SĄSAJOS TARP GALVOS SMEGENŲ SMILKININĖS SKILTIES STRUKTŪRŲ TŪRIŲ MRT IR DEMOGRAFINIŲ, KLINIKINIŲ CHARAKTERISTIKŲ SERGANT SMILKININE EPILEPSIJA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

RADIOLOGIJOS KLINIKA

Laurynas Kučinskas

SĄSAJOS TARP GALVOS SMEGENŲ SMILKININĖS SKILTIES

STRUKTŪRŲ TŪRIŲ MRT IR DEMOGRAFINIŲ, KLINIKINIŲ

CHARAKTERISTIKŲ SERGANT SMILKININE EPILEPSIJA

Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa – medicina)

Magistro darbo vadovė: prof. dr. Rymantė Gleiznienė

Konsultantė: doc. dr. Giedrė Jurkevičienė

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. SĄVOKOS ... 9

8. ĮVADAS ... 10

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 11

10. METODIKA ... 11

11. LITERATŪROS APŢVALGA ... 14

11.1 Apibrėţimas, etiologija ... 14

11.2 Epilepsijos diagnostika ... 14

11.3 Radiologinė epilepsijos diagnostika ... 15

11.3.1 Hipokampo sklerozė ... 16

11.3.2 Fokalinė kortikalinė displazija ... 16

11.3.4 Kraujagyslinės malformacijos ... 17

11.3.5 Gliozė ... 18

11.3.6 CNS navikai ... 18

11.4 Voliumetrijos panaudojimo galimybės smilkininės epilepsijos diagnostikoje ... 19

12. REZULTATAI ... 20

12.1. Demografinės ir klinikinės charakteristikos ... 20

12.2. Elektroencefalografiniai pakitimai ... 21

12.3. Pakitimai magnetinio rezonanso tomografijos tyrime ... 22

12.3.1. Pakitimų MRT radimas ... 22

12.3.2. Galvos smegenų smilkininės skilties tūriai MRT ... 24

12.4. Sąsajos tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių, klinikinių charakteristikų ... 26

12.5. Sąsajos tarp pakitimų rastų magnetinio rezonanso tomografijos ir elektroencefalografijos tyrimuose ... 28

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29

13.1 MRT radiniai ... 29

13.2 Voliumetrijos rezultatai ... 29

3

14. IŠVADOS ... 33 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34

4

1. SANTRAUKA

Laurynas Kučinskas

Sąsajos tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių, klinikinių charakteristikų sergant smilkinine epilepsija

Darbo tikslas: Nustatyti sąsajas tarp smilkininės skilties struktūrų tūrio MRT ir demografinių, klinikinių charakteristikų, sergant smilkinine epilepsija.

Uţdaviniai: Įvertinti tiriamųjų demografinius, klinikinius, EEG bei MRT duomenis bei tiriamųjų ir kontrolinės grupės voliumetrinės analizės duomenis ir palyginti juos. Nustatyti sąsajas tarp tiriamųjų voliumetrinės analizės duomenų ir demografinių bei klinikinių charakteristikų.

Metodika: Atrinkti įtraukimo kriterijus atitikę tiriamieji. Išanalizuoti demografiniai, klinikiniai, EEG ir

MRT duomenys. Atlikta kontrolinės ir tiramųjų grupės smilkininės skilties struktūrų voliumetrija ir rezultatų analizė bei sąsajų paieška tarp klinikinių, EEG, MRT ir smilkininės skilties struktūrų tūrių. Vykdyta statistinė duomenų analizė, skirtumai tarp duomenų laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.

Rezultatai: Tiriamųjų amţiaus 32,4 ± 12,2 m., amţiaus ligos pradţioje 18,8 ± 13,2 m., vidutinė ligos trukmė 13,5 ±12,3 m. Gydymas VNE skirtas 24 (96,0 proc.). Pakitimai EEG nustatyti 23 (92,0 proc.). Pakitimai MRT rasti 16 (64,0 proc.). Tarp MRT(+) (n=16) hipokampo sklerozė rasta 9 (56,3 proc.), 5 (31,3 proc.) navikas, gliozė 1 (6,2 proc.), arachnoidinė cista - 1 (6,2 proc.) Kontrolinės grupės (n=30) dešiniosios amygdalos turis buvo reikšmingai didesnis nei kairiosios (p<0,05). Tiriamųjų dešiniojo hipokampo ir kairiosios amygdalos (p<0,05) tūriai buvo reikšmingai maţesni uţ kontrolinės grupės. MRT(+) dešiniojo (p<0,01) ir kairiojo (p<0,05) hipokampo bei dešiniosios amygdalos (p<0,05) vidurkiai buvo reikšmingai maţesni uţ MRT(-) grupę. MRT(+) su hipokampo skleroze kairėje (n=4) grupėje nustatytas sumaţėjęs kairiojo hipokampo (p<0,05) ir amygdalos kairėje (p<0,01) tūris. MRT(+) su hipokampo skleroze dešinėje (n=5) grupėje nustatytas maţsenis dešiniojo hipokampo tūris (p<0,05). Rasta teigiama koreliacija (r=0,491; p=0,01) tarp amţiaus ligos pradţioje ir dešiniojo hipokampo tūrio ir neigiama koreliacija (r=-0,482; p=0,01) tarp ligos trukmės ir kairiojo smilkininio ţievės tūrio. Reikšmingai (p=0,038) skyrėsi kairiojo hipokampo tūrio vidurkis skirtingose priepuolių daţnio grupėse. Išvados: Didţioji dalis tiriamųjų sirgo sunkiai gydoma epilepsija. Daţniausia smilkininės epilepsijos prieţastis buvo hipokampo sklerozė. Kontrolinėje grupėje rasta amygdalos asimetrija.Tiriamųjų dešiniojo hipokampo ir kairiosios amygdalos tūris buvo maţesnis uţ kontrolinės grupės. Esant MRT nustatytai hipokampo sklerozei, hipokampo tūris buvo reikšmingai maţesnis. Esant kairės pusės hipokampo sklerozei, paţeidţiama ir kairės pusės amygdala. Kuo maţesnis susirgimo amţius, tuo dešiniojo hipokampo tūris maţesnis. Ilgėjant ligos trukmei, maţėja smilkininės ţievės tūris. Priepuolius patiriančių daţniau nei kartą per savaitę kairojo hipokampo tūris buvo maţesnis nei kitose priepuolių daţnio grupėse.

5

2. SUMMARY

Laurynas Kučinskas

Associations between the volumetric MRI data of the temporal lobe structure's and demographic and clinical characteristics in temporal lobe epilepsy patients

Aim of the study: To find the relationship between the volume of the structures of the temporal lobe and MRI, demographic and clinical characteristics in patients with temporal lobe epilepsy.

Objectives: To evaluate demographic, clinical, EEG and MRI data of temporal lobe epilepsy patients. To compare volumetric data between the temporal lobe epilepsy patients and healthy controls. To find the associations between the volumetric data and demographic, clinical characteristics.

Methods: The study inclued TLE patients who met the inclusion criteria. Demographic, clinical, EEG and MRI data was analyzed. Volumetric analysis of temporal lobe structures was carried out for epilepsy subjects and healthy controls. Associations between volumetric data and demographical, clinical, EEG and MRI data were evaluated. Statistical analysis was performed, p<0.05 was considered statistically significant.

Results: Mean subject age was 32,4 ± 12,2 yrs., age of onset 18,8 ± 13,2 yrs., mean duration of disease 13,5 ±12,3 yrs. 24 (96,0%) subjects recieved AED medication. EEG abnormalities were found in 23 (92,0 %) subjects. 16 (64,0%) subjects had structural MRI findings: hippocampal sclerosis in 9 (56,3%) subjects, 5 (31,3%) tumors, 1 (6,2%) gliosis, 1 (6,2%) arachnoid cyst. Control group (n=30) exhibited higher right amygdala volume (p<0.05). Compared to the controls TLE patients had lower right hippocampus and left amygdala volumes (p<0.05). Compared to the MRI(-) group, MRI(+) subjects had lower right hippocampus (p<0.01) and left hippocampus (p<0.05) and right amygdala (p<0.05) volume. Subjects with left hippocampal sclerosis (n=4) had lower left hippocampus (p<0.05) and left amygdala (p<0.01) volumes. Patients with right hippocampal sclerosis (n=5) had lower right hippocampus volume (p<0.05). Age of onset positively correlated with right hippocampus volume (r=0,491; p=0,01). Duration of the disease negatively correlated with left temporal lobe volume (r=-0,482; p=0,01). Left hippocampus volume differed among the seizure frequency groups (p<0.05).

Conclusions: Despite AED treatment the majority of subjects had poor seizure control. The most common MRI finding was hippocampal sclerosis. Healthy controls exhibited amygdala assymetry. TLE subjects had lower right hippocampus and left amygdala volumes. MRI confirmed cases of hippocampal sclerosis had lower hippocampus volume. Patients with left hippocampal sclerosis also had lower left amygdala volumes. Earlier age of onset is associated with lower right hippocampus volume. As the duration of TLE increases the volume of left temporal lobe decreases. Compared to other seizure frequency groups,

6

3. PADĖKA

Nuoširdţiai dėkoju darbo vadovei prof. Rymantei Gleiznienei ir konsultantei doc. Giedrei Jurkevičienei uţ visokeriopą pagalbą rašant šį darbą bei padedant suprasti klinikinius ir radiologinius epilepsijos aspektus.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

7

6. SANTRUMPOS

MRT – magnetinio rezonanso tomografija MR – magnetinis rezonansas

EEG – elektroencefalografija

PET – pozitronų emisijos tomografija

DICOM – (angl. Digital Imaging and Communications in Medicine) – radiologinių vaizdų archyvavimo formatas

VNE – vaistai nuo epilepsijos

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno Klinikos T – Tesla

HAI – hipokampo asimetrijos indeksas

MRT (+) – magnetinio rezonanso tomografijos tyrime rasti struktūriniai pakitimai MRT (-) – magnetinio rezonanso tomografijos tyrime struktūriniai pakitimai nerasti T1W – (angl. T1-weighted) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas

T1W mprage – (angl. T1-weighted Magnetization-Prepared Rapid Gradient-Echo) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas

T2W/FLAIR – (angl. T2-weighted/Fluid-Attenuated Inversion Recovery) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas

T2W FSE – (angl. T2-weighted Fast Spin Echo) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas T2* GRE – (angl. T2* Gradient Recall Echo) – magentinio rezonanso tyrimo reţimas

DWI/ADC – (angl. Diffusion-Weighted Imaging Apparent Diffusion Coefficient) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas

SWI – (angl. Susceptibility-Weighted Imaging) – magnetinio rezonanso tyrimo reţimas T2 relaksometrija – magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo būdas

C+ (Gd) – magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas atliktas su gadoliniu MGZ – failo saugojimo formatas

anti-NMDA – (angl. Anti-M-methyl-D-aspartate) – antikūnai prieš receptorius GLUT1 – (angl. Glucose Transporter 1) – gliukozės pernašos baltymas

ILAE – (angl. International League Against Epilepsy) – Tarptautinė lyga prieš epilepsiją SI – signalo intesyvumas

8 AVM – arterioveninė malformacija

9

7. SĄVOKOS

Voliumetrija – tūrio skaičiavimas

Intensyvumo normalizavimas – magnetinio rezonanso tomografijos vaizdų signalo intensyvumo baltojoje medţiagioje suvienodinimas

Topologinis defektas – galvos smegenų ţievės rekonstrukcijos klaida

Vokselis - tūrinis elementas, reprezentuojantis patį maţiausią galimą diskretizuotos trimatės erdvės elementą

FreeSurfer – magnetinio rezonanso tomografijos vaizdų tūrio matavimo programa Draveto sindromas – genetinė liga, pasireiškianti epilepsijos priepuoliais

European Epilepsy Brain Bank – histologinės operacinės medţiagos duomenų bazė

10

8. ĮVADAS

Literatūros duomenimis epilepsija pasaulyje serga apie 50 milijonų ţmonių [1], išsivysčiusiose šalyse kasmet naujai diagnozuojama 25-50 naujų atvejų 100 tūkst. gyventojų [2]. Semah et al. atlikto tyrimo duomenimis, 66 proc. į tretinio lygio ligonines besikreipiančių pacientų buvo nustatyta smilkininės skilties epilepsija. Tokiais atvejais maţdaug 60 proc. atvejų elektroencefalografijos (EEG) tyrimo metu epilepsiforminis ir/arba priepuolinis aktyvumas nustatomas smilkininėje skiltyje [3].

Higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenimis, 2017 m. Lietuvoje registruoti 18892 suaugusieji sergantys epilepsija. LSMUL KK atliktame tyrime (n=152) rasta, kad 47,8 proc. Neurologijos klinikoje tirtų ir gydytų pacientų nustatyta smilkininės epilepsijos diagnozė [4]. Gydant epilepsiją, didţiausią iššūkį kelia gydymui vaistais nuo epilepsijos (VNE) atspari epilepsija, kuri sudaro apie 30 proc. ţidinine epilepsija sergančių pacientų [5]. Viena daţniausių suaugusiųjų atsparios gydymui epilepsijos prieţasčių yra hipokampo sklerozė arba fokalinė kortikalinė displazija t.y. etiologinės patologijos, kurias patvirtinti leidţia radiologiniai tyrimai. Tokiais atvejais neurochirurginė intervencija, atliekant smilkininių struktūrų rezekciją, yra efektyviausias gydymo būdas [6-8]. Pilna epileptogeninės srities rezekcija yra svarbiausias faktorius lemiantis pooperacinę sėkmę, todėl labai svarbų vaidmenį atlieka priešoperacinis radiologinis paciento ištyrimas [9-10]. Nepaisant vis tobulėjančios magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) diagnostikos, iki 50 proc. vaistams atsparios epilepsijos atvejų nerandama jokia struktūrinė patologija [11-12]. Pacientai, kuriems MRT nerandami jokie struktūriniai pakitimai, ypatingai apsunkina gydytojų darbą. Tokiais atvejais siekiant išsiaiškinti epileptogeninio ţidinio vietą, tenka atlikti sudėtingesnius radiologinius tyrimus, pvz.: pozitronų emisinę tomografiją (PET), ar intrakranijinį EEG registravimą [13-16]. Neretais atvejais po šių tyrimų aiški anatominė epileptogeninio ţidinio lokalizacija vis tiek lieka neaiški, tokiems pacientams stebimi prastesni pooperaciniai rezultatai, dalis ir toliau patiria epilepsijos priepuolius [17-18]. Epilepsijos diagnostikoje vis daţniau pasitelkiami galvos smegenų struktūrų voliumetriniai matavimai, kurie padeda patvirtinti esamą diagnozę, suteikia naujos informacijos tai atvejais, kai MRT nerandami jokie struktūriniai pakitimai. Tobulėjant technologijoms, manualinė voliumetrija vis daţniau pakeičiama automatizuotomis programomis, kurios nenusileidţia rezultatų tikslumu, gerai koreliuoja su MRT radiniais bei pooperaciniais histologiniais rezultatais [19-23]. Todėl nuspręsta atlikti mokslinį darbą siekiant išsiaiškinti sąsajas tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių, klinikinių charakteristikų sergant smilkinine epilepsija.

11

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Darbo tikslas: Nustatyti sąsajas tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių, klinikinių charakteristikų sergant smilkinine epilepsija.

Uţdaviniai:

1. Įvertinti smilkinine epilepsija sergančių tiriamųjų demografinius, klinikinius, EEG bei MRT duomenis

2. Išanalizuoti tiriamųjų ir kontrolinės grupės asmenų MRT T1W vaizdų voliumetrinės analizės duomenis ir palyginti juos tarpusavyje.

3. Nustatyti sąsajas tarp tiriamųjų MRT T1W vaizdų voliumetrinės analizės duomenų ir demografinių bei klinikinių charakteristikų.

10. METODIKA

Atlikta retrospektyvinė smilkinine epilepsija sergančių pacientų studija, kurie 2012 - 2017 metais buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Neurologijos klinikoje. Atrinkti tiriamieji, kurie atitiko įtraukimo į tyrimą kriterijus:

 Amţius ≥18 m.

 Smilkininės epilepsijos diagnozė (nustatyta remiantis klinikiniais, EEG ir/ar galvos MRT tyrimų duomenimis).

 Išsamiai uţildyta medicininė dokumentacija (duomenys apie ligą, jos eigą, gydymą, EEG aprašymas).

 Atliktas galvos smegenų MRT T1W 1mm reţimas ir radiologinių vaizdų archyvavimo sistemoje rasti DICOM failai.

 MRT nerasta patologija, kuri stipriai iškreipia normalią galvos smegenų anatomiją.

Iš 59 tiriamųjų įtraukimo kriterijus atitiko 25 tiriamieji, kurie buvo įtraukti į tyrimą. Toliau tyrimas vykdytas tokia seka: surinkti demografiniai duomenys (amţius, lytis); klinikiniai duomenys (ligos trukmė, amţius, kai nustatyta epilepsijos diagnozė, priepuolių pobūdis, jų daţnis, taikytas gydymas); EEG duomenys (pakitimų tipas, lokalizacija); MRT aprašymo duomenys (nustatyta patologija, jos anatominė

12

lokalizacija). Surinkta informacija sugrupuota pagal epilepsijos priepuolių charakteristikas, EEG pakitimus, MRT radinius, paskirtą gydyma VNE. Pagal epilepsijos priepuolių daţnį tiriamieji suskirstyti į 4 grupes grupes: 1) ≥ 1 priepuolis (pr.) / savaitę; 2) < 1 pr./ sav. - ≥ 1 pr./ mėn.; 3) < 1 pr./mėn. – ≥ 1 pr./6 mėn.; 4) < 1 pr./6 mėn. Pagal priepuolių pobūdį tiriamieji suskirstyti į 2 grupes: 1) patiriantys tik ţidininius priepuolius; 2) patiriantys ţidininius priepuolius išplintančius į abipusius toninius kloninius-kloninius priepuolius. Pagal EEG radinius, tiriamieji suskirstyti į 3 grupes: 1) nustatyti epilepsiforminiai pakitimai; 2) nespecifiniai pakitimai; 3) EEG be pakitimų. Išskirta EEG pakitimų anatominė lokalizacija (smegenų pusrutulio pusė, skiltis). Pagal MRT radinius tiriamieji priskirti vienai iš grupių: 1) hipokampo sklerozė; 2) navikas; 3) MRT be pakitimų; 4) kitos patologijos. Surinkti duomenys apie MRT pakitimų lokalizaciją (pusė, skiltis). Lygintas EEG pakitimų ir MRT radinių anatominės lokalizacijos sutapimas. Vertinta, kokie VNE paskirti tiriamiesiems, jų vidutinės dozės, paskirtų VNE skaičius. Jei bent vienas VNE buvo skirtas maksimalia doze, tiriamieji priskirti gydymo maksimalia VNE doze grupei. Taip pat atrinkta kontrolinė grupė (n=30), kuriai buvo atliktas 1mm 1,5T T1W skenavimas. Toliau atlikta voliumetrinė MRT T1W vaizdų analizė.

MRT T1W vaizdų apdorojimo seka

1. Iš LSMUL KK radiologinių vaizdų archyvavimo sistemos iškelti DICOM failai konvertuoti į .mgz formatą.

2. Tūriams matuoti naudota automatinė voliumetrijos programa FreeSurfer 6.0 [24] (Linux CentOS 7 operacinė sistema).

3. 25 tiriamiesiems bei kontrolinei grupei atliktas tūrių skaičiavimas. Siekiant įsitikinti voliumetrijos rezultatų patikimumu, po vaizdų apdorojimo atlikta manualinė kokybės kontrolė. Vertinti šie galimai probleminiai vaizdų apdorojimo etapai: 1) kaukolės atskyrimas nuo smegenų paviršiaus; 2) ribos tarp pilkosios ir baltosios medţiagos struktūrų atskyrimas; 3) baltosios medţiagos intensyvumo

normalizavimas; 4) ţievės struktūrų priskyrimas anatominei sričiai; 5) topologiniai defektai. Pastebėtoms klaidoms taisyti buvo ištrinami/pridedami/kopijuojami vokseliai arba atliktas intensyvumo

normalizavimas.

4. Iš gautų rezultatų, tolimesnei tūrių analizei pasirinktos šios struktūros: hipokampas, amygdala, smilkininė ţievė.

13 Voliumetrijos duomenų analizė ir sąsajų paieška tarp klinikinių, EEG ir MRT duomenų

Tirtos sąsajos tarp kontrolinės grupės kairės ir dešinės pusės struktūrų, lyginti kontrolinės ir visos tiriamųjų grupės struktūrų tūriai, atlikta pagal MRT radinius išskirtų grupių tūrių analizė, sąsajos su kontroline grupe, lyginti tiriamųjų grupių pagal EEG pakitimus tūriai, intensyvų gydymą gaunanti tiriamųjų grupė lyginta su kitais tiriamaisiais. Ieškota sąsajų tarp tiriamųjų ligos trukmės, amţiaus, kai prasidėjo liga, ir pasirinktų struktūrų tūrių.

Statistinė duomenų analizė: atlikta naudojant SPSS 25.0 programos paketą. Apskaičiuotos vidutinės (m),

procentinės dydţių reikšmės (proc.), standartiniai nuokrypiai (SN). Rezultatai pateikti m ± SN. Normalumui vertinti naudotas Shapiro-Wilk kriterijus. Dviejų nepriklausomų grupių skirtumams vertinti naudotas Mann-Whitney U kriterijus. Kokybinių poţymių priklausomumui vertinti naudotas χ2 kriterijus. Keturių nepriklausomų grupių skirtumui vertinti naudotas Kruskal-Wallis kriterijus, vidurkių palyginimui - Dunn kriterijus. Koreliacinei analizei tarp dviejų kintamųjų apskaičiuotas Spearman ranginės koreliacijos koeficientas. Visoms hipotezėms tikrinti taikytas reikšmingumo lygmuo p<0,05.

14

11. LITERATŪROS APŢVALGA

11.1 Apibrėţimas, etiologija

Epilepsija yra lėtinė polietiologinė galvos smegenų liga, kurios išraiška yra patiriami epilepsijos priepuoliai. Pagal etiologiją epilepsija gali būti: struktūrinė - radiologiniais tyrimais randamas aiškus struktūrinis pakitimas, kurio lokalizacija sutampa su EEG duomenimis (pvz.: galvos trauma, insultas, ţievės vystymosi sutrikimas); genetinė – epilepsijos priepuoliai kyla dėl ţinomos geno mutacijos, pvz.: Draveto sindromas; infekcinė – epilepsijos prieţastis yra infekcinis galvos smegenų procesas, kurio pagrindinė išraiška yra patiriami epilepsijos priepuoliai (pvz.: neurocisticerkozė, tuberkuliozė); metabolinė – metabolizmo sutrikimas organizme, kuris pasireiškia epilepsijos priepuoliais (pvz.: porfirija, gliukozės pernašos baltymo (GLUT1) stokos sindromas); imuninė – autoimuninis CNS uţdegimas (pvz.: anti-NMDA encefalitas); neţinoma etiologija – randami EEG pakitimai, tačiau epilepsijos prieţastis nėra aiški [25].

11.2 Epilepsijos diagnostika

Norint teisingai diagnozuoti bei klasifikuoti epilepsiją, būtina atsakyti į šiuos klausimus [26]: 1. Klinikinę diagnozę: ar tai tikrai epilepsijos priepuoliai?

2. Topografinę diagnozę: iš kurios galvos smegenų vietos kyla epilepsiforminis aktyvumas? 3. Etiologinę diagnozę: ieškoma stuktūrinė ar kita epilepsijos priepuolių prieţastis.

Siekiant atsakyti į šiuos klausimus, svarbus detalus anamnezės surinkimas, neurologinis ištyrimas, elektroencefalografija, radiologiniai galvos smegenų tyrimai bei papildomi laboratoriniai/instrumentiniai tyrimai (metabolinių prieţasčių diagnostikai ir kt.) [27]. Remiantis 2017 m. Tarptautinės lygos prieš epilepsiją (ILAE) gairėmis, klinikinė epilepsijos diagnostika nustatoma esant bent vienam kriterijui [28]: 1) bent du neišprovokuoti priepuoliai esant didesniam nei 24 val. laiko tarpui tarp priepuolių; 2) vienas neišprovokuotas priepuolis esant panašiai kito priepuolio atsiradimo rizikai (>60 proc.) kaip ir po dviejų neišprovokuotų priepuolių. Topografinė epilepsijos diagnostika atliekama EEG tyrimu. Tarppriepuolinės EEG registravimo tikslas yra nustatyti epilepsiforminį aktyvumą bei lokalizaciją ir/ar uţregistruoti priepuolinį aktyvumą [4].

15 Siekiant teisingai klasifikuoti epilepsijas, išsiaiškinti jų etiologiją, parinkti gydymo taktiką bei nustatyti prognozę, būtina atlikti vaizdinius galvos smegenų tyrimus [29]. Toliau plačiau aptariama radiologinė daţniausių struktūrinių smilkininės skilties epilepsijos prieţasčių diagnostika.

11.3 Radiologinė epilepsijos diagnostika

Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)

Dėl geresnės minkštųjų audinių vizualizacijos, galimybės skenavimą atlikti bet kurioje plokštumoje, galvos smegenų MRT yra pagrindinis radiologinis tyrimas epilepsijos diagnostikoje [30]. Atlikus galvos smegenų MRT po pirmojo priepuolio, struktūriniai pakitimai randami apie 50 proc. pacientų, o esant kliniškai nustatytai epilepsijos diagnozei – nuo 17 iki 91 proc. atvejų [31, 32, 33].

Epilepsijos MRT protokolas

Rekomenduojamas galvos MRT atlikimo protokolas ieškant struktūrinių pakitimų epilepsija sergančiam pacientui pateikiamas 1 lentelėje. Kontrastavimas nėra privalomas, tačiau rekomenduojamas esant navikinio ar uţdegiminio proceso įtarimui [34, 35].

1 lentelė. MRT atlikimo protokolas epilepsija sergančiam pacientui. MRT epilepsijos protokolas

1. Sagitalinis T1W

2. Aksialinis T1W mprage

3. Aksialinis T2W FSE su riebalų supresija

4. Koronarinis T2W/FLAIR su riebalų supresija

5. Aksialinis DWI/ADC

6. Maţo lauko koronarinis FLAIR 7. Aksialinis SWI

Daţniausiai randami struktūriniai pakitimai MRT smilkinine epilepsija sergantiems pacientams [36]:

 Hipokampo sklerozė

 Fokalinė kortikalinė displazija (FKD)

 Kraujagyslinės malformacijos

 Gliozė

16

11.3.1 Hipokampo sklerozė

Hipokampo sklerozė (HS) - tai daţniausia smilkininės skilties epilepsijos prieţastis, randama 60-80 proc. pacientų, ištyrus pooperacinę arba autopsijos medţiagą [37, 38]. Rekomendacijos MRT atlikimui: dėl geresnės vaizdo kokybės rekomenduojama naudoti 3T MRT, atlikti plonų pjūvių skenavimą (<3mm); privalomas koronarinis skenavimas perpendikuliariai ilgajai hipokampo ašiai; T1W seka – hipokampo struktūrai įvertinti, T2W arba T2W/FLAIR – signalo intesyvumui vertinti [35, 39, 40].

MRT randami hipokampo sklerozei būdingi pakitimai

Hipokampo atrofija - koronariniuose pjūviuose lyginami abiejų hipokampų dydţiai, normaliai hipokampas yra ovalo formos, esant hipokampo atrofijai, stebimas jo suplokštėjimas. T2W/FLAIR sekose padidėjęs hipokampo signalo intensyvumas (SI) – sklerozės poţymis, svarbu lyginti abu hipokampus bei aplinkinės ţievės SI. Neretai pakitimai būna labai subtilūs ir nėra matomi akimi. Objektyvizuoti SI intensyvumo vertinimą gali padėti T2 relaksometrija. Stebima padidėjusi T2 relaksacijos reikšmė paţeistame hipokampe [34, 35].

11.3.2 Fokalinė kortikalinė displazija

Pagal radiologinius poţymius FKD skirstoma į tris tipus. Išsamūs radiologiniai poţymiai pateikiami 2 lentelėje [34, 41-44]. Epilepsijos priepuoliai prasidėję kūdikystėje ar vaikystėje siejami su 2 tipo FKD, jei priepuoliai prasideda suaugusiems, daţniau aptinkama 1 tipo FKD [45, 46].

17 2 lentelė. Fokalinės kortikalinės displazijos radiologiniai poţymiai

Tipas MRT poţymiai

I tipas Ryški segmento/skilties atrofija, ţievės sustorėjimas, išnykusi pilkosios-baltosios medţiagos jungties diferenciacija, subkortikaliai po displastiška ţieve hiperintensinis baltosios medţiagos signalas T2W/FLAIR sekose. Pakitimai daţniausiai randami smilkininėje skiltyje.

II tipas Ryškesnis pilkosios-baltosios medţiagos deferenciacijos išnykimas nei I tipe, ţievės sustorėjimas, T2W/FLAIR sekoje subkortikaliai po displastiška ţieve hiperintensinis baltosios medţiagos signalas, gali būti pleišto formos ruoţas nusitęsiantis nuo ţievės iki ipsilateralinio šoninio skilvelio (angl. ,,transmantle sign”), pakitusios vagos, vingiai, perivaskulinių tarpų padidėjimas. Paţeidimai gali būti ir keliose skiltyse tame pačiame pusrutulyje, daţnai ekstratemporaliai, daţniausiai randami kaktinėje skiltyje.

III tipas FKD randama su kitomis patologijomis šalia paţeidimo zonos/toje pačioje skiltyje: hipokampo sklerozė, glialinis/glioneuralinis navikas, kraujagyslinė malformacija, kiti pakitimai: potrauminiai, poišeminiai pokyčiai, po encefalito.

11.3.4 Kraujagyslinės malformacijos

Arterioveninė malformacija (AVM) – tai kraujagyslinis rezginys sudarytas iš fistulėmis besijungiančių arterijų ir venų, turi gliozinius smegenų audinio intarpus. Epilepsijos priepuolius sukelia intracerebrinis pakraujavimas iš AVM, tačiau epileptogeninės gali būti ir nepakraujavusios AVM. Būdinga greita kraujo tėkmė. MRT poţymiai: Matomas kraujagyslių rezginys su tėkmės artefaktais, aplink AVM hiperintensinis signalas T2W/FLAIR sekoje. Jei yra buvęs pakraujavimas, vizualizuojamas hemosiderinas: T2* GRE arba SWI hipointensinis signalas. Angiografija: laikoma auksiniu standartu diagnozuojant AVM, vizualizuojama AVM anatomija (įtekančios/ištekančios kraujagyslės), įvertinama kraujos srovės tėkmės dinamika [34].

Kavernoma – tai išsiplėtusių smulkių kapiliarų mazgas, stambių įtekančių/ištekančių kraujagyslių neturi, todėl yra lėtos tėkmės. Angiografiškai neaptinkamos. Zabramski klasifikacijoje pagal MRT radinius išskiriami keturi tipai [34, 47-50]. Detalus MRT poţymių apibūdinimas pateiktas 3 lentelėje.

18 3 lentelė. Kavernomų MRT diagnostika.

Kavernomos tipas MRT poţymiai

1 tipas: poūmis pakraujavimas T1W, T2W – hiperintensinis signalas 2 tipas: “popcorn” pakenkimas –

hemoragijos zonos apsuptos glioziniu audiniu. Daţniausiai nustatomas tipas.

T1W, T2W heterogeniškas signalo intensyvumas centrinėje dalyje

T2* GRE sekoje hipointensiniai apvadai - popcorn pakenkimas

3 tipas: senas pakraujavimas T1W – hipo/izointensinis signalas centrinėje dalyje T2W hipointensinis signalas

T2* GRE ţemo signalo apvadai 4 tipas: mikropakraujavimai T1W, T2W sekose nesivizualizuoja

GRE sekose matomi kaip hipointensiniai taškeliai

11.3.5 Gliozė

Gliozė - tai glijos ląstelių proliferacija kaip atsakas į CNS paţeidimą. Glioziniai randai gali būti epileptogeniniai. MRT: T1W – hipointensinis signalas; T2W/FLAIR – hiperintesinis signalas; T2* GRE sekoje gali būti hipointensinės zonos. Šalia gliozės MRT daţnai randama ir encefalomaliacija, apibūdinama kaip suskystėjusi smegenų parenchimos zona dėl įvykusios nekrozės. Daţniausios prieţastys: išemija, hemoragija, neuroinfekcija, galvos smegenų trauma. Encefalomaliacijos zonos daţnai gali būti epileptogeninės. MRT stebima likvoro signalo encefalomaliacijos zona visose sekose [51, 52].

11.3.6 CNS navikai

CNS navikai – daţniausiai aptinkami navikai yra disembrioplastinis neuroepitelinis navikas (DNET) ir ganglioglioma. Remiantis European Epilepsy Brain Bank, šie navikai sudaro 65 proc. tarp visų išoperuotų epilepsija sergančių pacientų. Navikai pasiţymi ankstesne epilepsijos priepuolių pradţia (paauglystėje), 77 proc. navikų randami smilkininėje skiltyje. Supiktybėjimas ir porezekcinis atsinaujinimas yra retas, todėl pirmo pasirinkimo yra chirurginis gydymas [53].

19 DNET – tai daţniausiai nepiktybinis, neuroepitelinės kilmės navikas, augantis iš ţievės pilkosios medţiagos. Didţioji dalis pacientų būna jaunesni nei 20m., vyrai serga apie pusantro karto daţniau nei moterys. Apie 50 proc. atvejų kartu randama ir ţievės displazija [54]. MRT poţymiai [54-56]: T1W – hipointesninė masė; T1W C+ (Gd) – kontrasto kaupimas nėra būdingas; T2W – hiperintensinis signalas, be aplinkinės edemos ar masės efekto poţymių. FLAIR gali būti matomas hiperintesninis apvadas aplink naviką, ribojantis jį nuo sveikų audinių. Radiologinę naviko diagnostiką apsunkina tai, kad DNET poţymiai MRT panašūs į kitus ţievės navikus (oligodendroglioma, ganglioglioma, astrocitoma).

Ganglioglioma – daţniausiai nepiktybinis, lėtai augantis navikas. MRT: T1W – solidinis-cistinis komponentas, izo/hipointensinis; T1W C+ (Gd) kaupia kontrastą daţniau nei DNET, kaupimas heterogeniškas; T2W – hiperintensinis solidinis-cistinis darinys; T2* (GE/SWI) patologinis signalo intensyvumas nediferencijuojamas.

11.4 Voliumetrijos panaudojimo galimybės smilkininės epilepsijos diagnostikoje

Daliai pacientų EEG nustačius epilepsiforminį aktyvumą smilkininėje skiltyje, atlikus galvos MRT, nerandama jokia struktūrinė patologija. Tokie atvejai labai apsunkina tolimesnės gydymo taktikos planavimą. Automatinė voliumetrija yra pigus, didelių išteklių nereikalaujantis metodas, galintis padėti epilepsijos diagnostikoje. Ţemiau aptariamios voliumetrijos pritaikymo galimybės klinikinėje praktikoje.

Hipokampo patologija

Ryški hipokampo sklerozė yra nesunkiai nustatoma vizualiai, tačiau subtilesnė hipokampo atrofija (ypač abipus) gali būti sunkiai diagnozuojama, reikalauja didelės neuroradiologo patirties. Objektyvesnis būdas įvertinti, ar nėra hipokampo sklerozės, yra T2 relaksometrija. Daliai pacientų struktūriniai hipokampo pakitimai nėra randami, dėl to sunku planuoti neurochirurginę operaciją, nes nėra aiški anatominė patologijos lokalizacija. Studijos rodo, kad hipokampo voliumetrija padidina diagnostinę sėkmę, bei daliai pacientų padeda lateralizuoti hipokampo patologiją esant tik EEG epilepsiforminiam aktyvumui. Coan ir kt. duomenimis, naudojant T2 relaksometriją kartu su automatine hipokampo voliumetrija, hipokampo patologijos radimas padidėjo 28 proc. [57]. Kitame tyrime nustatyta, kad manualinės ir automatinės hipokampo voliumetrijos rezultatai stipriai koreliuoja (r=0.929 kairėje, r= 0.941 dešinėje) [58], todėl automatinė voliumetrija gali būti patikimas bei greitesnis būdas hipokampo atrofijai įvertinti.

20 Amygdalos tūrio padidėjimas

Literatūroje aprašoma atvejų, kai EEG lokalizuojant epilepsiforminį aktyvumą smilkininėje skiltyje, MRT nerandami jokie struktūriniai pokyčiai, kitais atvejais tik T2 relaksometrijos tyrime pastebimas padidėjęs signalo intensyvumas amygdaloje ipsilateraliai EEG lokalizacijai. Takaya ir kt. atliktame tyrime nustatyta, kad nesant jokių struktūrinių pakitimų smilkininėje skiltyje, voliumetriškai randamas reikšmingas amygdalos tūrio padidėjimas [59]. Beth ir kt. atliktoje sisteminėje apţvalgoje nustatyta, kad amygdalos padidėjimas nesant kitų smilkininės skilties patologijų (hipokampo sklerozės ir kt.) yra susijęs su vyresniu pacientų amţiumi, kai jiems pasireiškė pirmas epilepsijos priepuolis, ir tokie pacientai turėjo gerą atsaką į gydymą VNE [60]. Keliamos hipotezės, kad amygdala gali būti epileptogeninė sritis ir yra atskiras smilkininės epilepsijos vienetas, nepriklausomas nuo hipokampo patologijos [61]. Tinkamai atrinktiems pacientams, amygdalos voliumetrija gali padėti diagnozuoti MRT neigiamus atvejus, padėti planuoti chirurginį gydymą.

12. REZULTATAI

12.1. Demografinės ir klinikinės charakteristikos

Tiriamųjų grupę (n=25) sudarė 12 (48,0 proc.) vyrų ir 13 (52,0 proc.) moterų. Tiriamųjų amţiaus vidurkis buvo 32,4 ± 12,2 m. Vyrų amţiaus vidurkis buvo 33,1 ± 11,9 m., moterų – 31,7 ± 12,9 m. (p>0,05).

Kontrolinėje grupėje (n=30) buvo 15 (50,0 proc.) vyrų ir 15 (50,0 proc.) moterų. Jų amţiaus vidurkis buvo 30,9 ±7,0 m. Kontrolinės grupės vyrų amţiaus vidurkis 28,6 ± 3,8 m., moterų - 31,3 ± 2,4 m. Pagal amţių ir lytį tiriamųjų ir kontrolinė grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Tiriamųjų amţiaus vidurkis ligos pradţioje buvo 18,8 ± 13,2 m., atitinkamai: vyrų 23,0 ± 14,1 m., moterų – 14,9 ± 11,5 m., (p<0,05). Vidutinė tiriamųjų ligos trukmė buvo 13,5 ±12,3 m., atitinkamai: vyrų - 9,9 ± 9,6 m., moterų - 16,8 ± 13,9 m. (p<0,05).

Tiriamųjų grupės klinikinės charakteristikos (priepuolių rūšis, daţnis) ir jų sąsajos su demografinėmis charakteristikomis nurodytos 1 lentelėje.

21 1 lentelė. Tiriamųjų grupės klinikinės charakteristikos (priepuolio rūšis ir daţnio grupės) ir jų sąsajos su demografinėmis charakteristikomis (n=25)

Klinikinės charakteristikos Tiriamieji, n (proc.) Vyrai, n (proc.) Moterys, n (proc.) Amţiaus, m. m±SN Amţiaus ligos pradţioje, m. m±SN Ligos trukmė, m. m±SN Epilepsijos priepuolių rūšis

Ţidininiai Ţidininiai išplintantys į abipusius toninius-kloninius traukulius 7 (28,0) 18 (72,0) 5 (41,7) 7 (58,3) 2 (15,4) 11 (84,6) 31,0±14,8 32,9±12,3 18,9± 17,0 18,7± 12,0 11,9 ± 12,9 14,2 ± 12,4 Epilepsijos priepuolių daţnio grupės ≥ 1pr. / savaitę < 1 pr./ sav. - ≥ 1 pr./ mėn. < 1 pr./mėn. – ≥ 1 pr./6 mėn. < 1 pr./6 mėn. 11 (44,0) 8 (32,0) 4 (16,0) 2 (8,0) 6 (50,0) 4 (33,3) 2 (16,7) -5 (38,4) 4 (30,8) 2 (15,4) 2 (15,4) 26,6±9,5 33,4±12,1 45,3±13,3 28,5±13,4 14,4±9,7 18,9±11,3 33,0±20,5 14,0±5,6 13,3±8,2 14,5±12,0 11,8±22,8 14,5±19,1 p>0,05 ; pr. - priepuolis

Gydymas vaistais nuo epilepsijos (VNE) buvo skirtas 24 (96,0 proc.) tiriamiesiems. Vienas VNE buvo skirtas 7 (29,2 proc.), 2 VNE - 10 (41,6 proc.), 3 VNE - 7 (29,2 proc.) tiriamiesiems. Maksimalia VNE doze (bent vienas VNE maksimalia doze) buvo gydyta 11 (45,8 proc.) tiriamųjų, iš kurių MRT buvo rasta hipokampo sklerozė - 7 (63,6 proc.); 1 (9,1 proc.) - MRT nustatytas navikas, o 3 (27,3 proc.) tiriamiesiems struktūrinių MRT pakitimų nerasta. Tiriamiesiems skirti vaistai nuo epilepsijos nurodyti 2-oje lentelėje.

2 lentelė. Vaistai nuo epilepsijos (VNE) skirti tirimųjų (n=24) gydymui monoterapijoje ar derinyje su kitu VNE

Vaistas nuo epilepsijos (VNE) Tiriamųjų skaičius, n (proc.) VNE dozė, mg (m±SN) Levetiracetamas 11 (45,8) 1881,8 ± 862,3 Lamotriginas 14 (58,3) 296,4 ± 97,0 Karbamazepinas 13 (54,2) 714,3 ± 389,9 Valproinė rūgštis 4 (16,7) 1000,0 ± 353,6 Topiramatas 6 (25,0) 237,5 ± 49,4

22

12.2. Elektroencefalografiniai pakitimai

Iš 25 tiriamųjų pakitimai EEG nustatyti 23 (92,0 proc.) tiriamiesiems, visiems jų pakitimai lokalizavosi smilkininėje srityje. Bendroje tiriamųjų grupėje epilepsiforminiai pakitimai EEG rasti 19 (76,0 proc.), nespecifiniai 4 (16,0 proc.) tiriamųjų, EEG pakitimai nenustatyti – 2 (8,0 proc.) tiriamiesiems. EEG pakitimai kairėje nustatyti 13 (56,5 proc.), dešinėje – 10 (43,5 proc.).

Pakitimai rasti EEG: epilepsiforminiai tiriamųjų vyrų grupėje - 10 (83,3 proc.), moterų - 9 (69,20 proc.) (p>0,05); nespecifiniai tiriamųjų vyrų grupėje - 1 (8,3 proc.), moterų - 3 (23,1 proc.) (p>0,05); pakitimų EEG nerasta tiriamųjų vyrų grupėje – 1 (8,3 proc.), moterų - 1 (7,7 proc.) (p>0,05). Tiriamųjų vyrų grupėje EEG pakitimai kairėje nustatyti 7 (63,6 proc.), dešinėje – 4 (36,4 proc.), tiriamųjų moterų grupėje - kairėje 6 (50,0 proc.), dešinėje 6 (50,0 proc.) tiriamiesiems.

12.3. Pakitimai magnetinio rezonanso tomografijos tyrime

12.3.1. Pakitimų MRT radimas

Pakitimai MRT rasti 16 (64,0 proc.) tiriamųjų, nerasti – 9 (36,0 proc.). Tarp turinčių MRT struktūrinių pakitimų (n=16) hipokampo sklerozė nustatyta 9 (56,3 proc.) tiriamiesiems (1 paveikslas), 5 (31,3 proc.) tiriamiesiems MRT buvo rastas navikas (1 (6,2 proc.) pilocitinė astrocitoma, 1 (6,2 proc.) osteochondroma (2 paveikslas), 1 (6,2 proc.) ganglioglioma, 1 (6,2 proc.) dermoidinė cista, 1 (6,2 proc.) angioma), gliozė nustatyta 1 (6,2 proc.), arachnoidinė cista - 1 (6,2 proc.) tiriamajam. Pakitimai MRT kairiajame smegenų pusrutulyje rasti 10 tiriamųjų (55,6 proc.), dešiniajame – 8 (44,4 proc.). 15 atvejų (83,3 proc.) patologija rasta temporalinėje skiltyje, 3 (16,7 proc) pakitimai rasti frontalinėje skiltyje.

23 1 pav. Dešiniojo hipokampo galvos sklerozė. A - T2W koronarinė plokštuma, B - T2W/FLAIR aksialinė plokštuma. Hiperintensinis MR SI T2W sekose.

2 pav. A - T1W aksialinė plokštuma, B - T2W/hemo aksialinė plokštuma, C - T2W/FLAIR aksialinė plokštuma, D - T2W koronarinė plokštuma. Kairėje frontaliai hiperintensinio MR SI T1W, T2W režimuose, hipointensinio MR SI T2W/hemo režime darinys, neturintis ryšio su arterijomis (E) ir venomis (F). Įtartas navikas, atliktas pooperacinės medžiagos tyrimas – osteochondroma.

24

12.3.2. Galvos smegenų smilkininės skilties tūriai MRT

Tiriamųjų (n=25) ir kontrolinės grupės asmenų (n=30) skirtingų smilkininės skilties struktūrų tūriai nurodyti 3 lentelėje.

Tiriamųjų (n=25) kairės ir dešinės pusės smilkininės skilties struktūrų tūriai statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Kontrolinės grupės asmenų (n=30) dešiniosios amygdalos tūrio vidurkis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei kairiosios (p<0,05), o dešiniosios ir kairiosios smilkininės skilties ţievės, hipokampo tūrių vidurkiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Smilkininės skilties ţievės tūrio vidurkis tarp tiriamųjų ir kontrolinės grupės asmenų statistiškai reikšmingai nesiskyrė, o tiriamųjų dešiniojo hipokampo ir kairiosios amygdalos (p<0,05) tūrio vidurkiai buvo statistiškai reikšmingai maţesni uţ kontrolinės grupės asmenų minėtų struktūrų tūrio vidurkį.

3 lentelė. Tiriamųjų (n=25) ir kontrolinės grupės asmenų (n=30) skirtingų smilkininės skilties struktūrų tūriai Struktūra Grupė Tūris (mm3 ) m ± SN Kairė Dešinė Hipokampas Tiriamųjų 3366,17±487,50 3210,49±732,714* Kontrolinė 3552,67±277,28 3642,53±240,63 Amygdala Tiriamųjų 1560,94±257,56* 1674,16±465,75 Kontrolinė 1699,01±237,86♯ 1868,94±233,58 Smilkinio ţievė Tiriamųjų 58300,68±7819,76 54049,72±10189,14

Kontrolinė 59726,30±5267,75 58371,63±5352,22 *p<0,05 – lyginant tarp tiriamųjų ir kontrolinės grupių;

♯

p<0,05 – lyginant tarp kontrolinės grupės skirtingų pusių

Skirtingų galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūriai tiriamųjų, turėjusių ir neturėjusių struktūrinių pakitimų MRT, grupėse nurodyti 4 lentelėje. Smilkininės skilties ţievės tūrio vidurkis tarp turėjusių ir neturėjusių pakitimų MRT statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Turėjusių MRT struktūros pakitimų MRT tiek dešiniojo (p<0,01), tiek ir kairiojo (p<0,05) hipokampo bei dešiniosios amygdalos (p<0,05) tūrio vidurkiai buvo statistiškai reikšmingai maţesni uţ neturėjusių struktūrinių pakitimų MRT tiriamųjų minėtų struktūrų tūrio vidurkį.

25 4 lentelė. Skirtingų smilkininės skilties struktūrų tūriai tiriamųjų, turėjusių (MRT (+), n=16) ir neturėjusių (MRT (-), n=9) struktūrinių pakitimų MRT, grupėse

Struktūra Tiriamųjų grupė Tūris, (mm3 ) m ± SN Kairė Dešinė Hipokampas MRT (+) 3200,84 ± 478,92* 2932,08 ± 755,92** MRT (-) 3660,07 ± 362,02 3705,44 ± 329,54 Amygdala MRT (+) 1486,64 ± 239,17 1513,09 ± 482,61* MRT (-) 1693,03 ± 247,16 1960,51 ± 264,45 Smilkinio ţievė MRT (+) 57278,13 ± 8137,34 51748,50 ± 11511,84 MRT (-) 60118,56 ± 7313,10 58140,78 ± 5792,77 *p<0,05; **p<0,01

Tiriamųjų, neturėjusių struktūrinių pakitimų MRT (n=9) ir kontrolinės grupės asmenų (n=30) skirtingų smilkininės skilties struktūrų tūriai nurodyti 5 lentelėje. Smilkininės skilties ţievės, hipokampo, amygdalos tūrių vidurkiai tarp neturėjusių struktūrinių pakitimų MRT ir kontrolinės grupės asmenų statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

5 lentelė. Tiriamųjų, neturėjusių struktūrinių pakitimų MRT (n=9) ir kontrolinės grupės asmenų (n=30) skirtingų galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūriai

Struktūra Grupė Tūris (mm3 ) m ± SN Kairė Dešinė Hipokampas Tiriamųjų MRT (-) 3660,07±362,02 3705,43±329,54 Kontrolinė 3552,67±277,28 3642,53±240,63 Amygdala Tiriamųjų MRT (-) 1963,03±247,16 1960,51±264,45 Kontrolinė 1699,01±237,86 1868,94±233,58 Smilkinio ţievė Tiriamųjų MRT (-) 60118,56±7313,10 58140,78±5792,77

Kontrolinė 59726,30±5267,75 58371,63±5352,22 p>0,05

Turėjusių hipokampo sklerozę tiriamųjų ir kontrolinės grupės asmenų smilkininės skilties struktūrų tūrių palyginimas nurodytas 6 lentelėje. Lyginant hipokampo sklerozės kairėje tiriamųjų grupę (n=4) su kontroline grupe, nustatytas statistiškai reikšmingai sumaţėjęs šios tiriamųjų grupės kairiojo hipokampo (p<0,05) ir amygdalos kairėje (p<0,01) tūris, o smilkininės ţievės tūriai tarp grupių nesiskyrė. Lyginant hipokampo sklerozės dešinėje tiriamųjų grupę (n=5) lyginant su kontroline grupe, nustatytas

26 statistiškai reikšmingai maţesnis šios tiriamųjų grupės dešiniojo hipokampo tūris (p<0,05), o reikšmingų amygdalos ir smilkininės ţievės tūrio skirtumų nebuvo.

6 lentelė. Hipokampo sklerozės tiriamųjų (n=9) ir kontrolinės grupės asmenų tūriai tarp skirtingų galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų (n=30)

Struktūra

Tūris (mm3), m ± SN

Kontolinė grupė (n=30) Hipokampo sklerozės kairėje grupė (n=4) Hipokampo sklerozės dešinėje grupė (n=5) Hipokampas kairėje 3552,67±277,28 2567,92±230,87* 3410,80±367,55 Hipokampas dešinėje 3642,53±240,63 3310,48±445,73 2382,74±835,30* Amygdala kairėje 1699,01±237,86 1316,98±185,94** 1577,38±245,33 Amygdala dešinėje 1868,94±233,58 1786,33±253,66 1403,28±598,35 Kairė smilkinio ţievė 59726,30±5267,75 55160,00±4487,79 59408,40±9531,62 Dešinė smilkinio ţievė 58371,63±5352,22 55796,25±5998,499 50166,40±14260,17

*p<0,01; **p<0,05 – lyginant turinčių hipokampo sklerozę tiriamųjų grupę su kontoline grupe

12.4. Sąsajos tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir

demografinių, klinikinių charakteristikų

Ryšys tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių tiriamųjų charakteristikų nurodytos 7 lentelėje. Nustatytas statistiškai reikšmingas teigiamas ryšys (r=0,491; p=0,01) tarp amţiaus ligos pradţioje ir dešiniojo hipokampo tūrio ir statistiškai reikšmingas neigiamas ryšys (r=-0,482; p=0,01) tarp ligos trukmės ir kairiojo smilkininio ţievės tūrio. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp kitų smilkininės skilties struktūrų ir demografinių charakteristikų nerasta.

27 7 lentelė. Ryšys tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir demografinių tiriamųjų charakteristikų

Hipokampas Amygdala Smilkinio ţievė

Kairė Dešinė Kairė Dešinė Kairė Dešinė

Amţius R=-0,54 R=0,29 R=0,05 R=0,16 R=-0,35 R=-0,20

Amţius ligos pradţioje R=0,16 R=0,49* R=0,16 R=0,22 R=0,12 R=0,09 Ligos trukmė R=-0,29 r=-0,21 R=-0,16 R=-0,13 R=-0,48* R=-0,31 *p=0,01; R- Spearman koreliacijos koeficientas

Sąsajos tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir klinikinių tiriamųjų charakteristikų nurodytos 8 lentelėje. Statistiškai reikšmingai (p<0,05)) skyrėsi kairiojo hipokampo tūrio vidurkis skirtingose priepuolių daţnio grupėse. Palyginus kairiojo hipokampo tūrio vidurkį tarp priepuolio daţnio grupių, rastas reikšmingas skirtumas tarp 1 ir 2 grupės bei tarp 1 ir 4 grupės (p<0,05). Kairiojo hipokampo tūrio vidurkiai skirtingose epilepsijos priepuolių daţnio grupėse pateikti 2 paveiksle.

8 lentelė. Sąsajos tarp galvos smegenų smilkininės skilties struktūrų tūrių MRT ir klinikinių charakteristikų

Hipokampo tūris Amygdala tūris Smilkinio ţievės tūris

Kairė m ± SN Dešinė m ± SN Kairė m ± SN Kairė m ± SN Dešinė m ± SN Kairė m ± SN Priepuolių daţnių grupės

≥ 1pr. / savaitę < 1 pr./ sav. - ≥ 1 pr./ mėn. < 1 pr./mėn. – ≥ 1 pr./6 mėn. < 1 pr./6 mėn. 3070,86±476,89* 3615,95±338,49 3398,31±401,71 3926,90±228,04 3046,98±604,87 3312,67±943,77 3294,30±887,57 3533,46±116,50 1497,17±231,10 1625,71±243,31 1530,88±355,70 1712,70±368,97 1570,15±455,78 1674,85±554,43 1791,13±418,41 2009,50±230,79 57855,00±7118,03 58922,25±7909,67 55281,00±11021,23 64305,00±6686,40 52314,72±9834,86 54829,25±11663,83 53371,25±11262,82 61831,00±5533,82 Gydymo vaistais nuo

epilepsijos grupės Maksimalia doze Ne maksimalia doze 3227,90±580,78 3474,80±387,81 3051,08±872,53 3335,74±605,91 1608,15± 277,40 1529,39± 253,85 1700,06± 549,01 1639,00± 422,19 59448,45± 7534,71 56503,92± 7789,99 53226,55±11962,63 538846,69±8736,22

28 2 paveikslas. Kairiojo hipokampo tūrių vidurkiai skirtingose priepuolių daţnio grupių Epilepsijos priepuolių dažnio grupės: 1 grupė - ≥ 1 sav., 2 grupė - < 1 sav. - ≥ 1 mėn., 3 grupė - < mėn. – ≥ 6 mėn., 4 grupė - < 6 mėn.

12.5. Sąsajos tarp pakitimų rastų magnetinio rezonanso tomografijos ir

elektroencefalografijos tyrimuose

Pakitimai rasti tiek MRT, tiek EEG 16 (64,0 proc.) tiriamųjų; rasti MRT, nerasti EEG - 2 (8,0 proc.); nerasti MRT, rasti EEG - 7 (28,0 proc.) tiriamiesiems. Tiriamiesiems, kuriems pakitimai rasti ir MRT, ir EEG (n=16), pakitimų lokalizacija sutapo 12 (75,0 proc.) atvejų. Hipokampo sklerozės lokalizacija su EEG pakitimų lokalizacija sutapo 9 (100,0 proc.) atvejais. MRT nustatyto navikų (n=5) lokalizacija ir EEG pakitimų lokalizacija sutapo 1 (20,0 proc.) tiriamajam, gliozės (n=1) atveju - MRT ir EEG pakitimų lokalizacija nesutapo, arachnoidinės cistos (n=1) - pakitimų lokalizacija sutapo.

29

13. REZULTATŲ APTARIMAS

13.1 MRT radiniai

Literatūros duomenimis, tarp MRT nustatomų patologijų, hipokampo sklerozė aptinkama 48,0-73,0 proc. atvejų, fokalinė kortikalinė displazija 9,0-45,0 proc., navikai siekia iki 30,0 proc., tarp kurių daţniausi - pilocitinė astrocitoma ir ganglioglioma, iki 20,0 proc. atvejų epilepsijos prieţastis būna trauminiai, išeminiai pakitimai, iki 30,0 proc. atvejų MRT nerandami jokie struktūriniai pakitimai [9-10]. Daţniausia MRT nustatyta patologija mūsų tyrime buvo hipokampo sklerozė – 9 (36,00 proc.) atvejai, antri pagal daţnumą buvo navikai (20,00 proc.), kurių rasta po vieną: nustatyti abu literatūroje kaip daţniausi radiniai minimi navikai – ganglioglioma (n=1) ir pilocitinė astrocitoma (n=1), taip pat po kartą rasta osteochondroma, angioma, dermoidinė cista. Tarp kitų pakitimų, po kartą rasta gliozė ir arachnoidinė cista. MRT pakitimai nerasti – 9 (36,0 proc.) tiriamiesiems.

Mūsų tyrime daţniausia smilkininės skilties epilepsijos prieţastis buvo hipokampo sklerozė, antra pagal daţnį prieţastis buvo navikai, tačiau tarp tiriamųjų nei vienam nenustatyta fokalinė kortikalinė displazija. Lyginant su literatūra, rastas šiek tiek didesnis MRT be pakitimų tiriamųjų skaičius. Galimai, dalis fokalinės kortikalinės displazijos atvejų buvo labai subtilūs ir nenustatomi MRT, todėl dalis šios patologijos galėjo būti tarp MRT be pakitimų grupės tiriamųjų. Kita prieţastis, dėl ko gauti šiek tiek skirtingi rezultatai, galėjo būti maţa tyriamųjų imtis. Iš 59 smilkinine epilepsija atrinktų tiriamųjų, į tyrimą buvo įtraukti tik 25 (42,4 proc.) įtraukimo kriterijus atitikę tiriamieji. Daţniausia neįtraukimo prieţastis buvo reikalingos MRT vaizdų sekos trūkumas (tyrimui buvo reikalingas MRT T1W 1mm skenavimas), antra daţniausia prieţastis buvo susijusi su techniniais nesklandumais iškeliant vaizdų seką iš radiologinės archyvavimo sistemos – dalies vaizdų nepavyko iškelti DICOM formatu.

13.2 Voliumetrijos rezultatai

Kontrolinės grupės analizė

Atliekant temporalinės skilties struktūrų tūrio analizę, pirmas ţingsnis buvo išsiaiškinti, ar kontrolinėje grupėje kairės ir dešinės pusės struktūrų tūriai reikšmingai skiriasi. Vertinant kontrolinės grupės MRT voliumetrijos rezultatus, gautas reikšmingai didesnis (p<0,05) dešinės pusės amygdalos tūris: kairėje 1699,03±237,90 mm3, dešinėje 1868,97±233,48 mm3. Atlikus detalesnę literatūros analizę, radome Pedraza ir kt. [64] atliktos sisteminės analizės rezultatus – sveikų ţmonių populiacijai būdingas didesnis

30 dešinės pusės hipokampo ir amygdalos tūris, šių struktūrų asimetrijos prieţastis sveikoje populiacijoje nėra aiški. Mūsų tyrimo rezultatai iš dalies atkartoja Pedraza ir kt. gautus duomenis – rastas didesnis dešinės pusės amygdalos tūris. Hipokampo tūriai kairėje ir dešinėje statistiškai reikšmingai nesiskyrė: kairė: 3552,63±277,31 mm3, dešinė: 3642,40±240,60 mm3. Nors reikšmingo skirtumo negauta, matomas kiek didesnis dešiniojo hipokampo tūris. Reikšmingas hipokampo asimetrijos dėsningumas galimai išryškėtų padidinus kontrolinę grupę.

Tiriamųjų grupės analizė

Atlikus kontrolinės ir visų tiriamųjų grupės hipokampo, amygdalos ir temporalinės ţievės tūrių palyginimą, tiriamųjų grupėje gautas reikšmingai maţesnis kairės pusės amygdalos (tiriamieji:1560,94±257,56 mm3, kontrolinėje grupėje:1699,01±237,86 mm3) bei dešiniojo hipokampo (tiriamieji: 3210,49±732,71 mm3, kontrolinėje grupėje: 3642,53±240,63 mm3) tūrio skirtumas.

Palyginus tūrius tarp sergančiųjų ir kontrolinės grupės tiriamųjų gauti skirtumai nėra labai informatyvūs dėl to, kad sergančiųjų grupę sudarė tiriamieji su skirtingais struktūriniais galvos smegenų pakitimais. Dėl šios prieţasties tiriamuosius suskirstėme į kelias grupes: MRT rasta patologija, MRT nerasta patologija, MRT rasta hipokampo sklerozė, maksimalia VNE doze gydyti ir ne maksimalia VNE doze gydyti, grupės pagal priepuolių daţnį.

Vėliau tarpusavyje lygintos MRT(+) ir MRT(-) grupės, gauta, kad MRT(+) grupėje hipokampo tūris abejose pusėse buvo reikšmingai maţesnis nei MRT(-). Kairė pusė: MRT(+) 3200,84±478,92 mm3; MRT(-) 3660,07±362,02 mm3. Dešinė pusė: MRT(+) 2932,08±755,92 mm3; MRT(-) 3705,44±329,54 mm3. Kadangi didţiąją dalį MRT(+) grupės sudarė tiriamieji su hipokampo skleroze, galimai reikšmingas tūrio skirtumas gautas būtent dėl šios prieţasties. Siekiant tuo įsitikinti, tiriamųjų grupė su hipokampo skleroze buvo atskirta nuo MRT (+) grupės detalesniam tūrių palyginimui.

Analizuojant MRT(+) ir MRT(-) grupių palyginimo rezultatus, buvo gautas reikšmingas dešinės amygdalos tūrio skirtumas: MRT(+) 1513,09±482,61 mm3; MRT(-) 1960,51±264,45 mm3. Galimos kelios gautų rezultatų prieţastys: 1) MRT(+) grupėje stebima amygdalos atrofija; 2) MRT(-) grupėje vyksta amygdalos tūrio didėjimas.

Palyginus MRT(-) grupę su kontroline, reikšmingo tūrių skirtumo tarp dešinės pusės amygdalos neberasta (dešinė amygdala: MRT(-) 1960,51±264,45 mm3, kontrolinėje grupėje 1868,94±233,58 mm3). Tačiau pastebėtas kitas įdomus radinys: MRT(-) grupėje rastas didesnis kairės amygdalos tūris lyginant su kontrole: MRT(-) 1963,03±247,16 mm3, kontrolinėje grupėje 1699,01±237,86 mm3, nors šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, darome prielaidą, kad padidinus tyriamųjų imtį, skirtumas galimai išryškėtų. Šis fenomenas jau kurį laiką aprašomas mokslinėje literatūroje. Dalis autorių

31 teigia, kad izoliuotas amygdalos padidėjimas MRT(-) smilkinine epilepsija sergantiems pacientams yra atskiras, nuo hipokampo patologijos nepriklausantis vienetas [61, 65], randamas iki 30,0 proc. MRT(-) atvejų ir galimai yra epileptogeninė sritis. Norint patvirtinti šią teoriją MRT(-) pacientams reiktų atlikti intrakranijinį EEG tyrimą. Nors šis uţdavinys reikalautų atskiro mokslinio tyrimo ir nepatenka į mūsų atliktą darbą, yra vilties, kad ateityje naudojant MRT kartu su voliumetrine analize daliai MRT(-) tiriamųjų vis dėlto būtų nustatyta patologija.

Hipokampo sklerozės grupės analizė

Lyginant kontrolinę grupę su grupe, kur hipokampo patologija rasta kairėje, nustatytas reikšmingai sumaţėjęs kairiojo hipokampo (tiriamųjų grupėje: 2567,92±230,87 mm3, kontrolinėje grupėje: 3552,67±277,28 mm3) ir kairės amygdalos (tiriamųjų grupėje: 1316,98±185,94 mm3, kontrolinėje grupėje: 1699,01±237,86 mm3) tūris. Grupėje, kur hipokampo patologija rasta dešinėje, reikšmingai maţesnis buvo tik dešiniojo hipokampo tūris (tiriamųjų grupėje: 2382,74±835,30 mm3, kontrolinėje grupėje: 3642,53±240,63 mm3). Amygdalos atrofija esant hipokampo sklerozei yra ganėtinai daţnas radinys, pasitaikantis 10,0-57,0 proc. atvejų [66], nors atrofija gali būti stebima abipus, daţniausiai labiau paţeidţiama ipsilateraliai hipokampo sklerozės pusėje. Mūsų gauti rezultatai sutampa su literatūros duomenimis. Apibendrinant hipokampo voliumetrijos duomenis, nustatėme sąsają su radiologiniais radiniais – esant nustatytai hipokampo sklerozei, randamas reikšmingai sumaţėjęs hipokampo tūris

Nors, esant aiškiems sklerozės poţymiams, radiologinė diagnostika nesukelia sunkumų, tačiau subtilesni hipokampo atrofijos atvejai gali sukelti diagnostinių problemų. Literatūroje aprašoma, kad neuroradiologai daţniausiai aptinka vidutinės-sunkios hipokampo atrofijos atvejus, jei atliekamas MRT skenavimas pagal specialų epilepsijos protokolą [67, 68]. Daugiau sunkumų kylą šiais atvejais: 1) esant neryškiai atrofijai; 2) kai pakitimai yra abipus ir asimetrija nematoma vizualiai; 3) kai tiriamojo galva neteisingoje padėtyje MRT skenavimo metu; 4) kai institucija neturi epilepsijos diagnostikoje besispecializuojančio neuroradiologo [69-71]. Šiais atvejais galimas voliumetrijos pritaikymas, ypatingai ţmonėms su VNE atsparia epilepsija, kuriems MRT įtariama arba nerandama hipokampo patologija ir yra svarstomos chirurginio gydymo galimybės.

Tarp MRT(-) tiriamųjų reikšmingo hipokampo tūrio sumaţėjimo neradome, galimai dėl to, kad šioje grupėje nebuvo tiriamųjų su hipokampo atrofija, taip pat dėl pasirinktos tyrimo metodikos. Tikslesnis būdas įvertinti hipokampo tūrio nukrypimą nuo normos būtų skaičiuojant hipokampo asimetrijos indeksą (HAI) [72]. HAI=(L-R)/0,5*(L+R) (L-kairiojo hipokampo tūris; R-dešiniojo hipokampo tūris). Turint didelę kontrolinės grupės imtį, suskirstant ją į grupes pagal amţių ir lytį, galima paskaičiuoti abiejų pusių

32 hipokampo tūrių santykį bei nustatyti viršutinę ir apatinę tūrio ribas, kai hipokampas dar nelaikomas atrofišku – nomogramų sudarymas. Tada galimas tiriamųjų, kuriems įtariama hipokampo patologija, arba MRT(-) atvejų, hipokampo asimetrijos skaičiavimas bei lyginimas su norminiais dydţiais. Toks kiekvienam pacientui pritaikytas HAI vertinimas gali padėti patvirtinti subtilius, radiologiškai nediagnozuojamus hipokampo atrofijos atvejus, ypatingi esant atrofijai abipus.

13.3 Sąsajos tarp voliumetrijos rezultatų ir MRT, demografinių, klinikinių

charakteristikų

Išanalizavus sąsajas tarp voliumetrijos duomenų bei MRT, demografinių, klinikinių charakteristikų, gauta reikšminga teigiama koreliacija (r=0,491, p=0,01) tarp amţiaus ligos pradţioje ir dešiniojo hipokampo tūrio bei reikšminga neigiama koreliacija (r=-0,482, p=0,01) tarp ligos trukmės ir kairės smilkinio ţievės tūrio. Gauti rezultatai rodo, kad kuo jaunesniame amţiuje nustatoma epilepsijos diagnozė, tuo labiau proporcingai maţėja ir dešiniojo hipokampo tūris, taip pat ilgėjant ligos trukmei, atvirkščiai proporcingai maţėja dešinės smilkinio ţievės tūris. Šie rezultatai parodo, kad voliumetrijos taikymas klinikiniame radiologo darbe turi prasmę bei suteikia daugiau informacijos apie epilepsiją sukėlusią patologiją.

33

14. IŠVADOS

1. Didţioji dalis tiriamųjų sirgo sunkiai gydoma epilepsija: beveik dviems trečdaliams tiriamųjų gydymui buvo skiriama daugiau kaip vienas vaistas nuo epilepsijos ir nepaisant gydymo, beveik trys ketvirtadaliai vis tiek patyrė daţnus (t.y. daugiau kaip 1 per mėnesį) priepuolius. Daţniausia smilkininės epilepsijos prieţastis buvo hipokampo sklerozė.

2. Sveikų ţmonių kontrolinėje grupėje rasta amygdalos asimetrija - dešinės pusės amygdalos tūris buvo reikšmingai didesnis lyginant su kaire puse.

Tiriamųjų grupės dešiniojo hipokampo ir kairiosios amygdalos tūrio vidurkiai buvo reikšmingai maţesni uţ kontrolinės grupės atitinkamų struktūrų tūrio vidurkį. Esant MRT nustatytai hipokampo sklerozei, paţeidimo pusėje hipokampo tūris buvo maţesnis lyginant su sveikųjų grupe. Esant kairės pusės hipokampo sklerozei, buvo sumaţėjęs ir kairės pusės amygdalos tūris.

3. Kuo jaunesniame amţiuje smilkinine epilepsija susirgo tiriamieji, tuo jų dešinio hipokampo tūris buvo maţesnis. Tuo tarpu ilgėjant ligos trukmei, maţėja smilkininės ţievės tūris.

Priepuolius patiriančių daţniau nei kartą per savaitę tiriamųjų kairojo hipokampo tūris statistiškai reikšmingai buvo maţesnis nei kitose priepuolių daţnio grupėse.

34

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Behr C, Goltzene MA, Kosmalski G, Hirsch E, Ryvlin P. Epidemiology of epilepsy. Revue Neurologique. 2016;172(1):27-36.

2. Kotsopoulos IAW, van Merode T, Kessels FGH, De Krom MCTFM, Knottnerus JA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia. 2002;43(11):1402– 1409.

3. Téllez-Zenteno JF, Hernández-Ronquillo L. A review of the epidemiology of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Treat. 2012;2012:1-5.

4. Kučinskas L, Jurkevičiūtė G, Gleiznienė R, Jurkevičienė G. Epilepsijos diagnozavimas: vaizdinių galvos smegenų ir elektroencefalografijos tyrimų svarba bei sąsajos. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2018;22(4):216-22.

5. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N. Engl. J. Med. 2000;342: 314–319. 6. Wiebe S. Brain surgery for epilepsy. Lancet. 20013;362:48–49.

7. Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M. A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. N. Engl. J. Med. 2001;345: 311–318.

8. Cascino GD. Surgical treatment for epilepsy. Epilepsy Res. 2004;60:179–186. 9. Lerner JT. Assessment and surgical outcomes for mild type I and severe type II

cortical dysplasia: a critical review and the UCLA experience. Epilepsia. 2009;50: 1310–1335.

10. Jeha LE. Surgical outcome and prognostic factors of frontal lobe epilepsy surgery. Brain. 2007;130: 574–584.

11. Berg AT. The multicenter study of epilepsy surgery: recruitment and selection for surgery. Epilepsia. 2003;44:1425–1433.

12. McGonigal A. Stereoelectroencephalography in presurgical assessment of MRI-negative epilepsy. Brain. 2007;130:3169–3183.

13. Schneider F, Alexopoulos AV, Wang Z. Magnetic source imaging in non-lesional neocortical epilepsy: additional value and comparison with ICEEG. Epilepsy Behav 2012;24:234–240.

14. Zakaria T, Noe K, So E. Scalp and intracranial EEG in medically intractable extratemporal epilepsy with normal MRI. ISRN Neurol. 2012;2012(94):28-49.

15. Funke ME, Moore K, Orrison WW Jr. The role of magnetoencephalography in „nonlesional‟ epilepsy. Epilepsia. 2011;52:10–14.

35 16. Kuba R, Tyrlikova I, Chrastina J. „MRI-negative PET-positive‟ temporal lobe epilepsy: invasive EEG findings, histopathology, and postoperative outcomes. Epilepsy Behav. 2011;22:537–541.

17. Tellez-Zenteno JF, Hernandez Ronquillo L, Moien-Afshari F, Wiebe S. Surgical outcomes in lesional and non-lesional epilepsy:a systematic review and meta-analysis. Epilepsy

Res. 2010;89: 310–318

18. Krsek P. Incomplete resection of focal cortical dysplasia is the main predictor of poor postsurgical outcome. Neurology. 2009;72:217–223.

19. Bernasconi A,Bernasconi N,Bernhardt BC, Schrader D.Advances in MRI for 'cryptogenic' epilepsies. Nat Rev Neurol. 2011;7(2):99-108.

20. Farid N, Girard HM, Kemmotsu N, Smith ME, Magda SW, Lim WY, et al.Temporal lobe epilepsy: quantitative MR volumetry in detection of hippocampal atrophy. Radiology. 2012;264(2):542-50. 21. Coan AC, Kubota B, Bergo FP, Campos BM, Cendes F. 3T MRI quantification of hippocampal volume and signal in mesial temporal lobe epilepsy improves detection of hippocampal sclerosis. AJNR Am Neuroradiol. 2014;35(1):77-83.

22. Giorgio A, De Stefano N.Clinical use of brain volumetry. J Magn Reson Imaging. 2013;37(1):1-14. 23.Winston GP, Cardoso MJ, Williams EJ, Burdett JL, Bartlett PA, Espak M, et al. Automated

hippocampal segmentation in patients with epilepsy. Epilepsia. 2013;;54(12):2166-73. 24. Fischl B. FreeSurfer. NeuroImage. 2012;62(2):774-781.

25. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G. ILAE Classification of the Epilepsies Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;58(4):512-521.

26. Iliescu C, Craiu D. Diagnostic Approach of Epilepsy in childhood and Adolescence. Maedica. 2013;8(2):195-9.

27. Louis EK, Cascino GD. Diagnosis of Epilepsy and Related Episodic Disorders. Continuum (Minneap Minn). 2016;22:15-37.

28. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-82.

29. Crocker CE, Pohlmann-Eden B, Schmidt MH. Role of neuroimaging in first seizure diagnosis. Seizure. 2017;49:74-8.

30. Woermann FG, Vollmar C. Clinical MRI in children and adults with focal epilepsy: a critical review. Epilepsy Behav. 2009;15(1):40-9.

31. Crocker CE, Pohlmann-Eden B, Schmidt MH. Role of neuroimaging in first seizure diagnosis. Seizure. 2017;49:74-8.

36 32. Olszewska DA, Costello DJ. Assessment of the usefulness of magnetic resonance brain imaging in patients presenting with acute seizures. Ir J Med Sci. 2014;183:621–624.

33. Craven IJ, Griffiths PD, Bhattacharya D, Grunewald RA, Hodgson T, Connolly DJ, et al. 3.0 T MRI of 2000 consecutive patients with localisation-related epilepsy. Br J Radiol. 2012;85:1236–1242.

34. Lapalme-Remis S, Cascino GD. Imaging for Adults With Seizures and Epilepsy. Continuum. 2016;22:1451-1479.

35. Cendes F, Theodore WH,Brinkmann BH, Sulc V, Cascino GD. Neuroimagingofepilepsy. Handb Clin Neurol. 2016;136:985-1014.

36. Blumcke I, Aronica E, Urbach H, Alexopoulos A, Gonzalez-Martinez JA. A neuropathology-based approach to epilepsy surgery in brain tumors and proposal for a new terminology use for long-term epilepsy-associated brain tumors. Acta Neuropathol.2014;128(1):39-54.

37. Zentner J, Wolf HK, Helmstaedter C. Clinical relevance of amygdala sclerosis in temporallobe epilepsy. J Neurosurg. 1999;91:59–67.

38. Woermann FG, Vollmar C. Clinical MRI in children and adults with focal epilepsy: a critical review. Epilepsy Behav. 2009;15(1):40-9.

39. Middlebrooks EH,Ver Hoef L, Szaflarski JP. Neuroimaging in Epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep.2017;17(4):32.

40. Cendes F, Sakamoto AC, Spreafico R, Bingaman W, Becker AJ. Epilepsies associated with hippocampal sclerosis. Acta Neuropathol. 2014;128(1):21-37.

41. Cendes F. Neuroimaging in investigation of patients with epilepsy.Continuum (Minneap Minn). 2013;19:623-42.

42. Leventer RJ, Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development and epilepsy. Dialogues Clin Neurosci.2008;10(1):47-62.

43. Kabat J, Król P. Focal cortical dysplasia-review. Pol J Radiol.2012;77(2):35-43.

44. Blumcke I, Thom M, Aronica E. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: A

consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE. Diagnostic Methods Commission Epilepsia. 2011;52(1):158–74.

45. Fauser S, Huppertz HJ, Bast T. Clinical characteristics in focal cortical dysplasia: a retrospective evaluation in a series of 120 patients. Brain. 2006;29:1907–16.

46. Krsek P, Maton B, Korman B. Different features of histopathological subtypes cortical dysplasia. Ann Neurol. 2008;63:758–69.

47. Mouchtouris N, Chalouhi N, Chitale A, Starke RM, Tjoumakaris SI, Rosenwasser RH, et al.