LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS KINIKA
ANGLIAVANDENIŲ APYKAITOS SUTRIKIMŲ IR METABOLINIO
SINDROMO DAŽNIS BEI ŠIŲ BŪKLIŲ EIGOS PROGNOZAVIMAS
ASMENIMS, SERGANTIEMS VIDUTINIO SUNKUMO IR SUNKIA
ŽVYNELINE
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbą atliko: Kamilė Antanavičiūtė Darbo vadovė: prof. Džilda Veličkienė
Kaunas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY ... 6
3. PADĖKA ... 8
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 8
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 8
6. SANTRUMPOS ... 9
7. SĄVOKOS ... 10
8. ĮVADAS ... 11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
10. 1. AAS IR MS DAŽNIS IR REIKŠMĖ BENDROJOJE POPULIACIJOJE ... 13
10. 1. 1. HOMA IR indeksas ir rezistencijos insulinui reikšmė ... 13
10. 2. ŽVYNELINĖ LIETUVOJE IR PASAULYJE ... 13
10. 3. ŽVYNELINĖS IR GRETUTINIŲ LIGŲ RYŠYS ... 14
10. 3. 1. Žvynelinės, AAS ir MS ryšys sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline ... 14
10. 3. 2. AAS ir MS dažnis sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline ... 15
10. 3. 3. HOMA IR reikšmė ir rezistencijos insulinui dažnis sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline ... 15
10. 3. 4. AAS ir MS progresavimo prognoztiniai veiksniai bendrojoje populiacijoje ir sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline ... 15 11. TYRIMO METODIKA ... 17 11. 1. TYRIMO PLANAVIMAS ... 17 11. 2. TYRIMO OBJEKTAS ... 17 11. 3. TIRIAMŲJŲ ATRANKA ... 17 11. 4. TYRIMO EIGA ... 17
11. 5. DUOMENŲ ANALIZĖS METODAI. ... 18
12. REZULTATAI ... 20
12. 1. TYRIMO DALYVIŲ CHARAKTERISTIKA ... 20
12. 2. 1. AAS, MS, dislipidemijos dažnio bei rezistentiško insulinui įvertinimas, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze. ... 20
12. 2. 2. Ryšio tarp adiponektino, leptino, IL – 1, IL – 6, KMI ir AAS nustatymas ... 21
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 29 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 30
1. SANTRAUKA
Kamilė Antanavičiūtė. ,,Angliavandenių apykaitos sutrikimų ir metabolinio sindromo dažnis bei šių
būklių eigos prognozavimas asmenims, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline”
Tyrimo tikslas: Įvertinti angliavandenių apykaitos sutrikimų bei metabolinio sindromo dažnį ir
veiksnius, leidžiančius prognozuoti šių būklių progresavimą asmenims, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Uždaviniai: Nustatyti angliavandenių apykaitos sutrikimų (AAS) dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia
žvynelinės forma sergantiems pacientams. Nustatyti metabolinio sindromo dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams. Nustatyti insulino rezistencijos dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams. Nustatyti ryšį tarp adiponektino, leptino, interleukino 6, interleukino 17, kūno masės indekso (KMI) ir angliavandenių apykaitos sutrikimų bei metabolinio sindromo. Nustatyti angliavandenių apykaitos sutrikimų ir metabolinio sindromo progresavimo prognoztinius veiksnius.
Metodai: Tyrimo metu buvo atliekama pacientų objektyvi apžiūra: išmatuoti antropometriniai
duomenys bei įvertintas centrinio tipo nutukimas. Įvertintas sergančiųjų žvyneline ligos sunkumo indeksas (PASI), renkami veninio kraujo mėginiai: visiems pacientams atlikta lipidograma, o pacientams, kuriems anksčiau nebuvo nustatytas angliavandenių apykaitos sutrikimas, atliktas gliukozės tolerancijos mėginys (GTM), ištirta C peptido, insulino koncentracijos kraujo plazmoje nevalgius bei praėjus 2 val. po 75 g gliukozės krūvio, įvertintas atsparumas insulinui, apskaičiuojant HOMA IR indeksą. Taip pat visiems pacientams kraujo serume tirti adiponektino, leptino, IL - 6 ir IL - 17 kiekiai. Gautų duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 22.0 statistiniu paketu. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
Tyrimo imtis: 73 pacientai 2016 - 2019 metais gydyti LSMU KK Odos ir venerinių ligų klinikoje, esantys 18 metų ir vyresni, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline žvyneline, t.y. PASI ≥ 10 balų, patvirtinta gydytojo dermatovenerologo; žvynelinės trukmė ≥ 6 mėnesiai;
Tyrimo rezultatai: Atliktame tyrime dalyvavo 73 pacientai, iš kurių 48 (65,8%) buvo vyrai ir 25
(34,2%) buvo moterys. AAS nustatyta 27 (36,99%) dalyviams. Metabolinis sindromas (MS) nustatytas 40 (54,79%) dalyvių: 15 moterų (60%) ir 25 vyrams (52,08%). Apskaičiavus HOMA IR indeksą nustatytas išreikštas atsparumas insulinui: bendras HOMA IR indeksas buvo 3,53 ± 2,57, moterims siekė 3,99 ± 3,17, vyrams – 3,33 ± 2,24. Adiponektino kiekis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis, o leptino
savarankiški prognoztiniai veiksniai yra: amžius (>40 m.), sirgimo žvyneline trukmė (>19 m.), KMI (>27,59 kg/m2). Remiantis daugiaveiksnės logistinės regresijos analizės modeliu galima prognozuoti, jog esant ilgesnei nei 19 metų sirgimo žvyneline trukmei, didesniam nei 17,5 ng/ml leptino bei mažesniam nei 8656,75 ng/ml adiponektino kiekiui yra didžiausia tikimybė išsivystyti MS, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Išvados: Nustatytas AAS dažnis vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams
buvo 36,99%. Tiriamiesiems nustatytas išreikštas atsparumas insulinui. Nustatytas MS dažnis 54,79%. Nustatytas statistiškai reikšmingai mažesnis adiponektino ir didesnis leptino kiekis tiriamųjų grupėje su nustatytu AAS/2 t. CD. Nustatytas reikšmingai didesnis KMI sergančiųjų AAS/2 t. CD grupėje. Nustatyta, jog MS progresavimą prognozuoja ilga sirgimo žvyneline trukmė (>19 m.), vyresnis amžius (>40 m.), KMI (>27,59 kg/m2), o daugialypis veiksnys yra ilgesnė nei >19 metų sirgimo žvyneline trukmė, didesnis nei 17,5 ng/ml leptino bei mažesnis nei 8656,75 ng/ml adiponektino kiekis.
Rekomendacijos: Kadangi vis daugiau studijų patvirtina žvynelinės ir angliavandenių bei lipidų
sutrikimų ryšį, galintį lemti širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, yra būtina multidisciplininė paciento, sergančio žvyneline, priežiūra.
2. SUMMARY
Kamilė Antanavičiūtė. ,,Prevalence of Metabolic Dysfunction of Carbohydrates and Metabolic
Syndrome and Assessment of Prognosis of this Dysfunction in Patients with Moderate and Severe Psoriasis”.
Aim: To assess the incidence of metabolic dysfunction of carbonhydrates and metabolic syndrome and
the factors contributing to the prognosis of these disorders in patients with moderate to severe psoriasis.
Objectives: To determine the incidence of metabolic dysfunction of carbonhydrates in patients with
moderate to severe psoriasis. To determine the incidence of metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. To determine the incidence of insulin resistance in patients with moderate to severe psoriasis. To determine the relationship between adiponectin, leptin, interleukin 6, interleukin 17, body mass index and carbohydrate and metabolic syndrome. Determine the prognostic factors for the progression of metabolic dysfunction of carbonhydrates and metabolic syndrome.
Methods: The study included anthropometric data of the patients and assessment of central obesity,
evaluation of The Psoriasis Area and Severity Index (PASI). In addition, venous blood samples from patients with psoriasis were collected: a lipidogram was performed in all patients and a oral glucose tolerance test, assessment of C peptide, insulin concentration during the fasting state and after 2 hours of 75 g glucose load, were performed in patients without prior carbohydrate metabolism dysfunction. Insulin resistance was assessed by calculating the HOMA IR index. In addition, serum adiponectin and leptin levels were measured in the respective serum samples of study participants. The analysis of the data obtained was carried out using the statistical software package SPSS 22.0. The data were considered statistically significant at p <0,05.
Study participants: 73patients, which were treated at the Department of Dermatology at Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos 2016-2019, 18 years age and older with moderate to severe psoriasis, i. e. PASI ≥ 10, certified by a dermatovenerologist; duration of psoriasis ≥ 6 months.
Results: Of all 73 patients 48 (65,8%) were men and 25 (34,2%) were women. The incidence of
metabolic dysfunction of carbonhydrates was diagnosed for 27 (36,99%) participants. Metabolic syndrome was diagnosed for 40 (54,79%) participants, of which 15 (60%) were women and 25 (52,08%) were men. According to calculated HOMA IR index, patients with moderate and severe psoriasis are highly insulin resistant: an average HOMA IR index between all patients were 3,53 ± 2,57, for women
adiponectin – when HOMA IR index is higher, adiponectin levels in blood lowers. Prognoses, based on binary logistic regression analysis, indicate that independent prognostic factors are: age (>40 years), psoriasis duration (>19 years), BMI (>27,59 kg/m2). Based on multivariate logistic regression analysis model, a projection can be made that if diagnosis of severe psoriasis or normal psoriasis duration is longer than 19 years, leptin levels are higher than 17,5 ng/ml and adiponectin levels are lower than 8656,75 ng/ml the possibility for MS to develop is the highest.
Conclusions:
Prediabetes frequency in patatiens with severe or moderate psoriasis is 36,99%. Research study patients were highly insulin resistant. MS frequency is 54,79%. Adiponectin was found statistically significantly lower and leptin higher in test patients with diagnosed prediabetes and 2 t. DM. We found significally higher BMI in test subjects, diagnosed with prediabetes and 2 t. DM. MS progression is prognosticated by psoriasis duration (>19 years), age (>40 years), BMI (>27,59 kg/m2) and multivarious factors are psoriasis duration (>19 years), leptin levels (>17,5 ng/ml) and adiponectin levels (< 8656,75 ng/ml).
Recommendations:
More and more studies confirm the connection between psoriasis and carbohydrates or lipids dysfunction, which may cause cardiovascular disease, therefore multidisciplinary care of a patients with psoriasis is necessary.
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei prof. Džildai Veličkienei ir gyd. Vitai Lizdenienei už pagalbą, padrąsinimą ir skirtą laiką bei prof. Algimantui Tameliui ir prof. Rasai Verkauskienei už suteiktą galimybę naudoti tyrimui reikalingus reagentus.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Medicinos fakulteto dekano prof. A. Tamelio leidimu tyrime naudoti reagentai buvo pirkti naudojant Lietuvos sveikatos mokslų universiteto medicinos fakulteto lėšas iš gamintojų ,,Merck group“, Darmstadt, Vokietija.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Biomedicininiui tyrimui vykdyti gautas leidimo papildymas Nr. P1-BE-2-53/2014 iš Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto.
6. SANTRUMPOS
1. CD - cukrinis diabetas
2. HbA1c - glikozilintas hemoglobinas 3. GTM - gliukozės tolerancijos mėginys
4. PASI - angl. Psoriasis Area and Severity Index - žvynelinės pažeisto ploto ir sunkumo indeksas.
5. HOMA IR - angl. Homeostatic model assessment and insulin resistance - indeksas, nurodantis rezistentiškumą insulinui.
6. KMI - kūno masės indeksas 7. MS - metabolinis sindromas
8. AAS - angliavandenių apykaitos sutrikimas: SGN, GTS 9. MTL - mažo tankio lipoproteinai
10. DTL - didelio tankio lipoproteinai 11. TG - trigliceridai
12. TNF - alfa - angl. Tumor necrosis factor - alpha - naviko nekrozės faktorius - alfa 13. IL - interleukinas
14. VEGF - angl. Vasculat endothelial growth factor - kraujagyslių endotelio augimo faktorius 15. TDF - angl. IDF - International Diabetes Federation - Tarptautinė diabeto federacija 16. SGN - sutrikusi glikemija nevalgius
17. GTS - gliukozės tolerancijos sutrikimas 18. AKS - arterinis kraujo spaudimas
19. Th limfocitai - angl. helper T cells - T limfocitai pagalbininkai 20. ŠS – šansų santykis
21. Pav. – paveikslas
7. SĄVOKOS
1. Adipokinai - adiponektinas ir leptinas - adipocitų sintezuojamos baltyminės molekulės, pasižyminčios hormoniniu aktyvumu; adipokinai dalyvauja metabolinėse ir uždegiminėse reakcijose.
2. Angliavandenių apykaitos sutrikimai (prediabetas) - tai būklės, apimančios sutrikusią glikemiją nevalgius (SGN) ir gliukozės toleravimo sutrikimą (GTS), kurie lemia padidėjusią riziką susirgti 2 t. CD ar vystytis jo komplikacijoms. SGN nustatoma esant glikemijai nevalgius ≥ 6,1 ir < 7,0 mmol/l veninėje kraujo plazmoje ir po 2 val po 75 g gliukozės krūvio <7,8 mmol/l; GTS nustatomas esant glikemijai nevalgius < 7,0 mmol/l ir po 2 val. 75 g gliukozės krūvio ≥ 7,8 ir < 11,1
3. Cukrinis diabetas - lėtinis metabolinis sutrikimas, pasireiškiantis padidėjusiu gliukozės kiekiu kraujyje, sukeliantis širdies, kraujagyslių, akių, inkstų bei nervų pažeidimus. Nustatomas esant glikemijai veninėje kraujo plazmoje nevalgius ≥ 7,0 mmol/l ir (arba) po 2 val. 75 g gliukozės krūvio < 11,1 mmol/l arba abu kriterijai.
4. Dislipidemija – tai lipidų apykaitos sutrikimas, kai kraujyje virš viršutinės normos ribos padidėja trigliceridų, mažo ir labai mažo tankio lipoproteinų kiekis bei žemiau normos sumažėja didelio tankio lipoproteinų.
5. Interleukinai - tai T limfocitų produkuojamas pro - uždegiminės molekulės.
6. Metabolinis sindromas - būklė, nusakanti padidėjusią riziką sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis ir 2 tipo cukriniu diabetu (2 t. CD). Remiantis IDF 2005 metais nustatytais kriterijais, metabolinis sindromas nustatomas, esant padidėjusiai liemens apimčiai ≥ 94 cm (vyrams) ir ≥ 80 cm (moterims) bei bent dviems iš toliau išvardintų kriterijų: glikemija nevalgius plazmoje ≥5,6 mmol/l arba 2 t. CD, trigliceridai ≥1,7 mmol/l, didelio tankio lipoproteinų cholesterolis <1,03 mmol/l vyrams ir <1,29 mmol/l moterims, arterinis kraujospūdis (AKS) ≥130/85 mmHg ar vartoja antihipertenzinius vaistus.
7. Žvynelinė - autimuninė lėtinė uždegiminė liga, atsinaujinančios eigos, kuriai būdinga odos, plaukuotosios galvos dalies, nagų ir sąnarių pažeidimas.
8. Žvynelinės sunkumo laipsnis (PASI) - tai rodiklis, apskaičiuotas įvertinus pagrindinių žvynelinei būdingų simptomų (pleiskanojimo, infiltracijos ir paraudimo) stiprumą ir pažeistos odos plotą. Didžiausia galima PASI reikšmė lygi 72, o mažiausia - 0 balui.
8. ĮVADAS
Paprastoji žvynelinė, psoriasis vulgaris, – lėtinė autoimuninė uždegiminė liga, kuri pažeidžia odą, plaukuotąją galvos dalį, nagus, sąnarius (7-10 proc. ligonių). Žvyneline serga apie 2-4 proc. populiacijos, sergamumo dažnis tarp vyrų ir moterų vienodas. Žvynelinė dažniausiai pasireiškia nuo 20 iki 40 metų, bet gali sirgti ir vaikai bei vyresnio amžiaus žmonės [1,2]. Atlikti epidemiologiniai tyrimai vis dažniau nurodo ryšį tarp žvynelinės ir metabolinių sutrikimų [3-15].
Galimai pagrindinis patogenezinis mechanizmas, siejantis žvynelinę ir metabolinius sutrikimus, yra pro-uždegiminių molekulių aktyvėjimas. Šios molekulės yra atsakingos už uždegimo aktyvėjimą žvynelinės pažeistoje odoje bei adipokinų sintezę riebaliniame audinyje. Adipokinai - adiponektinas ir leptinas siejami su energijos metabolizmo bei atsparumo insulinui modifikavimu. Pastaraisiais metais tiriama galimybė naudoti šiuos adipokinus bei tam tikrus interleukinus (IL) prognozuojant angliavandenių apykaitos sutrikimus (AAS) bei metabolinio sindromo (MS) išsivystymą [3,5-8,16-26]. Tai ypač svarbu siekiant užtikrinti visapusišką pacientų, sergančių žvyneline, priežiūrą. Šiame tyrime norėčiau aptarti AAS ir MS dažnį ir šių sutrikimų progresavimo prognoztinius veiksnius asmenims, sergantiems žvyneline Lietuvoje.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti angliavandenių apykaitos sutrikimų bei metabolinio sindromo dažnį ir veiksnius, leidžiančius prognozuoti šių būklių progresavimą asmenims, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Uždaviniai:
1. Nustatyti angliavandenių apykaitos sutrikimų (AAS) dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams.
2. Nustatyti metabolinio sindromo (MS) dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams.
3. Nustatyti insulino rezistencijos sindromo dažnį vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams.
4. Nustatyti ryšį tarp adiponektino, leptino, interleukino 6, interleukino 17, kūno masės indekso ir angliavandenių apykaitos sutrikimų bei metabolinio sindromo.
5. Nustatyti angliavandenių apykaitos sutrikimų ir metabolinio sindromo progresavimo prognostinius veiksnius.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10. 1. AAS ir MS dažnis ir reikšmė bendrojoje populiacijoje
Gerėjant ekonomikai pasaulyje maistas kasdien tampa vis lengviau prieinamas, o žmonių gyvenimas darosi mažiau aktyvus. Dėl šios priežasties pasaulyje nuolat didėja angliavandenių apykaitos sutrikimais ir metaboliniu sindromu sergančių žmonių. Remiantis Tarptautine Diabeto Federacija (angl.
International Diabetes Federation - IDF) šiandien pasaulyje 2 t. CD serga apie 463 milijonai 20 – 79
amžiaus žmonių ir šis skaičius kasdien auga. Tikėtina, jog net 3 kartus daugiau žmonių, nei serga 2 t. CD, yra išsivystęs prediabetas ar MS. Šie skaičiai atspindi ir tai, jog 2 t. sukelia 4,2 milijono mirčių ir daugiau nei 20 milijonų naujagimių yra paveikti 2 t. CD nėštumo metu. Kol kas 2020 – aisiais 5,4% Lietuvos gyventojų serga 2 t. CD [27,28].
10. 1. 1. HOMA IR indeksas ir rezistencijos insulinui reikšmė
Atsparumu insulinui apibūdinama būklė, kai sumažėja gliukozės absorbcija nors insulino kiekis viršija normą. Dėl aktyvios kasos beta ląstelių insulino hipersekrecijos, ilgainiui kasos funkcijos išsenka ir pradeda vystytis AAS. Atparumas insulinui vertinamas naudojant HOMA IR indeksą (angl.
Homeostatic model assessment and insulin resistance), kuris apskaičiuojamas naudojant šią formulę:
insulino kiekis kraujyje nevalgius (mIU/l) x gliukozės kiekis kraujyje nevalgius (mmol/l)/22.5. Kai indeksas yra daugiau arba lygus 2,5, nustatomas atsparumas insulinui [29].
2016 metais Turkijoje atliktame tyrime buvo palyginami atsparumą insulinui lemiantys veiksniai tarp pacientų, kuriems yra nustatyta sutrikusi glikemija nevalgius (SGN), gliukozės tolerancijos sutrikimas (GTS) ir kontrolinės grupių pacientų. Nustatyta, jog esant SGN, HOMA IR indeksas buvo lygus 2,33 ± 1,1, esant GTS - 2,85 ± 1,4, o kontrolinėje grupėje – 1,85 ± 1,4. Tai rodo, jog prediabeto būklė yra stipriai susijusi su atsparumu insulinui ir yra svarbus 2 t. CD rizikos veiksnys [30].
10. 2. Žvynelinė Lietuvoje ir pasaulyje
Žvynelinė - tai lėtinė uždegiminė autoimuninė liga, sukelianti galvos plaukuotosios dalies, kūno odos bei nagų pažeidimus, pasireiškiančius žvynais padengtomis papulėmis ar plokštelėmis [31]. Psoriazės paplitimas pasaulyje, pasak literatūros šaltinių, varijuoja tarp 1 ir 4 proc. [10,15,32]. Deja,
10. 3. Žvynelinės ir gretutinių ligų ryšys
Atlikti epidemiologiniai tyrimai nurodo ryšį tarp žvynelinės ir kitų lėtinių susirgimų: kardiovaskulinių ligų [33], psichikos sutrikimų [34], angliavandenių apykaitos sutrikimų [15], kepenų pažeidimo [35].
10. 3. 1. Žvynelinės, AAS ir MS ryšys sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline
Daugybė tyrimų aprašo koreliaciją tarp žvynelinės, AAS ir MS besivystančiose ir išsivysčiusiose šalyse [10].Kodėl atsiranda ryšys tarp metabolinių sutrikimų ir žvynelinės nėra tiksliai aišku, tačiau šis ryšys siejamas su uždegiminiais ir genetiniais veiksniais. Pagrindinis biologinis žvynelinės mechanizmas yra keratinocitų kaip autoantigenų atpažinimas ir jo inicijuotas Th limfocitų (padėjėjų,
ang. helpers) kiekio padidėjimas. Limfocitų išskiriamos uždegiminės molekulės (TNF-alfa, IL-1, Il-6,
IL-8, IL-17, IL-22, IL-23, kraujagyslių endotelio augimo faktorius (ang. Vascular endothelial growth
factor (VEGF), γ-interferonas sukelia uždegiminį atsaką. Epidemiologiniai tyrimai rodo, jog šios
molekulės ne tik skatina uždegimą žvynelinės sukeltuose odos pažeidimuose, bet, priklausomai nuo ligos sunkumo, patenka ir į sisteminę kraujotaką. Aktyvėjantis uždegimas organizme ilgainiui prisideda ir prie žvynelinę lydinčių patologijų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, AAS, MS ar nutukimo išsivystymo [4].
Uždegime dalyvaujantys citokinai taip pat skatina adipokinų ekspresiją. Adipokinai - adiponektinas ir leptinas - tai hormonai, modifikuojantys energijos metabolizmą ir atsparumą insulinui bei dalyvaujantys uždegiminiuose procesuose, kurių rezultatas - keratinocitų proliferacija [16, 20-23]. Adiponektinas, veikdamas anedozinmonofosfato proteinkinazę bei dalyvaudamas glukoneogenezėje kepenyse, didina ląstelių jautrumą insulinui. Kartu mažėja ir galimybė išsivystyti 2 t. CD, MS. Be to, adiponektinas slopina uždegimą, mažindamas IL - 6, TNF - alfa, interferono - c išsiskyrimą bei makrofagų fagocitozinį aktyvumą. Tai prisideda prie jautrumo insulinui didinimo, stabdo žvynelinės progresavimą bei saugo nuo dislipidemijos pasireiškimo [3,5-8,16-26].
Kitas energijos metabolizmą veikiantis hormonas yra leptinas. Kai riebalų atsargos yra užtikrintos, leptinas, veikdamas kaip neuropeptidas, aktyvuoja smegenų kamieną ir specifinius
didėjimą. To rezultatas - hiperleptinemija, didėjantis atsparumas insulinui ir didėjanti kūno masė [29,36,37].
Surinkti duomenys rodo, jog, sergant žvyneline, stipriai padidėja IL - 6 ir IL – 17 produkcija, kurie taip pat skatina keratinocitų proliferaciją [16,20-23]. Be to, atliktuose In vitro tyrimuose nustatytas ryšys tarp minėtų interleukinų ir dislipidemijos išsivystymo sergant žvyneline: dėl žvynelinės sukelto ilgalaikio oksidacinio streso organizme didėja MTL kiekis kraujyje [38].
10. 3. 2. AAS ir MS dažnis sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline
Skaičiuojamas AAS ir 2 t. CD dažnis žvyneline sergančiųjų populiacijoje pasaulyje varijuoja tarp 25,2 ir 33,3 procentų, o MS dažnis siekia net iki 65% [15,39-41]. Remiantis nagrinėta literatūra, tikimybė, jog, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline, išsivystys AAS, yra 1,8 - 2,9 karto didesnė nei AAS išsivystymo rizika bendrojoje populiacijoje [10,42]. Pietų Afrikos respublikoje atliktame tyrime nustatyta, jog žvyneline sergantys pacientai turi 7,94[2,64 – 23,9] (p < 0,005) didesnę tikimybę išsivystyti 2 t. CD lyginant su sveikais dalyviais, kai žvynelinė yra savarakiškas prognoztinis veiksnys [43].
10. 3. 3. HOMA IR reikšmė ir rezistencijos insulinui dažnis sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline
Remiantis Fitzgerald R. ir kitų mokslininkų atlikta literatūros analize ,,Psoriasis and Insulin Resistance: a review“, sergančiųjų žvyneline atparumas insulinui (HOMA IR indeksas) yra reikšmingai didesnis nei kontrolinėje grupėje. Taip pat nustatyta, jog PASI balas teigiamai koreliuoja su HOMA IR indeksu – kuo sunkesnė žvynelinė, tuo didesnis atparumas insulinui. Šie rezultatai grindžiami anskčiau minėtais bendrais uždegiminiais keliais, o ypač – leptino hipersekrecija [29].
10. 3. 4. AAS ir MS progresavimo prognoztiniai veiksniai bendrojoje populiacijoje ir sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline
Pasaulyje anksčiau atliktuose tyrimuose buvo aptariami įvairūs veiksniai, galintys prognozuoti AAS ir MS išsivystymą bei eigą. 2012 metais Turkijoje atliktame tyrime buvo nagrinėta įvairių veiksnių (amžius, lytis, amžius, kada pasireiškė žvynelinė, rūkymas) ryšys, galimai turintis įtakos MS išsivystymui sveikiems ir žvyneline sergantiems žmonėms. Naudojant daugianarę logistinę regresiją
sveikais. Taip pat nustatyta, jog moteriška lytis lemia 3,195 karto, amžius tarp 40 - 49 metų lemia 5,141, o amžius virš 60 metų lemia 6,531 karto didesnę riziką išsivystyti MS, lyginant sveikus ir žvyneline sergančius pacientus [9]. Šiems rezultatams antrina ir kiti tyrimai: 2014 metais Norvegijoje atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 10 521 dalyvis nustatyta 3,8 karto didesnė rizika MS sirgti moterims ir 1,35 karto didesnė rizika vyrams, lyginant su kontroline nesergančiųjų žvyneline to paties amžiaus žmonių grupe [42]. Sirgimo trukmė bei paciento amžius kaip reikšmingi prognoztiniai faktoriai nustatyti ir Beiruto mokslininkų atliktame tyrime. Jo metu nustatyta, jog pacientams, sergantiems žvyneline, su kiekviena dešimtimi ligos trukmės metų rizika susirgti MS padidėja 40%, o kiekviena dešimtis, prisidedanti prie paciento amžiaus, padidina riziką 20% lyginant su kontroline grupe [11].
Kaip jau anskčiau minėta, žvynelinės patogenezėje dalyvaujantys adipokinai, IL - 6 bei IL - 17 yra svarbūs veiksniai vystantis ir AAS bei MS. Vis dažniau atliekami tyrimai, kuriuose šie hormonai naudojami kaip priemonės prognozuoti angliavandenių ir lipidų apykaitos sutrikimus tiek bendrojoje populiacijoje, tiek sergant žvyneline [3,5-8,16-26].2012 - 2014 metais Hradec Kralove universitetinėje ligoninėje (Čekija) buvo atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 74 žvyneline sergantys ir 65 nesergantys dalyviai. Tyrimo metu buvo įvertinti AAS, MS požymiai bei ištirti anti ir pro-uždegiminiai žymenys. Pagal gautus rezultatus MS nustatytas 61% žvyneline sergančių ir 48% nesergančių dalyvių. Įvertinus visų dalyvių rezultatus abejose grupėse, nustatytas statistiškai reikšmingai (p < 0,01) didesnis leptino kiekis sergančiųjų kraujyje, o adiponektino kiekis tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Tačiau, palyginus abiejų grupių dalyvius, kuriems nustatytas MS, rasta, jog pacienų, sergančių žvyneline ir MS, leptino kiekis buvo statistiškai didesnis (p < 0,01), o adiponektino - statistiškai mažesnis (p < 0,01) lyginant su pacientais, kuriems nustatytas MS, bet žvyneline neserga [44]. Tam pritaria ir 2017 metais Kyriakou A. ir kt. atlikta tyrimų metaanalizė ,,Serum Leptin, Resistin, and Adiponectin Concentrations in Psoriasis: A Meta-Analysis of Observational Studies”: nustatyta, jog leptino kiekis sergančiųjų žvyneline kraujyje yra reikšmingai didesnis nei nesergančiųjų [23]. Taip pat, dėl leptino pro-uždegiminio efekto, sukeliančio keratinocitų proliferaciją, pastebėta teigiama koreliacija tarp leptino kiekio kraujyje, liemens apimties, KMI ir PASI balo pacientams, sergantiems žvyneline [8,16,38,45,46]. Be to, sergančiųjų populiacijoje pastebėta, jog, esant vienodiems KMI, leptino kiekis moterų kraujyje buvo didesnis nei vyrų [45]. Šie duomenys patvirtina, jog adipocitų išskiriama adipokinai veikia tiek MS, tiek žvynelinės patogenezėje [44].
11. TYRIMO METODIKA
11. 1. Tyrimo planavimas
1. Suformuluotas darbo tikslas ir uždaviniai bei, naudojant raktinius žodžius, pradėta literatūros šaltinių analizė internetinėse duomenų bazėse PubMed, Cochrane Library, UpToDate.
2. Pagal išsikeltus uždavinius buvo numatyti tyrime naudojami metodai: objektyvus ištyrimas ir laboratoriniai tyrimai.
3. Nustatyti patekimo ir nepatekimo į tyrimą kriterijai ir numatyta tyrimo atlikimo eiga bei laukiami rezultatai. Tyrimo eiga padalinta į du etapus.
11. 2. Tyrimo objektas
18 metų ir vyresni pacientai, 2016-2019 metais gydyti LSMU KK Odos ir venerinių ligų klinikoje, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline žvyneline, t.y. PASI ≥ 10 balų, patvirtinta gydytojo dermatovenerologo, lydima psoriatinio artrito ar be jo; žvynelinės trukmė ≥ 6 mėnesiai.
11. 3. Tiriamųjų atranka
Naudoti šie įtraukimo į tyrimą kriterijai:
• Pacientas sutinka dalyvauti tyrime, pasirašydamas informavimo apie tyrimą ir informuoto asmens sutikimo formą;
• Asmenys, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline žvyneline, t.y. PASI ≥ 10 balų, patvirtinta gydytojo dermatovenerologo, lydima psoriatinio artrito ar be jo;
• Žvynelinės trukmė ≥ 6 mėnesiai; • Amžius ≥ 18 metų;
11. 4. Tyrimo eiga
1. Į tyrimą buvo kviečiami vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze sergantys pacientai, 2016 - 2019 metais besigydantys LSMU KK Odos ir venerinių ligų klinikoje, kurie atitiko įtraukimo kriterijus.
2. Tyrime dalyvaujantys asmenys buvo išsamiai supažindinti su atliekamu tyrimu naudojant Asmens informavimo ir informuoto asmens sutikimo formą.
3. Apžiūrint pacientus išmatuoti jų antropometriniai duomenys: ūgis, svoris, KMI, liemens ir klubų apimtys, apskaičiuotas jų santykis bei įvertintas centrinio tipo nutukimas pagal IDF kriterijus, kai centrinio tipo nutukimas nustatomas, esant liemens apimčiai (europiečiams) ≥ 94 cm vyrams, ≥ 80 cm moterims arba KMI ≥ 30 kg/m² [27]. Įvertintas sergančiųjų žvyneline ligos sunkumo indeksas (angl.
Psoriasis Area and Severity Index, PASI). PASI apskaičiavimas: įvertinamas žvynelinei būdingų
pagrindinių 4 simptomų (eritemos, infiltracijos, pleiskanojimo, pažeidimo) stiprumas ir pažeistos odos plotas. Simptomų išraiška vertinama balais nuo 0 iki 6. Galutinė PASI reikšmė gali svyruoti nuo 0 iki 72 [47].
4. Pacientams, kuriems anksčiau nebuvo nustatytas AAS ar 2 t. CD, atliktas GTM, ištirta C peptido, insulino koncentracijos kraujo plazmoje nevalgius bei praėjus 2 val. po 75 g gliukozės krūvio, įvertintas atparumas insulinui, apskaičiuojant HOMA IR indeksą. Visiems pacientams atlikta lipidograma ir ištirti adiponektino, leptino, IL – 6 ir IL – 17 kiekiai kraujyje. Naudoti reagentai aprašyti 1 lentelėje. Reagentai pirkti iš gamintojų - ,,Merck group“, Darmstadt, Vokietija.
1 lentėlė. Tyrime naudoti reagentai.
Reagentas ir katalogo nr. Jautrumas Vertės
EZHADP-61K - Adiponectin ELISA kit 1,5 ng/ml 1,5 - 100 ng/ml EZHL-80SK - Leptin ELISA kit 0,5 ng/ml 0,5 - 100 ng/ml RAB0306-1KT - IL - 6 ELISA kit 3 pg/ml 1,37 - 1000 pg/ml RAB0262-1KT - IL - 17 ELISA kit 80 pg/ml 93,75 - 6000 pg/ml
5. Tyrimo dalyviai buvo kviečiami pakartotinai po 12 - 24 mėnesių. Pakartotino vizito metu buvo įvertinamas PASI balas, atlikti antropometriniai matavimai (ūgis, svoris, KMI, liemens ir klubų apimtis), atlikta lipidograma. Pacientams, kuriems anksčiau nebuvo nustatytas AAS ar 2 t. CD atliktas GTM.
skirstinio normalumo sąlygą, dviejų nepriklausomų grupių kiekybiniams dydžiams palyginti buvo taikomas Stjudento (t) kriterijus, duomenys pateikti vidurkiu ± standartiniu nuokrypiu (SN). Kai kintamieji netenkino pasiskirstymo normalumo sąlygos, buvo taikomi neparametriniai metodai: Mann – Whitney U kriterijus naudotas dviems nepriklausomoms imtims, Kruskal – Wallis kriterijus naudotas lyginant tris ir daugiau nepriklausomas imtis, Wilcoxon kriterijus naudotas dviems priklausomoms imtims. Duomenys pateikiami mediana ir viršutiniu – apatiniu kvartiliais [25 – 75%]. Kokybinio požymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant x2 požymių
homogeniškumo kriterijų. Sąsajų paieškai naudotas Pearson koreliacijos koeficientas.
Apskaičiuoti šansų santykį (ŠS) ir pasikliautinumo intervalus (PI 95%), ieškant AAS ir MS progresavimo prognoztinių veiksnių, naudota dvinarė ir daugianarė logstinė regresija. Naudoti veiksniai buvo pasirinkti remianti nagrinėtais literatūros šaltiniais. Pasirinkus Hosmer Lemeshow testą nustatyta, ar pasirenkamiems duomenims tinka logistinės regresijos modelis. ROC kreivė (angl. Receiver
operating characteristic curve) buvo naudota nustatyti nagrinėtų veiksnių slenkstines vertes bei jų
jautrumą ir specifiškumą.
12. REZULTATAI
12. 1. Tyrimo dalyvių charakteristika
Atliktame tyrime dalyvavo 73 pacientai, iš kurių 48 (65,8%) buvo vyrai ir 25 (34,2%) buvo moterys. Tyrimo pradžioje vidutinis dalyvių amžius buvo 51,11 ± 14,46 metai, svoris 93,12 ± 20,84 kg, KMI 31,14 ± 6,54 kg/m2. 70,83% dalyvavusių vyrų išmatuota liemens apimtis buvo ≥ 94 cm ir 72% moterų ≥ 80 cm. Nustatyta bendra pacientų PASI mediana buvo lygi 13,4 [11,4 – 16,8], moterų lygi 12 [10,8 – 16,8], vyrų – 14[12,38 – 16,88] naudojant Wilcoxon testą. Sirgimo žvyneline trukmė vidutiniškai buvo 22,12 ± 13,56 metai.
12. 2. 1. AAS, MS, dislipidemijos dažnio bei rezistentiško insulinui įvertinimas, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze.
Vertinant atliktus GTM tyrimo pradžioje, AAS buvo nustatyti 9 (12,33%) dalyviams: 4 (5,48%) SGN ir 5 (6,85%) GTS. Prieš dalyvavimą tyrime 2 t. CD buvo nustatytas 18 (24,66%) pacientų, o 46 (63,01%) pacientų GTM buvo normalus. Įvertinus metabolinio sindromo kriterijus, MS nustatytas 40 (54,79%) dalyvių: 15 moterų (60%) ir 25 vyrams (52,08%). Statistiškai reikšimingo MS ir AAS dažnio skirtumo moterų ir vyrų nenustatyta.
Dislipidemija nustatyta 22 (37,29%) tyrimo dalyviams: 8 (32%) moterims ir 14 (29,17%) vyrų, statistiškai reiškimingo lipidų kiekio skirtumo tarp lyčių nenustatyta (p > 0,05). Detalesni lipidogramos rezultatai bei taikytos analičių normos pateikiami 2 lentelėje.
Apskaičiavus HOMA IR indeksą buvo nustatyta, jog asmenys, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline, turi išreikštą atsparumą insulinui: bendras HOMA IR indeksas buvo 3,53 ± 2,57, moterims siekė 3,99 ± 3,17, vyrams – 3,33 ± 2,24. Taip pat, moterims nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis rezistentiškumo insulinui indeksas nei vyrams (p = 0,014).
2 lentelė. I etapo lipidogramos rezultatai.
Analitė (mmol/l) Bendrai Moterys Vyrai Norma (mmol/l)* Bendras cholesterolis 5,66 ± 1,23 5,65 ± 1,22 5,67 ± 1,25 0 – 5,2 DTL cholesterolis 1,33 ± 0,63 1,39 ± 0,37 1,30 ± 0,72 >1,55 MTL cholesterolis 3,57 ± 1,14 3,53 ± 1,03 3,59 ± 1,20 0 – 2,59 Trigliceridai 2,13 ± 1,99 2,08 ± 1,37 2,16 ± 2,23 0 – 1,95 Duomenys pateikti vidurkiu ir SN
*Naudotos LSMU Kauno klinikų tyrimų laboratorijoje naudojamos normos.
12. 2. 2. Ryšio tarp adiponektino, leptino, IL – 1, IL – 6, KMI ir AAS nustatymas
Buvo ieškotas nagrinėtų analičių pasiskirstymas tarp skirtingų metabolinių būklių. Pacientai buvo suskirstyti į grupes remiantis daline ir pilna GTM išvada. Dalinę išvadą sudarė norma, AAS ir 2 t. CD, o pilną – norma, SGN, GTS, 2 t. CD. Remiantis Kruskal – Wallis testu nepriklausomoms imtims nustatyta, jog adiponektino kiekis statistiškai reikšmingai skiriasi esant normaliai metabolinei būklei, AAS ir 2 t. CD (x2 = 7,901, Ils = 2, ap = 0,019, p = 0,005). Nagrinėjant ištirtus leptino kiekius rasta, jog leptino kiekis esant normaliai metabolinei būklei yra statistiškai reikšmingai mažesnis (p = 0,049) nei tų, kuriems nustatytas AAS arba 2 t. CD. Nustatyti adiponektino ir leptino kiekiai skirtingose pacientų grupėse pagal dalinę išvadą pateikti 3 lentelėje.
3 Lentelė. Adiponektino ir leptino kiekio kraujyje pasiskirstymas pagal dalinę GTM išvadą.
Analitė GTM išvada N Mediana [25 – 75%] p reikšmė
Adiponektinas, ng/ml Norma 46 12762,00 [8712,38 – 17469,88%], p = 0,005 AAS 8 12057,00 [8608,75 – 15994,25%] 2 t. CD 11 7818,00 [3691,50 - 11672,50%] Leptinas, ng/ml Norma 46 15,39 [6,34 – 27,06%] p = 0,049 AAS 8 26,86 [20,82 – 29,68%] 2 t. CD 11 18,23 [10,19 – 31,05%] Kruskal – Wallis testas
Tiriamųjų KMI statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp pilnos GTM išvados grupių (x2 = 9,64, Ils = 3, p = 0,022, abp<0,05). Nustatyta, jog pacientų, sergančių GTS, KMI buvo statistiškai didesnis lyginant su nesergančiais AAS (p = 0,031). Taip pat KMI buvo statistiškai didesnis ir sergančiųjų 2 t. CD (p = 0,024).Kitų nagrinėtų analičių (IL – 6 ir IL - 17) kiekis statistiškai reikšmingai tarp metabolinių būklių pagal dalinę ir pilną GTM išvadą nesiskyrė. KMI ir nagrinėtų citokinų kiekiai tarp pilnos GTM išvados grupių pacientų detaliau pateikti 4 lentelėje. Dėl didelio reagentų jautrumo (IL–6 - 3 pg/ml, IL–17 - 80 pg/ml) atlikus tyrimus mažiausia skaitinė vertė nurodyta lygi 0.
Atmetus atokiąsias reikšmes buvo naudota Pearson koreliacinė analizė: nustatyta statistiškai reikšminga netiesioginė koreliacija tarp HOMA IR indekso ir adiponektino - didėjant HOMA IR indeksui, mažėja adiponektino kiekis kraujyje (r = - 0,37, p = 0,008). Tarp PASI ir kitų tirtų analičių tiesioginio ryšio nenustatyta.
4 lentelė. IL - 6, IL - 17 kiekio kraujo serume ir KMI rezultatai pagal pilną GTM išvadą.
Analitė GTM išvada N Mediana [25 – 75%] p reikšmė
IL – 6, pg/ml Norma 44 24,735 [0,220 – 112,248] p = 0,205 SGN 3 0,00 [0,00 – 11,89] GTS 5 4,94 [1,845 – 49,015] 2 t. CD 11 16,566 [0,00 – 26,24] IL – 17, pg/ml Norma 45 0,00 [0,00 – 45,35] p = 0,206 SGN 3 0,00 [0,00 – 0,00] GTS 5 0,00 [0,00 – 25,94] 2 t. CD 10 0,00 [0,00 – 0,00] KMI, kg/m2 Norma 47 29,24 [24,90 – 34,40] p = 0,022 SGN 3 26,00 [20,31 – 35,62] GTS 5 33,31 [31,98 – 43,07] 2 t. CD 17 32,90 [31,85 – 36,67] Kruskal Wallis testas
12. 3. Angliavandenių ir lipidų apykaitos sutrikimų prognozavimo prognostinių
veiksnių nustatymas
12. 3. 1. AAS prognozavimo prognostinių veiksnių nustatymas
Šio tyrimo II etapo metu, atlikus pakartotinį GTM nesergantiems 2 t. CD, AAS naujai nustatyti 4 dalyviams: po vieną SGN ir 2 t. CD bei dviems pacientams GTS. AAS pasiskirstymas tarp abiejų etapų pateiktas 1 diagramoje. II etapo metu įvertinus MS kriterijus, MS naujai nustatytas 7 tiriamiesiems. Šio etapo metu MS nustatytas 64,4% dalyvių, statistiškai reikšmingo MS dažnio skirtumo tarp vyrų ir moterų nenustatyta (p = 0,572). Stebint nagrinėtų kintamųjų dinamiką, KMI padidėjo 54,8%, sumažėjo 43,8%, 1,4% tiriamųjų nepasikeitė; liemens apimtis 45,8% tiriamųjų sumažėjo ir padidėjo bei 8,3% nepasikeitė, tačiau statistiškai reikšmingo pokyčio nenustatyta (p > 0,05). Pakartotinai įvertinus PASI balą, nustatytas statistiškai reikšmingas (p < 0,001) pokytis: vidutiniškai II etapo dalyvių PASI sumažėjo 7,068 balo.
1 diagrama. AAS pasiskirstymas tarp I ir II etapo dalyvių.
Naudojant logistinę regresiją buvo ieškota AAS ir MS prognozavimo prognostinių veiksnių. Kadangi tiriamųjų, kuriems GTM pakito buvo tik 7, statistiškai reikšmingų prognoztinių veiksnių AAS progresavimui rasti nepavyko (p > 0,05). Remiantis binarinės logistinės regresijos analize galime prognozuoti, kad tiriamajam pasenus metais, nepriklausomai nuo lyties, šansų santykis [95% PI], kad išsivystys MS, padidėja 1,066[1,024-1,111]. Remiantis ROC (Receiver operating characteristic) kreive (1 pav.) gautas slenkstinis amžius – 40,0 metų, t.y. > 40 metų amžiaus buvo 18 (54,4%) pacientų, kuriems ne diagnozuotas MS ir 39 (97,5%), kuriems jis diagnozuotas (p < 0,001). Remiantis binarine logistine regresine analize galima prognozuoti, kad MS ŠS[95% PI] esant >40 metų amžiui yra 32,5[3,98 – 265,367] didesnis. 46 4 3 18 42 5 7 19 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Norma SGN GTS 2 tipo CD I etapas II etapas
1. Pav. ROC kreivė slenkstinei amžiaus reikšmei prognozuoti, atsižvelgiant į MS dažnį tyrimo pradžioje.
Plotas po kreive 71,5%, jautrumas – 97,5%, specifiškumas – 46,0%.
Kitas nagrinėtas prognoztinis veiksnys buvo sirgimo žvyneline trukmė. Naudojant binarinės logistinės regresiją galima prognozuoti, jog su kiekvienais prisidedančiais sirgimo metais ŠS išsivystyti MS padidėja 1,054[1,011 – 1,098]. Remiantis ROC kreive (2 pav.) slenkstinė sirgimo trukmė buvo 19 metų, t.y. ilgiau nei 19 metų sergančių žvyneline pacientų, kuriems nustatytas MS, buvo 32 (76,2%), o trumpiau nei 19 metų sergančiųjų, kuriems nustatytas MS, buvo 15 (48,4%) (p = 0,014). Pagal gautus rezultatus galima prognozuoti, jog MS ŠS[95% PI], esant ilgesnei nei 19 metų sirgimo žvyneline trukmei, yra 3,413[1,255 – 9,280] didesnis.
2. Pav. ROC kreivė slenkstinei sirgimo žvyneline trukmei prognozuoti, atsižvelgiant į MS dažnį.
Plotas po kreive 67,8%, jautrumas – 70%, specifiškumas 57,6%.
Taip pat kaip prognoztinis veiksnys buvo nagrinėtas KMI. Nustatyta, jog KMI esant >27,59 kg/m2 galimybė išsivystyti MS yra 18,900[5,435 – 65,726] karto didesnė nei esant mažesniam KMI (p < 0,05).
Remiantis daugiaveiksnės binarinės logistinės regresijos analizės modeliu (modelis teisingai prognozuoja 73,8%, Negerlkerke r2 = 0,344) galima prognozuoti, jog esant ilgesnei nei 19 metų sirgimo žvyneline trukmei, didesniam nei 17,5 ng/ml leptino bei mažesniam nei 8656,75 ng/ml adiponektino kiekiui yra didžiausia tikimybė išsivystyti MS, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline. Binarinės logistinės regresijos analizės modelis pateiktas 4 lentelėje.
4 lentelė. Binarinės logistinės regresijos analizės modelis
Regresoriai ŠS [95% PI] p reikšmė
Sirgimo žvyneline trukmė > 19 metų 3,108 [9,922 – 10,470] p = 0,067 Leptino kiekis > 17,5 ng/ml 4,014 [1,187 – 13,566] p = 0,025 Adiponektino kiekis < 8656,75 ng/ml 5,906 [1,143 – 30,524] p = 0,034
Konstanta 0,337 p = 0,049
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Pastaraisiais metais atliekama vis daugiau tyrimų, nagrinėjančių psoriazės ir metabolinių sutrikimų ryšį, tačiau anksčiau panašių tyrimų šia tema Lietuvoje nebuvo atlikta. Šio darbo tikslas buvo įvertinti angliavandenių apykaitos sutrikimų ir metabolinio sindromo dažnį ir veiksnius, leidžiančius prognozuoti šių būklių progresavimą asmenims, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline.
Atlikus šį tyrimą nustatytas AAS dažnis buvo 36,11%, o 54,79% dalyvių buvo nustatytas MS. Remiantis neseniai atliktais tyrimais, MS dažnis tarp sergančiųjų vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze svyruoja tarp 40% ir 65% [15, 39,40]. Nors dalyje tyrimų galima rasti statistiškai reikšmingą AAS ir MS pasiskirstymą tarp lyčių, šiame tyrime tai rasta nebuvo [42].
Nagrinėjant anksčiau atliktus tyrimus pastebėta, jog žvyneline sergantys pacientai, kuriems nustatytas MS, pasižymi žemesniu adiponektino kiekiu [3,5-8,16-26]. Šitą teoriją patvirtina ir šis tyrimas. Radome neigiamą koreliaciją tarp HOMA IR indekso ir adiponektino, kas patvirtina, jog adiponektinas prisideda prie rezistentiškumo insulinui mažinimo. Šią koreliaciją taip pat patvirtina ir Li X bei kolegų atliktas tyrimas [48].
Šiuo metu yra žinoma, jog kitas adipokinas – leptinas – prisideda prie MS išsivystymo. Šį teiginį patvirtina ir Frühbeck G. su bendraautoriais bei kiti tyrimai, kuriose aprašomas statistiškai didesnis leptino kiekis sergant AAS [17,18,23,40]. Taip pat šiame tyrime aukštesnis leptino kiekis buvo nustatytas sergantiems AAS/2 t. CD lyginant su nesergančiais. Tačiau, dalyje tyrimų rasta teigiama koreliacija tarp leptino kiekio ir KMI bei leptino ir PASI, tačiau mūsų tyrime šie ryšiai nebuvo rasti [8,16,38,40,45,46]. Tai galėjo lepti pagerėjusi žvynelinės priežiūra ir efektyviai koreguotas gydymas. Taip pat Chen Y ir kt. nurodo, jog hiperleptinemija buvo statistiškai reikšmingai dažniau nustatyta moterims nei vyrams (p < 0,001), tačiau šiame tyrime skirtumo tarp lyčių nenustatyta [49].
Paskutinis šio tyrimo uždavinys buvo nustatyti prognoztinius AAS ir MS veiksnius. Tirti veiksniai buvo tiriamųjų amžius, lytis, PASI balas, amžius, kada prasidėjo žvynelinė, sirgimo žvyneline trukmė ir KMI. Bilir B. E. 2016 metais atliktame tyrime nustatyta, jog nutukimas ir žemas adiponektino kiekis yra svarbūs prognoztiniai veiksniai, lemiantys AAS išsivystymą [30]. Mūsų tyrimo reikšmingų
amžiui, yra 32,5[3,98 – 265,367] didesnis. Šį amžių kaip prognoztinį veiksnį patvirtina ir Zindancı I et al. [9].
Kitas nagrinėtas prognoztinis veiksnys buvo sirgimo žvyneline trukmė. Naudojant binarinės logistinės regresiją galima prognozuoti, jog su kiekvienais prisidedančiais sirgimo metais ŠS išsivystyti MS padidėja 1,054[1,011 – 1,098]. Pagal gautus rezultatus galima prognozuoti, jog MS ŠS[95% PI], esant ilgesnei nei 19 metų sirgimo žvyneline trukmei, yra 3,413[1,255 – 9,280] didesnis. Literatūroje sirgimo trukmė kaip prognoztinis veiksnys aprašomas skirtingai. Milčić D ir kt. ir dalis kitų tyrėjų trukmę patvirtina kaip savarankišką prognoztinį veiksnį, tačiau anksčiau minėtas Zindancı I et al. jį neigia [9,11,13]. Vieninga nuomonė nerasta ir dėl ligos sunkumo. Šio tyrimo metu PASI balas kaip prognoztinis veiksnys nustatytas nebuvo, tačiau Gisondi ir kt. bei Goolam Mahyoodeen ir kt. aprašo ligos sunkumą, įvertintą PASI balu, kaip savarankišką prognoztinį veiksnį [34,50].
Kaip prognoztiniai AAS ir MS veiksniai šiame tyrime buvo tirti ir adipokinai. Nustatyta, jog didžiausia tikimybė išsivystyti MS, yra žvynelinės sirgimo trukmei esant ilgesnei nei 19 metų, didesniam nei 17,5 ng/ml leptino bei mažesniam nei 8656,75 ng/ml adiponektino kiekiui. Šiuos veiksnius tyrė ir Irano mokslininkai Yosaee ir kt., kurie kaip individualius MS prognoztinius veiksnius nustatė leptino kiekį >8,1 ng/ml kai ŠS [95% PI] yra 0,66[0,57 – 0,75] ir adiponektino kiekį <5750 ng/ml 0,73[0,65 – 0,81] [51].
Apibendrinant, tyrimų rezultatai nenurodo vieningos nuomonės dėl žvynelinės ir metabolinių sutrikimų ryšio bei jų progreso prognozavimo veiksnių, sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline, todėl yra reikalingi papildomi tyrimai, galintys atsakyti į šiuos klausimus.
14. IŠVADOS
1. Nustatytas AAS dažnis vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams yra 36,99%.
2. Nustatytas metabolinio sindromo dažnis vidutinio sunkumo ir sunkia žvynelinės forma sergantiems pacientams yra 54,79%.
3. Vertinant pagal HOMA IR vidurkį nustatyta, kad asmenys, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline, turi išreikštą atsparumą insulinui.
4. Nustatytas statistiškai reikšmingai mažesnis adiponektino ir didesnis leptino kiekis tiriamųjų grupėje su nustatytu AAS/2 t. CD, kai p < 0,05. Nustatyta, jog sergančiųjų AAS/2 t. CD yra statistiškai reikšmingai didesnis KMI nei nesergančiųjų, kai p < 0,05. Ryšio tarp IL – 6, IL – 17 ir AAS nustatyta nebuvo.
5. Šio tyrimo metu nepavyko nustatyti statistiškai reikšmingų prognoztinių veiksnių, leidžiančių prognozuoti AAS progresavimą. Naudojant dvinarę logistinę regresiją nustatyta, jog MS progresavimą prognozuoja ilga sirgimo žvyneline trukmė (>19 m.), vyresnis amžius (>40 m.), KMI (>27,59 kg/m2), kai p < 0,05. Naudojant daugianarę logistinę regresiją nustatytas daugialypis veiksnys yra ilgesnė nei >19 metų sirgimo žvyneline trukmė, didesnis nei 17,5 ng/ml leptino bei mažesnis nei 8656,75 ng/ml adiponektino kiekis, kai p < 0,05.
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Apibendrinant, tai pirmasis tyrimas Lietuvoje, kurio metu buvo ieškota AAS, MS ir dislipidemijos dažnio bei jų prognoztinių veiksnių sergant vidutinio sunkumo ir sunkia žvyneline. Kadangi vis daugiau studijų patvirtina žvynelinės ir angliavandenių bei lipidų sutrikimų ryšį, galintį lemti širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, yra būtina multidisciplininė paciento, sergančio žvyneline, priežiūra.
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Augustin M, Schaefer I, Rustenbach SJ, Zimmer L: Prevalence of Skin Diseases in a Cohort of 48,665 Employees in Germany. Dermatology 2008;217(2):169-172.
2. Basko Plluska JL, Petronic Rosic V. Psoriasis: epidemiology, natural history, and differential diagnosis. Psoriasis: Targets and Therapy 2012; 2:67-76.
3. Coimbra S, Catarino C, Santos-Silva A. The triad psoriasis-obesity-adipokine profile. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2016.
4. Voiculescu VM, Lupu M, Papagheorghe L, Giurcaneanu C, Micu E. Psoriasis and Metabolic Syndrome--scientific evidence and therapeutic implications. J Med Life. 2014;7(4):468-71 5. Toan N, Van Hoan N, Cuong D, Dung N, Dung P, Hang N et al. Adipose tissue-derived cytokines
and their correlations with clinical characteristics in Vietnamese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2018;10(1).
6. Li X, Zhao Y, Jin Y, Zhang T, Chang X, Liao S et al. Associations between serum adipocytokines and glycemic tolerance biomarkers in a rural Chinese population. PLOS ONE. 2017;12(8):e0182273.
7. Lean M, Malkova D. Altered gut and adipose tissue hormones in overweight and obese individuals: cause or consequence?. International Journal of Obesity. 2015;40(4):622-632. 8. Ghantous C, Azrak Z, Hanache S, Abou-Kheir W, Zeidan A. Differential Role of Leptin and
Adiponectin in Cardiovascular System. International Journal of Endocrinology. 2015;2015:1-13. 9. Zindancı I, Albayrak O, Kavala M, Kocaturk E, Can B, Sudogan S et al. Prevalence of Metabolic
Syndrome in Patients with Psoriasis. The Scientific World Journal. 2012;2012:1-5.
10. Fanning E, O’Shea D. Genetics and the metabolic syndrome. Clinics in Dermatology. 2018;36(1):9-13.
11. Itani S, Arabi A, Harb D, Hamzeh D, Kibbi A. High prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis in Lebanon: a prospective study. International Journal of Dermatology. 2016;55(4):390-395.
12. Gelfand J, Yeung H. Metabolic Syndrome in Patients with Psoriatic Disease. The Journal of Rheumatology Supplement. 2012;89(0):24-28.
13. Milčić D, Janković S, Vesić S, Milinković M, Marinković J, Ćirković A et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based cross-sectional study. Anais
15. Stefanadi E, Dimitrakakis G, Antoniou C, Challoumas D, Punjabi N, Dimitrakaki I et al. Metabolic syndrome and the skin: a more than superficial association. Reviewing the association between skin diseases and metabolic syndrome and a clinical decision algorithm for high risk patients. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2018;10(1).
16. Surendar J, Mohan V, Rao MM, et al. Increased levels of both Th1 and Th2 cytokines in subjects with metabolic syndrome (CURES-103). Diabetes Technol Ther. 2011;13:477-482.
17. Vega G, Grundy S. Metabolic Risk Susceptibility in Men Is Partially Related to Adiponectin/Leptin Ratio. Journal of Obesity. 2013;2013:1-9.
18. Frühbeck G, Catalán V, Rodríguez A, Ramírez B, Becerril S, Salvador J et al. Adiponectin-leptin Ratio is a Functional Biomarker of Adipose Tissue Inflammation. Nutrients. 2019;11(2):454. 19. Srikanthan K, Feyh A, Visweshwar H, Shapiro J, Sodhi K. Systematic Review of Metabolic
Syndrome Biomarkers: A Panel for Early Detection, Management, and Risk Stratification in the West Virginian Population. International Journal of Medical Sciences. 2016;13(1):25-38. 20. Kaur S, Zilmer K, Leping V, Zilmer M. Comparative study of systemic inflammatory responses
in psoriasis vulgaris and mild to moderate allergic contact dermatitis. Dermatology 2012; 225: 54–61.
21. Nakajima H, Nakajima K, Tarutani M, Morishige R, Sano S. Kinetics of circulating Th17 cytokines and adipokines in psoriasis patients. Arch Dermatol Res 2011; 303: 451–455.
22. Rajappa M, Rathika S, Munisamy M, Chandrashekar L, Thappa DM. Effect of treatment with methotrexate and coal tar on adipokine levels and indices of insulin resistance and sensitivity in patients with psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 69–76.
23. Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D, Goulis D. Serum Leptin, Resistin, and Adiponectin Concentrations in Psoriasis: A Meta-Analysis of Observational Studies. Dermatology. 2017;233(5):378-389.
24. Gradidge P. Factors associated with obesity and metabolic syndrome in ageing black South African women. Global Health Action. 2017;10(1):1359922.
25. Mori S, Shiraishi A, Epplen K, Butcher D, Murase D, Yasuda Y et al. Characterization of skin function associated with obesity and specific correlation to local/systemic parameters in American women. Lipids in Health and Disease. 2017;16(1).
26. Frühbeck G, Catalán V, Rodríguez A, Ramírez B, Becerril S, Salvador J et al. Involvement of the leptin-adiponectin axis in inflammation and oxidative stress in the metabolic syndrome. Scientific Reports. 2017;7(1).
27. Tarptautinė diabeto federacija. Prieiga internete: https://idf.org.
29. Fitzgerald R, Sadlier M, Connolly M, Tobin A. Psoriasis and insulin resistance: a review. Journal of Diabetes Research and Clinical Metabolism. 2014;3(1):3.
30. Bilir B, Güldiken S, Tunçbilek N, Demir A, Polat A, Bilir B. The effects of fat distribution and some adipokines on insulin resistance. Endokrynologia Polska. 2015.
31. Marčiukaitienė IO. Klinikiniai žvynelinės poţymiai ir gydymas. Gydymo menas, 2006(6): 26-29.
32. Jensen P, Skov L. Psoriasis and Obesity. Dermatology. 2016;232(6):633-639.
33. Hashim T, Ahmad A, Chaudry A, Khouzam R. Psoriasis and Cardiomyopathy: A Review of the Literature. Southern Medical Journal. 2017; 110(2): 97-100.
34. Petraškienė R, Valiukevičienė S, Macijauskienė J. Associations of the quality of life and psychoemotional state with sociodemographic factors in patients with psoriasis. Medicina. 2016;52(4):238-243.
35. Xu X, Su L, Gao Y, Ding Y. The Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Related Metabolic Comorbidities Was Associated with Age at Onset of Moderate to Severe Plaque Psoriasis: A Cross-Sectional Study. PLoS One. 2017 Jan 18; 12(1): e0169952.
36. Trayhurn P. Hypoxia and Adipocyte Physiology: Implications for Adipose Tissue Dysfunction in Obesity. Annual Review of Nutrition. 2014;34(1):207-236.
37. Owei I, Umekwe N, Provo C, Wan J, Dagogo-Jack S. Insulin-sensitive and insulin-resistant obese and non-obese phenotypes: role in prediction of incident pre-diabetes in a longitudinal biracial cohort. BMJ Open Diabetes Research & Care. 2017;5(1):e000415.
38. Emre S, Metin A, Demirseren DD, Kilic S, Isikoglu S, Erel O. The relationship between oxidative stress, smoking and the clinical severity of psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27(3):370-e375.
39. Langan S, Seminara N, Shin D, Troxel A, Kimmel S, Mehta N et al. Prevalence of Metabolic Syndrome in Patients with Psoriasis: A Population-Based Study in the United Kingdom. Journal of Investigative Dermatology. 2012;132(3):556-562.
40. Coban M, Tasli L, Turgut S, Özkan S, Ata M, Akın F. Association of Adipokines, Insulin Resistance, Hypertension and Dyslipidemia in Patients with Psoriasis Vulgaris. Annals of Dermatology. 2016;28(1):74.
41. Med. J. Cairo Univ. Psoriasis and Insulin Resistance. 2010;78(12):565-571.
42. Danielsen K, Wilsgaard T, Olsen A, Eggen A, Olsen K, Cassano P et al. Elevated odds of metabolic syndrome in psoriasis: a population-based study of age and sex differences. British
43. Goolam Mahyoodeen N, Crowther N, Snyman T, Pillay L, Tikly M. High burden of the metabolic syndrome and its component disorders in South Africans with psoriasis. International Journal of Dermatology. 2018;58(5):557-562.
44. Vachatova S, Andrys C, Krejsek J, Salavec M, Ettler K, Rehacek V et al. Metabolic Syndrome and Selective Inflammatory Markers in Psoriatic Patients. Journal of Immunology Research. 2016; 2016:1-8.
45. Pina T, Genre F, Lopez-Mejias R, Armesto S, Ubilla B, Mijares V et al. Relationship of Leptin with adiposity and inflammation and Resistin with disease severity in Psoriatic patients undergoing anti-TNF-alpha therapy. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2015;29(10):1995-2001.
46. Oh Yj, Lim HM, Choi JH, Lee JW, Kim NI. Serum Leptin and Adiponectin Levels in Korean Patients with Psoriasis. J Korean Med Sci. 2014; 29(5): 729-734.
47. Jasaitienė D., Marčiukaitienė I.O., Valiukevičienė S., Bylaitė M. Žvynelinės sisteminio gydymo ir fototerapijos metodika. Metodinės rekomendacijos. Kaunas; 2010.
48. Li X, Zhao Y, Jin Y, Zhang T, Chang X, Liao S, et al. Associations between serum adipocytokines and glycemic tolerance biomarkers in a rural Chinese population. PLoS ONE. 2017; 12(8): e0182273.
49. Chen Y, Wu C, Shen J, Chu S, Chen C, Chang Y et al. Psoriasis Independently Associated With Hyperleptinemia Contributing to Metabolic Syndrome. Archives of Dermatology. 2008;144(12). 50. Gisondi P, Fostini A, Fossà I, Girolomoni G, Targher G. Psoriasis and the metabolic syndrome.
Clinics in Dermatology. 2018;36(1):21-28.
51. Nakhwa Y, Rashmi R, Basavaraj K. Dyslipidemia in Psoriasis: A Case Controlled Study. International Scholarly Research Notices. 2014:1-5.
