1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VIDAUS LIGŲ KLINIKA
ŪMINIŲ IR LĖTINIŲ PANKREATITŲ KLINIKINĖS EIGOS IR
LABORATORINIŲ BEI INSTRUMENTINIŲ TYRIMŲ KORELIACIJA
Baigiamasis magistro darbas
Darbo autorius: Ugnė Marcinkutė
Darbo vadovas: Prof. habil. dr. A. Naudžiūnas
2
TURINYS
1. TITULINIS LAPAS……….………..1
2. TURINYS…....…………..………...2
3. SANTRAUKA (LIETUVIŲ IR ANGLŲ KALBA)……....……...……….…….………3
4. PADĖKA………..………..5
5. INTERESŲ KONFLIKTAS………....………..……….…………...……….5
6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS………..……..………5
7. SANTRUMPOS ……….………...…….……….………...6
8. SĄVOKOS………..………...7
9. ĮVADAS………..………...8
10. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI………..……….…………...9
11. LITERATŪROS APŽVALGA……….…....……….…….10 11. 1 ŪP epidemiologija ir etiologija………..10 11. 2 ŪP diagnostika……….………...….………...10 11. 3 ŪP laboratoriniai tyrimai…...….………...…….……….……...11 11. 4 LP epidemiologija ir etiologija……....………...……….……...12 11. 5 LP diagnostika ir eiga…….………...……...………...……….…..…13 11. 6 LP laboratoriniai tyrimai……….….……...………...………...………...14
12. TYRIMO METODIKA IR METODAI…….……….………15
12. 1 Tyrimo organizavimas ir objektas…….……….…15
12. 2 Tyrimo metodika……….……….…..15
12. 3 Statistinė duomenų analizė……….………....……….……...17
3
3. SANTRAUKA
Autorius: Ugnė Marcinkutė
Darbo pavadinimas: Ūminių ir lėtinių pankreatitų klinikinės eigos ir laboratorinių bei instrumentinių
tyrimų koreliacija.
Tikslas: Nustatyti priklausomybę tarp ūminių (ŪP) ir lėtinių (LP) pankreatitų klinikinės eigos sunkumo ir
pagrindinių laboratorinių bei instrumentinių tyrimų rezultatų.
Uždaviniai: Nustatyti ryšį tarp: laboratorinių tyrimų (α-amilazės, C-reaktyvinio baltymo (CRB)) ir ŪP bei
LP klinikinės eigos sunkumo; α-amilazės kiekio kraujyje ir kasos nekrozės dydžio, nustatyto kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimo metu; α-amilazės ir uždegiminių rodiklių (leukocitų ir CRB) kiekio kraujyje, sergant ŪP ir LP.
Metodai ir tyrimo dalyviai: Atlikta retrospektyvinė 2016 m LSMU Kauno Klinikų Gastroenterologijos ir
Chirurgijos skyriuose gydytų ŪP ir LP sirgusių pacientų ligos istorijų analizė. Į tyrimą buvo įtraukti 137 pacientai sirgę ŪP ir 92 LP. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS Statistics 17.0“.
Rezultatai: Iš 137 sirgusiųjų ŪP, lengvas ŪP nustatytas 25,5% (n=35), vidutinio sunkumo 56,2% (n=77),
sunkus 18,2% (n=25) tiriamųjų. Nustatyti didesni α-amilazės kiekiai esant vidutiniam ir sunkiam ŪP, lyginant su lengvu ŪP (p < 0,001). Gauta teigiama koreliacija (rs=0,238, p=0,005) tarp α-amilazės ir ŪP
sunkumo laipsnio. Kasos nekrozė nustatyta 27% atvejų, koreliacija tarp α-amilazės ir kasos nekrozės dydžio negauta. Koreliacijos tarp α-amilazės ir leukocitų bei CRB kiekio taip pat negauta. Nustatyti didžiausi CRB kiekiai esant sunkiam ŪP ir mažiausi esant lengvam ŪP, tarp ŪP sunkumo grupių nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai (p<0,001). Gauta teigiama koreliacija (rs=0,380, p<0,001) tarp CRB ir ŪP sunkumo
laipsnio. LP sirgo 92 pacientai, A (lengvos) stadijos LP nustatytas 8,7% (n=8), B (vidutinio sunkumo) 63,0% (n=58), C (sunkus) 28,3% (n=26) tiriamųjų. Gauta neigiama koreliacija (rs= -0,502, p<0,001) tarp
α-amilazės ir LP sunkumo laipsnio. Gautos teigiamos koreliacijos tarp α-amilazės ir CRB kiekio (r=0,234, p=0,025) bei tarp α-amilazės ir leukocitų kiekio (r=0,212, p=0,042).
Išvados: Esant ŪP gautas silpnas teigiamas (rs=0,238), o LP vidutinio stiprumo neigiamas (rs= -0,502)
ryšys tarp α-amilazės kiekio ir pankreatitų klinikinės eigos sunkumo. Gauta vidutinio stiprumo koreliacija tarp ŪP sunkumo laipsnio ir CRB (rs=0,380), sergant LP tokio ryšio negauta. Amilazės kiekis kraujyje
4
3. ABSTRACT
Author: Ugnė Marcinkutė
Title: Correlation between Clinical Course, Laboratory and Imagining Test Results of Acute and Chronic
Pancreatitis.
Aim: To evaluate relations between clinical course, laboratory and imagining test results in patients with
acute and chronic pancreatitis.
Objectives: To determine relations between: laboratory tests (α-amylase, C-reactive protein (CRP)) and
clinical course of acute (AP) and chronic (CP) pancreatitis; amount of α-amylase in the blood and pancreatic necrosis, identified in computed tomography (CT); α-amylase and inflamatory markers (leukocyte count and CRP) in patients with AP and CP.
Methods and participants: A retrospective study was performed in Hospital of Lithuanian University of
Health Sciences Kaunas Clinics. Medical records from 2016 of patients who received pancreatitis treatment in Departments of Gastroenterology and Surgery were analyzed. 137 of these cases were AP and 92 – CP. Statistical analysis was performed with „IBM SPSS Statistics 17.0“.
Results: Out of 137 AP cases, 25,5% (n=35) were diagnosed with mild, 56,2% (n=77) – moderate and
18,2% (n=25) – severe AP. Higher amounts of α-amylase were found in cases of moderate and severe AP, p<0,001. A positive correlation (rs=0,238, p=0,005) was found between α-amylase and severity of AP.
Pancreatic necrosis was found in 27% of the cases, no correlation was found with α-amylase. No relations were found between amounts of α-amylase, CRP and leukocyte count. Highest amounts of CRP were found in cases of severe AP and lowest – in mild AP (p<0,001). A positive correlation (rs=0,380, p<0,001) was
found between CRP and severity of AP. Out of 92 CP cases, 8,7% (n=8) were diagnosed with Grade A (mild), 63,0% (n=58) – Grade B (moderate) and 28,3% (n=26) – Grade C (severe) CP. A negative correlation (rs= -0,502, p<0,001) was found between α-amylase and severity of CP. Positive correlations
were found between α-amylase and CRP (r=0,234, p=0,025) as well as between α-amylase and leukocyte count (r=0,212, p=0,042).
Conclusions: Correlation between amount of α-amylase and severity of pancreatitis was weak and positive
in cases of AP (rs=0,238), moderate and negative in cases of CP (rs= -0,502). A positive correlation of
moderate strength was found between CRB and severity of AP (rs=0,380), in cases of CP such relationship
5
4. PADĖKA
Už pagalbą, ruošiant šį darbą, noriu padėkoti darbo vadovui Prof. habil. dr. A. Naudžiūnui.
5. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
7. SANTRUMPOS
Sistolinis AKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas LP – lėtinis pankreatitas
ŪP – ūminis pankreatitas CRB – C-reaktyvinis baltymas
100 tūkst. gyv – šimtas tūkstančių gyventojų
LSMU KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos VPAE – viršutinio pilvo aukšto echoskopija
UG – ultragarsinis tyrimas
EUS – endoskopinis ultragarsinis tyrimas
MRT – magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija KT – kompiuterinės tomografijos tyrimas
7
8. SĄVOKOS
α-Amilazė – angliavandenių metabolizme dalyvaujantis fermentas, kurio koncentracijos kraujyje
padidėjimas gali būti siejamas su ūminiu pankreatitu.
Epigastris – viršutinės pilvo dalies sritis, kuri apima plotą nuo bambos iki krūtinkaulio kardinės ataugos. Koreliacija – dviejų ar daugiau dydžių, reiškinių ar procesų tarpusavio priklausomybė.
Peripankreatiniai – esantys aplink kasą.
8
9. ĮVADAS
Šiuolaikiniame pasaulyje ūminis bei lėtinis pankreatitai yra vis didėjanti problema. Nepaisant daugybės mokslinių tyrimų etiologijai, diagnostikai bei efektyviausiam gydymui nustatyti, ligos pasireiškimas tik didėja. Įvairių šalių duomenys skiriasi, tačiau pasaulyje sergamumas ūminiu pankreatitu (ŪP) varijuoja nuo 13 iki 45 atvejų 100 tūkst. gyventojų, lėtiniu pankreatitu (LP) – nuo 5 iki 12 atvejų 100 tūkst. gyventojų [1]. Europoje skaičiai dar įvairesni – sergamumas ŪP yra nuo 4,6 iki 100 atvejų 100 tūkst. gyventojų [2], LP – nuo 4 atvejų 100 tūkst. gyv. Jungtinėje Karalystėje iki 13,4 atvejų 100 tūkst. gyv. Suomijoje [3]. Lietuvoje šių ligų dažnis taip pat didėja, skiriamos vis didesnė lėšos jomis sergančių pacientų gydymui. ŪP yra grėsminga problema ne tik todėl, kad pasitaiko vis dažniau, reikalauja daug medicininių resursų, bet ir yra pavojingas gyvybei - remiantis epidemiologinėmis studijomis, mirštamumas nuo ŪP siekia 1,4-4,2% [4], o esant kasos nekrozei mirtingumas išauga keletą kartų. Nors LP pasireiškia rečiau, tačiau ryškiai sumažina pacientų gyvenimo kokybę [1], todėl taip pat yra labai aktuali problema.
Ūminio pankreatito diagnostika nėra sudėtinga, nes naudojami aiškūs visuotinai priimti standartai – 2012 m. Atlantos kriterijai, tačiau ligos eigos prognozė kelia sunkumų. ŪP sunkumui nuspėti bandyta naudoti daug įvairių pavienių prognostinių žymenų, taip pat kuriamos vis naujos skalės, kurios palengvintų medikų darbą ir padėtų anksčiau parinkti reikiamą gydymo taktiką, tačiau universalus žymuo ar vertinimo skalė dar neatrasti. Priešingai nei ŪP, diagnozuoti LP pradinėse stadijose yra sudėtinga [5]. Vėlesnėse stadijose LP klinikinei eigai nustatyti vertinama endokrininė ir egzokrininė kasos funkcija, taip pat kasos fermentai bei uždegiminiai kraujo rodikliai.
9
10. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Nustatyti priklausomybę tarp ūminių ir lėtinių pankreatitų klinikinės eigos sunkumo ir pagrindinių laboratorinių bei instrumentinių tyrimų rezultatų.
Uždaviniai:
1. Nustatyti ryšį tarp laboratorinių tyrimų (α-amilazės, C-reaktyvinio baltymo (CRB)) ir ūminio bei lėtinio pankreatito klinikinės eigos sunkumo.
2. Nustatyti ryšį tarp kasos fermento α-amilazės kiekio kraujyje ir kasos nekrozės dydžio, nustatyto kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimo metu.
10
11. LITERATŪROS APŽVALGA
11.1 ŪP epidemiologija ir etiologija
ŪP yra grįžtamas ūmus fermentinės kilmės kasos audinio uždegimas, kuris gali paveikti vien tik kasą arba pažeisti ir peripankreatinius audinius bei kitas organų sistemas [6]. Ši liga gali varijuoti nuo lengvos eigos, kuomet pasveikstama gana greitai ir mirštamumo praktiškai nebūna, iki vidutinės bei sunkios, kuomet atsiradus organų nepakankamumui ar infekuotai nekrozei, mirštamumas pasiekia 30% atvejų, o Lietuvos duomenimis net iki 43 proc. sunkaus ŪP atvejų [7,8].
Laikui bėgant, ŪP tampa viena pagrindinių gastrointestinalinio trakto ligų daugelyje pasaulio regionų, įskaitant Europą, Aziją bei Šiaurės Ameriką [9,10]. 2017 m. S.E. Roberts ir kiti publikavo darbą, kuriame atliko stuktūrizuotą ŪP paplitimo ir etiologijos studiją, kuri rėmėsi 1989-2015 m. duomenimis iš 51 Europos šalies. Pagal gautus rezultatus, ŪP paplitimas svyravo nuo 4,6 iki 100 atvejų 100 tūkst. gyventojų, atitinkamai didesnis jis buvo Rytų Europoje bei Šiaurės Europoje. Iš 20 studijų, kurios nurodė ŪP paplitimo tendencijas, visos, išskyrus 3, parodė paplitimo didėjimą bėgant metams (paplitimo didėjimo mediana 3,4% per metus, intervalas nuo – 0,4% iki 73%) [2].
ŪP pasireiškimui didėjant, vis didesnis dėmesys kreipiamas jo etiologijai. ŪP gali sukelti vaistai, infekcijos, metabolinės priežastys (hiperkalcemija ir hiperparatiroidizmas ir kt.), invazinės procedūros, pilvo trauma, tačiau dažniausios to priežastys pasaulyje – tulžies akmenys bei alkoholis, kurie kartu sudaro apie 60-80% atvejų [2,11]. Jau minėtoje S.E. Roberts ir kitų atliktoje metanalizėje, kurioje nagrinėtas ir ŪP etiologijos paplitimas pagal regioną Europoje, nustatyta, kad ŪP etiologija – alkoholis:tulžies akmenys:kita ir idiopatinė kilmė (procentais) pasiskirstė sekančiai: šiaurės Europa (24:39:37), vakarų Europa (33:39:27), rytų Europa (40:33:26), pietų Europa (20:52:28) [2].
11.2 ŪP diagnostika
11 ŪP radiniai KT su kontrastu, MRT ar UG. Pagal šią klasifikaciją, ŪP skirstomas į tris stadijas: 1) lengvas – kuomet nėra vietinių ir sisteminių komplikacijų bei organų nepakankamumo, 2) vidutinio sunkumo – kuomet yra mažiau nei 48h trunkantis organų nepakankamumas arba vietinės ir sisteminės komplikacijos, 3) sunkus – kai yra daugiau nei 48h trunkantis organų nepakankamumas bei vietinės ar sisteminės komplikacijos.
Nuo ŪP sunkumo priklauso gydymo taktika, todėl siekiama kuo anksčiau ir paprasčiau nuspėti ligos eigą. „Jau keli dešimtmečiai vyksta optimalių ŪP prognostinių žymenų paieška, t. y. naudojant įvairius rodiklius, stengiamasi nuspėti, koks – lengvas, vidutinis ar sunkus ŪP – vystysis konkrečiam pacientui [8]”. Iškyla problema, nes dauguma prognostinių skalių, pavienių ŪP žymenų vis dar negali tiksliai nuspėti ligos prognozės bei jos baigčių ligos pradžioje.
11.3 ŪP laboratoriniai tyrimai
Prognostiniai žymenys, kurie naudojami ŪP diagnostikai bei prognozei nustatyti, skirstomi į pavienius žymenis bei klinikines ir radiologines skales. Vienas seniausių ir diagnostikai plačiai naudojamų žymenų yra α-amilazė – kasos acinarinių ląstelių bei seilių liaukų gaminamas fermentas. Šis tyrimas labai plačiai naudojamas, nes yra pigus, visur prieinamas ir turi ilgametes naudojimo medicininėje praktikoje tradicijas. Naujesnė mokslinė literatūra pirmenybę ŪP diagnostikoje teikia kitam kasos fermentui – lipazei, dėl didesnio jo jautrumo ir specifiškumo [13], tačiau α-amilazė išlieka plačiai naudojamu laboratoriniu ŪP diagnostikos žymeniu mūsų šalyje.
12 dienų skaičiumi ar mirtingumu [19]. K. Wada ir kitų atliktame tyrime taip pat nustatyta, kad α-amilazės kiekis neturi prognostinės reikšmės, tačiau pastebėta, kad ilgai išliekantis pastovus šio rodiklio padidėjimas gali nurodyti ŪP komplikacijas, tokias kaip abscesus ar pseudocistas [20]. Remiantis literatūros duomenimis, α-amilazė ne tik nepadeda nustatyti ŪP sunkumo, tačiau ir neturi reikšmingo ryšio su radiologinių tyrimų metu randamu kasos nekrozės dydžiu. Kartais net ir esant masyviai kasos nekrozei amilazės kiekis gali būti nežymiai padidėjęs ar net visai normalus [21].
CRB kartu su α-amilaze tikriausiai yra vieni labiausiai ištirtų prognostinių žymenų kalbant apie ŪP. CRB yra aktyvios uždegimo fazės baltymas, gaminamas kepenyse kaip atsakas į įvairius infekcinius ir neinfekcinius dirgiklius. Šis tyrimas išlieka populiarus, nes yra pigus, visur prieinamas bei remiantis literatūros duomenimis ir gana tikslus [8,22,23]. Susirgus ŪP CRB lygis kraujyje gana greitai auga ir 36-72h nuo simptomų pradžios pasiekia maksimalią vertę [17]. Dauguma asociacijų nurodo, kad CRB kiekis didesnis nei 150 mg/l ligos pradžioje ar praėjus 72h po simptomų pradžios nurodo sunkesnę ŪP eigą ir prognozuoja blogesnę ligos baigtį [24]. Šis rodiklis ne tik nurodo uždegiminį procesą organizme, bet gali padėti prognozuoti ŪP eigą.
11.4 LP epidemiologija ir etiologija
13 siekia tik 0,9/100 tūkst. gyv. Toje pačioje studijoje nustatyta, kad bendras sergamumas LP Europoje yra ženkliai didesnis nei Amerikos regione [27].
LP etiologija yra siejama su daugeliu genetinių mutacijų ir polimorfizmų, predisponuojančių ligą, bei kasdien veikiančių aplinkos veiksnių, kurie visi kartu suteikia palankias sąlygas ligos pasireiškimui [28]. Išskiriama daug LP priežasčių: toksinai, genetika, autoimuninės reakcijos, obstrukcija bei idiopatinė kilmė. Dalies rizikos veiksnių koreguoti negalima, tačiau žalingas alkoholio vartojimas bei rūkymas išskiriami kaip ypač dideli rizikos susirgti LP veiksniai, kurių būtų galima išvengti. Ilgai trunkantis nesaikingas alkoholio vartojimas (daugiau nei 5 alkoholiniai vienetai per dieną) gali padidinti riziką susirgti LP apie 40% [29]. Epidemiologinės studijos JAV nustatė, kad alkoholis nulėmė beveik 50% LP atvejų, tuo tarpu Italijoje bei Šiaurės Amerikoje jis sukėlė apie 43% LP atvejų [5]. Dar 1982 m. rūkymas buvo išskirtas kaip nepriklausomas rizikos veiksnys susirgti LP. Tolimesnės studijos šį teiginį tik patvirtino ir buvo apskaičiuota, kad rūkymas padidina riziką susirgti apie 25%, o tęsiant rūkymą jau nustačius LP diagnozę, ligos eiga daug greičiau progresuoja [1].
11.5 LP diagnostika ir eiga
Nors LP yra seniai žinoma ir gana paplitusi liga, jos diagnostika kelia sunkumų. Taip yra ir todėl, kad pacientai dažnai kreipiasi neturėdami tipinių LP simptomų. Dažniau jie kreipiasi dėl pasikartojančių ŪP epizodų, o LP sukeliami pokyčiai kasoje matomi tik po ilgesnio laiko (įprastai nuo metų iki dešimtmečių). Diagnozę galima nustatyti remiantis aukštos raiškos vaizdiniais tyrimais, dažniausiai – ultragarso (UG), endoskopinio ultragarso (EUS), magnetinio rezonanso tomografijos (MRT), magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija (MRCP) ir KT tyrimais, priklausomai nuo konkretaus atvejo ir diagnostinių galimybių [26]. Šiuose tyrimuose matomi kasos pokyčiai: padidėjęs parenchimos tankis, liaukos atrofija, kalcifikatai, pseudocistos ir įvairūs pagrindinio kasos latako ir jo šakų pakitimai [30]. Vaizdinius tyrimus derinant su klinika (įvairaus intensyvumo epigastrio srities skausmai su plitimu į nugarą, bei kartais vėmimu), nuoseklia anamneze (alkoholio vartojimas, rūkymas, autoimuninės ir kitos ligos) bei laboratorinių tyrimų rezultatais, galima diagnozuoti LP. Ligai progresuojant daugelis pacientų kenčia nuo LP triados simptomų: pilvo skausmo, egzokrininės (steatorėja, svorio kritimas, malnutricija, riebaluose tirpių vitaminų trūkumas) ir endokrininės (cukrinis diabetas) kasos funkcijos nepakankamumo [5].
14 skausmo epizodų sumažėja, kasoje pradeda formuotis morfologiniai pakitimai, pastebima kasos funkcijos sutrikimo požymių; 3) vėlyvoji – maždaug nuo dešimtų metų, skausmo epizodų visai sumažėja, pasireiškia endokrininės ir egzokrininės kasos funkcijos nepakankamumas [26]. Yra daug klasifikacijų, kurios bando nusakyti LP eigą, atsižvelgiant į skirtingus veiksnius bei etiologiją, tačiau vieningos nuomonės dėl ligos klasifikacijos nėra ir naudojamos kelios: Manchesterio, ABC, M-ANNHEIM, TIGAR-O, Rosemont ir kitos.
11.6 LP laboratoriniai tyrimai
Kadangi LP pasireiškimas pradžioje gali būti nežymus arba būti panašus į kitas ligas, norint nustatyti tikslią diagnozę pacientams atliekama daugybė laboratorinių bei instrumentinių tyrimų. Tyrimai, atliekami LP diagnostikai skirstomi į invazinius ir neinvazinius. Kadangi invaziniai testai yra brangūs, ne visur prieinami ir gali sukelti daugiau komplikacijų, dažniau kasos funkcijai įvertinti naudojami šie neinvaziniai tyrimai: kasos elastazės bei riebalų kiekis išmatose ir tripsinogeno kiekis kraujyje [31].
Šalia jau minėtų tyrimų tiek diferencinei diagnostikai, tiek ligos eigai vertinti naudojami ir patys paprasčiausi, pigūs ir visur prieinami pankreatitų diagnostikai naudojami tyrimai – kasos fermentai amilazė ir lipazė. Prieš kelis dešimtmečius atlikti tyrimai nustatė teigiamą žemų kasos fermentų kiekio diagnostinę vertę diferencijuojant pacientus sergančius LP nuo sveikų. Šie tyrimai buvo atlikti seniai, laboratorinės diagnostikos metodai keitėsi, naujų tyrimų šia tema ilgai nebuvo atliekama, o klinicistai, nustatę sumažėjusį kasos fermentų kiekį kraujyje, nekreipdavo į tai didelio dėmesio ar laikydavo laboratorijos netikslumu [32]. 2016 m. C. Kwon ir kiti atliko studiją, kurios metu nustatė, kad šiuolaikiniais metodais nustatomi kasos fermentų kiekiai kraujyje gali padėti diagnozuoti LP ir koreliuoja su ligos eiga [33]. Dar viena H. Oh ir kolegų 2017 m. atlikta studija patvirtino, kad kasos fermentų sumažėjimas stebimas progresuojant LP [34]. Kitų autorių duomenimis, šių tyrimų problema ta, kad jie gali būti tikslūs tik esant vėlyvos stadijos kasos pakenkimui [35].
15
12. TYRIMO METODIKA
12.1 Tyrimo organizavimas ir objektas
Tyrimas buvo atliekamas retrospektyviai analizuojant ligos istorijų duomenis, gautus iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno Klinikų (LSMU KK) archyvo, prieš tai gavus LSMU Bioetikos centro leidimą. Analizuoti 2016 m. LSMU KK Gastroenterologijos ir Chirurgijos skyriuose stacionarizuotų pacientų, kurių pagrindinė diagnozė buvo ūminis arba lėtinis pankreatitas ligos istorijų duomenys. Į tyrimą buvo įtraukti tik asmenys sulaukę 18 m. Atrinkti 137 pacientai, sirgę ūminiu pankreatitu ir 92 pacientai, gydyti dėl lėtinio pankreatito.
12.2 Tyrimo metodika
Vertinant pacientų, sirgusių ŪP ligos istorijas, buvo naudojami tokie duomenys: lytis, amžius, α-amilazė, CRB, leukocitų kiekis, kreatininas, parcialinis deguonies slėgis ir deguonies kiekis įkvėptame ore (PaO2/FiO2), sistolinis AKS, viršutinio pilvo aukšto echoskopija (VPAE) ir KT tyrimai kasos nekrozės
dydžiui ir vietinėms komplikacijoms nustatyti, bei sisteminės komplikacijos. ŪP sunkumo laipsnis buvo nustatomas remiantis 2012 m. Atlantos klasifikacija (1 lentelė) [7]. Organų nepakankamumas vertintas naudojant modifikuotą Marshallo skalę. Organo nepakankamumas fiksuojamas, kai pacientas surenka du ir daugiau vienos organų sistemos balų (2 lentelė) [37]. „Lokalios komplikacijos - ūminė peripankreatinė skysčio sankaupa, kasos pseudocista, ūminė nekrozinė sankaupa ir apribota nekrozė. Taip pat priklauso gastrostazė, blužnies ir vartų venos trombozė, storosios žarnos nekrozė“ [37]. Sisteminėms komplikacijoms priskiriamos būklės, kuomet dėl ŪP paūmėja jau esančios lėtinės ligos. Priskyrus ŪP vienam iš sunkumo laipsnių, buvo fiksuojamos maksimalios α-amilazės, CRB ir leukocitų kiekio reikšmės, taip pat KT tyrimo, atlikto su kontrastu, išvados apie kasos nekrozės plotą procentais.
1 lentelė. ŪP sunkumo laipsniai pagal 2012 m. Atlantos klasifikaciją
Lengvas ŪP Vidutinio sunkumo ŪP* Sunkus ŪP
Lokalios
komplikacijos Nėra Yra/Nėra Yra
Sisteminės
komplikacijos Nėra Yra/Nėra Yra
Organų
nepakankamumas Nėra Nėra/Yra laikinas
16
1 – organo ar organų sistemos nepakankamumas trunkantis iki 48h
2 – organo ar organų sistemos nepakankamumas trunkantis daugiau nei 48h * – visi trys arba tik sisteminės ir lokalios komplikacijos
2 lentelė. Modifikuota Marshall skalė organų nepakankamumui vertinti (A.Karpavičius, A.Šileikis ir kt. 2015 m.)
Organų sistema Balai
0 1 2 3 4 Kvėpavimo (PaO2/FiO2) >400 301-400 201-300 101-200 ≤101 Inkstų (kreatininas µmol/l) ≤134 134-169 170-310 311-439 >439 Kardiovaskulinė (SKS, mmHg) >90 <90, geras atsakas į infuzinę terapiją <90, nėra atsako į infuzinę terapiją <90, pH<7,3 <90, pH<7,2
PaO2 – parcialinis deguonies slėgis; FiO2 – deguonies kiekis įkvėptame ore, SKS – sistolinis kraujo spaudimas
Vertinant pacientų, sirgusių LP ligos istorijas, buvo naudojami tokie duomenys: lytis, amžius, α-amilazė, CRB, leukocitų kiekis, endokrininės (cukrinis diabetas) ir egzokrininės (steatorėja) kasos funkcijos nepakankamumo požymiai bei UG ir kitais tyrimais nustatytos LP komplikacijos. LP komplikacijos nurodytos 3 lentelėje [3]. LP sunkumo laipsnis buvo nustatomas remiantis M. W. Büchler ir kitų 2009 m. pasiūlyta klasifikacija (4 lentelė) [3]. Priskyrus LP vienam iš sunkumo laipsnių, buvo fiksuojamos maksimalios α-amilazės, CRB ir leukocitų kiekio reikšmės.
3 lentelė. LP komplikacijos
• Bendrojo tulžies latako obstrukcija ar stenozė su cholestaze ir gelta;
• Dvylikapirštės žarnos obstrukcija ar stenozė su klinikiniais simptomais;
• Kraujagyslių obstrukcija ar stenozė su klinikiniais ar morfologiniais v.portae ar v.lienalis hipertenzijos požymiais;
• Kasos pseudocistos su klinikiniais požymiais (gretimų organų kompresija, infekcija, kraujavimas ar kt.); Kasos fistulė (vidinė ar išorinė);
• Pankreatinis ascitas;
17
4 lentelė. M. W. Büchler ir kt. 2009 m. LP sunkumo klasifikacija
A stadija (lengva) B stadija (vidutinė) C stadija (sunki)1
LP komplikacijos Nėra Yra Yra
Endokrininės funkc.
nepakankamumas Nėra Nėra Yra/Nėra
Egzokrininės funkc.
nepakankamumas Nėra Nėra Yra/Nėra
1 – yra endokrininis arba egzokrininis nepakankamumas ar abu kartu.
12.3 Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS Statistics 17.0“ statistinių duomenų analizės paketą. Kiekybiniai dydžiai vertinti skaičiuojant jų vidurkius bei standartinius nuokrypius, taip pat vertintos minimalios bei maksimalios reikšmės. Kokybiniai dydžiai vertinti apskaičiuojant jų dažnius. Koreliacijai tarp dviejų kiekybinių dydžių apskaičiuoti naudotas Pirsono koreliacijos koeficientas (r). Koreliacijai tarp kiekybinių ir ordinalinėje skalėje išsidėsčiusių kokybinių dydžių, naudotas Spirmeno koreliacijos koeficientas (rs). Koreliacijos laikytos statistiškai patikimomis kai p<0,05. Vidurkių skirtumo
18
13. REZULTATAI
13.1 Ūminis pankreatitas
Tyrimui atrinkti 137 ŪP sergantys pacientai, 65% (n=89) iš jų sudarė vyrai, 35% (n=48) moterys. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 53,47±19,15 m., jauniausiajam 18 m., vyriausiajam 95 m. Pacientų pasiskirstymas pagal ligos kilmę pavaizduotas 1 pav.
1 pav. ŪP etiologija
Lengvas ŪP buvo nustatytas 25,5% (n=35), vidutinio sunkumo 56,2% (n=77), sunkus 18,2% (n=25) tiriamųjų. Vidutinis užfiksuotas α-amilazės kiekis buvo 1258,40±1203,37 U/I. Nustatyti didesni α-amilazės kiekiai esant vidutiniam ir sunkiam ŪP, lyginant su lengvu ŪP (p < 0,001). Tarp vidutinio ir sunkaus ŪP reikšmingo α-amilazės kiekio skirtumo nenustatyta. α-Amilazės kiekio vidurkiai, priklausomai nuo ŪP sunkumo pavaizduoti 2 pav.
2 pav. ŪP stadijų α-amilazės vidurkiai
19 Gauta silpna teigiama koreliacija (rs=0,238, p=0,005) tarp α-amilazės ir ŪP sunkumo laipsnio (3
pav.). Kasos nekrozė nustatyta 27% (n=37) tiriamųjų, tačiau reikšmingo amilazės kiekio skirtumo esant ir nesant kasos nekrozei negauta. Iš 37 tiriamųjų su kasos nekroze 43,2% (n=16) nekrozavo iki 30% kasos audinio, 32,4% (n=12) nuo 30% iki 50%, o 24,3% (n=9) daugiau nei 50% kasos audinio. Koreliacija tarp α-amilazės ir kasos nekrozės dydžio negauta. Reikšmingo užfiksuotos α-amilazės kiekio skirtumo tarp kasos nekrozės grupių (iki 30%, nuo 30% iki 50%, virš 50%) negauta, p=0,931. Reikšmingos koreliacijos taip pat negauta nei tarp α-amilazės ir leukocitų kiekio, nei tarp α-amilazės ir CRB kiekio.
Vidutinis užfiksuotas CRB kiekis buvo 136,38±115,641 mg/l. Nustatyti didžiausi CRB kiekiai esant sunkiam ŪP ir mažiausi esant lengvam ŪP, tarp trijų ŪP sunkumo grupių nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai (p<0,001). CRB kiekio vidurkiai, priklausomai nuo ŪP sunkumo, pavaizduoti 4 pav. Gauta teigiama koreliacija (rs=0,380, p<0,001) tarp CRB ir ŪP sunkumo laipsnio. (5 pav.)
3 pav. α-amilazės ir ŪP eigos tarpusavio ryšys (rs= 0,238, p=0,005)
20
5 pav. CRB ir ŪP eigos tarpusavio ryšys (rs=0,380, p<0,001)
13.2 Lėtinis pankreatitas
Tyrimui atrinkti 92 LP sergantys pacientai – 76,1% (n=70) iš jų sudarė vyrai, o 23,9% (n=22) – moterys. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 48±13,09 m., jauniausiajam 22 m., vyriausiajam 85 m. Pacientų pasiskirstymas pagal ligos kilmę pavaizduotas 6 pav.
A (lengvos) stadijos LP buvo nustatytas 8,7% (n=8), B (vidutinio sunkumo) stadijos 63,0% (n=58), C (sunkus) stadijos 28,3% (n=26) tiriamųjų. Vidutinis užfiksuotos amilazės kiekis 134,24±128,34 U/I. α-Amilazės kiekio vidurkiai, priklausomai nuo LP sunkumo pavaizduoti 7 pav. Gauta neigiama vidutinio stiprumo koreliacija (rs= -0,502, p<0,001) tarp α-amilazės ir LP sunkumo laipsnio (8 pav.).
6 pav. LP etiologija
5.4%
94.6%
21
7 pav. LP stadijų α-amilazės vidurkiai 8 pav. α-amilazės ir LP eigos tarpusavio ryšys (rs= -0,502p<0,001)
Vidutinis užfiksuotas CRB kiekis buvo 42,75±58,92 mg/l. CRB kiekio vidurkiai, priklausomai nuo LP sunkumo, pavaizduoti 9 pav. Statistiškai reikšmingo vidutinio CRB kiekio tarp grupių skirtumo nenustatyta. Reikšmingos koreliacijos tarp CRB ir LP sunkumo laipsnio negauta. Gautos teigiamos silpnos koreliacijos tarp α-amilazės ir CRB kiekio (r=0,234, p=0.025) (10 pav.) bei tarp α-amilazės ir leukocitų kiekio (r=0,212, p=0,042) (11 pav.).
22
11 pav. α-Amilazės ir leukocitų kiekio tarpusavio ryšys (r=0,212, p=0,042)
15.
REZULTATŲ APTARIMAS
14.1 Ūminis pankreatitas
Didesnioji dalis tyrimui atrinktų ŪP sergančių pacientų buvo vyrai, jie sudarė daugiau nei pusę tiriamųjų (65%). Šiame tyrime nustatytas lyčių pasiskirstymas atitinka pasaulines tendencijas, nes literatūroje pateikiami labai įvairūs skirtingų tyrimų moterų ir vyrų sergamumo ŪP rodikliai – 50 ir 50% [1,38], 42 ir 58% [15], 39 ir 61% [19], 22 ir 78% [39]. Vidutinis tiriamųjų amžius (53,47±19,15 m.) taip pat buvo panašus į kitų studijų gautus duomenis, pvz. 50±17 m. [19], 53±16,2 m. [13], 57,7±19,2 m. [2].
23 skiriasi nuo pateikiamų literatūroje. Tai, kad vyrauja idiopatinė arba nepatikslinta kilmė, galima aiškinti tuo, kad nėra pakankamai surenkama gyvenimo anamnezė, žinios apie žalingus įpročius, pacientai galimai slepia faktą apie nesaikingą alkoholio vartojimą. Mažas tulžies akmenligės, kaip ŪP priežasties pasireiškimas, lyginant su pasaulio ir Europos statistika yra galimai dėl nepakankamo ištyrimo vaizdiniais tyrimais ar nepakankamos jų raiškos.
Daugiau nei pusei ŪP sergančių tiriamųjų buvo nustatyta vidutinio sunkumo stadija (56,2%), mažiausiai buvo sergančiųjų sunkiu ŪP (18,2%). W. Hong ir kitų atliktoje studijoje ŪP sunkumas pasiskirstė atitinkamai: lengvas 75.0%, vidutinis 14.2%, sunkus 10.8% atvejų [19]. Kitame Japonijoje atliktame tyrime gauti panašūs rezultatai: 55% lengvas, 25% vidutinis, 20% sunkus ŪP [13]. Šiame atliktame darbe, kaip ir paminėtuose, mažiausiai buvo sergančiųjų sunkiu ŪP, kas galėtų nurodyti savalaikę diagnostiką ir tinkamą bei efektyvią gydymo taktiką, tačiau priešingai nei kituose tyrimuose vyravo vidutinio sunkumo, o ne lengvos eigos ŪP.
Vidutinis užfiksuotas α-amilazės kiekis (1258,40±1203,37 U/I) buvo panašus, tačiau kiek didesnis nei kitose publikuotose studijose, pvz. nuo 793.6 U/l [40] iki 1080±1040 U/I [19]. Šį skirtumą galima paaiškinti naudojamomis skirtingomis laboratorijų normomis. Pastebėtas ryšys (silpna teigiama koreliacija) tarp α-amilazės ir ŪP sunkumo laipsnio, kurį tikėtina labiausiai lėmė vidutinis dvigubai mažesnis α-amilazės kiekis esant lengvam ŪP, lyginant su sunkiu ir vidutiniu ŪP. Tokius tyrimo rezultatus reiktų vertinti atsargiai, nes visa rasta senesnė literatūra ir atliktos studijos nurodo, kad ryšio tarp amilazės kiekio ir ŪP sunkumo nėra [14-18,38]. Tą patį patvirtina ir 2017 m. atlikta naujausia studija, kuri naudojo atnaujintą 2012 m. Atlantos klasifikaciją. Vertinant mūsų tyrimo duomenis ir juos lyginant su kitais reiktų atsižvelgti į tai, kad dalyje jų ŪP išskirtas tik į du sunkumo laipsnius, skiriasi laboratorijų normos, taip pat daugelyje tyrimų fiksuotas α-amilazės kiekis per pirmas 48h, o ne maksimalus jos kiekis per visą stacionarizavimo laikotarpį, kaip šiame tyrime.
24 pat teigiama, kad CRB medianos tarp ŪP sunkumo grupių reikšmingai skiriasi ir šis rodiklis koreliuoja su ligos sunkumu, tačiau pabrėžiama, kad toks ryšys gaunamas tik vertinant CRB kiekį ne pirmąją ligos parą [37].
Kasos audinio nekrozė nustatyta beveik trečdaliui tiriamųjų (27%), šis rodiklis panašus į literatūroje pateikiamus duomenis, pvz. 10-20% ŪP atvejų [20,43], 10-30% ŪP atvejų [13]. Vyraujantis kasos nekrozės dydis buvo iki 30% (43,2% tiriamųjų), mažiausiai daliai (24,3%) nustatyta daugiau nei 50% kasos audinio nekrozė. Panašius tyrimo rezultatus gavo ir S. W. Ashley su kolegomis, jų tyrime nekrozės dydis pasiskirstė atitinkamai – 40,62% (<30%), 31,25% (30-50%), 28,13% (>50%) atvejų [44]. Kaip ir teigiama literatūroje [11,21,39], jokio reikšmingo ryšio tarp kasos nekrozės dydžio ir α-amilazės kiekio negauta. Atlikus tyrimą reikšmingo ryšio tarp α-amilazės ir CRB bei leukocitų kiekio taip pat negauta, tam neprieštarauja ir turimi literatūros duomenys [39].
14.2 Lėtinis pankreatitas
Tyrime dalyvavusių LP sergančių pacientų didžiąją dalį sudarė vyrai (76,1%) ir tai atitinka literatūros duomenis, kur teigiama, kad vyrų sergamumas LP yra nuo 1,5 iki 3 kartų didesnis nei moterų [25]. Vidutinis tiriamųjų amžiaus (48±13,09 m.) taip pat buvo panašus į įvairių kitų studijų gautus duomenims, kur vidutinis LP sergančiųjų amžius svyravo nuo 39,7±14.1 m. [45] iki 53,7±15,2 m. [46]. Šiame tyrime buvo nustatyta, kad diagnozavus daugumą LP nebuvo įvardinta konkreti ligos etiologija (net 94,6% atvejų), tačiau tai suprantama, nes Lietuvoje naudojamoje Tarptautinėje ligų klasifikacijoje (TLK-10-AM) išskiriamas tik alkoholinės ir kitos kilmės LP. Alkoholinės kilmės LP sudarė tik kiek daugiau nei 5% atvejų, tuo tarpu vertinant apibendrintus daugelio studijų duomenis, alkoholis LP priežastimi buvo nuo 50% iki 84% atvejų [36]. Atsižvelgiant į tai, kad Lietuva yra viena iš pirmaujančių Europoje pagal alkoholio suvartojimą, tikėtina, kad iš dalies pacientų nebuvo tinkamai surinkta gyvenimo anamnezė ir žinios apie žalingus įpročius arba tikroji LP kilmė neįvardinta dėl kitų priežasčių.
25 būdingos ir pankreatito paūmėjimo atakos, kuomet epizodas panašesnis į ŪP metu stebimus simptomus ir laboratorinius pakitimus. Matoma bendra tendencija (gauta neigiama vidutinio stiprumo koreliacija), jog didėjant LP sunkumo laipsniui, α-amilazės kiekis mažėja. Rezultatas nekelia nuostabos, nes progresuojant LP pažeidžiama vis didesnė kasos acinarinių ląstelių, kurios atsakingos už egzokrininę kasos funkciją, dalis ir sumažėja amilazės išskyrimas [36]. H. Oh ir kitų atliktoje studijoje taip pat lygintas α-amilazės kiekis priklausomai nuo LP sunkumo ir stebėta panaši tendencija, kuomet sunkėjant LP mažėja α-amilazės kiekis (B stadija 34,0 U/I, C stadija 30,0 U/I) [34]. Gautų rezultatų tiesiogiai lyginti su šiuo darbu tarpusavyje negalima, nes jame naudotas kitokios laboratorijos normos (19-86 U/I), taip pat į studiją neįtraukti pacientai, kurių α-amilazės kiekis buvo aukščiau viršutinės normos ribos, kas mūsų darbe nebuvo padaryta. Šiame tyrime vertinta ne tik LP eigos ir α-amilazės ryšys, tačiau ir LP eigos koreliacija su CRB. Nepastebėta jokio statistiškai reikšmingo klinikinės eigos ryšio su šiuo laboratoriniu rodikliu, toks ryšys taip pat nebuvo įvardintas ir LP tarptautinėse gairėse bei kitoje literatūroje.
26
15. IŠVADOS
1. Nustatytas silpnas ryšys tarp α-amilazės kiekio kraujyje ir ŪP sunkumo laipsnio (p=0,005) bei vidutinio stiprumo neigiamas ryšys tarp α-amilazės kiekio ir LP klinikinės eigos sunkumo (p<0,001).
2. Užfiksuota vidutinio stiprumo koreliacija tarp ŪP sunkumo laipsnio ir CRB (p<0,001). Negauta jokio reikšmingo ryšio tarp CRB ir LP eigos sunkumo.
3. Amilazės kiekis kraujyje neatspindi kasos audinio nekrozės dydžio, nustatyto KT tyrimo metu. Negauta jokių statistiškai reikšmingų ryšių tarp šių rodiklių.
27
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Vertinant paciento, kuriam įtariamas ŪP α-amilazės kiekio kraujyje rezultatus, reiktų atsižvelgti ne tik į tai, kad šio fermento kiekis atitiktų ŪP diagnostinę vertę (3 kartus didesnis nei viršutinė laboratorijos normos riba), tačiau ir į patį padidėjimo lygį, nes esant didesnei šio fermento vertei galima sunkesnė ŪP eiga ir gali reikti rinktis kitokią gydymo taktiką.
2. Rutiniškai atliekant CRB tyrimą ŪP sergančiam pacientui reikia atkreipti dėmesį į šio rodiklio ryškų padidėjimą, nes tai gali prognozuoti sunkesnę ligos eigą bei reikalauti intensyvesnio sekimo bei agresyvesnės gydymo taktikos.
3. Siekiant nuspėti ŪP sergančio paciento kasos nekrozės dydį dar neatlikus vaizdinių tyrimų negalima pasikliauti α-amilazės kiekiu kraujyje, nes net ir esant masyviai kasos nekrozei šio fermento kiekis gali būti padidėjęs tik vidutiniškai.
4. Konsultuojant pacientą, besiskundžiantį LP būdingais simptomais, naudinga atlikti α-amilazės kiekio kraujyje tyrimą. Pastebėjus mažesnį šio fermento kiekį nereiktų to ignoruoti, nes esant sumažėjusiam α-amilazės kiekiui tikėtina labiau pažengusi LP stadija, todėl reikalingi detalesni tyrimai ir esant reikalui atitinkami gydymo metodai.
28
17. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Yadav D, Lowenfels AB. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology. 2013 Jun;144(6):1252-61.
2. Roberts SE, Morrison-Rees S, John A, Williams JG, Brown TH2, Samuel DG. The incidence and aetiology of acute pancreatitis across Europe. Pancreatology. 2017 Mar - Apr;17(2):155-165. 3. Büchler MW, Martignoni ME, Friess H, Malfertheiner P. A proposal for a new clinical
classification of chronic pancreatitis. BMC Gastroenterol. 2009 Dec 14;9:93.
4. Nesvaderani M, Eslick GD, Cox MR. Acute pancreatitis: update on management. Med J Aust. 2015 May 4;202(8):420-3.
5. Majumder S, Chari ST. Chronic pancreatitis. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1957-66.
6. Carroll JK, Herrick B, Gipson T, Lee SP. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment. Am Fam Physician. 2007 May 15;75(10):1513-20.
7. Foster BR, Jensen KK, Bakis G, Shaaban AM, Coakley FV. Revised Atlanta Classification for Acute Pancreatitis: A Pictorial Essay. Radiographics. 2016;36:675–687.
8. Karpavičius A, Gradauskas A, Činčikas J, Šileikis A, Strupas K. Ūminio pankreatito eigos prognozavimo galimybės (literatūros apžvalga). Medicinos teorija ir praktika 2013 - T. 19 (Nr. 3.2), 128–134 p.
9. Farthing M, Roberts SE, Samuel DG, Williams JG, Thorne K, Morrison-Rees S et al. Survey of digestive health across Europe: Final report. Part 1: The burden of gastrointestinal diseases and the organisation and delivery of gastroenterology services across Europe. United European Gastroenterol J. 2014;2(6):539-43.
10. Spanier BW, Dijkgraaf MG, Bruno MJ. Epidemiology, aetiology and outcome of acute and chronic pancreatitis: An update. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(1):45-63.
11. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2013 Sep;108(9):1400-15; 1416.
12. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG et al. Classification of acute pancreatitis--2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013 Jan;62(1):102-11.
29 14. Batra HS, Kumar A, Saha TK, Misra P, Ambade V. Comparative study of serum amylase and lipase
in acute pancreatitis patients. Indian J Clin Biochem. 2015 Apr;30(2):230-3.
15. Gomez D, Addison A, De Rosa A, Brooks A, Cameron I. Retrospective study of patients with acute pancreatitis: is serum amylase still required? BMJ Open. 2012 Sep 21;2(5).
16. Kim YS, Lee BS, Kim SH, Seong JK, Jeong HY, Lee HY. Is there correlation between pancreatic enzyme and radiological severity in acute pancreatitis? World J Gastroenterol. 2008 Apr 21;14(15):2401-5.
17. Baj J, Radzikowska E, Maciejewski M, Dąbrowski A, Torres K. Prediction of acute pancreatitis in the earliest stages - role of biochemical parameters and histopathological changes. Pol Przegl Chir. 2017 Apr 30;89(2):31-38.
18. Vissers RJ, Abu-Laban RB, McHugh DF. Amylase and lipase in the emergency department evaluation of acute pancreatitis. J Emerg Med. 1999 Nov-Dec;17(6):1027-37.
19. Hong W, Geng W, Chen B, Basharat Z, Wu Q, Zimmer V et al. Predictors of acute pancreatitis with low elevation of serum amylase. Ther Clin Risk Manag. 2017 Dec 14;13:1577-1584.
20. Wada K, Takada T, Hirata K, Mayumi T, Yoshida M, Yokoe M et al. Treatment strategy for acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010 Jan;17(1):79-86.
21. Pezzilli R, Billi P, Miglioli M, Gullo L. Serum amylase and lipase concentrations and lipase/amylase ratio in assessment of etiology and severity of acute pancreatitis. Dig Dis Sci. 1993 Jul;38(7):1265-9.
22. Basnayake C, Ratnam D. Blood tests for acute pancreatitis. Aust Prescr. 2015 Aug;38(4):128-30. 23. Heath DI, Cruickshank A, Gudgeon AM, Jehanli A, Shenkin A, Imrie CW. The relationship
between pancreatic enzyme release and activation and the acute-phase protein response in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 1995 May;10(4):347-53.
24. Greenberg JA, Hsu J1, Bawazeer M, Marshall J, Friedrich JO, Nathens A et al. Clinical practice guideline: management of acute pancreatitis. Can J Surg. 2016 Apr;59(2):128-40.
25. Conwell DL, Lee LS, Yadav D, Longnecker DS, Miller FH, Mortele KJ at al. American Pancreatic Association Practice Guidelines in Chronic Pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas. 2014 Nov;43(8):1143-62.
30 27. Xiao AY, Tan ML, Wu LM, Asrani VM, Windsor JA, Yadav D et al. Global incidence and mortality of pancreatic diseases: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression of population-based cohort studies. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Sep;1(1):45-55.
28. Gupte AR, Forsmark CE. Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2014 Sep;30(5):500-5. 29. Forsmark CE. Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2013 Jun;144(6):1282-91.e3. 30. Matthias JL, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, Besselink M, Mayerle J,.Lerch MM et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterology Journal, 2017, 5, 2, 153-199.
31. Duggan SN, Ní Chonchubhair HM, Lawal O, O’Connor DB, Conlon KC. Chronic pancreatitis: A diagnostic dilemma. World Journal of Gastroenterology. 2016;22(7):2304-2313.
32. Benini L, Caliari S, Vaona B, Brocco G, Micciolo R, Rizzotti Pet al. Variations in time of serum pancreatic enzyme levels in chronic pancreatitis and clinical course of the disease. Int J Pancreatol. 1991;8:279–287.
33. Kwon CI, Kim HJ, Korc P, Choi EK, McNulty GM, Easler JJ et al. Can We Detect Chronic Pancreatitis With Low Serum Pancreatic Enzyme Levels? Pancreas. 2016 Sep;45(8):1184-8. 34. Oh HC, Kwon CI, El Hajj II, Easler JJ, Watkins J, Fogel EL et al. Low Serum Pancreatic Amylase
and Lipase Values Are Simple and Useful Predictors to Diagnose Chronic Pancreatitis. Gut and Liver. 2017;11(6):878-883.
35. Afghani E, Sinha A, Singh VK. An overview of the diagnosis and management of nutrition in chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract. 2014 Jun;29(3):295-311.
36. Hoffmeister A, Mayerle J, Beglinger C, Büchler MW, Bufler P, Dathe K et al. English language version of the S3-consensus guidelines on chronic pancreatitis: Definition, aetiology, diagnostic examinations, medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis. Z Gastroenterol. 2015 Dec;53(12):1447-95.
37. Karpavičius A, Šileikis A, Gradauskas A, Dambrauskas Ž, Brimas G, Činčikas Č et al. Pirmieji multicentrinės perspektyvines studijos „Uždegimo žymenų reikšmė skubiam uminio pankreatito sunkumo įvertinimui” rezultatai. Medicinos teorija ir praktika 2015 - T. 21 (Nr. 3.2).
38. Kaya E, Dervisoglu A, Polat C. Evaluation of diagnostic findings and scoring systems in outcome prediction in acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2007 Jun 14;13(22):3090-4.
31 40. Lujano-Nicolás LA, Pérez-Hernández JL, Durán-Pérez EG, Serralde-Zúñiga AE. Corelation among clinical, biochemical and tomographic criteria in order to evaluate the severity in acute pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig. 2010 Jun;102(6):376-80.
41. Mayer J, Rau B, Gansauge F, Beger HG. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut 2000;47:546–552.
42. Pongprasobchai S, Jianjaroonwong V, Charatcharoenwitthaya P, Komoltri C, Tanwandee T, Leelakusolvong S et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein for the prediction of severity of acute pancreatitis. Pancreas. 2010 Nov;39(8):1226-30.
43. Munhoz-Filho CH, Batigália F, Funes HL. Clinical and therapeutic correlations in patients with slight acute pancreatitis. Arq Bras Cir Dig. 2015;28(1):24-7.
44. Ashley SW, Perez A, Pierce EA, Brooks DC, Moore FD Jr, Whang EE et al. Necrotizing pancreatitis: contemporary analysis of 99 consecutive cases. Ann Surg. 2001 Oct;234(4):572-9. 45. Balakrishnan V, Unnikrishnan AG, Thomas V, Choudhuri G, Veeraraju P, Singh SP et al. Chronic
pancreatitis. A prospective nationwide study of 1,086 subjects from India. JOP. 2008 Sep 2;9(5):593-600.
