MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
EGLĖ SEMAŠKAITĖ
DEKSAMETAZONO, ONDANSETRONO IR ŠIŲ VAISTŲ DERINIŲ
PALYGINIMAS BEI JŲ ĮTAKA POOPERACINIO PYKINIMO IR
VĖMIMO PASIREIŠKIMUI PO LAPAROSKOPINĖS
CHOLECISTEKTOMIJOS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Prof. Audrius Sveikata
Konsultantas
Dr. Darius Trepenaitis
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas Vitalis Briedis
DEKSAMETAZONO, ONDANSETRONO IR ŠIŲ VAISTŲ DERINIŲ PALYGINIMAS BEI JŲ ĮTAKA POOPERACINIO PYKINIMO IR VĖMIMO PASIREIŠKIMUI PO LAPAROSKOPINĖS
CHOLECISTEKTOMIJOS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Prof. Audrius Sveikata
Konsultantas
Dr. Darius Trepenaitis
Recenzentas
Darbą atliko
Magistrantė Eglė Semaškaitė
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 SANTRUMPOS ... 8 ĮVADAS ... 9 DARBO TIKSLAS ... 10 DARBO UŽDAVINIAI ... 10 1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 111.1. Pooperacinis pykinimas ir vėmimas... 11
1.2. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo etiologija ir rizikos veiksniai ... 11
1.4. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktika ... 13
1.5. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikos pokyčiai klinikinėje praktikoje ... 15
1.6. Deksametazonas ... 16
1.6.1. Deksametazono naudojimas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai ... 16
1.7. Ondansetronas ... 17
1.7.1. Ondansetrono naudojimas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai ... 18
1.8. Deksametazono ir ondansetrono derinio naudojimas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai ... 18
2. TYRIMO METODIKA ... 20
2.1. Tyrimo procedūra ... 20
2.1.1. Tiriamųjų grupių sudarymas ... 21
2.2. Anestezijos protokolas ... 21
2.3. Pacientų atrankos kriterijai ... 22
2.4. Tyrimo instrumentas ... 22
2.5. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo rizikos vertinimas ... 23
2.6. Tyrimo imties apskaičiavimas... 24
2.7. Statistiniai metodai ... 24
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 26
3.1. Demografiniai duomenys ir pacientų charakteristikos ... 26
3.3. Pykinimo, vėmimo ir bendro POPV pasireiškimas ... 30
3.4. Pirmojo POPV epizodo pasireiškimo laiko įvertinimas ... 32
3.5. Kitų pooperacinių simptomų pasireiškimas ... 33
4. IŠVADOS ... 35
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 36
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 37
SANTRAUKA
E.Semaškaitės magistro baigiamasis darbas „Deksametazono, ondansetrono ir šių vaistų derinio palyginimas, bei jų įtaka pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimui po labaroskopinės cholecistektomijos“. Mokslinis vadovas prof. A. Sveikata. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Fiziologijos ir farmakologijos institutas, Kaunas 2015.
Darbo tikslas – įvertinti ir palyginti deksametazono, ondansetrono ir jų derinių įtaką pooperacinio pykinimo ir vėmimo (POPV) pasireiškimui po laparoskopinės cholecistektomijos.
Perspektyvinis randomizuotas dvigubai aklas tyrimas atliktas LSMU MA Anesteziologijos klinikoje 2014 m. kovo – 2015 m. vasario mėn. 200 pacientų, kuriems numatyta laparoskopinė cholecistektomija randomizacijos būdu suskirstyti į penkias POPV profilaktikos grupes: D4 – deksametazonas 4 mg i.v., D8 – deksametazonas 8 mg i.v., O4 – ondansetronas 4 mg i.v., D4O4 – deksametazonas 4 mg i.v. ir ondansetronas 4 mg i.v., D8O4 – deksametazonas 8 mg i.v. ir ondansetronas 4 mg i.v. Praėjus ne mažiau kaip 24 val. po operacijos pacientai apklausti naudojant anoniminį klausimyną.
Gauti rezultatai parodė, kad tiriamosios grupės buvo homogeniškos ir nesiskyrė atsižvelgiant į visas pacientų charakteristikas. Remiantis daugianare logistine regresine analize nustatyti du nepriklausomi POPV rizikos veiksniai: jaunas amžius (18-29 metai; p=0,001; OR=29,72; 95%CI 3,91-226,22) bei anksčiau pasireiškęs POPV (p=0,001; OR=4,20; 95% CI 1,31-13,47). POPV pasireiškė 28,5 proc. tiriamųjų (pykinimas – 23,5 proc.; vėmimas – 5,0 proc.). Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp grupių nustatyti vertinant bendro POPV (p=0,037; χ2=16,392) ir vėmimo (p=0,021; χ2=11,579) pasireiškimą. 5 pacientai D4 (12,5 proc.), 4 - D8 (10,0 proc.) ir 1 - D8O4 grupėje (2,5 proc.) vėmė. Nenustatyta reikšmingų skirtumų vertinant pykinimo pasireiškimą (p=0,296; χ2=4,912). 10 pacientų D4 (25,0 proc.), 9 - D8 (22,5 proc.), 14 - O4 (35,5 proc.), po 7 - D4O4 (17,5 proc.) ir D8O4 (17,5 proc.) grupėse pykino. Kaplan-Meier analizė parodė, kad laikas iki POPV pasireiškimo buvo reikšmingai ilgesnis D8O4 (p<0,001; 11,63±2,75 h) lyginant su D4 (6,07±1,05 h), D8 (7,70±1,61 h), O4 (5,57±1,02 h) ir D4O4 (7,29±1,43 h) grupėmis.
POPV pasireiškimas ankstesnių operacijų metu ir jaunesnis amžius (18-29 metai) nustatyti kaip nepriklausomi POPV rizikos veiksniai. Reikšmingai daugiau pooperacinio pykinimo epizodų pasireiškė deksametazono monoterapijos grupėse. Laikas iki POPV pasireiškimo buvo reikšmingai (beveik du kartus) ilgesnis deksametazono 8 mg ir ondansetrono 4 mg grupėje. POPV profilaktika prieš laparoskopinę cholecistektomiją antiemetikų deriniais yra pranašesnė lyginant su monoterapija.
SUMMARY
Master thesis of E.Semaskaite „Assessment and comparison of dexamethasone, ondansetron and their combinations in preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy“. Scientific supervisor prof. A.Sveikata. Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine, Institute of Physiology and Pharmacology, Kaunas 2015.
The main objective of this study was to assess and compare the effectiveness of different doses of dexamethasone, ondansetron and their combinations in preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy.
The prospective, double-blind, randomized trial was carried out at Lithuanian University of Health Sciences (LUHS), Department of Anaesthesiology from March 2014 to March 2015. 200 patients undergoing laparoscopic cholecystectomy, based on computer-generated random number sequence patients were allocated to one of 5 groups: D4 – dexamethazone 4 mg i.v., D8 – dexamethazone 8 mg i.v., O4 – ondansetrone 4 mg i.v., D4O4 – dexamethazone 4 mg i.v. ir ondansetrone 4 mg i.v., D8O4 – dexamethazone 8 mg i.v. ir ondansetrone 4 mg i.v. Patients were interviewed not less than 24 hrs after surgery using anonymous questionnaire.
All groups were homogenic and there were no significant differences among groups with respect to patient characteristics. Younger age (18-29 years; p=0.001; OR=29.72; 95% CI 3.91-226.22) and history of PONV (p=0.001; OR=4.20; 95% CI 1.31-13.47) were identified as independent risk factors of PONV. The overall incidence of PONV was 28.5%. There was a significant difference between groups according to overall PONV incidence (p=0.037; χ2=16.392) and the incidence of vomiting (p=0.021; χ2=11.579). There were 5 patients in D4 (12.5%), 4 – D8 (10.0%) and 1 – D8O4 group (2.5%) who vomited. We found no significant difference between groups according to the incidence of postoperative nausea (p=0.296; χ2=4.912). Nausea was present in 10 patients in D4 (25.0%), 9 – D8 (22.5%), 14 – O4 (35.5%), 7 patients in each D4O4 (17.5%) and D8O4 (17.5%) groups. Kaplan-Meier survival analysis has shown that the duration until the first PONV episode was significantly longer in D8O4 (p<0.001; 11.63±2.75 h) than in D4 (6.07±1.05 h), D8 (7.70±1.61 h), O4 (5.57±1.02 h), D4O4 (7.29±1.43 h) groups.
PONV episodes in previous operations and younger age were identified as independent risk factors of PONV. Significantly higher percentage of vomiting episodes was observed in dexamethasone monotherapy groups. Duration until the first PONV episode was significantly longer in dexamethasone 8 mg i.v./ondansetron 4 mg i.v. prophylaxis group. Combination antiemetic prophylaxis before laparoscopic cholecystectomy is advantageous in comparison to monotherapy.
PADĖKA
Noriu padėkoti savo darbo vadovui prof. Audriui Sveikatai už suteiktą galimybę atlikti magistro baigiamąjį darbą Fiziologijos ir farmakologijos institute, taip pat asist. Eglei Pavydei už pagalbą, patarimus ir motyvaciją rengiant šį darbą. Ačiū LSMU MA Anesteziologijos klinikos komandai prisidėjusiai prie darbo rengimo ir ypatingai dėkoju prof. Andriui Macui ir dr. Dariui Trepenaičiui už tyrimo koordinavimą ir pagalbą. Dėkoju LSMU MA Fiziologijos ir farmakologijos instituto vadovui prof. Edgarui Stankevičiui už suteiktą galimybę atlikti magistro darbą šiame universiteto padalinyje.
SANTRUMPOS
POPV- pooperacinis pykinimas ir vėmimas CAZ- chemoreceptorius aktyvinanti zona NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo KMI – kūno masės indeksas
TDS – transderminis skopolamino pleistras; i.v. – į veną
i.m. – į raumenis
NRV – nepageidaujama reakcija į vaistą T1/2 – pusinės eliminacijos laikas
ĮVADAS
Pooperacinis pykinimas ir vėmimas (POPV) yra viena dažniausių pooperacinių komplikacijų. Literatūros duomenimis, POPV pasireiškia 25–30 proc. atvejų, tačiau priklausomai nuo chirurginės intervencijos pobūdžio, gali siekti net iki 70–80 proc. [1]. Šios komplikacijos pasireiškimui įtakos turi įvairūs faktoriai, tokie kaip anestetikų naudojimas, opioidų skyrimas pooperaciniam skausmui malšinti, operacijos pobūdis bei paciento charakteristikos [2]. POPV rizikos veiksniams priskiriama: lakių anestetikų, azoto monoksido ir opioidinių analgetikų pooperacinis vartojimas [12,13]. POPV pasireikšti didelės įtakos turi ir pacientų specifiniai rizikos faktoriai: moteriška lytis, buvęs POPV ir/arba supimo liga, nerūkymas, jaunas amžius [14-16,17,12,18,19].
Tyrimais įrodyta, kad kortikosteroidų skyrimas efektyviai sumažina POPV pasireiškimo dažnį po laparoskopinės cholecistektomijos [49,41,30,31,42-46]. Deksametazonas yra dažniausiai vartojamas kortikosteroidas, kuris laikomas tokiu pat efektyviu kaip 5-HT3 receptorių antagonistai [30,31,32]. Profilaktinę 4-5 mg i.v. dozę rekomenduojama skirti pacientams, turintiems didelę POPV pasireiškimo riziką, anestezijos indukcijos metu [35]. Dauguma studijų taip pat nurodo 5-HT3 receptorių antagonistų, įskaitant ondansetroną, efektyvumą valdant pooperacinį pykinimą ir vėmimą po laparoskopinės cholecistektomijos [30,31,55-67,32,68,69,42] ir tyrimai parodė šio vaisto pranašumą prieš tokius vaistus kaip metoklopramidas ar droperidolis [59-61].
POPV profilaktikai vaistų deriniai vis dažniau naudojami lyginant su monoterapija [74,75,76,77,78-81]. Dauguma studijų nurodo 5-HT3 receptorių antagonistų ir deksametazono derinio pranašumą prieš kitus deriniuse naudojamus vaistus [42,97-104]. 5-HT3 receptorių antagonistai yra veiksmingesni už deksametazoną ankstyvuoju pooperaciniu periodu, tuo tarpu deksametazonas - vėlyvuoju pooperaciniu periodu [97,102]. Dėl šios priežasties, šie skirtingus veikimo mechanizmus turintys vaistai vis dažniau yra naudojami derinyje siekiant sumažinti POPV po laparoskopinės cholecistektomijos. Nors tiek kortikosteroidai, tiek 5-HT3 receptorių antagonistai yra plačiai naudojami klinikinėje praktikoje, dozių ir derinių parinkimas vis dar labai priklauso nuo anesteziologo patirties ir įpročių susijusių su POPV profilaktika. Remiantis naujausių POPV profilaktikos ir gydymo gairių rekomendacijomis, optimalus vaistų derinių dozavimas tūrėtų būti nustatytas tolimesniais tyrimais. Taikant vaistų derinių terapiją rekomenduojama deksametazono dozė netūrėtų viršyti 10 mg i.v., o ondansetrono dozė netūrėtų viršyti 4 mg i.v. [83].
Pagrindnis šio darbo tikslas – įvertinti ir palyginti deksametazono, ondansetrono ir šių vaistų derinių įtaką pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimui po laparoskopinės cholecistektomijos.
DARBO TIKSLAS
Įvertinti ir palyginti deksametazono, ondansetrono ir šių vaistų derinių įtaką pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimui po laparoskopinės cholecistektomijos.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti pykinimo ir vėmimo pasireiškimo dažnį po laporaskopinės cholecistektomijos; 2. Nustatyti pooperacinio pykinimo ir vėmimo rizikos veiksnius tyrimo imtyje;
3. Įvertinti skirtingų deksametazono dozių, ondansetrono ir šių vaistų derinių įtaką pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimui po laparoskopinės cholecistektomijos;
4. Įvertinti laiką iki pirmojo pooperacinio pykinimo ir vėmimo epizodo pasireiškimo atsižvelgiant į antiemetikų profilaktikos grupę;
5. Palyginti skirtingų antiemetikų profilaktikos strategijų įtaką pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimui po laparoskopinės cholecistektomijos.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Pooperacinis pykinimas ir vėmimas
Pooperacinis pykinimas ir vėmimas (POPV) yra viena dažniausių pooperacinių komplikacijų. Literatūros duomenimis, POPV pasireiškia 25–30 proc. atvejų, tačiau priklausomai nuo chirurginės intervencijos pobūdžio, gali siekti net iki 70–80 proc. [1]. Šios komplikacijos pasireiškimui įtakos turi įvairūs faktoriai, tokie kaip anestetikų naudojimas, opioidų naudojimas pooperaciniam skausmui malšinti, operacijos pobūdis bei paciento charakteristikos [2]. Tyrimų rezultatai atskleidė, jog POPV sumažina pacientų pasitenkinimą operacijos rezultatais, prailgina hospitalizacijos trukmę, bei gali nulemti net ir mirtinas komplikacijas apimančias siūlių plyšimą, kraujavimą, elektrolitų netekimą, aspiracinę pneumoniją (kai nevisiškai sąmoningas, tik pabudęs po narkozės pacientas pradeda vemti) ir kt. [1].
1.2. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo etiologija ir rizikos veiksniai
Vėmimas – tai fizinis, valingas skrandžio turinio ištuštinimas pro burną, dažnai pasireiškiantis po pykinimo ir neretai lydimas žiaukčiojimo. Vėmimo mechanizme dalyvauja tam tikri receptoriai ir endogeniai ligandai, turintys skirtingas veikimo vietas žmogaus organizme (1 lentelė).
1 lentelė. Receptoriai ir jų endogeniai ligandai dalyvaujantys vėmimo mechanizme
Receptorius Endogeninis ligandas Veikimo vieta Šaltinis
5-hidroksitriptamino (5-HT3)
receptorius Serotoninas
Vėmimo centras
Virškinimo traktas [3-5, 7]
H1-receptorius Histaminas Vėmimo centras
Vestibiuliarinė sistema [3, 6, 7, 11] Muskarinis acetilcholino
receptorius (M1)
Acetilcholinas Vėmimo centras
Vestibiuliarinė sistema [3, 6, 7] Dopamino DA2-receptorius Dopaminas
Chemoreceptorius aktyvinanti zona [3, 6, 7] Medžiagos P/ Neurokinino-1 (NK-1) receptorius Medžiaga P Vėmimo centras Chemoreceptorius aktyvinanti zona [3, 8, 9]
µ, ĸ receptorius Opioidai Chemoreceptorius
Literatūros duomenimis POPV rizikos veiksniams priskiriama: lakių anestetikų, azoto oksido ir opioidinių analgetikų pooperacinis vartojimas, operacijos rūšis [12,13]. Lakių anestetikų efektas POPV pasireikšti yra priklausantis nuo dozės ir ypač svarbus pirmąsias 2-6 valandas po operacijos [12]. Naujausių studijų duomenimis teigiama, kad jaunesnio amžiaus pacientai (<50 m.) turi didesnę riziką POPV pasireikšti, nei vyresni kaip 50 metų [20]. POPV pasireikšti didelės įtakos turi pacientų specifiniai rizikos faktoriai: moteriška lytis, buvęs POPV ir/arba supimo liga, nerūkymas ir kt. [12,14-16,17,18,19]. POPV rizikos veiksniai pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. POPV rizikos veiksniai [20]
Pasireiškimas Rizikos veiksnys
Didelės tikimybės
Moteriška lytis Buvęs POPV ar supimo liga
Nerūkymas Jaunas amžius (<50m)
Bendroji anestezija lyginant su regionine Lakių anestetikų ir azoto oksido naudojimas
Opioidų skyrimas po operacijos Anestezijos trukmė
Operacijos tipas (cholecistektomija, laparoskopinės procedūros, ginekologinės operacijos)
Diskutuotini
ASA fizinis statusas Menstruacijų ciklas
Anestezisto patirtis
Miorelaksantų antagonistų naudojimas
Neįrodyti ar turintys mažai klinikinių įrodymų
Kūno masės indeksas (KMI) Nerimas
Operacijos trukmė Migrena
Naujausios studijos teigia, kad laparoskopinės, ginekologinės ir cholecistektominės operacijos turi didžiausią POPV pasireiškimo riziką [12,16,18,21-23]. Taip pat, pagal Apfel, išskirti keturi rizikos veiksniai (t.y. moteriška lytis, nerūkymas, buvęs POPV ir pooperacinis opiodinių analgetikų naudojimas), turintys didžiausią POPV pasireiškimo riziką. Remiantis šiais duomenimis sudaryta rizikos balų skalė, kai esant 0, 1, 2, 3 ir 4 balų rizikai, POPV pasireiškimo tikimybė yra atitinkamai lygi 10 proc., 20 proc., 40 proc, 60 proc. ir 80 proc. [17].
1.4. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktika
Šiuo metu klinikinėje praktikoje POPV profilaktikai skiriama monoterapija skirtingų farmakologinių grupių vaistais pateikta 3 lentelėje.
3 lentelė. POPV profilaktikos monoterapija [20]
Farmakologinė grupė Atstovai
5-HT3 receptorių antagonistai Ondansetronas Dolasetronas Granisetronas Tropisetronas Ramosetronas Palosetronas Kortikosteroidai Deksametazonas Metilprednizolonas Neurokinino-1 (NK-1) receptorių antagonistai Aprepitantas
Butirofenonai Droperidolis
Haloperidolis
Antihistamininiai Dimenhidrinatas
Anticholinerginiai Skopolaminas (transderminis)
Benzamidai Metoklopramidas
ɑ-adrenerginiai antagonistai Klonidinas
Kadangi POPV profilaktika chirurginių intervencijų metu yra tik rekomenduotina, antiemetikai yra skiriami ne visiems pacientams, nepaisant to, kad dauguma nebrangių generinių vaistų yra prieinami ir plačiai skiriami ligoninėse [25]. Tolimesniais tyrimais turi būti įvertinti tinkamiausi POPV profilaktikai vaistų deriniai bei nustatytos optimalios jų dozės. 4 lentelėje pateikti dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojami antiemetikų deriniai.
4 lentelė. POPV profilaktika vaistų deriniais [26-42]
C=kasopitantas, D=deksametazonas, Do=dolasetronas, Dr=droperidolis, E=etorikoksibas, G=granisetronas, H=haloperidolis, M=metoklopramidas, Mp=metilprednizolonas, O=ondansetronas, Pa=palonosetronas, R=ramosetronas, TDS=transderminis skopolaminas; i.v.= į veną, i.m.= į raumenį.
Derinys Dozė Skyrimo laikas
5-HT3 receptorių antagonistai + gliukokortikoidai O 4 mg i.v. + D 8 mg i.v. R 0.3 mg i.v. + D 8 mg i.v. G 40µg/kg i.v. + D 8 mg i.v. Pa 0.075 mg i.v. + D 8 mg i.v. Do 12.5 mg i.v. + D 4 mg i.v. Prieš anesteziją Prieš anesteziją Prieš anesteziją Prieš anesteziją
Operacijos pabaigoje + prieš anesteziją 5-HT3 receptorių
antagonistai + NK-1 receptorių antagonistai
O 4 mg i.v. + C 50-150 mg p/os Prieš anesteziją + 60min. prieš anestezijos indukciją
5-HT3 receptorių antagonistai + anticholinerginiai
O 4 mg i.v. + TDS Prieš anestezijos indukciją + 2val. prieš operaciją
Gliukokortikoidai + butirofenonai
D 8 mg i.v. + Dr 10µg/kg i.v
D 8 mg i.v. + H 10µg/kg i.v.
Po anestezijos indukcijos + operacijos pabaigoje
Po anestezijos indukcijos + operacijos pabaigoje
Gliukokortikoidai + benzamidai
D 8 mg i.v. + M 10 mg i.v. Po anestezijos indukcijos + operacijos pabaigoje
Gliukokortikoidai + NVNU
Šiuo metu be farmakologinių priemonių taikomos ir šešios pagrindinės bendrosios POPV profilaktikos taktikos [24]:
1) Vengti bendrosios anestezijos, jei yra galimybė rinktis regioninę; 2) Teikti pirmenybę propofolio indukuotai anestezijai;
3) Vengti azoto monoksido naudojimo; 4) Vengti lakių anestetikų naudojimo;
5) Sumažinti perioperacinį ir pooperacinį opiodų naudojimą; 6) Palaikyti pakankamą hidrataciją.
1.5. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikos pokyčiai klinikinėje praktikoje
Kadangi dėl efektyviausios deksametazono ir ondansetrono dozės dar diskutuojama, buvo pasirinktos naujausių tyrimų duomenimis siūlomos efektyvios dozės, kurios taikomos deksametazonui- anestezijos indukcijos metu, ondansetronui – operacijos pabaigoje. 5 lentelėje pateikti deksametazono ir ondansetrono naudojimo klinikinėje praktikoje gairių pokyčiai per 10 metų.5 lentelė. POPV profilaktikos gairių pokyčiai 2003-2014m. [43-48]
Metai Antiemetikas Dozė i.v. Skyrimo laikas
2003 Deksametazonas Ondansetronas
5-10 mg 4-8 mg
Prieš anestezijos indukciją Operacijos pabaigoje 2007 Deksametazonas
Ondansetronas
4-5 mg 4 mg
Anestezijos indukcijos metu Operacijos pabaigoje
2008 Deksametazonas Ondansetronas
5-10 mg 4-8 mg
Prieš anestezijos indukciją Operacijos pabaigoje 2009 Deksametazonas
Ondansetronas
4-5 mg 4 mg
Anestezijos indukcijos metu Operacijos pabaigoje
2012 Deksametazonas Ondansetronas
4 mg 4 mg
Anestezijos indukcijos metu Po operacijos 2012 Deksametazonas Ondansetronas 4-8 mg 4-8 mg Operacijos metu Operacijos metu 2014 Deksametazonas Ondansetronas 4-5 mg 4 mg
Anestezijos indukcijos metu Operacijos pabaigoje
1.6. Deksametazonas
Deksametazonas yra sintetinis kortikosteroidas, priklausantis antinksčių žievės hormonų grupei. Jis slopina endogeninių uždegiminių mediatorių susidarymą, atpalaidavimą ir aktyvinimą, bei modifikuoja imuninės sistemos atsaką. Veikimo mechanizmas vis dar nėra tiksliai išaiškintas, bet manoma, kad jis susijęs su prostaglandinų blokavimu smegenyse ir serotonino kiekio sumažėjimu nerviniame audinyje [25,49,50].
Farmakokinetika. Po injekcijos į veną, koncentraciją kraujo plazmoje daugeliui pacientų būna mažesnė už apatinę kiekybinio nustatymo koncentraciją – 50 pg/ml. Metabolizuojamas kepenyse, per kepenų citochromų CYP3A4 fermentų sistemą. Pusinės eliminacijos laikas (T1/2) yra 1,8-3,5 val.
Nepageidaujamos reakcijos: agresija, nerimas, neryškus matymas, sumažėjęs išskiriamo šlapimo kiekis, svaigulys, nereguliarus širdies plakimas ar pulsas, galvos skausmas, irzlumas, pasunkėjęs kvėpavimas, pirštų, kojų, pėdų pabrinkimas, svorio padidėjimas ir kt.
Indikacijos: premedikacijai prieš chirurgines intervencijas [51,52], uždegiminės, autoimuninės, hematologinės, piktybinės ligos atvejais, kai reikia slopinti uždegimą ir imunitetą, taip pat esant smegenų edemai, ūminiam ir lėtiniam antinksčių žievės nepakankamumui, pykinimui dėl citotoksinės chemoterapijos slopinti ir kt.
Kontraindikacijos: absoliučių kontraindikacijų nėra [53], tačiau pacientams, kuriems sutrikusi gliukozės tolerancija (impaired glucose tolerance)??, sergantiems II tipo cukriniu diabetu ir nutukusiems pacientams deksametazono skyrimas yra kontraindikuotinas, dėl galimo žymaus gliukozės koncentracijos kraujyje padidėjimo, įvyksiančio per pirmąsias 6-12 valandų nuo deksametazono pavartojimo [54].
1.6.1. Deksametazono naudojimas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai
Tyrimais įrodyta, kad kortikosteroidų skyrimas efektyviai sumažina POPV pasireiškimų dažnį po laparoskopinės cholecistektomijos [25,49,56-62]. Deksametazonas yra dažniausiai vartojamas kortikosteroidas, kuris laikomas tokiu pat efektyviu kaip 5-HT3 receptorių antagonistai [25,49,50]. Profilaktinę 4-5 mg i.v. dozę rekomenduojama skirti pacientams, turintiems didelę POPV pasireiškimo riziką, anestezijos indukcijos metu [52]. Deksametazonas pasižymi ilga veikimo pradžia, todėl tūrėtų būti vartojamas anestezijos indukcijos pradžioje [63]. Remiantis naujausių studijų duomenimis, vis dažniau yra naudojama didesnė deksametazono dozė t.y. 8 mg i.v. [62,64-67]. Deksametazonas 8 mg i.v. anestezijos indukcijos metu taip pat pagerina paciento atsigavimo po operacijos kokybę, sumažina pykinimą, skausmą ir jaučiamąnuovargį [68]. Atliktų studijų duomenimis, pacientams, kuriems buvo skirta deksametazono 8 mg i.v. dozė, 24 valandų pooperaciniu periodu pastebėta mažiau pykinimo, skaudančios gerklės, raumenų skausmo ir sunkumo užmigti atvejų, taip pat jiems rečiau prireikė pooperacinio nuskausminimo opioidais [69]. Atsižvelgiant į šiuos papildomus privalumus, gerinant atsigavimo po operacijos kokybę ir mažinant pooperacinį skausmą, profilaktinė deksametazono dozė 0,1 mg/kg arba 8 mg i.v. suaugusiems turi būti apsvarstyta ir įrodyta tolimesniais tyrimais [20].
1.7. Ondansetronas
5-HT3 receptorių antagonistai yra plačiausiai naudojama antiemetikų grupė POPV profilaktikai [25]. 5-HT3 antagonistai savo struktūra labai panašūs į serotoniną. Pykinimas ir vėmimas pasireiškia tada, kai serotoninas atpalaiduojamas iš enterochromafininių ląstelių plonojoje žarnoje, aktyvuojami 5-HT3 receptoriai ir aktyvinamas vėmimo refleksas. Taip pat stimuliuojama chemoreceptorius aktyvinanti zona (CAZ), kuri suaktyvina pailgosiose smegenyse esantį vėmimo centrą. Ondansetronas ir kiti šios grupės vaistai konkurenciniu būdu blokuoja receptorius išsidėsčiusius ant vidinių jutiminių nervų virškinamąjame trakte ir CAZ. Tokiu būdu sustabdomas periferinis ir centrinis vėmimo centro stimuliavimas.
Farmakokinetika. Ondansetronas gali būti vartojamas peroraliniu ir intraveniniu būdu, metabolizuojamas per citochromo P450 sistemą, metabolitai pašalinami su šlapimu, pusinės eliminacijos laikas (T1/2) - 6 valandos.
Indikacijos. Visi 5-HT3 receptorių antagonistai pirmiausiai vartojami vėžio metu taikomos chemoterapijos metu sukelto vėmimo prevencijai. Įrodytas ondansetrono ir dolasetrono profilaktinis poveikis pooperaciniam vėmimui kontroliuoti, o ondansetronas ir granisetronas profilaktiškai vartojami pykinimui ir vėmimui, sukeltam spindulių terapijos, mažinti. Taip pat studijų duomenimis patvirtintas ondansetrono naudingumas kontroliuojant pooperacinį pykinimą ir vėmimą pacientams, kuriems buvo atlikta laparoskopinė cholecistektomija.
Nepageidaujamos reakcijos. Šios grupės vaistai yra gerai toleruojami, tačiau kartais pasireiškia nepageidaujamų reiškinių, iš kurių dažniausi yra galvos skausmas, vidurių užkietėjimas ir diarėja, retesni – hipertenzija, padidėjęs kepenų fermentų lygis. Nustatyti atvejai, kurių metu vartojamas ondansetronas sukėlė anafilaksinę reakciją pasireiškusią bronchų spazmu, angioedema, hipotenzija ir dilgėline. Kliniškai reikšmingų vaistų sąveikų su 5-HT3 receptorių antagonistais nepastebėta [70].
1.7.1. Ondansetrono naudojimas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai
Dauguma studijų nurodo 5-HT3 receptorių antagonistų, įskaitant ondansetroną, efektyvumą valdant pooperacinį pykinimą ir vėmimą po laparoskopinės cholecistektomijos [25,49,50,57,71-83] ir tyrimai parodė šio antiemetiko pranašumą prieš tokius vaistus kaip metoklopramidas ar droperidolis [75,84,85]. Taip pat dauguma studijų nenurodo reikšmingo skirtumo tarp veiksmingos ir ekvivalenčios 5-HT3 receptorių antagonistų dozės, tuo tarpu kiti šaltiniai teigia, jog ondansetronas yra mažiau efektyvus nei ramosetronas ir tropisetronas pooperaciniam pykinimui sumažinti per pirmąsias 12 valandų po operacijos [83].
5-HT3 receptorių antagonistai dažniausiai yra gerai toleruojami ir nesukelia klinikinėje praktikoje reikšmingų sunkių nepageidaujamų reakcijų [20]. Ondansetronas yra “auksinis standartas” lyginant jį su kitais antiemetikais. Rekomenduojama efektyvi šio vaistinio preparato dozė yra 4 mg [86]. Nustatyta, kad ondansetrono 8 mg peroralinio preparato poveikis yra lygiavertis 4 mg intraveninei dozei [87,88].
1.8. Deksametazono ir ondansetrono derinio naudojimas pooperacinio pykinimo ir
vėmimo profilaktikai
POPV profilaktikai vartojama kombinuota vaistų terapija vis dažniau naudojama nei pavieniai vaistai [25,89-95]. 5-HT3 receptorių antagonistai yra dažniausiai deriniuose naudojami antiemetikai, skiriami kartu su tokiomis vaistų klasėmis kaip gliukokortikoidai, butirofenonai, NK-1 receptorių antagonistai ir kt. Dauguma studijų nurodo 5-HT3 receptorių antagonistų ir deksametazono derinio pranašumą prieš kitus deriniuse naudojamus vaistus [57,96-103].
5-HT3 receptorių antagonistai yra veiksmingesni už deksametazoną ankstyvuoju pooperaciniu periodu, tuo tarpu deksametazonas – vėlyvuoju pooperaciniu periodu [96,101]. Dėl šios priežasties, šie skirtingus veikimo mechanizmus turintys vaistai vis dažniau yra naudojami derinyje siekiant sumažinti POPV po laparoskopinės cholecistektomijos. Nors tiek kortikosteroidai, tiek 5-HT3 receptorių antagonistai yra plačiai naudojami klinikinėje praktikoje, dozių ir derinių parinkimas vis dar labai priklauso nuo anesteziologo patirties ir įpročių susijusių su POPV profilaktika. Remiantis naujausių POPV profilaktikos ir gydymo gairių rekomendacijomis, optimalus vaistų derinių dozavimas tūrėtų būti nustatytas tolimesniais tyrimais. Taikant vaistų derinių terapiją rekomenduojama deksametazono dozė netūrėtų viršyti 10 mg i.v., o ondansetrono dozė netūrėtų viršyti 4 mg i.v. [104].
Buvo analizuojamos įvairios atliktos studijos ir jos parodė, jog efektyvesnė vaistų derinio terapija su deksametazonu, negu su droperidoliu [105-112]. Vaistų derinių terapija su ondansetronu taip pat plačiai studijuojama. Ondansetrono derinys su kasopitantu ar TDS efektyvesnis nei monoterapija [113-114]. Studijos taip pat įvertino ondansetrono ir haloperidolio vartojimą. Pooperacinis 8 valandų laikotarpis parodė, kad vaistų derinio terapija yra efektyvesnė, nei kiekvienas vaistas atskirai [115]. Viena iš studijų parodė, kad granisetrono 0,1 mg i.v. derinys su deksametazonu 8 mg i.v. yra toks pat efektyvus POPV profilaktikai kaip ir ondansetrono 4 mg i.v. derinys su deksametazonu 8 mg i.v. [116].
2. TYRIMO METODIKA
2.1. Tyrimo procedūra
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Anesteziologijos klinikoje, atliktas atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, randomizuotas tyrimas. Prieš tyrimą, jam atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-FF-31 (leidimo išdavimo data: 2013 m. spalio 23 d.). Prieš tyrimą visi pacientai pasirašė informuoto sutikimo formą. Į tyrimą įtraukta 200 pacientų, kuriems planine tvarka atlikta laparoskopinė cholecistektomija.
Tyrimą sudarė keturi etapai:
1. Tyrėjo informavimas. Jo metu tyrimo koordinatorius, atsakingas už pacientų randomizaciją, informuoja tyrėjus apie planuojamas atlikti laparoskopines cholecistektomijas ne vėliau kaip dieną prieš operaciją.
2. Tiriamųjų grupių sudarymas - randomizacija. Tiriamųjų randomizacija buvo vykdoma remiantis kompiuterio generuota skaičių lentele, pagal kurią pacientai priskiriami į vieną iš grupių (nepriklausomai nuo POPV rizikos ar kitų veiksnių). Gydytojas anesteziologas-reanimatologas atliekantis anesteziją konkrečios operacijos metu prieš pat anestezijos atlikimą gavo randomizacijos numeriu pažymėtą voką, su jame nurodyta POPV profilaktikos taktika. Nei pacientas, nei tyrėjas, kuris vėliau apklausė pacientą po operacijos, nežinojo, kas buvo paskirta POPV profilaktikai. Randomizacijos kodai buvo saugomi iki reikiamos imties surinkimo, grupės ir POPV pasireiškimas buvo analizuojami tik tyrimui pasibaigus, siekiant išvengti bet kokios galimos įtakos tyrimo rezultatams.
3. Anestezija. Gydytojas anesteziologas-reanimatologas paciento anestezijai taikė standartinį LSMU MA Anesteziologijos klinikoje patvirtintą bendrinės anestezijos protokolą Nr.16 (patvirtintas 2005 m. sausio 31 d.). Pacientams taikyta anestezija išsamiai aptarta skirsnyje 2.2. Anestezijos protokolas.
4. Apklausa. Tyrėjas atlikdavo paciento apklausą naudodamas iš anksto parengtą anoniminį klausimyną, sudarytą iš 28 klausimų (priedas Nr.1). Anketavimas buvo atliekamas praėjus ne mažiau kaip 24 val. ir ne daugiau kaip 48 val. po operacijos. Tyrimo klausimynas išsamiai aptartas skirsnyje 2.4. Tyrimo instrumentas.
2.1.1. Tiriamųjų grupių sudarymas
Randomizacijos būdu, remiantis kompiuterio generuota skaičių lentele, pacientai buvo priskiriami į vieną iš penkių grupių:
D4 - deksametazonas i.v. 4 mg anestezijos indukcijos metu;
D8 - deksametazonas i.v. 8 mg anestezijos indukcijos metu;
O4 - ondansetronas i.v. 4 mg operacijos pabaigoje;
D4O4 - deksametazonas i.v. 4 mg ir ondansetronas i.v. 4 mg operacijos pabaigoje;
D8O4 - deksametazonas i.v. 8 mg ir ondansetronas i.v. 4 mg operacijos pabaigoje.
Pacientų randomizacijos schema pateikta 1 paveiksle.
1 pav. Randomizacijos schema
2.2. Anestezijos protokolas
Visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams buvo skiriama stantartizuota anestezija pagal LSMU MA Anesteziologijos klinikos protokolą Nr. 16 (patvirtintas 2005 m. sausio 31 d.). Prieš anestezijos indukciją
Tiriamųjų skaičius (n=245)
Atmesta (n=45):
Atsisakė dalyvauti (n=5);
Neatitiko atrankos kriterijų (n=22);
Iš karto po operacijos skirta papildomų antiemetikų (n=8) Kitos priežastys (n=10) Randomizuota (n=200) D4 – deksametazonas 4 mg i.v. (n=40) D8 – deksametazonas 8 mg i.v. (n=40) O4 – ondansetronas 4 mg i.v. (n=40) D4O4 – deksametazonas 4 mg i.v. ir ondansetronas 4 mg i.v. (n=40) D8O4 - deksametazonas 8 mg i.v. ir ondansetronas 4 mg i.v. (n=40) (n=40)
visiems pacientams skirta midazolamo 0,03-0,3 mg/kg ir fentanilio 0,2-2,5 µg/kg. Anestezijos metu buvo naudojamas propofolio boliusas 2,0-2,5 mg/kg. Nervų blokadai naudotas atrakurijus 0,3-0,6 mg/kg. Papildomi fentanilio 5-30 µg/kg ir atrakurijus 0,1-0,2 mg/kg boliusai buvo naudojami pagal poreikį. Kvėpavimas buvo palaikomas endotrachėjiniu vamzdeliu. Plaučiai buvo ventiliuojami deguonimi (įkvepiamo deguonies frakcija 60 proc.), oru ir sevofluranu (MAC<0,5). Nervo-raumens blokadai, jeigu reikalinga, buvo naudojamas neostigminas ir atropinas.
Pooperacinėje palatoje, neskaitant stebėjimo, buvo skiriama paracetamolio 1 g i.v., ketoprofeno 100 mg i.v, petidino 50 mg i.m. ir 500 ml kristaloidų tirpalo. Papildomas deguonies kiekis buvo teikiamas iki kol pacientas buvo išleidžiamas iš pooperacinės palatos. Visą pooperacinį laikotarpį, pacientai buvo prižiūrimi medicinos personalo iki išleidimo iš ligoninės. Antiemetikai pooperaciniu periodu buvo skiriami gydytojo sprendimu esant poreikiui, kai pacientas skundėsi pykinimu ar jam pasireiškė vėmimas.
2.3. Pacientų atrankos kriterijai
Į tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, atitinkantys bent vieną iš šių kriterijų:
pacientai, jaunesni nei 18 metų amžiaus;
pacientai, vyresni nei 80 metų amžiaus;
pacientai, priskiriami III-IV klasei pagal ASA fizinės būklės klasifikaciją;
nėščios pacientės;
pacientai sergantys psichikos ligomis ar turintys psichikos sutrikimų;
pacientai sergantys bet kokia endokrinine, inkstų, kepenų ar imunologine liga;
pacientai, kurių gimtoji kalba nėra lietuvių;
pacientai, kuriems operacijos metu reikėjo pereiti nuo laparoskopinės operacijos prie laparotominės;
pacientai, kuriems po operacijos pasireiškė komplikacijos;
2.4. Tyrimo instrumentas
Prieš tyrimą sukurtas originalus klausimynas, sudarytas iš 28 klausimų (priedas Nr.1), kurie buvo atvirojo ir uždarojo tipo. Klausimynas sukurtas remiantis literatūros analize [1-4,14,19,21,25,64-68,79,82, 87,89,100,112,115] bei LSMU MA Anesteziologijos klinikos gydytojų patirtimi. Klausimyno pradžioje
respondentai buvo supažindinami su tyrimo tikslu bei gautų rezultatų tolimesniu panaudojimu, taip pat infuormuojami apie gautų duomenų konfidencialumą. Prieš tyrimą visi tiriamieji pasirašė informuoto sutikimo formą.
Klausimyną sudarė keturios pagrindinės dalys. Pirmojoje dalyje respondentų buvo prašoma pateikti savo demografinius duomenis (lytis, amžius, išsilavinimas, gyvenamoji vieta, darbo statusas). Taip pat buvo pateikiami klausimai, susiję su respondetų gyvenimo būdu (patiriamas stresas, miego trukmė, fizinis aktyvumas, mitybos įpročiai, rūkymas). Antrojoje anketos dalyje buvo siekiama išsiaiškinti respondentų rizikos veiksnius galinčius daryti įtaką POPV pasireiškimui (migrenos dažnis, nusiskundimai susiję su virškinimo sistema, buvusių operacijų skaičius ir anestezijos būdas, POPV pasireiškimas po anksčiau buvusių operacijų ir kt.). Trečiojoje dalyje buvo siekiama įvertinti POPV pasireiškimą po įvykusios laparoskopinės cholecistektomijos, laikas per kurį POPV pasireiškė bei papildomus nusiskundimus (galvos skausmas, silpnumas, pilvo skausmas, skausmas operuotame plote). Paskutinę anketos dalį pildė pats tyrėjas remiantis duomenims iš paciento ligos istorijos: paciento ASA fizinis statusas (Amerikos anesteziologų draugijos fizinės būklės klasifikacija), KMI, operacijos trukmė, pooperacinis opioidų skyrimas, komplikacijos, rizika POPV pasireikšti (pagal POPV rizikos skalę), bei kt.
2.5. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo rizikos vertinimas
POPV rizika buvo vertinama remiantis Apfel POPV rizikos vertinimo skale. Skalėje nurodyti pagrindiniai rizikos veiksniai galintys įtakoti POPV pasireiškimą. Kiekvienam rizikos veiksniui priskirtas rizikos balas, kurių sumai didėjant, didėja tikimybė POPV pasireikšti (6 lentelė, 2 paveikslas).
6 lentelė. POPV rizikos įvertinimo skalė [17]
Rizikos veiksnys Balas
Moteriška lytis 1
Nerūkymas 1
Buvęs POPV 1
Pooperacinis opioidų naudojimas 1
2 pav. POPV rizikos įvertinimo skalė [17]
2.6. Tyrimo imties apskaičiavimas
Imties dydis buvo skaičiuojamas naudojantis „Raosoft“ imties dydžio skaičiuoklę su 5 proc. paklaida, 95 proc. pasikliautinumo intervalu, populiacijos dydis 275 (pacientų skaičius, kuriems LSMU ligoninėje Kauno klinikose per metus buvo atlikta laparoskopinė cholecistektomija), 30 proc. atsako pasiskirstymu. Apskaičiuotas reikalingas imties dydis – 149 pacientai (po 30 pacientų į grupę). Sekiant padidinti tyrimo patikimumą ir bendrumą, kiekviena tiriamoji grupė padidinta 10 pacientų.
2.7. Statistiniai metodai
Aprašomoji ir lyginamoji statistinė duomenų analizė atlikta statistiniu paketu SPSS Statistics 17.0 (angl. Statistical. Package for Social Sciences). Apskaičiuoti reikiamų parametrų vidurkiai, standartiniai nuokrypiai. Apskaičiuotos iš anksto parinktų kintamųjų dažnių ir kryžminės lentelės, atliktas χ2 testas su priklausomu kintamuoju – POPV pasireiškimu.
Siekiant įvertinti POPV pasireiškimo rizikos veiksnius naudotas daugianarės logistinės regresijos modelis. Pooperacinio pykinimo, vėmimo ir bendro POPV pasireiškimo rizikos veiksniai vertinti atskirai. Į logistinę regresinę analizę buvo įtrauktos šios charakteristikos: lytis, amžius, ASA fizinis statusas, rūkymas, jūros ligos pasireiškimas, migrenos pasireiškimas, po ankstesnių operacijų pasireiškęs POPV, operacijos trukmė, pooperacinis opioidų skyrimas. Kiekvienam rizikos veiksniui apskaičiuoti patikimumo koeficientai (p), 95,0 proc. patikimumo intervalas (95% CI) ir šansų santykis (OR). POPV pasireiškimui pagal amžiaus
0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 P O P V rizik a , % Rizikos balai
vidurkį įvertinti naudota vienfaktorinė dispersinė analizė (ANOVA). Skirtumui tarp grupių nustatyti taikytas
post hoc Bonferroni kirterijus.
Siekiant įvertinti laiką iki pirmo POPV epizodo pasireiškimo po operacijos taikyta Kaplan-Meier analizė. POPV pasireiškimo kreivėms palyginti buvo naudojami Log Rank, Cox-Mantel testai. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingais kai patikimumo koeficientas p<0,05.
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1. Demografiniai duomenys ir pacientų charakteristikos
Į tyrimą įtraukta 200 pacientų (po 40 pacientų kiekvienoje grupėje), kurių amžiaus virdurkis buvo 57,1±14,7 metai (mediana – 59,5; ribos 19-90). Tris ketvirtadalius tiriamųjų sudarė moterys (155; 77,5 proc.). Tokį pasiskirstymą lemia tai, kad moterims laparoskopinė cholecistektomija atliekama dažniau. Pacientų kūno masės indekso (KMI) vidurkis buvo 28,8±3,5. Daugiau negu pusė tiriamųjų pacientų (107; 53,5) buvo priskirti 2 ASA fizinei klasei. Dauguma pacientų buvo nerūkantys (167; 83,5 proc.). POPV po anksčiau atliktų operacijų pasireiškė penktadaliui visų tiriamųjų (40; 20 proc.). Jūros liga anksčiau buvo pasireiškusi 11 tiriamųjų (5,5 proc). Praeityje migrena buvo pasireiškusi mažiau nei penktadaliui pacientų (31; 15,5 proc.). Tiriamosios grupės buvo homogeniškos. Lyginant visas pacientų charakteristikas tarp grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta (p<0,05). Pacientų charakteristikos pateiktos 7 lentelėje.
7 lentelė. Pacientų charakteristikos, n (proc.)
Pacientų charakteristikos Grupė D4 (n=40) Grupė D8 (n=40) Grupė O4 (n=40) Grupė D4O4 (n=40) Grupė D8O4 (n=40) Viso (n=200) Amžiaus vidurkis 57,7±15,6 56,5±14,4 56,7±14,4 57,6±15,6 57,2±14,3 57,1±14,7 Moterys 33 (16,5) 30 (15,0) 32 (16,0) 30 (15,0) 30 (15,0) 155 (77,5) Vyrai 7 (3,5) 10 (5,0) 8 (4,0) 10 (5,0) 10 (5,0) 45 (22,5) KMI 24,5±3,2 23,8±4,1 22,9±3,7 24,0±2,9 23,6±3,4 28,8±3,5 ASA fizinė būklė 1 5 (2,5) 7 (3,5) 6 (3,0) 5 (2,5) 4 (2,0) 27 (13,5) 2 20 (10,0) 20 (10,0) 24 (12,0) 21 (10,5) 22 (11,0) 107 (53,5) 3 15 (7,5) 11 (5,5) 10 (5,0) 14 (7,0) 14 (7,0) 64 (32,0) Nerūkantys 34 (17,0) 30 (15,0) 34 (17,0) 34 (17,0) 35 (17,5) 167 (83,5) Buvęs POPV 9 (4,5) 10 (5,0) 8 (4,0) 8 (4,0) 5 (2,5) 40 (20) Buvusi jūros liga 3 (1,5) 2 (1,0) 0 (0,0) 4 (2,0) 2 (1,0) 11 (5,5) Buvusi migrena 8 (4,0) 7 (3,5) 2 (1,0) 5 (2,5) 9 (4,5) 31 (15,5)
3.2. POPV rizikos veiksniai
Nepriklausomi pooperacinio pykinimo rizikos veiksniai, nustatyti tyrimo imtyje remiantis daugianare logistine regresine analize, pateikti 8 lentelėje.
8 lentelė. Nepriklausomų pooperacinio pykinimo rizikos veiksnių vertinimas
Veiksnys Kategorija OR 95% CI p Lytis Moterys 0,672 0,250 – 1,800 0,429 Vyrai 1 Amžius 18-29 47,073 5,642 – 392,743 <0,001 31-39 11,354 1,077 – 119,743 0,043 41-49 15,632 2,584 – 94,579 0,003 50-59 20,715 3,668 – 117,000 0,001 60-69 10,895 2,009 – 59,085 0,006 ≥70 1
ASA fizinis statusas 1 0,563 0,150 – 2,110 0,394
2 0,408 0,150 – 1,105 0,078
3 1
Rūkymas Taip 0,882 0,305 – 2,545 0,816
Ne 1
Jūros liga Taip 0,163 0,014 – 1,938 0,151
Ne 1
Migrena Taip 2,003 0,669 – 6,000 0,214
Ne 1
Operacijos trukmė <2 val. 0,491 0,177 – 1,358 0,170
≥2 val. 1
POPV anksčiau Pykinimas 5,805 1,677 – 20,099 0,006
Vėmimas 2,788 0,868 – 8,958 0,085
Ne 1
Pooperacinis opioidų skyrimas Taip 3,045 0,479 – 6,810 0,268
Nors literatūros duomenimis moteriška lytis, nerūkymas ir buvęs POPV buvo nurodyti kaip statistiškai reikšmingi POPV rizikos veiksniai [1], tačiau mūsų tyrimo imtyje reikšmingų skirtumų nenustatyta (p<0,05). Remiantis daugianare logistine regresine analize nustatyti du nepriklausomi POPV rizikos veiksniai: jaunesnis nei 70 metų amžius bei anksčiau pasireiškęs POPV (p=0,006; OR=5,805; 95,0% CI 1,677-20,099). Literatūroje įvardinama, kad rizikos veiksniu yra laikomas jaunesnis nei 50 metų amžius [1,2,14].
Nepriklausomi pooperacinio vėmimo rizikos veiksniai, nustatyti tyrimo imtyje remiantis daugianare logistine regresine analize, pateikti 9 lentelėje.
9 lentelė. Nepriklausomų pooperacinio vėmimo rizikos veiksnių vertinimas
Veiksnys Kategorija OR 95% CI P Lytis Moterys 0,922 0,072-11,738 0,950 Vyrai 1 Amžius 18-29 13,068 0,602-283,615 0,102 31-39 2,186E-8 0,000 0,997 41-49 1,662E-7 0,000 0,996 50-59 2,299 0,147-35,889 0,553 60-69 6,565 0,501-86,108 0,152 ≥70 1
ASA fizinis statusas 1 5,011E8 0,000 0,992
2 1,538E8 0,000 0,993
3 1
Rūkymas Taip 0,383 0,025-5,949 0,493
Ne 1
Jūros liga Taip 21,118 0,703-634,182 0,079
Ne 1
Migrena Taip 6,549 1,030-41,648 0,046
Ne 1
Operacijos trukmė <2 val. 0,057 0,003-1,134 0,060
≥2 val. 1
POPV anksčiau Pykinimas 10,073 0,989-102,558 0,051
Vėmimas 5,860 0,597-57,476 0,129
Ne 1
Pooperacinis opioidų skyrimas Taip 0,063 0,003-1,355 0,077
Remiantis daugianare logistine regresine analize nustatyta, kad migrena (p=0,046; OR=6,549; 95% CI 1,030-41,648) mūsų tyrimo imtyje yra vienintelis nepriklausomas POPV rizikos veiksnys. Pacientams, kurie serga migrena rizika pooperaciniam vėmimui pasireikšti buvo padidėjusi daugiau nei 6 kartus.
10 lentelė. Nepriklausomų bendro pooperacinio pykinimo ir vėmimo rizikos veiksnių vertinimas
Veiksnys Kategorija OR 95% CI P Lytis Moterys 0,608 0,240-15,44 0,296 Vyrai 1 Amžius 18-29 27,908 4,356-178,807 0,000 31-39 4,479 0,537-37,370 0,166 41-49 7,676 1,651-35,700 0,090 50-59 11,020 2,618-46,389 0,010 60-69 8,637 2,102-35,490 0,030 ≥70 1
ASA fizinis statusas 1 1,099 0,326-3,700 0,879
2 0,706 0,279-1,786 0,463
3 1
Rūkymas Taip 0,869 0,309-2,446 0,791
Ne 1
Jūros liga Taip 0,531 0,090-3,1520 0,486
Ne 1
Migrena Taip 1,861 0,701-4,942 0,213
Ne 1
Operacijos trukmė <2 val. 0,385 0,148-1,005 0,051
≥2 val. 1
POPV anksčiau Pykinimas 4,547 1,493-13,843 0,008
Vėmimas 2,929 0,967-8,868 0,057
Ne 1
Pooperacinis opioidų skyrimas Taip 5,066 0,509-50,432 0,166
Nustatyti du nepriklausomi bendro POPV pasireiškimo rizikos veiksniai: amžius jaunesnis nei 70 metų ir anksčiau pasireiškęs POPV (p=0,008; OR=4,547; 95% CI 1,493-13,843). Nors didesnė rizika POPV pasireikšti nustatyta ne vienoje amžiaus grupėje, tačiau didžiausia rizika nustatyta 18-29 metų amžiaus pacientams (p<0,001; OR=27,908; 95% CI 4,356-178,807). Šiems pacientams rizika išaugo beveik 28 kartus. Šie rezultatai yra palyginami su kitų autorių atliktais tyrimais [1,2,14], tačiau mūsų tyrimo imtyje nenustatyta statistiškai reikšmingai didesnė rizika moterims, nerūkantiems pacientams ir pacientams, kuriems buvo paskirta opiodinių analgetikų po operacijos. Pastarąjį rezultatą galėjo nulemti ir tai, kad opioidiniai analgetikai buvo paskirti beveik visiems tiriamiesiems.
3.3. Pykinimo, vėmimo ir bendro POPV pasireiškimas
Palyginus pykinimo pasireškimo dažnį visose tiariamųjų grupėse nustatyta, kad 10 pacientų D4 grupėje (25,0 proc.), 9 pacientai D8 grupėje (22,5 proc.), 14 pacientų O4 grupėje (35,0 proc.), po 7 pacientus D4O4 (17,5 proc.) ir D8O4 (17,5 proc.) grupėse pykino. Nenustatyta reikšmingų skirtumų vertinant pykinimo pasireiškimą (p=0,296; χ2=4,912).
Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp grupių nustatyti vertinant vėmimo (p=0,021; χ2=11,579) pasireiškimą. 5 pacientai D4 grupėje (12,5 proc.), 4 pacientai D8 grupėje (10,0 proc.), 1 pacientas D8O4 grupėje (2,5 proc.), vėmė. O4, D404 ir D8O4 grupėse vėmimo pasireiškimo atvejų nenustatyta (0 proc.).
Statistiškai reikšmingi skirtumai tarp grupių nustatyti vertinant bendro pykinimo ir vėmimo (p=0,037; χ2=16,392) pasireiškimą. POPV pasireiškė 28,5 proc. tiriamųjų (pykinimas – 23,5 proc., vėmimas – 5 proc.). D4O4 ir D8O4 grupėse bendras POPV pasireiškimo dažnis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis lyginant su D4, D8 ir O4 grupėmis (17,5 proc. ir 20,0 proc.) Šis skirtumas parodė vaistų derinių profilaktikos pranašumą prieš monoterapinę profilaktiką (3 pav.), daugumos autorių duomenimis profilaktika 5-HT3 receptorių antagonistais deriniuose su deksametazonu yra pranašesnė ir reikšmingai sumažina POPV dažnį [117,118].
11 lentelėje pateiktas palyginimas tarp pagal Apfel skalę apskaičiuotos POPV pasireiškimo rizikos ir tyrimo metu įvykusių POPV pasireiškimo atvejų.
11 lentelė. Pagal Apfel skalę apskaičiuotos POPV pasireiškimo rizikos ir nustatyto POPV pasireiškimo palyginimas
POPV rizika ir pasireiškimas Grupė D4 Grupė D8 Grupė O4 Grupė D4O4 Grupė D8O4 Viso
Rizika pagal Apfel rizikos skalę 1 (20%) 3 (1,5 proc.) 4 (2,0 proc.) 4 (2,0 proc.) 3 (1,5 proc.) 6 (3,0 proc.) 20 (10,0 proc.) 2 (40%) 11 (5,5 proc.) 10 (5,0 proc.) 7 (3,5 proc.) 13 (6,5 proc.) 8 (4,0 proc.) 49 (24,5 proc.) 3 (60%) 18 (9,0 proc.) 21 (10,5 proc.) 24 (12 proc.) 18 (9,0 proc.) 23 (11,5 proc.) 104 (52,0 proc.) 4 (80%) 8 (4,0 proc.) 5 (2,5 proc.) 5(2,5 proc.) 6 (3,0 proc.) 3 (1,5 proc.) 27 (13,5 proc.) Apskaičiuota rizika 55,5 proc. 53,5 proc. 55,0 proc. 53,5 proc. 51,5 proc. 53,8 proc. POPV pasireiškimas 37,5 proc. 32,5 proc. 35,0 proc. 17,5 proc.* 20,0 proc.* 28,5 proc. * p<0,05 lyginant su D4, D8, O4 grupėmis ir bendru POPV pasireiškimu
Pagal Apfel POPV rizikos skalę apskaičiuota POPV rizika tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p<0,05) ir vidutiniškai buvo 53,8 proc.. D4 grupėje POPV pasireiškimas sumažėjo 18 proc. lyginant su apskaičiuota rizika, D8 grupėje – 21 proc., O4 grupėje – 20 proc., D404 grupėje – 36 proc., D8O4 grupėje 31,5 proc. pacientų. Grupėse, kuriose POPV profilaktika buvo taikoma vaistų deriniais (D4O4 ir D8O4) skirtumas tarp apskaičiuotos rizikos ir POPV pasireiškimo buvo statistiškai reikšmingas (p=0,001) (11 lentelė).
3.4. Pirmojo POPV epizodo pasireiškimo laiko įvertinimas
Išanalizavus laiką, per kurį pasireiškė pirmasis POPV epizodas nustatyta, kad D4 grupėje pirmasis POPV epizodas pasirieškė per pirmąsias 6,067±1,049 val., D8 grupėje – per 7,692±1,607 val., O4 grupėje – per 5,571±1,020 val., D4O4 grupėje – per 7,286±1,426 val. ir D4O8 grupėje – per 11,625±2,751 valandas po operacijos (4 paveikslas).
4 pav. Pirmojo POPV epizodo pasireiškimo laiko įvertinimas Laiko vidurkis ± standartinis nuokrypis
Įvertinus pirmojo POPV epizodo pasireiškimo laiką tarp tiriamųjų grupių nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai (p>0,05). D8O4 grupėje pirmasis POPV epizoas pasireiškė vėliausiai – t.y. praėjus 11,625±2,751 valandų po operacijos.
Kaplan-Meier analizė parodė, kad laikas iki POPV pasireiškimo buvo statistiškai reikšmingai ilgesnis D8O4 grupėje (p<0,001; 11,63±2.75) lyginant su D4 (p=x), D8 (p=x), O4 (p=x) ir D4O4 (p=x) grupėmis. Ilgesnis laikas iki POPV pasireiškimo sumažina pacientų nepasitenkinimą operacijos rezultatais, bei pagerina atsigavimo po operacijos kokybę (5 paveikslas).
5 pav. Pirmojo POPV epizodo pasireiškimo laiko įvertinimas: Kaplan-Meier kreivė
3.5. Kitų pooperacinių simptomų pasireiškimas
Kitų pooperacinių simptomų pasireiškimas tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pooperacinis silpnumas pasireiškė beveik pusei visų tiriamųjų pacientų (97; 48,5 proc.). Galvos skausmu po operacijos skundėsi penktadalis pacientų (40; 20 proc.). Pooperacinis pilvo skausmas pasireiškė mažiau nei penktadaliui operuotų pacientų (36; 18 proc.), o jaučiantys skausmą operuotame plote teigė beveik pusė visų tiriamųjų (96; 48 proc.). D8O4 grupėje dažniau nei kitose grupėse pasireiškė galvos ir pilvo skausmas, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05) (12 lentelė).
12 lentelė. Kitų pooperacinių simptomų pasireiškimo palyginimas tarp grupių, n (proc.) Kiti pooperaciniai simptomai Grupė D4 Grupė D8 Grupė O4 Grupė D4O4 Grupė D8O4 Viso Silpnumas 22 (11,0) 17 (8,5) 19 (9,5) 19 (9,5) 20 (10,0) 97 (48,5) Galvos skausmas 7 (3,5) 9 (4,5) 7 (3,5) 5 (2,5) 12 (6,0) 40 (20,0) Pilvo skausmas 6 (3,0) 6 (3,0) 5 (2,5) 7 (3,5) 12 (6,0) 36 (18,0) Skausmas operuotame plote 16 (8,0) 20 (10,0) 19 (9,5) 19 (9,5) 22 (11,0) 96 (48,0)
4. IŠVADOS
1. Nepaisant taikytos antiemetikų profilaktikos, pooperacinis pykinimas ir vėmimas pasireiškė beveik trečdaliui tirtų pacientų.
2. Nustatyti du nepriklausomi pooperacinio pykinimo ir vėmimo pasireiškimo rizikos veiksniai buvo amžius jaunesnis nei 70 metų ir anksčiau pasireiškęs pooperacinis pykinimas ir vėmimas.
3. Reikšmingai daugiau pooperacinio vėmimo epizodų pasireiškė deksametazono monoterapijos (4 mg ir 8 mg) grupėse. Reikšmingai mažiau bendro POPV epizodų pasireiškė derinių grupėse.
4. Laikas iki POPV pasireiškimo buvo reikšmingai (beveik du kartus) ilgesnis deksametazono 8 mg/ondansetrono 4 mg grupėje.
5. POPV profilaktika prieš laparoskopinę cholecistektomiją antiemetikų deriniais yra pranašesnė lyginant su monoterapija.
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Būsimų anesteziologų-reanimatologų tinkamas rengimas yra svarbus vertinant galimą pooperacinio pykinimo ir vėmimo riziką prieš operaciją ir parenkant pacientui tinkamiausią profilaktikos taktiką. Anesteziologai turi gerai išmanyti mokslinėse publikacijose nustatytus ir įrodymais pagrįstus pooperacinio pykinimo ir vėmimo rizikos veiksnius bei naujausias profilaktikos gaires. Klinikinis farmakologas turėtų atlitki svarbų vaidmenį konsultuojant gydytojus dėl vaistų parinkimo, jų dozių, informuoti apie naujausias profilaktikos pasirinkimo galimybes bei diegti jas į klinikinę praktiką. Rizikos veiksnių vertinimas ir taikoma POPV profilaktika padėtų išvengti pooperacinių komplikacijų ir pagerintų pacientų atsigavimo po operacijos kokybę. Tai sutrumpintų hospitalizacijos trukmę ir padėtų sumažinti gydymo kaštus.
2. Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojami antiemetikai yra nebrangūs vaistiniai preparatai. Antiemetikų profilaktika turėtų būti skiriama visais atvejais. Gydytojas anesteziologas-reanimatologas vis dar gali rinktis, ar skirti pacientui antiemetikų prieš operaciją. Visų pirma tūrėtų būti taikoma profilaktika siekiant išvengti ar sumažinti POPV dažnį, o POPV gydymas turėtų būti atliekamas tik tada, kai antiemetikų profilaktika nebuvo sėkminga. Tokiu būdu būtų pasiektas didesnis pacientų pasitenkinimas operacijos rezultatais.
3. Remiantis atlikto tyrimo rezultatais, profilaktika vaistų deriniais yra pranašesnė lyginant su monoterapija, todėl siekiant sumažinti POPV pasireiškimo dažnį racionalu būtų skirti vaistų derinius. Tokia taktika ženkliai nedidina gydymo kaštų, o pasireiškęs POPV priešingai, nulemia jų padidėjimą, prailgina hospitalizacijos laikotarpį ir gali sukelti kitų nemalonių reiškinių ar komplikacijų pacientui.
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, Chung F, Davis PJ, Eubanks S, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2003;97:62-71.
2. Apfel CC, Roewer N. Risk assessment of postoperative nausea and vomiting. Int Anesthesiol Clin. 2003;14:13–32.
3. Becker ED. Nausea, Vomiting, and Hiccups: A Review of Mechanisms and Treatment. Anesth Prog. 2010;57:150–157.
4. Sanger GJ, Andrews PLR. Treatment of nausea and vomiting: Gaps in our knowledge. Auto Neurosci: Basic & Clin. 2006;129:3–16.
5. Färber L, Haus U, Späth M, Drechsler S. Physiology and pathophysiology of the 5-HT3 receptor. Scand J Rheumatol Suppl. 2004;119:2-8.
6. Peroutka SJ, Snyder SH. Antiemetics: neurotransmitter receptor binding predicts therapeutic actions. Lancet. 1982;1(8273):658-9
7. Takeda N, Morita M, Hasegawa S, Horii A, Kubo T, Matsunaga T. Neuropharmacology of motion sickness and emesis. A review. Acta Otolaryngol Suppl. 1993;501:10-5.
8. Krowicki ZK, Hornby PJ. Substance P in the dorsal motor nucleus of the vagus evokes gastric motor inhibition via neurokinin 1 receptor in rat. J Pharmacol Exp Ther. 2000;293(1):214-21. 9. Saria A. The tachykinin NK1 receptor in the brain: pharmacology and putative functions. Eur J
Pharmacol. 1999;375(1-3):51-60.
10. Offermeier J, van Rooyen JM. Opioid drugs and their receptors. A summary of the present state of knowledge. S Afr Med J. 1984;66:299-305.
11. Bhargava KP, Dixit KS, Palit G. Nature of histamine receptors in the emetic chemoreceptor trigger zone. Br J Pharmacol. 1976;57:211-3.
12. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, Goepfert C, Papenfuss T, Rauch S, Heineck R, Greim CA, Roewer N. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth 2002;88:659–68
13. Myles PS, Leslie K, Chan MT, Forbes A, Paech MJ, Peyton P, Silbert BS, Pascoe E; ENIGMA Trial Group. Avoidance of nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology 2007;107:221–31
14. Apfel CC, Läärä E, Koivuranta M, Greim CA, Roewer N. A simplified risk score for predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two centers. Anesthesiology 1999;91:693–700
15. Koivuranta M, Läärä E, Snåre L, Alahuhta S. A survey of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 1997;52:443–9
16. Sinclair DR, Chung F, Mezei G. Can postoperative nausea and vomiting be predicted Anesthesiology 1999;91:109–18
17. Apfel CC, Philip BK, Cakmakkaya OS, Shilling A, Shi YY, Leslie JB, Allard M, Turan A, Windle P, Odom-Forren J, Hooper VD, Radke OC, Ruiz J, Kovac A. Who is at risk for postdischarge nausea and vomiting after ambulatory surgery? Anesthesiology 2012;117:475–86
18. Apfel CC, Kranke P, Eberhart LH. Comparison of surgical site and patient’s history with a simplified risk score for the prediction of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 2004;59:1078–82
19. Leslie K, Myles PS, Chan MT, Paech MJ, Peyton P, Forbes A, McKenzie D; ENIGMA Trial Group. Risk factors for severe postoperative nausea and vomiting in a randomized trial of nitrous oxide-based vs nitrous oxide-free anaesthesia. Br J Anaesth 2008;101:498–505
20. Gan TJ et al. Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2014 Jan;118:85-113.
21. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. The postoperative interview: assessing risk factors for nausea and vomiting. Anesth Analg 1994;78:7–16
22. Stadler M, Bardiau F, Seidel L, Albert A, Boogaerts JG. Difference in risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology 2003;98:46–52
23. Wallenborn J, Gelbrich G, Bulst D, Behrends K, Wallenborn H, Rohrbach A, Krause U, Kühnast T, Wiegel M, Olthoff D. Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomised double blind multicentre trial. BMJ 2006;333:324 24. Gan TJ, Meyer TA, Apfel CC, Chung F, Davis PJ, Habib AS, Hooper VD, Kovac AL, Kranke P,
Myles P, Philip BK, Samsa G, Sessler DI, Temo J, Tramèr MR, Vander Kolk C, Watcha M; Society for Ambulatory Anesthesia guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2007;105:1615–28
25. Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, Kerger H, Turan A, Vedder I, Zernak C, Danner K, Jokela R, Pocock SJ, Trenkler S, Kredel M, Biedler A, Sessler DI, Roewer N; IMPACT Investigators. A
factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 2004;350:2441–51;
26. Nesek-Adam V, Grizelj-Stojcić E, Rasić Z, Cala Z, Mrsić V, Smiljanić A. Comparison of dexamethasone, metoclopramide, and their combination in the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc. 2007; 21(4):607-12.
27. Feng PH, Chu KS, Lu IC, Shieh JP, Tzeng JI, Ho ST, Wang JJ, Chu CC. Haloperidol plus ondansetron prevents postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2009; 47(1):3-9.
28. Singla NK, Singla SK, Chung F, Kutsogiannis DJ, Blackburn L, Lane SR, Levin J, Johnson B, Pergolizzi JV Jr. Phase II study to evaluate the safety and efficacy of the oral neurokinin-1 receptor antagonist casopitant (GW679769) administered with ondansetron for the prevention of postoperative and postdischarge nausea and vomiting in high-risk patients. Anesthesiology. 2010; 113(1):74-82.
29. Bala I, Bharti N, Murugesan S, Gupta R. Comparison of palonosetron with palonosetron-dexamethasone combination for prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Minerva Anestesiol. 2014; 80(7):779-84.
30. Gautam S, Agarwal A, Das PK, Agarwal A, Kumar S, Khuba S. Evaluation of the Efficacy of Methylprednisolone, Etoricoxib and a Combination of the Two Substances to Attenuate Postoperative Pain and PONV in Patients Undergoing Laparoscopic Cholecystectomy: A Prospective, Randomized, Placebo-controlled Trial. Korean J Pain. 2014; 27(3):278-84.
31. Apfel CC, Zhang K, George E, Shi S, Jalota L, Hornuss C, Fero KE, Heidrich F, Pergolizzi JV, Cakmakkaya OS, Kranke P. Transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis. Clin Ther. 2010; 32:1987–2002.
32. Gautam B, Shrestha BR, Lama P, Rai S. Antiemetic prophylaxis against postoperative nausea and vomiting with ondansetron-dexamethasone combination compared to ondansetron or dexamethasone alone for patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2008; 6(23):319-28.
33. Ahsan K, Abbas N, Naqvi SM, Murtaza G, Tariq S. Comparison of efficacy of ondansetron and dexamethasone combination and ondansetron alone in preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. J Pak Med Assoc. 2014; 64(3):242-6.
34. Bano F, Zafar S, Aftab S, Haider S. Dexamethasone plus ondansetron for prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: a comparison with dexamethasone alone. J Coll Physicians Surg Pak. 2008; 18(5):265-9.
35. Elhakim M, Nafie M, Mahmoud K, Atef A. Dexamethasone 8 mg in combination with ondansetron 4 mg appears to be the optimal dose for the prevention of nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Can J Anaesth. 2002; 49(9):922-6.
36. Ryu JH, Chang JE, Kim HR, Hwang JW, Oh AY, Do SH. Ramosetron vs. ramosetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting (PONV) after laparoscopic cholecystectomy: prospective, randomized, and double-blind study. Int J Surg. 2013; 11(2):183-7. 37. Jo YY, Lee JW, Shim JK, Lee WK, Choi YS. Ramosetron, dexamethasone, and their combination for the prevention of postoperative nausea and vomiting in women undergoing laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc. 2012; 26(8):2306-11.
38. Biswas BN, Rudra A. Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Coloma M, White PF, Markowitz SD, Whitten CW, Macaluso AR, Berrisford SB, Thornton KC. Dexamethasone in combination with dolasetron for prophylaxis in the ambulatory setting: effect on outcome after laparoscopic cholecystectomy. Anesthesiology. 2002; 96(6):1346-50.
39. Coloma M, White PF, Markowitz SD, Whitten CW, Macaluso AR, Berrisford SB, Thornton KC. Dexamethasone in combination with dolasetron for prophylaxis in the ambulatory setting: effect on outcome after laparoscopic cholecystectomy. Anesthesiology. 2002; 96(6):1346-50.
40. Awad IT, Murphy D, Stack D, Swanton BJ, Meeke RI, Shorten GD. A comparison of the effects of droperidol and the combination of droperidol and ondansetron on postoperative nausea and vomiting for patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. J Clin Anesth. 2002; 14(7):481-5.
41. Ozmen S, Yavuz L, Ceylan BG, Tarhan O, Aydin C. Comparison of granisetron with granisetron plus droperidol combination prophylaxis in post-operative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. J Int Med Res. 2002; 30(5):520-4.
42. Sanduende Y, Rama-Maceiras P, Bautista AP, Vilela M, Sarmiento A, Salamanca E. Haloperidol or droperidol with dexamethasone for antiemetic prophylaxis in laparoscopic cholecystectomy. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2007; 54(2):86-92.
43. Tong J. Gan, Tricia A. Meyer, Christian C. Apfel and ect. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2003;97:62-71
44. Tong J. Gan, Tricia A. Meyer, Christian C. Apfel and etc. Society for ambulatory anesthesia guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2007;105:1615–28.
45. Geoff McCracken, Patricia Houston, Guylaine Lefebvre. Guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. 2008;30(7):600–607
46. Tong J. Gan, Professor and vice chair, department of Anesthesiology. Management of postoperative nausea and vomiting. 2009 American Society of Anesthesiologists, Inc.
47. Duane J. Myklejord, Lei Yao, Hong Liang, Ingrid Glurich. Consensus guideline adoption for managing postoperative nausea and vomiting. 2012
48. Gan TJ et al. Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2014
49. Wang JJ, Ho ST, Uen YH, Lin MT, Chen KT, Huang JC, Tzeng JI. Small-dose dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy: a comparison of tropisetron with saline. Anesth Analg. 2002;95(1):229-32.
50. Hessami MA, Yari M. Granisetron versus dexamethasone in prophylaxis of nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Anesth Pain Med. 2012;2(2):81-4.
51. Henzi I, Walder B, Tramèr MR. Dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2000;90:186
52. Wang JJ, Ho ST, Lee SC, Liu YC, Ho CM. The use of dexamethasone for preventing postoperative nausea and vomiting in females undergoing thyroidectomy: a dose-ranging study.Anesth Analg 2000;91:1404–7
53. ”Vaistų knyga farmacininkams ir gydytojams“ 2010; p.269.
54. Nazar CE, Lacassie HJ, López RA, Muñoz HR. Dexamethasone for postoperative nausea and vomiting prophylaxis: effect on glycaemia in obese patients with impaired glucose tolerance. Eur J Anaesthesiol 2009;26:318–21
55. Hans P, Vanthuyne A, Dewandre PY, Brichant JF, Bonhomme V. Blood glucose concentration profile after 10 mg dexamethasone in non-diabetic and type 2 diabetic patients undergoing abdominal surgery. Br J Anaesth 2006;97:164–70
