuojant tyrimą apskaičiuotąjį SUV reikia derinti su įvertintais vaizdo duomenimis [24].

PET anatominis informatyvumas menkas, nustatomų pokyčių ir galimų fiziologinių veiksnių diferenciacijai, jų lokalizacijos įvertinimui būtina papildoma morfologinė informacija [55]. Galima vizualiai derinti KT ir PET duomenis, šių tyrimų vaizdus suliejant pasitelkus programinę įrangą, arba taikyti kombinuotą PET-KT tyrimą. PET-KT tyrimo metu skenuojamas beveik visas kūnas (nuo akiduobių apatinio krašto iki šlaunų vidurio), todėl KT skenavimo parametrai dažniausiai parenkami taip, kad būtų kuo mažesnė KT komponento apšvita tiriamajam ir gaunami pakankami, bet ne aukštos skiriamosios gebos vaizdai. Naudojant intraveninį kontrastavimą didėja paciento apšvita, tačiau kartu pagerėja vaizdų kokybė, padidėja PET-KT tikslumas, diagnostinė vertė. Sprendimas dėl intraveninio kontrastavimo priimas įvairiai, tai priklauso nuo diagnostinių centrų, juose naudojamų protokolų [56]. LSMUL KK BMS atliekamas integruotas PET-KT tyrimas be intraveninio kontrastavimo.

10.6. PET-KT klaidingai teigiami ir neigiami rezultatai, jų reikšmė

Viena iš pagrindinių ligų grupių, kurios nulemia klaidingus PET-KT rezultatus yra uždegiminės ligos. Uždegimo procesuose dalyvauja neutrofilai ir suaktyvėję makrofagai, kuriuose, kaip ir navikiniuose audiniuose, GLUT-1 ir GLUT-3 nešiklių aktyvumas yra padidėjęs. Dėl šios priežasties uždegimo židiniuose ir šalia esančiuose limfmazgiuose telkiasi FDG. Tai labai svarbu vertinant tiek pirminį plaučių naviką, tiek metastazavimą į limfmazgius ir atokiąsias metastazes. Klaidingai teigiamus PET rezultatus gali sąlygoti bet kokia uždegimo liga: plaučių uždegimas, aspergiliozė, granuliominės ligos (sarkoidozė, tuberkuliozė, grybelinės granuliomos), vaskulitai ir kitos. PET su 18F-FDG specifiškumas yra gerokai mažesnis regionuose, kuriuose paplitusios granuliominės ligos [48]. Naujausiais Europos ligų prevencijos ir kontrolės centro duomenimis [57], 2015 m. ES/EEE šalyse paplitimo tuberkulioze rodiklis siekė 11,7 atv. 100 tūkst. gyventojų. Lietuvoje šis rodiklis gerokai aukštesnis ir siekia 51,6 atv. 100 tūkst. gyventojų. Deppen su bendraautoriais [58] savo tyrimu nustatė 16 % mažesnį PET-KT specifiškumą infekcinių plaučių ligų endeminiuose regionuose. Dvi tarptautinės studijos nustatė, jog vietovėse, kur plačiai paplitusi tuberkuliozė, rastas FDG PET-KT specifiškumas mažesnis 21 % [59] ir 25 % [60].

Nors PET su FDG yra pripažintas tyrimo metodas onkologijoje, tačiau kartais piktybiniai navikai nekaupia RFP. Tai gali lemti naviko morfologija, kai kurie adenokarcinomos variantai (gerai diferencijuota adenokarcinoma, adenokarcinoma in situ), karcinoidas, taip pat naviko struktūroje esant daug mucino. Reikšmingos įtakos rezultatams gali turėti naviko nekrozė – fiksuojamas tik nežymus netolygus telkimasis gali būti vertinamas kaip nespecifinis. Šiuolaikinių PET-KT aparatų skiriamoji geba yra ribota – 5 – 6 mm. Dėl mažo (<8 mm) pakitimo dydžio, prisidėjusių kvėpavimo judesių, smulkūs ir palei pleurą esantys navikiniai dariniai gali būti klaidingai palaikyti metaboliškai neaktyviais [61-63].

Li su bendraautoriais [64] atliktame tyrime išplitimo į limfmazgius klaidingai neigiami (KNG) rezultatai sudarė 13.2% (17 iš 129 pacientų). Jie išskyrė veiksnius, turinčius įtakos KN rezultatams: gretutinė plaučių liga ir cukrinis diabetas (p<0.001), ne-adenokarcinoma (p<0.001) ir pirminio naviko SUVmax > 4.0 (p=0.009). 45.5% (41/90) pacientams patvirtinti klaidingai teigiami (KTG) metastazavimo į sritinius limfmazgius atvejai. Jie nurodo, kad amžius > 65 m. (p=0.009), gera naviko diferencijacija (p=0.002) ir pirminio naviko SUVmax ≤ 4.0 (p=0.007) yra KTG FDG kaupimo sritiniuose limfmazgiuose rizikos veiksniai.

Siekiant maksimaliai padidinti tyrimo jautrumą, specifiškumą ir sumažinti klaidingos gautų rezultatų interpretacijos tikimybę, reikia atrinkti pacientus tyrimui ir tinkamai juos paruošti. Visų pirma, gydytojas specialistas surenka detalią anamnezę, įvertina paciento klinikinius duomenis apie diabetą, infekcines, uždegimines ir sistemines, onkologines ligas, pospindulinius, pooperacinius pakitimus, chemoterapiją,

kaulų čiulpų stimuliaciją ir kitus, galinčius turėti įtakos, veiksnius. Turint visą informaciją apie pacientą, yra pildomos Lietuvos Respublikos SAM patvirtintos formos ir siuntimas atlikti PET-KT tyrimą, kurį vertina PET tyrimo pagrįstumo įvertinimo komisija. Komisija, įvertinusi siuntime ir medicininiuose dokumentuose esančius klinikinius duomenis, nustato, ar tyrimo atlikimas yra pagrįstas. Priklausomai nuo metabolizmą lemiančio veiksnio, PET-KT gali būti atidėtas vėlesniam laikui arba gali būtų atliekamas papildomas medicininis paciento paruošimas [24, 48].

Jei pacientas tinkamas PET-KT tyrimo atlikimui, siekiant sumažinti fiziologinį FDG kaupimąsi audiniuose (pvz., skersaruožiuose raumenyse), būtinas paciento paruošimas. Nors visiškai išvengti foninio FDG telkimosi neįmanoma, klaidų kiekis sumažėja, kuomet pacientas įvykdo pasiruošimo tyrimui instrukcijas. 48 valandas iki tyrimo reikia susilaikyti nuoi aktyvios fizinės veiklos, 6 val. prieš tyrimą negalima jokia neįprasta fizinė veikla (pavyzdžiui, bėgti, greitai eiti). Prieš tyrimą ir jo metu pacientas negali būti sušalęs. Tyrimo metu negali kalbėti, kramtyti gumos, svarbu, kad pacientas gulėtų patogiai. Reikia suvartoti pakankamą skysčių kiekį, taip pagerinamas tyrimo vertinimas, patikimiau ištiriamas mažasis dubuo. Skysčiuose neturi būti angliavandenių - negalima gerti sulčių, kavos ir kitų gėrimų, turinčių kofeino ar kitų simpatinę nervų sistemą aktyvinančių medžiagų, kad nesuaktyvėtų foninis FDG telkimasis. Koreguojama glikemija (turi būti <7 mmol/l), 6 val. prieš tyrimą negalima valgyti. Esant normoglikemijai, nestimuliuojami riebaliniame audinyje, miokarde, skersaruožių raumenų skaidulose esantys GLUT4 gliukozės nešikliai – taip sumažėja FDG foninis telkimasis riebaliniame audinyje, skersaruožiuose raumenyse bei miokarde ir lengviau įvertinti raumenis, tarpuplautį, naviko metastazes limfmazgiuose [48, 65]. Tinkamai atrinkti pacientai PET-KT tyrimui, suderinti anamnezės ir klinikiniai duomenys bei KT ir PET-KT rezultatai tarpusavyje, padeda išvengti neteisingų diagnozių, klaidingo stadijavimo bei nereikalingų biopsijų [66].

10.7. PET-KT vaidmuo vertinant NSLPV išplitimą

PET neturi aukštos skiriamosios gebos, kad galėtų suteikti informaciją apie gretutinių struktūrų peraugimą, todėl šis tyrimas netaikomas anatominiam T vertinimui. Tačiau kuomet FDG PET atliekamas integruotai kartu su kontrastu stiprinta KT, T vertinimo galimybės tikslumu yra panašios į krūtinės ląstos KT [67]. PET-KT dėl papildomai registruojamo FGD kaupimo netgi dar labiau patikslina pagal KT vaizdus nustatytą pirmino naviko lokalų išplitimą. Be to, PET-KT tyrimas padeda detaliau įvertinti naviko išplitimą į pleurą, tarpuplautį, krūtinės ląstos peraugimą, padeda diferencijuoti naviką su postobstrukcine atelektaze, kuri apsunkina T įvertinimą krūtinės ląstos KT [68].

Vertinant plaučių vėžio išplitimą į sritinius limfmazgius PET-KT yra pranašesnis tyrimas nei KT [69]. Ypač tais atvejais, kai tarpuplaučio limfmazgiai yra < 1 cm. 18F-FDG PET-KT jautrumas, nustatant tarpuplaučio limfmazgių piktybinius pakitimus, priklauso ir nuo pačių limfmazgių dydžio KT vaizduose. Kuomet limfimazgiai yra <1 cm, jautrumas – 32,4 % ir 85,3 %, kuomet jie yra ≥ 1 cm [70].

Vis dėlto, FDG PET-KT negali visiškai pakeisti histologiniu ištyrimu pagrįsto stadijavimo [69].Yra atlikta nemažai tyrimų, vertinančių PET-KT galimybės vertinant sritinių plaučių limfmazgių metastazes. Li su bendraautoriais [71] atlikę restrospektyvę multicentrinę analizę, palygino PET-KT ir histopatologinius pooperacinius duomesnis tarpusavyje ir nustatė, jog 18F-FDG PET-KT neigiama predikcinė vertė (NPV) yra 91 %, specifiškumas 83 %, tačiau žema teigiama predikcinė vertė (TPV) - 29 %. Panašius rezultatus gavo ir Darling su bendraautoriais [72]. Atlikę prospektyvią analizę nustatė, jog 18F-FDG PET-KT jautrumas, specifiškumas, TPV, NPV yra atitinkamai 70, 94, 64 ir 95 %.

Dėl mažos TPV, siekiant tiksliai įvertinti N, rekomenduojama atlikti tarpuplaučio limfmazgių biopsiją, kuomet, atlikus PET-KT yra įtariamas plaučių vėžio išplitimas į limfmazgius. Kadangi klaidingai teigiamas rezultatas, ypač pacientams sergantiems granuliominėmis ligomis, gali neigiamai paveikti teisingos gydymo taktikos parinkimą [73].Tuo tarpu, dėl aukštos NPV, PET-KT nenustačius išplitimo į limfmazgius, tarpuplaučio limfmazgių biopsijos galima atsisakyti [74]. Vis dėlto, kuomet tai yra centrinis navikas ar nustatyta vartų limfadenopatija, rekomenduojama atlikti mediastinoskopiją, kadangi dėl šių pakitimų gali būti sunku įvertinti greta esančių tarpuplaučio limfmazgių būklę [69].

Kim ir kiti [75] savo darbe pateikė išvadas, jog PET-KT specifiškumas padidėja, kuomet limfmazgiai, su KT matoma kalcifikacija, ar kurių tankis yra >70 HV, laikomi gerybiniais, nepaisant aukšto FDG kaupimo juose.

PET-KT tyrimo metu įvertinami organų, audinių pakitimai nuo akiduobių apatinio krašto iki šlaunų vidurio, taigi šis tyrimas pranašesnis nei KT vertinant tolimąsias metastazes. Li ir kt. [76] atliko metanalizę (6 tyrimai, 659 pacientai), kurioje pateikiamas PET-KT jautrumas ir specifiškumas, nustatant tolimąsias metastazes, yra atitinkamai 87 % (95 % PI, 55–98 %) ir 96 % (95 % PI, 93–98 %). Pavyzdžiui, vertinant NSLPV metastazes antinksčiuose FDG PET-KT jautrumas - 97 %, specifiškumas - 86 %, todėl, nustačius navikinius anktinksčių pakitimus, nebereikia atlikti biopsijos. Išskyrus tuos atvejus, kai antinksčio pakitimas mažas (<1 cm) ir esant klaidingai teigiamam rezultatui, reikšmingai pasikeistų gydymo taktika [69, 77]. Diagnozuojant NSLPV kauluose, PET-KT gali tapti auksiniu standartu. Xinhua Q ir kt. [78] atliktoje metaanalizėje nurodoma, jog PET-KT diagnostinė vertė, nustatant metastazes kauluose, yra didesnė nei kaulų scintigrafijos ir kitų tyrimų - PET-KT jautrumas ir specifiškumas lenkia (atitinkamai 92% ir 98%) kaulų scintigrafiją. Net iki 13 % atvejų nustatomos asimptominės metastazės kaulų čiulpuose. Tuo tarpu, PET-KT dėl per mažo jautrumo, ypač <1 cm dariniam, nenaudojamas smegenų metastazių įvertinimui.

Kadangi CNS metastazės yra viena dažniausių lokalizacijų, kai kuriuose centruose jau naudojami NSLPV stadijavimo protokolai, kuomet pacientams kartu PET-KT atliekamas ir galvos smegenų MRT [67].

10.8. PET-KT ir paciento prognozė

Kaip jau minėta, viena pagrindinių PET-KT taikymo indikacijų – radikalaus plaučių vėžio gydymo planavimas. PET-KT padeda įvertinti naviko išplitimą, nuo kurio priklauso gydymo taktikos parinkimas ir išgyvenamumas. Idomu tai, kad PET-KT įtaka paciento prognozei neapsiriboja tik stadijos nustatymu.

Vietoj radikalios operacijos, pacientams neretai taikoma radikali spindulinė terapija (ST). Yra atliktų tyrimų, apie FDG PET-KT vaidmenį planuojant radioterapiją, kuriuose teigiama, jog net daugiau nei 50 % pacientų, tiek naviko, tiek limfmazgių ribų gali būti pakeista, taip gerinant radioterapijos apimtį [79].Van Der Wei A ir kt. [80] atliktame tyrime teigiama, jog PET-KT nustatyti naviko tūriai, palyginus su tais, kurie nustatyti tik KT, yra mažesni. Jie nurodo, jog KT nustatytas navikų tūris sumažėjo nuo 13.7 ± 3.8 cm3 iki 9.8 ± 4.0 cm3 PET-KT tyrime. Taigi, panaudojant PET-KT duomenis, galima sumažinti radioterapijos taikymo apimtį kartu su apšvita.

Manoma, jog didesnė SUV reikšmė rodo agresyvesnę naviko biologinę prigimtį ir lemia mažesnį išgyvenamumą. Yra atlikta nemažai tyrimų vertinančių didesnės SUV reikšmės įtaką prastesnei paciento prognozei [81]. Vis dėlto, randama nemažai tyrimų, kurie teigia, jog SUV nėra nepriklausomas veiksnys, vertinant paciento bendrą išgyvenamumą. Dėl tokių prieštaringų rezultatų 7-oje TNM klasifikacijoje AJCC nerekomenduoja naudoti SUVmax, vertinant plaučių vėžio riziką [82].

Tie pacientai, kuriems PET-KT nustatyta stadija būna didesnė už nustatytą KT tyrimu, turi blogesnę prognozę. Takeuchi ir bendraautoriai [83] nustatė, kad išgyvenamumas be ligos atkryčio (IBLA) ir bendras išgyvenamumas (BI) statistiškai reikšmingai blogesni tų pacientų, kuriems po PET-KT tyrimo nustatyta didesnė stadija, palyginus su tais, kuriems stadija nepakito (vidutinis IBLA 29,0 palyginus su 53,8 mėn., p<0.001; vidutinis BI: 64,7 palyginus su 115,9 mėn., p=0.006). Išvadose jie nurodo, jog vidutinis ir didelis PET-KT poveikis stadijai yra nepriklausomas veiksnys prognozuojant blogesnį išgyvenamumą.

11. TYRIMO METODIKA

11.1. Tyrimo organizavimas ir metodai

Aprašomas tyrimas yra retrospektyvus, jo objektas – nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu sergantys asmenys, kuriems yra atlikti KT ir PET-KT tyrimai, siekiant nustatyti ir/ar patikslinti klinikinę vėžio stadiją prieš radikalų operacinį ar spindulinį gydymą.

Tyrimas organizuotas dviem etapais. Pirmasis - LSMUL KK Radiologijos klinikos, Branduolinės medicinos skyriaus (BMS) registracijos žurnalų peržiūra. Iš viso atrinkti 175 NSLPV sergantys pacientai, kuriems nuo 2015-01-01 iki 2016-08-31 LSMUL KK BMS buvo atliktas PET-KT tyrimas. Antrasis etapas – LSMUL KK centrinės poliklinikos ambulatorinių kortelių peržiūra. Išanalizuota tik 95 kortelių informacija. Kortelių surinkimą ir peržiūrą apsunkina intensyvus ambulatorių kortelių naudojimas pulmonologijos, chemoterapijos bei spindulinės terapijos skyriuose. Be to, nedidelė dalis kortelių dingusios – vietoje jų paruoštuose dublikatuose dar nespėta atkurti reikiamų duomenų. Į tiriamųjų imtį įtraukti tie pacientai, kurių ambulatorinės kortelės atitiko šiuos kriterijus:

1. Kortelėse pateikti krūtinės ląstos KT bei PET-KT tyrimų aprašai, iš kurių surinkti duomenys apie: - KT tyrimo atlikimo vietą, tyrimų atlikimo datą, laiko tarpą tarp tyrimų;

- plaučių piktybinio naviko išplitimą: pirminio naviko dydį, aplinkinių struktūrų peraugimą, sritinių limfmazgių bet tolimąsias metastazes;

- gretutinius pakitimus plaučiuose: nekrozę, atelektazę, emfizemą, fibrozę, bronchektazes; 2. Yra oficialus naviko biopsijos histologinio tyrimo atsakymas, kuriame įvardintas naviko histologinis

tipas, tyrimo atlikimo data;

3. Nurodyti duomenys apie paciento/-ės gretutines ligas (lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL), tuberkuliozė, pneumonija, kitas navikinis susirgimas).

11.2. Plaučių vėžio išplitimo vertinimas

NSLPV išplitimas vertintas pagal 7-ąją TNM klasifikaciją. T, N, M ir stadijų aprašymai pateikti 1-ame ir 2-1-ame prieduose [9,10,19]. Plaučių vėžio išplitimas į limfmazgius vertintas pagal į 7 – ąją klasifikaciją įtrauktą IASLC 2009 m. plaučių vėžio limfmazgių žemėlapį (3 priedas).

11.3. Tiriamųjų imtis

Tiriamųjų grupę sudarė 80 asmenų. Iš jų 80 % (n=64) vyrai ir 20 % (n=16) moterų. Vyrų amžiaus vidurkis 69 m. (nuo 52 iki 84 m.), moterų – 66 m. (nuo 51 iki 79 m.), bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 68 m. (nuo 51 iki 84 m.). Visiems pacientams NSLPV buvo patvirtintas histologiniu tyrimu.

Analizuojant tyrimo duomenis, tiriamųjų imtis skirstyta į grupes. Vertinant laiko trukmės įtaką PET-KT tyrimo rezultatams, tiriamųjų imtis skirstyta į grupes pagal T, N ir M pokyčius (t.y., padidėjimą, sumažėjimą ar nepakitimą) po PET-KT atlikimo. Tuo tarpu, nagrinėjant stadijos pokytį, po atlikto PET-KT tyrimo, imtis suskirstyta į grupes pagal tai ar stadija nepakito/sumažėjo ar padidėjo (2 pav.).

11.4. Radiologinių tyrimų protokolai

Iš viso 45-iems pacientams krūtinės ląstos KT buvo atlikta LSMUL KK Radiologijos skyriuje. Likusiems 35-iems asmenims šis tyrimas buvo atliktas Alytaus, Panevėžio, Marijampoles, Kedainių bei kitose Kauno ligoninėse. Visi vertinti KT tyrimai atlikti rutiniškai, naudojant intraveninę kontrastinę medžiagą. Tyrimo apimtis standartinė – apimant kepenis bei antinksčius. Atliktos rekonstrukcijos plaučių parenchimos ir minkštųjų audinių (tarpuplaučio) langu.

PET-KT tyrimai atlikti ir įvertinti LSMUL KK BMC. Skenuota praėjus 60 min. po F18 _{- FDG}

T Nepakito Tn grupė Sumažėjo Ts grupė Padidėjo Tp grupė N Nepakito Nn grupė Sumažėjo Ns grupė Padidėjo Np grupė M Nepakito Mn grupė Padidėjo Mp grupė Klinikinė vėžio stadija Nepakito/ sumažėjo 1 grupė Padidėjo 2 grupė

injekcijos į veną. Skenavimo apimtis – nuo akiduobių apatinio krašto iki šlaunų vidurio. Tyrimas atliktas “Discovery VCT” aparatu, nenaudojant intraveninio kontrastavimo.

11.5. Statistinė duomenų analizė

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 24.0 statistine programa ir Microsoft Office Exel 2016 programiniu paketu. Kokybiniai (nominalieji) kintamieji aprašomi pateikinat tiriamo požymio dažnius bei santykinius dažnius. Kiekybinių požymių, esant nenormaliam duomenų pasiskirstymui, reikšmės tarpusavyje lygintos naudojant ranginį Mano – Vitnio kriterijų dviems nepriklausomoms imtims bei Kruskalio-Voliso kriterijų kelioms nepriklausomoms imtims. Neparametrinio kriterijaus taikymo rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinių požymių reikšmių medianą (taip pat minimalią – maksimalią reikšmes) lyginamosiose tyrimo imtyse, tam tikrais atvejais, dėl rezultatų aiškumo, yra pateikiamas ir vidurkis. Kokybinio požymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant 2 _{kriterijų, priklausomybės stiprumui įvertinti naudotas Kramerio koeficientas (r). Kuomet }2

požymių nepriklausomumo kriterijaus taikymas netikslus (kontingencijos lentelėje mažiau 75%-uose gardelių tikėtini dažniai yra didesni nei 5), naudotas Fišerio kriterijus. Rezultatai aprašyti, pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį bei santykinį dažnį lyginamosiose imtyse. Stebėti duomenų skirtumai bei priklausomybės tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotasis reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktasis reikšmingumo lygmuo (α = 0,05).

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

12.1. Krūtinės ląstos KT galimybės vertinant pirminį naviką, metastazes sritiniuose limfmazgiuose, tolimąsias metastazes ir klinikinę stadiją

• T įvertinimas

92,5 % atvejų (n=74) aprašytas pirminis navikas (T) - nustatytas jo dydis ir/ar aplinkinių struktūrų peraugimas. Pagal aprašuose pateiktą informaciją šiais atvejais (n=74) naviką buvo galima priskirti atitinkamai T kategorijai. 7,5 % pacientų (n=6) T nebuvo įvertintas. Išskyrėme priežastis, kurios galėjo apsunkinti pirminio naviko tikslų įvertinimą:

- Plaučių emfizeminiai bei fibroziniai pakitimai (n=2); - Ryški uždegiminė infiltracija (n=2);

- Sumažėjęs plaučio oringumas (n=2).

Vis dėlto, tolesniuose ambulatorinių kortelių įrašuose T kategorijos įvardijamos, kadangi šiais 6-iais atvejais T patikslinimui buvo atliktos pakartotinės KT vaizdų peržiūros.

Išanalizavus visus atvejus (n=80), nustatyta, jog dažniausiai pasitaikė T2a – 33, 8 % (n=27) ir T3 – 32,5 % (n=26), rečiausiai rasta T1a – 2,5 % (n=2) (3 pav.).

• N įvertinimas

Daugiausiai atvejų nustatyta N2 stadija – 33,8 % (n=27), rečiausiai rasta N3 – 7,5 % (n=6) (4 pav.). Visiems pacientams buvo aprašyti tarpuplaučio limfmazgiai, išskirtos jų grupės ir, pagal aprašuose pateiktą informaciją, 100 % atvejų galima įvertinti N stadiją.

• M ir klinikinės stadijos įvertinimas

6 % (n=5) pacientų nebuvo aprašyti krūtinės ląstos kaulai, kepenys bei antinksčiai, o tolimųjų metastazių nebuvimas vertintas pagal tolimesnius įrašus ambulatorinėse kortelėse. Beveik 9 % (n=7) pacientų rasti papildomi pakitimai:

- galimai gerybinis darinys antinkstyje (n=4);

- židininiai pakitimai kepenyse, kurie pagal KT vaizdus nevertinti kaip metastazės (n=2); - heterogeniškas darinys taukinės projekcijoje (n=1).

atvejais (n=7), minėti pakitimai nebuvo įvertinti kaip tolimosios metastazės.

Klinikinė stadija, po KT atlikimo, įvertinta 100 % (n=80) pacientų. Dažniausiai nustatyta IIIA stadija – 52,5 % (n=42), rečiausiai – IA 6,3 % (n=5) (5 pav.). Ankstyvas plaučių vėžys (I ir II stadija) nustatytas 36 % atvejų (n=29), lokaliai pažengęs (III stadija) – 64 % atvejų (n=51). Šie rezultati nesutampa su literatūros šaltinių duomenimis, pagal kuriuos apie 35 % naujai diagnozuotų atvejų, NSLPV būna lokaliai pažengęs [84].

Nei vienam iš pacientų nebuvo aprašoma matomų metastazinių pakitimų plaučiuose, pleuroje, perikarde, taip pat nenustatyta atokiųjų metastazių krūtinės ląstos kauluose, kepenyse ar antinksčiuose. Taigi, nei vienam iš pacientų, atliktus KT, nebuvo nustatyta IV stadija. Tokius rezultatus galima paaiškinti tuo, kad mūsų tyrimui atrinkti pacientai, kuriems po KT atliktas PET-KT tyrimas. Kaip minėta, pagal SAM įsakymu [46] patvirtintas indikacijas, PET-KT tyrimas atliekamas prieš taikant radikalų gydymą. Esant IV stadijai, radikalus gydymas nebegalimas.

3 pav. KT nustatyto T kategorijų

12.2. PET-KT galimybės vertinant pirminį naviką, metastazes sritiniuose limfmazgiuose, tolimąsias metastazes bei klinikinę stadiją stadiją

4 % (n=3) pacientų PET-KT tyrimo duomenys negalėjo būti įvertinti dėl šių priežasčių: - per mažas naviko metabolinis aktyvumas (SUVmax<2,5) (n=2);

- apsunkintas PET-KT vaizdų vertinimas dėl stebėto didelio FDG susikaupimo minkštuosiuose audiniuose, raumenyse (n=1). Galimos minėtų reiškinių priežastys – gliukozės metabolizmo sutrikimas, inkstų funkcijos nepakankamumas, inhaliuojamų steroidų vartojimas.

Dėl galimų klaidingai neigiamų ir klaidingai teigiamų rezultatų, rekomenduota nesiremti šiuo tyrimu, vertinant naviko išplitimą bei ligos dinamiką. Klinikinė stadija išliko tokia, kokia buvo nustatyta, atlikus KT tyrimą. Toliau vertinti tik likusių 77-ių pacientų duomenys.

• T įvertinimas

Likusiuose PET-KT tyrimuose (n=77) visiems pacientams įvertintas pirminis navikas (išmatuoti matmenys, nustatyta SUVmax reikšmė). Daugiausiai atvejų rasta T2a – 36 % (n=28), mažiausiai atvejų nustatyta T1a – 2,6 % (n=2) (6 pav.).

5 pav. KT nustatytų stadijų kategorijų pasiskirstymas

• N įvertinimas

95 % pacientų (n=73) tiksliai įvertinti sritiniai limfmazgiai. Daugiausiai atvejų – 34 % (n=25) nustatytas išplitimas į N2 limfmazgius, mažiausiai atvejų – 15 % (n=11) į N3 limfmazgius (7 pav.).

5 % (n=4) pacientų N stadija neįvertinta dėl šių priežasčių:

- tarpuplaučio limfmazgių pakitimai negalėjo būti diferencijuoti nuo reaktyvinių-uždegiminių pakitimų (n=2);

- limfmazgių pakitimai negalėjo būti patikimai diferencijuoti nuo sarkoidinės reakcijos (n=1); - padidėję N2 limfmazgiai tiksliai neįvertinti dėl galimos metabolinio aktyvumo registravimo

paklaidos (n=1).

Šie PET-KT tyrimo duomenys dviprasmiški, galimi klaidingai teigiami ar neigiami rezultatai, todėl negalima tiksliai įvertinti N ir klinikinės stadijos. Pacientams palikta pagal KT tyrimo rezultatus įvertinta klinikinė stadija.

• M įvertinimas

Tolimosios metastazės nustatytos 15,5 % (n=12) atvejų. Tai ne visai atitinka apibendrintus literatūros duomenimis, pagal kuriuos tolimosios metastazės nustatomos dažniau – nuo 18 iki 40 % visų naujų atvejų [18, 85]. Daugiausiai atvejų – 67 % (n=8) nustatyta M1b kategorija. Dažniausiai plaučių vėžys metastazavo į kaulus – 42 % (n=5). Tamura su bendraautoriais [86] atlikę retrospektyvę 729 pacientų su tolimosiomis metastazėmis analizę, taip pat dažniausiai nustatė metastazavimą į kaulus – 34.3% (n=250).

• Stadijos įvertinimas

Iš 80-ies pacientų, kuriems buvo atliktas PET-KT tyrimas, tiksli plaučių vėžio klinikinė stadija nustatyta 91 % (n=73) pacientų. Daugiausiai atvejų – 29 % (n=21) nustatyta IIIA stadija, rečiausiai – 3 % (n=2) IA stadija (8 pav.). III ir IV stadijos nustatytos 62 % (n=45) pacientų. Šie rezultatai sutampa su literatūros šaltinių duomenis, pagal kuriuos nuo 50 iki 70 % atvejų, naujai diagnozavus NSLPV, jis jau būna lokaliai pažengęs (III stadija) ar metastazavęs į kitus organus (IV stadija) [16, 17].

12.3. KT ir PET-KT tyrimais nustatytos plaučių vėžio stadijos skirtumai

Tarpusavyje lyginti 73-ų pacientų KT bei PET-KT tyrimų duomenys, kuomet tiek KT, tiek PET-KT tyrimų rezultatus buvo galima įvertinti ir nustatyti vėžio stadiją.

6 pav. PET-KT nustatyto T kategorijų pasiskirstymas

7 pav. PET-KT nustatyto N kategorijų pasiskirstymas

pasiskirstymas

8 pav. PET-KT nustatytų stadijų kategorijų pasiskirstymas

• T, N ir M kitimas

Išnagrinėta, kaip pagal KT tyrimo rezultatus įvertinti T, N ir M pakito po atlikto PET-KT tyrimo: - T pasikeitė 45,2 % atvejų (n=33): sumažėjo 20,5 % (n=15), padidėjo 24,7 % (n=18);

- N pakito 49,3 % atvejų (n=36): sumažėjo 17,8 % (n=13), padidėjo 31,5 % (n=23); - M tik padidėjo 15,5 % atvejų (n=12).

• Stadijos kitimas

Tiek po KT, tiek po PET-KT tyrimų dažniausiai nustatyta IIIA stadija, rečiausiai IA (3 lentelė). Klinikinė plaučių vėžio stadija pakito 57,5 % atvejų (n=42): sumažėjo 17,8 % (n=13), padidėjo 39,7 % (n=29). 9-ame paveiksle detaliau pavaizduota, kokios stadijos, kiek atvejų po KT tyrimo nepakito ir kiek atvejų iš kokių ir į kokias stadijas jos keistėsi po PET-KT atlikimo.

Plačiau išnalizuoti stadijos padidėjimo atvejai (10 pav.). Daugiausiai atvejų stadija padidėjo į IV (41 %, n=12) ir į IIIB (31 %, n= 9). Takeushi ir kt. [87] tyrime, po PET-KT atlikimo, stadija pasikeitė 28.7 %, 16.4 % padidėjo, 12.3 % sumažėjo. Mūsų tyrime padidėjimo atvejų skaičius didesnis – beveik 40 % atvejų. Vis dėlto, Takeushi tyrime nebuvo nagrinėta laiko tarpo tarp tyrimų įtaka stadijos skirtumams.

Bendrai, IIIB ir IV stadija nustatyta 27 % atvejų (n=21). Taigi, beveik trečdaliui pacientų po PET-KT atlikimo, nebebus galima taikyti radikalaus operacinio gydymo. Tuo tarpu, PET-KT nustatyta IIIB stadija, po PET-KT sumažėjo dviem atvejais: į IA (n=1), į IIB (n=1) (9 pav.). Vos 3 % (n=2) pacientų po PET-KT tyrimo atsirado galimybė taikyti radikalų operacinį gydymą. Panašūs rezultatai gauti Hicks ir bendraautorių [88] atliktame tyrime. Jie nustatė, jog po PET-KT atlikimo, 22 % pacientams nebebus taikomas radikalus gydymas ir 1 % pacientų paliatyvus gydymas pasiekeitė į radikalų.

Išnagrinėjome, kokiais dažniais T, N ir M padidėjo kartu su stadija (11 pav.). Dažniausiai stadijos padidėjimą nulėmė M padidėjimas (n=12) ir N padidėjimas (n=12). Tik M padidėjo 2 kartus, likusiais atvejais padidėjo ne vien tik M. 42 % (n=5) atvejų M padidėjo kartu su N (12 pav.).

Detaliau išanalizovome visus N padidėjimo kartu su stadija atvejus (13 pav.). 78 % (n=7) atvejų N padidėjo nuo N2 iki N3. Kaip aptarta aukščiau, dažniausiai stadija padidėjo į IV ir šį pokytį lėmė M kategorijos padidėjimas. IIIB stadija 75 % atvejų (n=6) padidėjo dėl to, kad PET-KT buvo nustatytas išplitimas į N3 limfmazgius, taip pat PET-KT nustačius T4 (n=2, 25 %) ir PET-KT nustačius N2 išplitimą, jau esant T4 navikui (n=1, 12,5 %).

3 lentelė. KT ir PET-KT klinikinių stadijų santykiniai dažniai

IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV

KT 2,7% 17,8% 5,5% 9,5% 53,4% 11% 0% PET-KT 2,7% 17,8% 12,3% 5,4% 28,8% 16,4% 16,4% 1 1 1 7 5 1 2 2 1 3 1 1 1 1 1 2 18 1 8 3 3 1 1 4 3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 IA IB IIA IIB IIIA IIIB K T s ta di ja PET-KT stadija

IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV

n=73 1 1 ₂1 1 2 1 8 3 1 1 4 3 0 2 4 6 8 10 12

IA IB IIA IIB IIIA IIIB

P E T -K T s ta di ja KT stadija IV IIIB IIIA IIB IIA IB n=29

9 pav. KT stadijos pokytis po atlikto PET-KT tyrimo

12.4. Laiko tarpo tarp KT ir PET-KT tyrimų įtaka plaučių vėžio stadijos skirtumams

Laiko tarpo tarp tyrimų mediana imtyje (n=73) yra 43 d. Mažiausias laiko tarpas – 9 d., didžiausias – 104 d. (14 pav.) 5 9 3 12 0 2 4 6 8 10 12 14 T N T, N M D až ni s n=29 2 3 5 2 0 1 2 3 4 5 6 M T, N, M N, M T, M D až ni s 5 5 1 2 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 N0 -> N1 N0 -> N2 N1 -> N2 N1 -> N3 N2 -> N3 D až ni s N pokytis

11 pav. Po PET-KT atlikimo padidėjusių ir nulėmusių stadijos padidėjimą T, N, M

pasiskirstymas

12 pav. Kartu su M padidėjusių T ir N pasiskirstymas

13 pav. N padidėjimo kartu su stadija atvejai – pokyčio analizė

• Laiko trukmė ir T, N, M pakitimas

Tn grupės laiko tarpo tarp tyrimų mediana 41,5 (13-104) d., Ts grupėje – 43 (9-52) d., Tp – 43 (10-104) d. Tarp grupių laiko trukmė statistiškai reikšmingai nesiskiria (p=0,248).

Nn grupėje laiko trukmės mediana – 40 (10-104) d. (vidurkis - 39,5 d.), Ns – 41 (9-93) d. (vidurkis – 41 d.), Np – 49 (24-104) d. (vidurkis – 51 d.). Np grupėje, kuomet atlikus PET-KT, N komponentas padidėja, laiko tarpas tarp tyrimų yra statistiskai reikšmingai ilgesnis (p=0,045). Praėjus 29 ir daugiau dienų fiksuotas didžiausias N padidėjimo atvejų skaičius, tačiau skirtumas tarp skirtingo laiko tarpo grupių yra statistiškai nereikšmigas (p=0,176) (17 pav.).

Mp grupėje laiko tarp tyrimų mediana 45 (28-104) dienos, Mn grupėje laiko mediana 42 (9-104) dienos. Matoma tendencija, jog grupėje, kuomet buvo PET-KT rastos atokiosios metastazės, laiko tarpas tarp tyrimų yra ilgesnis, tačiau šis skirtumas – statistiškai nereikšmingas (p=0,234).

Išanalizuotos metastazių lokalizacijos ir susietos su laiko tarpu tarp tyrimų (3 lentelė). Matome, jog net 8 atvejais (3 lentelė), tolimosios metatazės galėtų būti nustatytos KT tyrimu (standartinė skenavimo apimtis – apimant kepenis ir antinksčius). Vis dėlto, visais šiais atvejais yra praėję nuo 28 iki 104 d. (laiko intervalo mediana – 44 d.), per šį laiką metastazės galėjo tiek atsirasti naujai, tiek pakankamai padidėti, kad būtų aptiktos.

14 pav. Laiko tarpo tarp KT ir PET-KT tyrimų histograma

• Laiko trukmė ir stadijos pakitimas

1-oje pacientų grupėje (n=44) trukmės tarp tyrimų mediana 40,5 (9 – 104) d., tuo tarpu 2-oje grupėje (n=29) – 46 (14 – 104) d. Remiantis tyrimo rezultatais, galima teigti, kad tiriamojoje imtyje yra nedidelis skirtumas tarp grupių – antroje grupėje, kuomet po PET-KT nustatyta stadija yra didesnė, laiko tarpas tarp tyrimų buvo didesnis. Vis dėlto, šis skirtumas yra statistiškai nereikšmingas (p=0,234).

Neradome tyrimų, kurie nagrinėtų laiko trukmės tarp KT ir PET-KT įtaką stadijų skirtumams. Tai gali būti dėl vietinių ir nacionalinių susitarimų, kurie reglamentuoja, jog nuo plaučių vėžio pradinio įvertinimo iki galutinės stadijos nustatymo ir detalaus išplitimo įvertinimo gali praeiti ne daugiau 14 dienų. Lietuvoje toks susitarimas nėra reglamentuotas.

Remiantis mūsų atlikto tyrimo duomenimis, stebima tendencija, didėjant laiko tarpui tarp KT ir PET-KT, didėti N, M ir klinikinei stadijai. Taigi, esant dideliam laiko tarpui tarp tyrimų jų rezultatų nereikėtų lyginti tarpusavyje.

Lokalizacija Laiko tarpas (d.)

M1a – 4 atvejai:

- Kitas plautis (n=1); 41

- Pleura (n=1) 47

- Lokalizacija nepatikslinta (n=2). 40, 104

M1b – 8 atvejai:

- Dauginės metastazės kauluose (dubuo, mentė, šlaunikaulis, šonkauliai) (n=2); 28, 46 - Stuburo slanksteliai (Th8 – 10) (n=1); 69 - Kepenys (n=2); 28, 28 - Kepenys ir klubakaulis (n=1); 44 - Antinkstis ir šonkaulis (n=1); 57 - Lokalizacija nepatikslinta (n=1). 55

4 lentelė. Tolimųjų metastazių lokalizacija ir laiko tarpas tarp KT ir PET-KT tyrimų

12.5. Histologinio naviko tipo ir plaučių vėžio stadijos skirtumų ryšys

Išnagrinėjus 73 atvejus, paaiškėjo, jog plokščialąstelinė karcinoma diagnozuota 70 % (n=51),

1 4 8 4 19 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 <=14 15-28 >=29 D až ni s N pokytis Sumažėjo Padidėjo

15 pav. Laiko trukmės pasiskirstymas

tarp N pakitimo grupių 16 pav. Laiko trukmės pasiskirstymas tarp stadijos pakitimo grupių

17 pav. N pakitimų atvejų skaičius skirtingo laiko tarpo tarp tyrimų grupėse

adenokarcinoma – 20 % (n=15), didelių ląstelių karcinoma – 10 % (n=7) pacientų.

Pagal mūsų turimus duomenis, histologinis naviko tipas nėra statistiškai reikšmingai susijęs su KT ir PET-KT tyrimais nustatytų T, N, M ir klikinės stadijos skirtumais. Taip pat neradome atliktų tyrimų, kurie nagrinėtų ryšį tarp histologinio naviko tipo ir stadijos pasikeitimo po PET-KT tyrimo.

12.6. Gretutinių ligų ir morfologinių pakitimų įtaka plaučių vėžio stadijos skirtumams

7 pacientai gyvenime yra sirgę tuberkulioze, 10 per paskutiniuosius metus yra sirgę pneumonija, 13 serga LOPL. 14-ai pacientų be NSLPV nustatytas kitas navikinis susirgimas. Dviem iš jų nustatytas antras vėžinis susirgimas plaučiuose: vienam – kito histologinio tipo bei kito plaučio NSLPV, antram – kito plaučio smulkiųjų ląstelių plaučių karcinoma. Kitos lokalizacijos – krūtis (n=2), burnaryklė (n=1), prostata (n=1), storoji žarna (n=3), inkstas (n=2), antinkstis ir skydliaukė (n=1), gimda (n=1), sėklidės (n=1).

Iš morfologinių plaučių pakitimų nustatyta emfizema (n=28), pneumofibrozė (n=38), atelektazė (n=30), naviko nekrozė (n=20) ir bronchektazės (n=6).

• Tuberkuliozė

Pacientams, kurie yra sirgę tuberkulioze, iš 7-ių atvejų tik 2-iem atvejais T pakito (sumažėjo 1, padidėjo 1), N pasikeitė 6-iais atvejais (sumažėjo 1, padidėjo 5). Stadija pakito 6 kartus (sumažėjo 1, padidėjo 5) (18 pav.).

Nustatyta silpna priklausomybė tarp tuberkuliozės buvimo ir N stadijos padidėjimo (rKramerio=0,287,

p=0,05). Vis dėlto, atlikus porinius palyginimus nustatyta, jog tarp pacientų, kurie sirgę tuberkulioze, statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas N padidėjimas (71,4 %, n=5), palyginus su atvejais, kuomet pacientai tuberkulioze nebuvo sirgę (23,7 %, n=18) (p=0,039). Tuo tarpu, nesant tuberkuliozės statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas N nepakitimas (n=36, 54,5 % versus n=1, 14,3 %) (p=0,039). Tarp T, klinikinės stadijos skirtumų ir ligos statistiškai reikšmingų priklausomybių nenustatyta (p>0,05).

PET su 18F- FDG tyrimo specifiškumas yra gerokai mažesnis regionuose, kuriuose paplitusios granuliominės ligos. Taigi, prieš atliekant šį tyrimą, visuomet svarbu atsižvelgti į paciento anamnezę, vertinant PET-KT tyrimo rezultatus. Tai ypač svarbu tais atvejais, kuomet klaidingai teigiamai nustatytas plaučių naviko išplitimas į limfmazgius gali neigiamai paveikti gydymo taktikos parinkimą paciento atžvilgiu [59, 60].