KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Loreta Dunderienė
Skydliaukės mazginių pažeidimų citomorfometrinė charakteristika ir
jos diagnozinė vertė
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, biologija (01 B)
Kaunas , 2006
Disertacija rengta 2001-2005 metais Kauno medicinos universiteto Endokrinologijos instituto Skydliaukės laboratorijoje ir Kardiologijos instituto Kardialinės patologijos laboratorijoje
Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Liudvikas Lašas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, biologija – 01 B)
Konsultantai:
doc. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
prof. habil. dr. Dalia Pangonytė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina - 07 B)
TURINYS
1. ĮVADAS ... 2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 2.1. Skydliaukės funkcinės morfologijos bruožai ir svarbiausioji patologija ...
2.2. Skydliaukės nenavikinių mazgų ir skydliaukės karcinomos paplitimas ir eiga ... 2.2.1. Nenavikiniai skydliaukės mazgai ...
2.2.2.Skydliaukės karcinoma ...
2.3. Skydliaukės mazgų tyrimo metodai ir jų vertė ... 2.3.1. Tyrimas ultragarsu ...
2.3.2. Aspiracinė punkcija plona adata ... 2.4. Skydliaukės mazgų aspirato plona adata citomorfologinio tyrimo vertinimo kategorijos ... 2.4.1. Mažai medžiagos ... 2.4.2. Nenavikiniai pakitimai ... 2.4.3. Folikulinė neoplazija ... 2.4.4. Įtartini piktybiniams navikams ... 3.4.5. Piktybiniai navikai ...
2.5. Citomorfometriniai parametrai ir jų diagnozinė vertė nustatant skydliaukės ligas
3. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 3.1. Tirtųjų kontingentas ...
3.2. Tyrimo metodai ... 3.2.1. Skydliaukės mazgų tyrimas ultragarsu ... ... 3.2.2. Citomorfologinis tyrimas ... 3.2.3. Citomorfometrinis tyrimas ... 3.2.4. Statistinė analizė ...
4. TYRIMO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 4.1. Tirtų skydliaukės mazgų ultragarsinė charakteristika ...
4.2. Skydliaukės mazgų citologinės ir histologinės diagnozių sąsaja ... 4.3. Skydliaukės mazgų citomorfologiniai parametrai ... 4.4. Citomorfometrinė skydliaukės mazgų charakteristika ... 4.4.1. Įvairių skydliaukės patologinių pakitimų morfometrinis įvertinimas ... 4.4.2. Skydliaukės mazgų citologinių kategorijų morfometrinė charakteristika
4.5. Skydliaukės mazgų tipo nustatymo modeliai ... 5. IŠVADOS ... 6. LITERATŪRA ... 7. DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ...
Santrumpos
APPA – aspiracinė punkcija plona adata CNS – centrinė nervų sistema
EAF – epidermio augimo faktorius PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija
TSH – skydliaukę stimuliuojantis hormonas (Thyroid Stimulating Hormone) UG – ultragarsinis tyrimas
Mazginiai skydliaukės pažeidimai yra labai paplitę pasaulyje, jie nustatomi daugiau kaip 5
proc. populiacijos apčiuopa ir iki 10 kartų dažniau ultragarsu tikrinimo metu. Didesnis skydliaukės mazgų paplitimas stebimas endeminiuose rajonuose. Skydliaukės mazgai retesni vaikams, su amžiumi
jie dažnėja pagal tiesinę priklausomybę, moterims nustatomi 2–4 kartus dažniau nei vyrams. Nors didžioji dalis skydliaukės mazgų (iki 90 proc.) būna ne navikiniai, tačiau šiuo metu jie tampa visuotine
medicinos problema visame pasaulyje, nes liečia milijonus žmonių. Nurodoma, kad maždaug 5 proc. visų skydliaukės mazgų supiktybėja (Mackenzie E., Mortime R., 2004). Skydliaukės piktybinis
navikas gali būti mirtina liga; mirštamumas svyruoja nuo 10 proc. sergančiųjų gerai diferencijuota karcinoma, iki 50 proc. blogai diferencijuota meduline karcinoma ir iki 100 proc. nuo anaplazinių navikų. Ankstyva diagnostika ir gydymas ryškai sumažina mirčių nuo skydliaukės piktybinių navikų
skaičių (Belfiore A., 2001).
Panaudojus Lietuvos vėžio registro duomenis, buvo atlikta 3199 skydliaukės karcinomos studija, kurioje nagrinėjami įvairūs skydliaukės karcinomos rodikliai (Smailytė G. ir kt., 2004). Pastebėta, kad sergamumas skydliaukės karcinoma Lietuvoje 1978–2003 metais didėjo, vidutinis metinis pokytis vyrams siekė 4,2 proc., moterims – 6,1 proc. Pažymėtina, kad jei 1978 metais skydliaukės vėžiu susirgo 36 moterys, tai 2001 metais – 183. Ypač ryškiai susirgimų skaičius išaugo
2002–2003 metais ir siekė 279 atvejus. Vyrams šis piktybinis navikas randamas rečiau, tačiau ir jiems stebimas susirgimų skaičiaus padidėjimas nuo 10 atv. 1978 metais, iki 47 – 2003 metais. Standartizuotas vyrų sergamumo rodiklis šia liga padidėjo nuo 0,7 (1978 m.) iki 2,5 atv. 100000 gyventojų (2003 m.), moterims atitinkamai – nuo 1,5 iki 11,4 atv./100000 gyventojų. Žymų susirgimų
skydliaukės vėžiu padidėjimą 2002–2003 metais Lietuvoje galima susieti su skydliaukės mazgų diagnostikos pokyčiais, su tobulesnių ultragarsinių technologijų panaudojimu bei aktyviu ultragarsu kontroliuojamų aspiracinių punkcijų plona adata pritaikymu klinikinėje praktikoje (Smailytė G. ir kt., 2004).
Per pastaruosius 20 metų formavosi, tobulėjo ir vis plačiau taikomi ikioperacinės diagnostikos (prieš chirurginę intervenciją) metodai, ypač diagnozuojant skydliaukės, plaučių ir seilių liaukų ligas (Weeb A.J., 2001). Aspiracinė punkcija plona adata (APPA) yra vienas iš svarbiausių ikioperacinės skydliaukės ligų diagnostikos metodų. APPA yra pigus, lengvai atliekamas, plačiai taikomas, saugus ir tikslus testas, kuris daugelyje medicinos centrų yra pirmojo pasirinkimo tyrimas tiriant skydliaukės mazgus. (Ashcroft M.W., Van Herle A.J., 1981; Rojeski M.T., Gharib H., 1985; Campbell J.P., Pillsbury H.C., 1989). Atlikdami APPA, tyrėjai padeda chirurgui dar iki operacijos
7
nuspręsti dėl operacijos apimties, be to, sumažėja ligonio priežiūros kaštai, nes APPA yra pigesnis tyrimo metodas negu kartu atliekami tyrimas ultragarsu (UG) ir skydliaukės scintigrafija (Campbell J.P., Pillsbury H.C., 1989).
Vystantis citologijos mokslui, tobulėjant citomorfologiniams ir citomorfometriniams tyrimams, APPA diagnozuojant skydliaukės ligas taikoma vis plačiau. Didėja gerybinių ir piktybinių
skydliaukės procesų skyrimo galimybės, nes atrandami nauji skydliaukės ligų žymenys, tobulėja genetiniai aspirato tyrimai. Literatūroje pasirodė duomenų apie telomerazės aktyvumo nustatymo
reikšmę skiriant skydliaukės ligas. Imunohistocheminiai skydliaukės aspirato tyrimai leidžia tiksliau
nustatyti diagnozę neaiškiais atvejais, nors standartizuotas pavienių žymenų naudojimas diagnostikai
dar nėra taikomas (Belfiore A., 2001).
Šiuo metu APPA tapo standartu diagnozuojant ir skiriant skydliaukės mazgų pobūdį. Ši procedūra yra techniškai paprasta ir priimtina pacientams, bet ji reikalauja glaudaus gydytojo endokrinologo bendradarbiavimo su patyrusiu ir žinių turinčiu citologu, galinčiu interpretuoti skydliaukės aspiratų turinį (Gharib H. ir kt., 1993).
Pradėjus rutiniškai naudoti APPA, pasikeitė skydliaukės mazgų tyrimo principai, sumažėjo be reikalo atliekamų chirurginių operacijų skydliaukės pašalinimui skaičius, pooperacinis mirštamumas ir tokių ligonių gydymo kaštai (Belfiore A., 2001).
Lietuvoje yra sėkmingai vykdoma ankstyva skydliaukės navikų diagnostika. Atliekamas
tyrimas ultragarsu, radioizotopinis skenavimas, citomorfologinis bei histologinis APPA aspirato tyrimas.
Remiantis PSO citologine klasifikacija, kai susiduriama su skydliaukės navikais, citologas gali nustatyti tik folikulinę jo struktūrą, o patvirtinti esant piktybinį procesą, būtinas histologinis ištyrimas. Siekiant pagerinti ankstyvąją skydliaukės piktybinių navikų diagnostiką, būtina sukurti ir adaptuoti naujus, efektyvesnius onkologinės diagnozės nustatymo metodus. Viena iš galimybių iškilusiai problemai spręsti yra kiekybinis ląstelių pakitimų patologijos atvejais įvertinimas, įdiegiant
kompiuterinį morfometrijos tyrimą (Kirilov V.A. ir kt., 2001). Aspirato morfometrinės studijos ir branduolių charakteristikos gali būti vertinamos kaip diagnostinis kriterijus skiriant skydliaukės ligas (Tseleni–Balafouta S. ir kt., 1999).
Taigi kiekybinis ląstelės, pirmiausia jos branduolio, atipijos požymių tyrimas leistų iki
operacijos patikslinti patologinį procesą ir dar racionaliau bei efektyviau gydyti skydliaukės ligas.
8
Tyrimo tikslas – nustatyti skydliaukės mazgų tyrimo ultragarsu bei aspirato plona adata
citomorfologinius ir citomorfometrinius požymius bei įvertinti jų kompleksinę diagnozinę reikšmę.
1. Įvertinti skydliaukės mazgų tyrimo ultragarsinę charakteristiką. 2. Nustatyti aspirato plona adata citomorfologinius parametrus.
3. Nustatyti skydliaukės mazgų epitelinių ląstelių branduolių citomorfometrinius (plotas, perimetras, gaubiamasis perimetras, trumpoji ir ilgoji ašis, formos faktorius, grublėtumas, ovalumas) požymius ir jų tarpusavio sąsają.
4. Nustatyti skydliaukės citologinių kategorijų morfometrinę charakteristiką.
5. Įvertinti ultrgarsinių, citomorfologinių ir citomorfometrinių požymių reikšmę patologinio proceso diagnozei nustatyti.
Šiame darbe atliktas sergančiųjų įvairia skydliaukės patologija įvairiapusis morfometrinis
skydliaukės aspiracinės punkcijos plona adata citologinių preparatų, paruoštų vienodomis fiksavimo ir dažymo sąlygomis, įvertinimas atskleidė plačią skydliaukės epitelinių ląstelių branduolių dydžio ir geometrijos požymių panoramą, būdingą skydliaukės koloidiniams mazgams, normofolikulinei, mikrofolikulinei bei trabekulinei adenomoms, papilinei karcinomai, jos folikuliniam variantui ir folikulinei karcinomai.
Darbe pateikta kompleksinė skydliaukės mazgų ultragarsinių, citomorfologinių,
informatyvumas. Darbo rezultatai parodė skydliaukės mazgų klinikinių, morfologinių, morfometrinių
pakitimų spektrą ir dažnį įvairių skydliaukės ligų metu. Nustatyti reikšmingi skydliaukės mazgų pakitimai, skirtingų tyrimo metodų informatyvumas bei diagnozinė vertė diferencijuojant skydliaukės
ligas, diagnozuojant skydliaukės karcinomą.
Pagrindinis funkcinis–struktūrinis skydliaukės vienetas yra folikulas. Tai 50–500 μm dydžio, įvairios formos pūslelės vienasluoksnio liaukinio epitelio sienomis. Pūslelės užpildytos skysta baltymine medžiaga – koloidu, kuriame randama tiroglobulino. Folikulus dengiančiame liaukiniame epitelyje gaminasi jodproteininiai skydliaukės hormonai – tiroksinas (T4 ) ir trijodtironinas (T3), kurie aktyviai dalyvauja adaptacijos procesuose, t.y. veikia medžiagų apykaitą, termoreguliaciją, regeneraciją, imunitetą. Folikulai apraizgyti kraujagyslėmis ir limfagyslių kapiliarais bei nervais. Tarp folikulų yra daug epitelinių ląstelių, kurios sudaro interfolikulinį arba ekstrafolikulinį epitelį; iš pastarojo formuojasi nauji folikulai. Tarp folikulų randama Hürthle ląstelių ir limfocitų.
Be pagrindinių tirocitų, skydliaukėje yra parafolikulinių ląstelių, kurios gamina ir išskiria hormoną kalcitoniną, antagonistiškai veikiantį prieskydinės liaukos parathormoną.
Struma – tai skydliaukės masės padidėjimas. Besikartojantys hiperplazijos ir
normalizavimosi procesai lemia netolygų skydliaukės audinio išvešėjimą, vadinamą daugiamazge struma. Ilgai trunkanti paprasta struma tampa daugiamazge ir ji gali būti netoksinė arba toksinė. Manoma, kad daugiamazgė struma atsiranda pakitus folikulinių ląstelių atsakui į išorinius dirgiklius (tokius kaip TSH) (Sachmechi I. ir kt., 2005). Kai keletas folikulų ląstelių pradeda sparčiai augti, dėl genetinių pakitimų šios ląstelės tampa proliferuojančių ląstelių klonu. Tai sukelia autonominio mazgo vystymąsi, kuriam augti nereikia išorinių stimulų. Dėl minėtų priežasčių tiek monokloniniai, tiek polikloniniai mazgai gali būti toje pačioje daugiamazgėje strumoje ir toliau didėti (Corvilain B., 2003). Netolygi folikulų hiperplazija, naujų folikulų susidarymas, netolygios koloido sankaupos sukelia įtrūkimus folikuluose ir kraujagyslėse, dėl ko pasireiškia hemoragijos, nekrozė, uždegimas ir fibrozė. Taip susidaro neapriboti mazgai ir gerai riboti, panašūs į tikras adenomas, mazgai (adenominė struma) (McCaffrey T.V., 2000).
Difuzinė ir mazginė struma rodo sumažėjusią skydliaukės hormonų sintezę, dažniausiai
trūkstant maiste jodo. Pagal sukeliančius veiksnius yra išskiriama endeminė ir sporadinė struma. Endemine struma vadinamas skydliaukės masės padidėjimas asmenims, gyvenantiems vietovėse, kur trūksta jodo. Sporadinė struma gali pasireikšti asmenims, gyvenantiems ir neendeminėje vietovėje
(kur netrūksta jodo). Endeminės ir sporadinės strumos morfologija nesiskiria. Skiriamos: difuzinė, mazginė ir difuzinė–mazginė struma.
10
Folikulų dydis ir forma, taip pat folikulų epitelio būklė tiesiogiai susijusi su skydliaukės
funkciniu aktyvumu (Lašienė J., 1987). Pagal funkcinę būklę skiriama difuzinė netoksinė ir difuzinė toksinė struma. Difuzinė netoksinė struma – tai skydliaukės masės padidėjimas be funkcijos
sutrikimo.
skydliaukės parenchima, ir difuzinė koloidinė – kai padidėję folikulai pilni koloido. Difuzinė toksinė
struma – vadinama liga, kuriai būdinga: tirotoksikozė dėl hiperfunkcijos, difuzinė struma, išverstakumas. Mikroskopiškai – koloidas išnykęs, difuziškai proliferavusi parenchima, labai įvairaus
dydžio ir formos folikulai, dauguma jų žvaigždiški, aukštas, cilindriškas epitelis; liaukos stromoje randami limfocitų židiniai.
Tiroiditas – tai skydliaukės uždegimas. Labiausiai žinomi yra autoimuninis ir poūmis
granulominis tiroiditai. Retai būna ūminis bakterinis tiroiditas. Esant autoimuniniam (Hashimoto) arba chroniniam limfocitiniam tiroiditui, kraujyje randama autoantikūnų prieš skydliaukės audinį ir tiroglobuliną, o liaukoje – specifinių imuninių reakcijų požymių (Goellner J.R.,1996).
Riedel tiroiditui būdingas išvešėjęs skaidulinis, dažniausiai hialinizuotas, jungiamasis
audinys, matyti ir granuliacinio audinio. Liauka padidėjusi, sukietėjusi, grublėta, suaugusi su gretimais
audiniais ir spaudžia kaimyninius organus.
Esant poūmiam granulominiam (de Quervain) tiroiditui , mikroskopiškai liaukoje randama limfocitų, plazmocitų infiltracija, tarp jų yra neutrofilinių ir eozinofilinių granulocitų, be to, iš limfocitų, histiocitų ir plazminių ląstelių susiformuoja granulomos, kurių centre yra koloido liekanų (Goellner J.R., 1996).
Adenomos yra gerybiniai iš folikulo epitelio ląstelių augantys navikai, todėl dar vadinamos
folikulinėmis. Tipiška skydliaukės adenoma yra gerai ribotas, inkapsuliuotas, dažniausiai pavienis darinys (Kelman A.S. ir kt.,2001). Pagal folikulų formavimosi laipsnį ir koloido buvimą skiriama normofolikulinė, makrofolikulinė ir mikrofolikulinė adenoma. Gigantiškų ląstelių, arba Hürthle adenoma, sudaryta iš didelių su smulkiai grūdėta acidofiline citoplazma ląstelių. Hialinizuota trabekulinė adenoma citologiškai dažnai klaidingai pažįstama kaip papilinė ar medulinė karcinoma, dėl citoplazminių intarpų branduoliuose bei ištęstos formos branduolių (Sanders L.E., Silverman M., 1998).
Karcinoma yra dažniausias piktybinis skydliaukės navikas. Skiriamos trys skydliaukės
karcinomos grupės: 1) diferencijuota folikulinė ir papilinė karcinoma; 2) medulinė karcinoma; 3) nediferencijuota arba šeivos formos, gigantiškųjų ir mažų ląstelių anaplazinė karcinoma. Hürthle adenoma ir Hürthle karcinoma sudaro 3–10 proc. epitelinių skydliaukės navikų (Bondeson L. ir kt., 1981, Chen H.ir kt., 1998). Hürthle ląstelių navikas yra agresyvus, pasižymi dideliu metastazavimo potencialu (Taneri E. ir kt., 1998).
Gerybinių skydliaukės mazgų, apčiuopos būdu nustatoma 3–5 proc. bendros populiacijos.
G.H. Tan ir H. Gharib (1997) duomenimis, jie nustatomi 4–7 proc. populiacijos, ultragarsu – 30–40 proc., o autopsijos metu randami 40–50 proc. Skydliaukės mazgų paplitimas didėja su amžiumi, tarp moterų šie mazgai diagnozuojami kur kas dažniau nei tarp vyrų (Wang C., Crapo L.M., 1997). Remiantis Mortensen studija, skydliaukės mazgų paplitimas didėja tarp 30–39 metų amžiaus populiacijos (Mortensen J.D. ir kt., 1955). Nepaisant didelio nenavikinių skydliaukės mazgų paplitimo, jų supiktybėjimas yra retas reiškinys ir vyksta labai lėtai (Wang C., Crapo L.M., 1997, Mazzaferri E.L., 1993).
Terminas „netoksinis gūžys“ vartojamas apibrėžti skydliaukės padidėjimui ir mazguotumui, nesusijusiam su hipertiroidizmu ar hipotiroidizmu. Geografiniuose rajonuose, kur netoksinis gūžys nustatomas daugiau kaip 10 proc. populiacijos (jodo deficito rajonai ar kitų veiksnių, sukeliančių
skydliaukės padidėjimą rajonai), vartojamas „endeminio gūžio“ terminas (Nkhjavani M.ir kt., 1997).
Nenavikiniai skydliaukės mazgai gali būti diagnozuojami čiuopiant, atliekant vaizdo analizės tyrimus (ištyrimas ultragarsinis) arba randami autopsijos metu (Wang C., Crapo L.M., 1997). Čiuopiant nustatomų skydliaukės mazgų paplitimas buvo tirtas dvejų bešališkų populiaciniais tyrimais pagrįstų Framinghamo ir Whickhamo studijų. Pirmosios studijos duomenimis, paplitimas buvo 6,4 proc. tarp moterų ir 1,5 proc. – tarp vyrų. Antrosios studijos šie rodikliai buvo atitinkamai 4,2 proc. ir 3,2 proc. (Vander J.B. ir kt., 1968). Žinoma, tikrasis skydliaukės mazgų paplitimas nustatomas remiantis autopsijų duomenimis, ir jis gali apimti daugiau nei pusę populiacijos (Oertel J.E., 1965). Tarp 1492 ištirtų Lietuvos gyventojų skydliaukių mazgai nustatyti pradedant 15–25 metų amžiumi ir buvo 27,3 proc.(moterų – 37,6, vyrų 16,3 proc.) (Stalioraitytė E., 1968). Nurodoma, kad pavieniai skydliaukės mazgai, diagnozuojami apčiuopos būdu, nustatomi
kur kas dažniau nei dauginiai, bet kitų tyrimų duomenimis, jie randami apylygiai. Taigi apčiuopa nėra tinkamas metodas skirti nenavikinius mazgus nuo piktybinių, taip pat atlikus papildomus tyrimus,
dalis pavienių mazgų pasirodo beesą dauginiai (Wang C., Crapo L.M., 1997). Nurodoma, kad pavieniai skydliaukės mazgai supiktybėja rečiau negu dauginiai (Belfiore A., La Rosa G.L., 1992), tačiau kituose literatūros šaltiniuose teigiama, kad skydliaukės karcinoma vienodai dažnai
nustatoma
esant pavieniams ir dauginiams mazgams (Ross D.S., 2002, Kelman A.S. ir kt., 2001), atitinkamai 10,7
proc., ir 9,6 proc. (p=0,792), taigi statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (Barsienė L. ir kt., 2004).
„Auksiniu“ standartu skydliaukės nenavikinių mazgų paplitimui nustatyti galima laikyti per autopsiją gautus duomenis (Wang C., Crapo L.M., 1997). Nenavikinių skydliaukės mazgų
12
supiktybėjimo dažnumas yra didesnis jauniems žmonėms, vyrams mazgų supiktybėjimo rizika yra didesnė kaip moterims (Thomas C.G., 1976). Nors skydliaukės nenavikiniai mazgai vyrams rečiau diagnozuojami, tačiau jų didesnė dalis supiktybėja (McCaffrey T.V., 2000).
Vaikams skydliaukės karcinoma, jau diagnozavus skydliaukės mazgus, nustatoma 2–50 proc. (Hayles A.B. ir kt., 1956, Rallison M.L. ir kt., 1975).
Skydliaukės karcinoma yra dažniausias endokrininės sistemos piktybinis navikas. Ji įtariama, kai medicininio ištyrimo metu gydytojas čiuopia skydliaukės mazgą. Labai svarbu skirti nenavikinį ir piktybinį mazgą (Janete M. ir kt., 2004).
Dažniausiai skydliaukės karcinoma yra gerai diferencijuota papilinė ar folikulinė, kuri
pasižymi gera prognoze (10 metų išgyvenamumas siekia 80–95 proc.) (Mackenzie E., Mortimer R., 2004), tačiau mirtingumas nuo skydliaukės karcinomos apskritai yra didesnis nei nuo visų kitų endokrininės sistemos ligų (Fraker D. ir kt., 2001).
Amerikoje skydliaukės karcinoma sudaro 0,4 proc. visų mirčių nuo karcinomos ir yra maždaug 5 mirtys vienam milijonui populiacijos (Landis S.H. ir kt., 1999). Diagnozuoti skydliaukės karcinomą
yra labai svarbu, nes skydliaukės karcinoma turi būti skiriama nuo dažnai pasitaikančių nenavikinių mazgų (McCaffrey T.V., 2000).
Skydliaukės karcinoma sudaro 1–2 proc. visų populiacijos karcinomų. Pasaulyje skydliaukės karcinoma diagnozuojama 0,5–10/100.000 gyventojų (Franceschi S., La Vecchia C., 1994). Stebimas
yra didesnis – 6,4/100.000 gyventojų, o tarp vyrų – 2,5/100.000 gyventojų. Ir moterų, ir vyrų susirgimas žymiai didėja po 65 metų amžiaus (Wang C., Crapo L.M., 1997). Kiti autoriai nurodo, kad jaunas amžius (iki 30 metų) didina riziką susirgti skydliaukės karcinoma (Sakalauskienė E., 2003). Kita vertus, literatūroje yra duomenų, kad tarp vyrų skydliaukės karcinomos paplitimas yra didesnis nei tarp moterų (Belfiore A., La Rosa G.L., 1992), nors vertinant paplitimą, vyrų
sergamumo
struktūroje skydliaukės piktybiniai navikai sudaro apie 0,6 procento, o tarp moterų navikas siekia 2 procentus (Fraker D.ir kt., 2001).
Vertinant skydliaukės karcinomos histologinių tipų paplitimą lyties požiūriu nurodoma, kad, papiline skydliaukės karcinoma moterys serga 2–4 kartus dažniau negu vyrai, koreliacija su amžiumi
nebuvo nustatyta (Mariani S.M., 2003, Tseleni S. ir kt., 1997), didesnis šio tipo naviko paplitimas stebimas rajonuose su nustatytu jodo deficitu. Per pastaruosius keliolika metų daugėja papilinės skydliaukės karcinomos, nustatomos jaunesniems žmonėms ir tai gali būti susiję su tikslesne ir ankstyvesne diagnoze (Tseleni S. ir kt., 1997).
13
Daug didesnė dalis populiacijos serga kliniškai „tylia“ skydliaukės karcinoma: iki 10 proc.
chirurgiškai pašalintų ar autopsijos metu ištirtų skydliaukių randama mažos (mažiau 1 cm apimties mikrokarcinomos) papilinės karcinomos (Pellizo M.R., 1990, Mazzaferri E.L., 1988). Dauguma skydliaukės piktybinių navikų vystosi iš folikulinio epitelio; gerai diferencijuotos karcinomos sudaro
75 proc., blogai diferencijuotos ir anaplazinės karcinomos – 15 proc. Medulinė karcinoma auga iš kalcitoniną produkuojančių parafolikulinių ląstelių ir sudaro maždaug 10 proc. skydliaukės piktybinių
navikų (Belfiore A., 2001).
24,1 proc. Lietuvos gyventojų skydliaukės yra pakitusios, ypač daug dėmesio šiai patologijai pradėta skirti po Černobylio atominės elektrinės avarijos (Kazanavičius G., Mickuvienė N., 2000). Skydliaukės piktybiniai navikai 2003 metais Lietuvoje sudarė 0,6 proc. visų vyrų susirgimų piktybiniais navikais ir 3,7 proc. – moterų. Tarp moterų ši liga nustatoma kur kas dažniau nei tarp vyrų, santykis yra 4 – 5:1 (Smailytė G. ir kt., 2004). Pastaraisiais metais stebėtas sergamumo skydliaukės navikais rodiklių didėjimas, kurio priežastys gali būti siejamos su rizikos veiksnių paplitimo kaita (Kurtinaitis J., Baranauskas Z., 2002).
Tyrimas ultragarsu (UG) – neinvazinis ir standartinis skydliaukės tūrio ir struktūros nustatymo metodas (Sundbeck G. ir kt., 1991). UG tyrimas pasižymi dideliu jautrumu, neturi kontraindikacijų, greitai atliekamas, todėl jis yra būtinas nustatant skydliaukės židininius, mazginius ir difuzinius pakitimus. Šio tyrimo trūkumas – mažas specifiškumas (Marcocci C. ir kt., 1999). Tyrimo jautrumas
yra 99 proc., o specifiškumas – 25 proc. (Kujath P. ir kt., 1986). Ultragarsinis tyrimas yra pagrindinis
tyrimo metodas po klinikinio pacientams, kuriems įtariama ar kliniškai konstatuojama skydliaukės patologija (Brander A. ir kt., 2000).
UG tyrimas yra vienas iš dažniausiai naudojamų skydliaukės vizualizacijos metodų.
įvertinimui (Reschke K. ir kt., 1998), kuris leidžia nustatyti skydliaukės struktūrą, jos echogeniškumą,
homogeniškumą, nustatyti pakitimų dydį bei jų dinamiką gydymo metu (Kaubrinė E., Kuprionis G., 2000). Vien apčiuopos nepakanka, kadangi neatitikimas tarp apčiuopos ir UG tyrimo duomenų yra 23,9 proc (Vitti P. ir kt., 1994). Šis tyrimas pakeičia skydliaukės scintigrafiją, nes pasižymi gera skiriamąja geba, yra palyginti pigus ir paprastas tyrimas, jo atlikimui nenaudojami izotopai.
Ultragarsinis tyrimas paprastai yra skiriamas aptikti darinius, kurie nenustatomi klinikinės apažiūros metu, įvertinti skydliaukės mazgų dydį, nustatyti neapčiuopiamus skydliaukės mazgus, identifikuoti solidinį sudėtinio mazgo komponentą, kontroliuojant UG atlikti APPA, nustatyti skydliaukės mazgų
14
recidyvus po chirurginio gydymo. Optimalus dažnis skydliaukei tirti yra 7,5–10 MHz, išskyrus labai didelio gūžio įvertinimą. Šiais dažniais galima vizualizuoti 2–3 mm mazgus (Belfiore A., 2001).
Kiti autoriai nurodo, kad UG tyrimu galima aptikti 1–2 mm skydliaukės mazgus (Brander A. ir kt., 2000).
Ultragarsinis tyrimas yra neinvazinis tyrimas, kuriuo galima atskirti cistiškus ir solidinius
skydliaukės darinius 90 proc. tikslumu, nustatyti darinio apimtį ir tūrį, tiksliau nei klinikinis tyrimas atskirti daugiažidininį pažeidimą ir palengvinti APPA atlikimą (Rojeski M.T., Gharib H., 1985, Mazzaferri E.L., 1993, Jossart G.H., Clark O.H., 1994).
Skydliaukės mazgų tyrimas ultragarsu šiuo metu atliekamas gana dažnai. Adekvačios
technologijos leidžia aptikti mazgus, mažesnius nei 3 mm dydžio, diagnozuoti 1 mm apimties cistas,
ir gali nustatyti kapsulę aplink mazgą bei pamatuoti skilties apimtį. Skydliaukės ultragarsinis tyrimas
leidžia aptikti dauginius mazgus tuo atveju, kai kliniškai nustatomas tik vienas mazgas. Ši technologija,
lyginant ją su skydliaukės scintigrafija, yra jautresnė, neinvazinė, užima mažiau laiko, yra pigesnė ir leidžia atlikti serijinius tyrimus. Nuo 3 iki 20 proc. randamų skydliaukės pažeidimų yra visas ar iš dalies cistiškas darinys. Cistiški dariniai turi mažesnį polinkį supiktybėti negu solidiniai (Mazzaferri E.L., 1993, McCaffrey T.V, 2000).
Pagal ultragarsinį skydliaukės mazgo vaizdą nepiktybiniai mazgai patikimai neatskiriami
nuo piktybinio skydliaukės naviko. Echotankio skirtumai, esantys kalcinai ar apvado ypatybės gali turėti reikšmės nustatant diagnozę, tačiau tai nėra patikimi kriterijai. Skydliaukės piktybinis navikas dažniausiai yra hipoechogeniškas lyginant su kitu skydliaukės audiniu (Kaubrinė E., Kuprionis G., 2000). Ultragarsinis tyrimas leidžia atskirti gerybinius ir piktybinius skydliaukės pažeidimus: gerybinis mazgas yra solidinis ir homogeninis, su ryškiu apvadu, be kalcifikatų ir gerai atskiriamas, o piktybinis mazgas būna nehomogeninis, su kalcifikatais ar cistomis (Caruso D., Mazzaferri E.L, 1991, Jossart G.H., Clark O.H, 1994, Lin J.D. ir kt., 1997). Nustatyta, kad mazgai, kuriuose buvo rastas skydliaukės piktybinis procesas buvo: echogeniški – 77–87 proc., izodensiniai – 9–13 proc., nelygiais kraštais – 55 proc. piktybinių mazgų (Kaubrinė E., Kuprionis G., 2000). Literatūros duomenimis, ištirtų po chirurginės intervencijos 26 proc. skydliaukės karcinoma turi cistinių komponentų, 21 proc. yra solidiniai mazgai, 12 proc. – mišrūs ir tik 7 proc. yra vien cistiški. Nors esant vien cistiškam pažeidimui karcinomos tikimybė yra mažesnė nei esant mišriam pažeidimui, ultragarsinis tyrimas ne visada gali atskirti šias dvi skydliaukės pažeidimo formas (Ascroft M.W., Van Herle A.J., 1981, Thijs L.G., Wiener J.D., 1976, Watters D.A.K. ir kt., 1992), nes literatūroje randama duomenų, kad tiek adenomos, tiek ir karcinomos gali būti solidinės ar iš dalies cistiškos (Nathan A.R. ir kt., 1988).
Daug problemų sukelia nečiuopiami skydliaukės mazgai, jie iki šiol yra tam tikra mįslė. Dažniausiai tokie mazgai aptinkami ultragarsinio tyrimo metu, bet jų klinikinė reikšmė yra abejotina:
nustatyta, kad čiuopiamų skydliaukės mazgų supiktybėjimo rizika yra apie 10 proc., o nečiuopiamų – daug mažesnė (Kaubrinė E., Kuprionis G., 2000). Nors yra teigiama, kad nečiuopiami skydliaukės
15
mazgai yra mažesni nei 1 cm, tačiau vienoje studijoje, atlikus ultragarsinį vertinimą, 30 proc. šių mazgų buvo didesni kaip 1 cm.
Mokslininkai daro išvadą, kad 75 proc. skydliaukės vėžio būtų diagnozuojami ankstyvesnės stadijos, jei 10 mm ir didesni bei solidiniai hipoechogeniški skydliaukės mazgai būtų punktuojami. Ultragarsinis tyrimas, kai yra skydliaukės piktybinis navikas, – svarbiausias vizualizacijos metodas, jis ypač reikšmingas atliekant dalinę ar totalinę tiroidektomiją (Brander A. ir kt., 2000).
Pastaruoju metu PSO rekomenduoja greta apčiuopos naudoti skydliaukės volumetrijos metodą, kuris pagrįstas UG tyrimo metu išmatuotų kiekvienos skydliaukės skilties storio, pločio ir ilgio sandaugos sumos, padaugintos iš atitinkamo koeficiento, nustatymu (Šidlauskas V., 2003).
1921 metais C.G. Guthrie iš John Hopkins ligoninės paskelbė duomenis apie patologinius
radinius sergant Hodžkino limfoma, atliekant biopsiją 0,8 mm skersmens adata. Maždaug tuo pačiu metu jau buvo pasirodę pavieniai straipsniai apie limfmazgių biopsijas. Nuo1930 metų APPA plito Europos regionuose, tačiau Europoje vyko Antrasis pasaulinis karas, todėl straipsniai ir
monografijos
apie platų organų punkcijų pritaikymą pasirodė vėliau. Skydliaukės punkcija ir citologinis tyrimas vystėsi lėčiau negu bendroji biopsijų plona adata praktika. Viena to priežasčių buvo sunki citologinė šios srities procesų diagnostika (Weeb A.J., 2001). Skydliaukės APPA ir citologinį tyrimą pirmą kartą1933 metais aprašė skandinavų autoriai (Goellner J.R. ir kt., 1987), tačiau tik pastaraisiais dešimtmečiais šio tyrimo vertė diagnozuojant skydliaukės ligas buvo visuotinai pripažinta. Lietuvoje
skydliaukės APPA pradėtos naudoti nuo 1982 metų (Kazanavičius G., 2000).
Atlikus mokslinius tyrimus nustatyta, kad storą adatą aspiracijai yra tikslinga naudoti siekiant identifikuoti tuos skydliaukės mazgus, kai APPA metu buvo diagnozuoti mikrofolikuliniai mazgai ar
įtariamas piktybinis procesas, nes po operacijos dažniausiai pasirodo tai beesančios folikulinės adenomos (Carpi A. ir kt., 2002), visais kitais atvejais biopsijai tikslinga naudoti ploną adatą. Literatūros duomenimis, pasaulyje dažniausiai yra naudojamos 0,6 mm skersmens adatos.
Naudojant mažesnio skersmens (0,4 mm) adatas galima sumažinti aspiruojamo periferinio kraujo kiekį, didesnėmis (0,7 mm) – galima padidinti aspiruotų ląstelių, bet tuo pačiu ir periferinio kraujo kiekį, todėl pastarosios naudojamos kai randamas tirštas koloidas, fibroziniai mazgai. Paprastai vieno tyrimo metu atliekama 6–12 aspiracijų. Tačiau kiti autoriai teigia, kad 2–4 mazgo punkcijos yra optimalus skaičius, nes yra gerai toleruojama paciento ir jų užtenka tiksliai diagnozei, o didesnis punkcijų skaičius yra blogai toleruojamas ir didina vietinės edemos ir hemoragijų riziką. Paimti tepinėliai dažniausia dažomi Papanicolaou ar May-Grünwald-Giemsa metodu. Pirmasis metodas labiau tinka branduolių chromatino, intarpų ir papilinės karcinomos požymiams įvertinti, o limfoidines
ląsteles geriau nustatyti antruoju būdu. Kai kurie autoriai nurodo Diff–Quick dažymo naudojimą
16
pavyzdžiams, kuri atliekama tebelaukiant pacientui. Tokiu atveju, esant reikalui, aspiracija gali būti pakartota, taip sumažinant nepakankamos medžiagos pavyzdžių kiekį (Belfiore A., 2001).
APPA naudojimas skydliaukės mazgams tirti gerokai sumažino skydliaukės scintigrafijų
poreikį (Hooft L. ir kt., 2004). Atliekant APPA tiksli diagnozė nustatoma 90 proc. pacientų, kai yra nediferencijuota, medulinė ir papilinė karcinoma (Arda I.S. ir kt., 2001). Tyrimo diagnostinė vertė apibūdinama dviem terminais – jautrumas ir specifiškumas. Jautrumas nustatomas apskaičiuojant santykį tarp citologinio ir histologinio tyrimo metu diagnozuotų skydliaukės vėžio skaičiaus ir
apibūdina vėžio hiperdiagnostikos dažnumą. Specifiškumas nustatomas apskaičiuojant santykį tarp citologinio ir histologinio tyrimo metu diagnozuotų gerybinių pokyčių skaičiaus ir išreiškiamas procentais bei apibūdina citologinio tyrimo metu nediagnozuoto vėžio skaičių (Beiša V. ir kt., 1999).
APPA jautrumas ir specifiškumas piktybiniam procesui yra 80 ir 70 proc. (Leenhardt L. ir kt., 1999), APPA jautrumas yra nuo 65 iki 98 proc. (vidutiniškai – 83 proc.), o specifiškumas – nuo 72 iki 100 proc. (vidutiniškai – 92 proc.) (Gharib H., 1997).
Atlikus APPA citologinai radiniai turi diagnostinę vertę 85 proc. atvejų, tik 15 proc. jų
nepadeda nustatyti diagnozės, bet šis skaičius mažėja didėjant patyrimui (Gharib H. ir kt., 1993). APPA citologiniai rezultatai skirstomi į gerybinius (75 proc. atvejų), įtartinus arba
nedeterminuojamus
(20 proc. atvejų) ir piktybinius (5 proc. atvejų) (Walsch R.M., 1999).
Kai APPA naudojama kvalifikuotai, klaidingai teigiama arba neigiama diagnozė gaunama mažiau nei 5 proc. atvejų. Kiti autoriai nurodo, kad atlikus APPA klaidingai–neigiama diagnozė gaunama nuo 2 iki 37 proc. atvejų (Frable W., 1980, Rout P. ir Shariff S., 1999), ar 1–11 proc., o klaidingai teigiama – nuo 0 iki 10 proc. (vidutiniškai 3 proc.) (Gharib H., 1997). APPA laikoma „auksiniu standartu“ diagnozei nustatyti ir vaidina lemiamą vaidmenį atrenkant pacientus operacijai (McCaffrey T.V., 2000). Ikioperacinis APPA tikslumas yra daugiau nei 90 proc., bet galimybės atskirti folikulinę adenomą ir karcinomą yra ribotos. Šis tyrimas 50 proc. sumažina chirurginės intervencijos reikalingumą, taigi tik 25–40 proc. pacientų po APPA prireikia tiroidektomijos (Mazzaferi E.L., 1993).
Išanalizavus 10.000 APPA duomenis, buvo nustatyta, kad ši procedūra yra pirmas žingsnis diagnozei nustatyti, diagnozės tikslumas buvo netoli 98 proc., ir mažiau nei 2 proc. klaidingai teigiamų
ar neigiamų atsakymų (Gharib H. ir kt., 1993). Paprastai 5–8 proc. aspiratų leidžia patvirtinti piktybinio proceso diagnozę, 10–20 proc. – jį įtarti, bet diagnozės nepagrindžia (nustatomi
mikrofolikulai), 2–5 proc. radiniai traktuojami kaip gerybiniai, dažniausiai kaip „šaltas mazgas“ ar tiroiditas. Nepakankamas medžiagos kiekis bioptate dažniausiai lydimas reaspiracijos (Muro–Cacho C.A., Ku N.N., 2000). Atlikus tyrimus, yra daromos išvados, kad pakartotinė kliniškai įtartinų mazgų
biopsija gali ištaisyti pradinius klaidingai neigiamus rezultatus, bet rutiniškai reaspiracija neatliekama
(Erdogan M.F. ir kt., 1998).
17
Nustačius skydliaukės piktybinio naviko diagnozę, pacientui skiriamas chirurginis gydymas. Pacientai, kuriems atlikus APPA įtariamas skydliaukės piktybinis procesas, taip pat turi būti gydomi
chirurgiškai, nes maždaug 25 proc. iš jų po operacijos patvirtinama skydliaukės karcinomos diagnozė.
Pacientai, kuriems operacija neatliekama, stebimi ir pakartotinai tiriami kas 6–12 mėnesių. Pakartotinė biopsija atliekama po 2–3 ir po 5–8 metų, kad patvirtintų gerybinį skydliaukės mazgo pobūdį (McCaffrey T.V., 2000).
APPA yra tikslinga atlikti prieš skiriant pacientui gydymą L-tiroksinu. Jeigu šio tyrimo metu nustatoma koloidinė struma, tikslinga gydyti L-tiroksinu. Tačiau APPA gali sumažinti mazgo tūrį ir tuomet gali būti sunku interpretuoti tokį pat jam turinčios L-tiroksino terapijos poveikį (Gordon D.L. ir kt., 1999).
APPA tyrimas negali atsakyti į visus gydytoją dominančius klausimus diagnozei nustatyti. Analizuojant Memorial tyrimus, buvo paskelbta, kad nėra sudėtinga identifikuoti anaplazinę skydliaukės karcinomą, tačiau atskirti papilinius ir folikulinius navikus nuo aktyvios hiperplazinės Greivso ligos formos ar koloidinės adenomos buvo praktiškai neįmanoma (Stewart F.W., 1933).
Labai svarbu yra žinoti, kaip prieš operaciją atlikto APPA tyrimo duomenys koreliuoja su
histologinio tyrimo duomenimis po operacijos, diagnozuojant piktybinius ir gerybinius skydliaukės pažeidimus. Kai APPA įtariamas navikas, histologiškai jis randamas iki 100 proc., iš jų 85 proc. yra piktybinis procesas ir 15 proc. – gerybinė skydliaukės adenoma. Nei vienam iš pacientų nebuvo rastas koloidinis mazgas. Tačiau kai APPA tyrimo metu gaunamas atsakymas „nedavęs rezultato“, navikas randamas 23 proc. pacientų ( karcinoma – 16 proc. ir gerybinė adenoma – 7 proc.) (Hawasli A. ir kt., 2002).
APPA yra nedidelio jautrumo tyrimas diagnozuojant folikulinį papilinės skydliaukės
karcinomos variantą. Ši karcinomos forma dažniausia diagnozuojama tik galutinio patologijos tyrimo
metu (Lin J.D. ir kt., 1997). Kartais būna papilinės karcinomos mucininė metaplazija ir tai gali tapti „spąstais“ atliekant aspirato citologinį ar histologinį tyrimą (Morison C., Wakely P., 2001).
Makrofolikulinė neįkapsuliuota papilinė karcinoma atlikus APPA, gali būti klaidingai vertinama kaip adenoma ar hiperplazinis mazgas.(Fadda G. ir kt., 2002).
Kyla problemų ir APPA tyrimu diagnozuojant anaplazinę skydliaukės karcinomą, bet jos dažniausiai yra susijusios su pavyzdžio kokybe, nes citomorfologiniai radiniai yra specifiški ir lengvai atpažįstami, todėl APPA nustatant skydliaukės anaplazinės karcinomos diagnozę yra pirmo pasirinkimo tyrimas (Us–Krasovec M. ir kt., 1996). Adenoma taip pat gali sukelti diagnostines problemas
atlikus APPA, nes jos ląstelės aspirate dažnai būna susimaišiusios su koloidu (Luck J.B. ir kt., 1982).
Klinikinėje praktikoje pasitaiko, kad APPA tyrimo ir histologinio ištyrimo po skydliaukės
rezekcijos duomenys nesutampa. Literatūros duomenimis, dažniausia šio nesutapimo priežastis yra „nepakankamai medžiagos diagnozei“, klaidingai neigiamas APPA atsakymas gaunamas esant
18
mikroskopinei papilinės skydliaukės karcinomos formai bei klaidingai teigiamas APPA atsakymas gaunamas esant adenomatoidiniams mazgams, folikuliniams navikams, folikuliniam papilinės karcinomos variantui, Hašimoto tiroiditui (Ylagan L.R. ir kt., 2004).
Pasikartojanti „nediagnostinė“ (mažai medžiagos) APPA pasitaiko pacientams, kai yra
pavieniai skydliaukės mazgai. Persistuojantys „nediagnostiniai“ citologijos radiniai ryškiai apriboja APPA naudojimą, nes 52 proc. jų būna navikai ir 9 proc. – piktybiniai. Todėl „nediagnostinė“ APPA
turi būti kartojama, jei būtina naudojant ultragarso kontrolę. Kad išvengtume nediagnozuotos karcinomos ar neindikuotino chirurginio gydymo, pakartotinė APPA yra būtina moterims; kai yra radiacijos sukeltos skydliaukės ligos; recidyvuojančios cistos; kompresijos simptomų (McHenry C.R. ir kt., 1993). Punkcija stora adata, gavus „nediagnostinę“ APPA, gali pagerinti diagnozės tikslumą (Carpi A. ir kt., 1998).
APPA gali padėti atskirti gerybinius ir piktybinius skydliaukės procesus ir atliekant PCR
ELIZA testą paimtai medžiagai. Yra žinoma, kad telomerazės aktyvumas (TA) skatina piktybinių ląstelių augimą, taip pat limfocitus išskirti telomerazę. Telomerazės aktyvumą galima nustatyti atlikus
APPA ir PCR ELIZA testą. Įtarus piktybinį naviką, bet iš tiesų esant gerybiniam pažeidimui, TA testas yra neigiamas, tuo tarpu testas 62 proc. teigiamas, kai yra papilinė ir 80 proc. – folikulinė karcinoma. Neigiamas testas būna ir, kai yra hiperplaziniai mazgai bei folikulinė ir Hürthle ląstelių adenoma (Lena M. ir kt., 2003).
Vis labiau populiarėja APPA atliekama kontroliuojant ultragarsu. APPA kontroliuojant
ultragarsu (UG–APPA) duomenys koreliuoja su klinikiniais ir patologiniais radiniais. Tyrimas leidžia
aptikti mažus skydliaukės piktybinius procesus, 2–3 mm dydžio (Seong–Jun K. ir kt., 2003). UG– APPA turi pranašumų, lyginant su apčiuopos pagalba atliekama biopsija. Šis tyrimo metodas leidžia
padidinti ląstelių kiekį aspirate, padėdamas išvengti kraujo ar cistos skysčio aspiracijos ir taip didina tyrimo tikslumą (Danese D. ir kt., 1998, Khurana K.K. ir kt., 1998.).
Nečiuopiamų mazgų biopsija turi būti atliekama kontroliuojant ultragarsu. Apčiuopiamų skydliaukės mazgų APPA yra aiškiai apibrėžta, tuo tarpu APPA naudojimas nečiuopiamiems skydliaukės mazgams tirti vertinamas kontraversiškai (Seong–Jun K. ir kt., 2003): vieni autoriai teigia, kad nečiuopiamų mazgų UG–APPA tyrimas yra sėkmingas ir galimas (Hagas P. ir kt., 1998, Khurana K.K. ir kt., 1998), kiti gi teigia, kad UG–APPA naudojimas tokiems mazgams tirti yra mažai efektyvus ir tikslus. Atlikus studiją logistiniu modeliu, buvo nustatyta, kad skydliaukės mazgų
tūris nesusijęs su histologine diagnoze (p<0,6), bet solidiniai hipoechogeniški dariniai dažniau būna piktybiniai (p<0,0003) (Leenhardt L.ir kt., 1999).
Logistine regresija buvo nustatyta, kad pakankamas citologinės medžiagos kiekis ryškai mažėja mažėjant mazgo tūriui (p<0,0001). Šis rezultatas leidžia galvoti, kad UG–APPA yra netikslinga
naudoti mažiems mazgams. Todėl indikacija UG–APPA laikoma centimetro ar daugiau mazgai ar
19
solidiniai ir hipoechogeniški mazgai. Taip galima diagnozuoti 15 skydliaukės piktybinių navikų iš 20 ir išvengti 16 proc. nesėkmingų biopsijų (Leenhardt L. ir kt., 1999).
Literatūroje nurodoma, kad naudojant UG–APPA tyrimo metodą, pakankamas citologinės medžiagos kiekis buvo gautas 85 proc., kai mazgai buvo 1 cm ar didesni ir 69 proc. atvejų, kai mazgai buvo mažesni nei 1 cm. (Leenhardt L. ir kt., 1999). Nepčiuopiami skydliaukės mazgai, mažesni kaip 1 cm, dažniausiai nebūna piktybiniai. APPA, atliekamą kontroliuojant ultragarsu, galima
naudoti siekiant diagnozuoti skydliaukės mazgus, kurių dydis artimas 1 cm, ir kai reikia aiškios ir tikros diagnozės. Mažesnius pažeidimus yra sunku aspiruoti netgi kontroliuojant ultragarsu. Turint omenyje dažniausiai gerybinę tokių pažeidimų prigimtį, lėtą augimą ir perėjimą į diferencijuotą skydliaukės karcinomą bei mūsų galimybes kuo anksčiau (ar dažniau) atlikti ultragarsinį tyrimą, reikia periodiškai stebėti tokius pažeidimus, jų augimą ir kitų simptomų atsiradimą (McCaffrey T.V., 2000). UG–APPA turi būti atliekama visų 8–15 mm dydžio hipoechogeniškų, nelygiais kraštais
kraujagyslingų, su mikrokalcifikatais mazgų. Nečiuopiami mazgai be šių rizikos veiksnių turi būti vertinami remiantis klinikiniu ir UG tyrimo duomenimis (Papini E. ir kt., 2002).
Ultragarso kontrolė APPA metu ypač reikšminga, kai ligonis yra nutukęs, hipersteninio
sudėjimo, kai mazgai yra užpakalinėje skydliaukės dalyje, kai vyraujantis mazgas yra gūžio viduje, kai mazgas yra cistiškai pakitęs (Kaubrinė E., Kuprionis G., 2003).
Svarbesnės komplikacijos po APPA yra: kraujavimas, infekcija; indukuota nekrozė ar cistos susiformavimas yra retos (McCaffrey T.V., 2000). Vieni autoriai teigia, kad literatūroje nėra duomenų
apie piktybinių skydliaukės karcinomos ląstelių implantaciją odoje po APPA (Walsch R.M., 1999). Tačiau pavieniai piktybinių ląstelių išsisėjimo po APPA atvejai vis tik aprašomi, nors straipsnio išvadose teigiama, kad tai būna labai retai, ir tobulėjanti tyrimo technika mažina tokios
komplikacijos
tikimybę. (Karwowski J.K. ir kt., 2002),
2.4. Skydliaukės mazgų aspirato plona adata citomorfologinio
tyrimo vertinimo kategorijos
Kadangi citomorfologinis tyrimas tampa „auksiniu standartu“ atrenkant pacientus chirurginiam skydliaukės patologijos gydymui, todėl labai svarbu, kad citomorfologinė ir histologinė diagnozės sutaptų. Todėl atliekant citologinį tyrimą reikia laikytis tam tikrų taisyklių, kurios padės išvengti galimų klaidų. R.O. Svante (2003) savo straipsnyje nurodo tokias taisykles: citologinio tyrimo duomenys turi koreliuoti su klinikine anamneze bei su klinikiniais ir radiologiniais radiniais, būtina
patikrinti klinikinės informacijos tikslumą. Gavus aspirate mažai medžiagos tyrimas esant reikalui turi būti kartojamas. Visi tyrimo pavyzdžiai turi būti ruošiami labai kruopščiai ir preciziškai. Nustačius
piktybinio naviko diagnozę, reikalingas pakartotinis aspirato ištyrimas, kurį turi atlikti kitas citologas.
Atliekant citomorfologinį medžiagos tyrimą, citologas, kai yra skydliaukės patologija turi
vertinti: yra folikulų ar jų nėra (mikrofolikulai lyginant su kintamo dydžio folikulais), ląstelių dydį (vienodas lyginant su įvairuojančiu), ląstelių dažymosi savybes, audinio poliariškumą (tik ląstelių eilės), branduolių griovelių buvimą ir/ar branduolių šviesumą, branduolėlių buvimą, koloido buvimą
ir tipą (skystas ir laisvas lyginant su tirštu ir viskozišku), folikulinių ar Hürthle ląstelių populiacijos monotoniškumą, limfocitų buvimą (Liebert M.A., 2003)
Labiausiai paplitusios skydliaukės patologijos citologinės kategorijos: „nediagnostinė“: mažai medžiagos ir t.t.; nenavikiniai pakitimai; neapibrėžti pakitimai (įtartini tarp nenavikinių ir piktybinių);
įtartini piktybiniam; piktybiniai pakitimai (Orrel S.R., 2003, Liebert M.A., 2003)
Citologiniam tyrimui medžiagos neužtenka tuomet, kai aspirate randama mažiau negu 10 ląstelių grupių, kurių kiekvienoje turi būti ne mažiau kaip 10 elementų (Cap J. ir kt., 1999). Kiti autoriai nurodo, kad pakankamu medžiagos kiekiu galima laikyti aspiratą, kuriame randama 5–6 ląstelių grupės, kurių kiekvienoje yra 10–15 elementų (Gutman P.D., Henry M., 1998). Mažai medžiagos tyrimui APPA metu paimama, kai pažeidimas yra cistiškas ar kraujagyslingas ir gaunamas
atskiestas turinys su keliomis folikulinėmis ląstelėmis (Gharib H., Goellner J.R., 1993), per mažas aspiracijų skaičius, maža mazgo masė (Liebert M.A., 2003), kai aspiruojama daug makrofagų (putotų
ląstelių) ar blogai įvaldyta manipuliacijos technika (Gharib H., 1997). Mažai medžiagos tyrimui gaunama 7–31 proc. atvejų (dažniau punktuojant mažus skydliaukės mazgus) (Caraway N.P. ir kt., 1993, Gardiner G.W. ir kt., 1986), ir tik esant labai gerai technikai ir dideliai patirčiai nepakankamo medžiagos aspiratų skaičių galima sumažinti iki 5–10 proc. (Gharib H., 1997). Pradėjus praktikoje naudoti mažų skydliaukės mazgų UG–APPA, tokių aspiratų dažnumas iš mažų skydliaukės mazgų sumažėjo nuo 15–20 proc. iki 3–4 proc. (Liebert M.A., 2003). Atlikus pakartotinį APPA tyrimą, pakankamai diagnostinės medžiagos gaunama 50 proc. atvejų. Straipsnio autoriaus duomenimis, tarp pašalintų nediagnostinių aspiratų grupės skydliaukės pažeidimų supiktybėjimo tikimybė yra beveik 10 proc. (Gharib H., 1997).
Nenavikinė skydliaukės patologija tiriant nustatoma maždaug 70 proc. pacientų (Liebert
M.A., 2003). Nenavikiniams pakitimams priskiriama: mazginė struma, autoimuninis Hashimoto arba
limfocitinis tiroiditas, de Quervain poūmis tiroiditas (Cap J. ir kt., 1999)., cistinė struma (Suen K.C., 2002). Šios grupės mazgams chirurginis gydymas nereikalingas tol, kol jie nepradeda greitai augti (Suen K.C., 2002). Citologiniam vaizdui būdinga: mažas–vidutinis skaičius sukibusių ląstelių eilučių, ląstelių branduoliai apvalūs, lygūs, jų chromatinas panašus į „druską ir pipirus“, dažnai
21
makrofolikulinė architektūra, matomas koloidas, kuris gali būti folikuluose ar kaip aplinkinė medžiaga,
yra makrofagų (putotų ląstelių) ir citoplazminio lipochrominio pigmento sankaupos, rodančios distrofinius procesus (Goellner J.R., 1996).
Cistiški mazgai, koloidiniai mazgai, mazginė struma
Aspiratuose, paimtuose iš cistiškų mazgų, randama mažai folikulinių ląstelių dėl aspirato atskiedimo, todėl tokių pavyzdžių nereikėtų priskirti „mažai medžiagos“ kategorijai. Cistiški mazgai
dažniausiai yra gerybiniai, bet nereikia pamiršti, kad nedaug papilinių karcinomų taip pat gali būti cistiškos. 50–70 proc. cistų po turinio evakuacijos neatsinaujina, tuo tarpu cistinė papilinė
karcinoma
atsinaujina (Suen K.C., 2002).
Gerybinių skydliaukės mazgų aspirate citomorfologiškai randama normalios folikulų
epitelinės ląstelės, koloidas ir labai dažnai – putotos ląstelės (irimo proceso požymis) (Gharib H., 1997). Mazginė struma citologiškai apibūdinama kaip nedaug ląstelių turintis aspiratas, branduoliai su tirštu chromatinu (Mai K.T.ir kt., 1999).
Tiroiditai
Hashimoto tiroiditas citologiškai apibūdinamas kaip daug dispersiškai išsidėsčiusių ląstelių turintis aspiratas. Folikulai, jeigu jie yra, paprastai būna maži, koloidas negausus ar jo visai nėra. Randamas limfoidinių elementų ir Hürthle tipo epitelinių ląstelių mišinys. Limfoidinės ląstelės sudaro heterogeninę populiaciją, jeigu randama monotoninė limfoidinė populiacija, reiktų pagalvoti apie piktybinę limfomą. Daugiabranduolių gigantiškų ląstelių nėra (Goellner J.R., 1996).
Autoimuninis
tiroiditas – specifinis, dažniausiai pasitaikantis tarp kitų skydliaukės ligų susirgimas. Ištyrus skydliaukės punktatą citologiškai gausu limfocitų (Ingbar G.M. ir kt., 1985), uždegimo ląstelių, folikulinių ląstelių, oksifilinių ląstelių ir fibrocitų. Diagnozei patvirtinti būtinas gausus subrendusių limfocitų kiekis ( Tilde S., 1981, Caruzo D., Mazzaferri E.L., 1991).
Otavos ligoninėje 1987–1994 metais buvo atliekamas tyrimas dėl citologinės Hashimoto
tiroidito diagnozės interpretacijos. Nustatyta, kad hiperplazinių folikulinių ląstelių radimas aspirate iš Hashimoto tiroiditu pažeistos skydliaukės gali duoti klaidingai teigiamą folikulinės neoplazijos diagnozės atsakymą. Negalima rašyti limfocitinio tiroidito diagnozės radus kelis limfocitus (MacDonald L., Yazdi H.M., 1999).
Poūmiam de Quervain tiroiditui būdinga nemažai daugiabranduolių gigantiškų ląstelių (dažnai su 50 ir daugiau branduolių), uždegimo ir reaktyvių epitelinių ląstelių mišinys, bet nėra Hürthle ląstelių (Goellner J.R., 1996).
Kai yra fibrozinis tiroiditas gaunama labai mažai medžiagos, vyrauja uždegimo ląstelės (Goellner J.R., 1996).
Folikulinių adenomų citologinė diagnostika gana sunki. Jų ląstelių branduolių chromatinas
rupus, šiurkštus, ir apbūdinamas kaip turintis daug chromatino granulių (hiperchromatinis), matomų 400x padidinimu (Mai K.T. ir kt., 1999). Citologiškai nustačius folikulinės adenomos diagnozę, dauguma pacientų nukreipiami chirurginiam gydymui (Kazanavičius G., 2000). Po APPA tyrimo esant neapibrėžtai diagnozei, tačiau nestebint branduolių atipijos, mazgai turėtų būti stebimi konservatyviai (Kelman A.S. ir kt., 2001).
Folikulinė neoplazija. Atlikus APPA yra labai dažnas radinys ir citologiškai negalima
diagnozuoti šios patologijos tiksliai, t.y. atskirti piktybinį procesą, nes invazija į kapsulę ir/ar kraujagysles gali būti nustatyta tik histologinio tyrimo metu (Barbaro D. ir kt., 2001, Gharib H., 1997). Pacientai turi būti gydomi chirurgiškai, nes nurodoma, kad daugiau negu 20 proc. šių pažeidimų
yra piktybiniai (Cappel R.J. ir kt., 2001).
Kai diagnozuojama folikulinė neoplazija (piktybinė ar gerybinė), aspirate gausu ląstelių, nedaug koloido, randami mikrofolikulai (Cibas E., 1985). Folikulinei neoplazijai nebūdingas ir
korėtas ląstelių dėstymąsis. Branduoliai gali būti difuziškai padidėję, paprastai visi vienodos formos,
jų chromatinas – rupus, šiurkštus, kartais matomi branduolėliai (Bahar G., ir kt., 2003, Kaur A., Jayaram G., 1991), gali būti atipiškų branduolių (Gharib H.,1997).
Kai APPA tyrimu diagnozuojama „folikulinė neoplazija“ – gali būti hiperplazinis adenominis mazgas, folikulinė adenoma ar karcinoma ar papilinės karcinomos folikulinis variantas (Logani S. ir kt., 2000). Diagnostika sudaro sunkumų, kai randama atipinių ląstelių. Folikulinė neoplazija be atipinių ląstelių tik 6,8 proc. atvejų būna piktybinė, o folikulinė neoplazija, kai yra atipinių ląstelių būna piktybinė 44,4 proc. atvejų (Goldstein R.E. ir kt., 2002).
Teoriškai, folikulinės karcinomos tikimybė yra atvirkščiai susijusi su folikulų dydžiu: kai yra makrofolikulų – tikimybė maža (1 proc.), o kai mikrofolikulų – didelė (20–25 proc.). Kai randama daugiau koloido, labiau tikėtina, kad pakitimai yra gerybiniai, o daugiau krūvomis besidėstančių ląstelių rodo didesnę navikinio proceso tikimybę (Kaur A., Jayaram G., 1991). Citologiškai nustačius folikulinę neoplaziją, tyrimą galima kartoti stora adata – šis metodas leidžia tiksliau atskirti folikulinės neoplazijos grupės procesus ir yra jautresnis tyrimo būdas (Bronchan T.A., Esselstyl C.B., 1986, Kini S.R., 1985).
Literatūroje plačiai diskutuojama apie imunocitodiagnostinius žymenis (galeciną–3, dipeptil– aminopeptidazės aktyvumo tyrimus), leisiančius iki operacijos atskirti folikulinę skydliaukės adenomą
nuo folikulinės skydliaukės karcinomos (Junko M.C.T. ir kt., 2004, Vasko V.ir kt., 2003).
Hürthle ląstelių navikas yra folikulinės neoplazijos variantas, kai daug ląstelių turinčiame
aspirate vyrauja epitelinės Hürthle ląstelės. Koloido gali būti ar nebūti (Goellner J.R., 1996). Atskirti piktybinį ar gerybinį naviką vien tik citologiškai neįmanoma. Tiksliai diagnozei nustatyti
23
reikia atlikti histologinį tyrimą ir aptikti invaziją į kapsulę ir/ar kraujagysles (Goellner J.R., 1996, Chen H. ir kt., 1998).
Hürthle ląstelių adenoma sudaryta iš didelių ląstelių su centre esančiais branduoliais ir
ryškia, grūdėta, acidofiliška citoplazma (Sanders L.E., Silverman M., 1998). Citologiškai tiriant Hürthle ląstelės gali būti randamos ir esant Hashimoto tiroiditui, mazginei strumai bei gerai diferencijuotai skydliaukės karcinomai (Chen H. ir kt., 1998).
Esant Hürthle ląstelių navikui, taip pat yra svarbu įvertinti klinikinius naviko rizikos veiksnius. Tyrimais nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė (p<0,05) tarp naviko skersmens ir piktybiškumo rizikos (Taneri E. ir kt., 1998).
Kai citologinis tyrimas neduoda aiškaus atsakymo, yra svarbu įvertinti ir klinikinius duomenis. Reikia įvertinti, kad piktybinio proceso tikimybę šiuo atveju didina vyriška lytis; paciento amžius daugiau 40 metų; mazgo dydis daugiau kaip 3 cm. (Carpi A. ir kt., 2000); pakitę regioniniai limfmazgiai; tolimųjų metastazių buvimas; skausmo ar spaudimo reiškinių iradijacija į galvos ir kaklo sritis; greitas mazgo augimas; progresuojanti disfagija, apsunkintas kvėpavimas, balso prikimimas; šeiminė papilinės ir/ar medulinės ar 2 tipo MEN anamnezė. Taip pat yra naudojama tikimybės įvertinimas pagal TNM, bet, kai yra skydliaukės navikas jis ne visada būna tikslus. Mažos
rizikos veiksniu skydliaukės karcinomai išsivystyti yra laikoma: autonominis „karštas“ mazgas, kai serumo TSH yra mažiau už 0,1 mIU/L; tiriant ultragarsu rastas nebylus mazgas, mažesnis už 1 cm; nėščios pacientės, turinčios pavienius mazgus; daug mazgų mažesnių negu 1 cm; fliuktuojantis minkštas
mazgas; Hashimoto tiroiditas be dominuojančio mazgo (Liebert, M.A., 2003)
Citologiškai gavus atsakymą „įtartinas piktybiniam navikui“ ir atlikus histologinį tyrimą po operacijos, piktybinis procesas būna 41–60 proc. Didelis histologiškai rastų piktybinių navikų
procentas rodo, kad šiais įtartinais atvejais reikalingas chirurginis gydymas (Amrikachi M. ir kt., 2001)
Piktybiniai navikai tiriant citologiškai nustatomi 5–10 proc. atvejų (Liebert M.A., 2003).
Kartais iki 2 proc. gaunamas klaidingai teigiamas atsakymas „piktybiniai pakitimai“. Dažniausia kaip klaidingai teigiamas atsakymas yra „papilinė karcinoma“ (Amrikachi M. ir kt., 2001). Klaidingai
neigiamas atsakymas gaunamas 1–16 proc. tyrimo atvejų (Gharib H., 1993, Baloch Z.W. ir kt., 1998, Caraway N.P. ir kt., 1993, Gardiner G.W. ir kt., 1986). Toks didelis klaidingai neigiamų atsakymų procentas gaunamas todėl, kad tokie pacientai yra paliekami stebėjimui ir chirurginė
24
intervencija bei histologinis ištyrimas atliekami vėliau ir galima remtis tik retrospektyvinėmis studijomis (Amrikachi M. ir kt., 2001).
Tyrimais yra nustatyta, kad esant karcinomai, randama ryški koreliacija tarp histologinio tyrimo atsakymo ir citologinių radinių: branduolių grioveliai (p=0,041), solidinė struktūra (p=0,019), daugialąsteliškumas (p=0,01) (Bahar G. ir kt., 2003).
Folikulinė karcinoma skiriasi nuo folikulinės adenomos tik invaziviu augimu, t.y požymiu,
kurio citologiškai neįmanoma nustatyti. Tyrimo metu matomi smulkūs folikulai ar trabekulinės struktūros, kraujosrūvos, nekrozės židiniai, mitozės (Franssila K.O. ir kt., 1985, Lang W. ir kt., 1986). Tiktai apie 10–15 proc. folikulinių karcinomų citologiškai akivaizūs piktybinio proceso požymiai, o 95–98 proc. folikulinių karcinomų yra diagnozuojamos kaip mikrofolikulinės
architektūros folikulinė neoplazma (mikrofolikulai – tai maždaug 6–12 žiedu išsidėsčiusių ląstelių, su nedideliu koloido kiekiu viduje). Mikrofolikulai gali būti išsidėstę padrikai ar kaip gausiai besikartojančios ląstelių grupės (Bahar G. ir kt., 2003, Kaur A., Jayaram G., 1991).
1996 metais atliktoje studijoje nustatyta, kad kraštinės vakuolės ir į jas panašūs dariniai
reliatyviai dažniau randami esant skydliaukės folikulinei karcinomai (Volavsek M. ir kt., 1996). Das D.K. ir kitų (1998) metų duomenimis, šis radinys susijęs su hipertiroidizmu, esant toksinei strumai kraštinės vakuolės randamos 100 proc. atvejų. Kraštinės vakuolės randamos iki 15 proc., kai yra folikulinė neoplazma ir iki 50 proc. – folikulinės karcinomos papilinis variantas.
Kartais gerybinis navikas atrodo kaip piktybinis (atipinės adenomos), o piktybinis – kaip gerybinis (gerai diferencijuota folikulinė karcinoma). Abiem atvejais atliekant citologinį tyrimą galima rasti daug vienodų ląstelių, besikartojančius mikrofolikulus ir negausiai koloido.
Pagrindiniai
kriterijai, kurie padeda citologiškai diagnozuoti folikulinę karcinomą yra gausus ląsteliškumas, gausu
mikrofolikulų, dideli pleomorfiški branduoliai (3–4 kartus didesni už normalius), pakitęs chromatinas,
akivaizdūs branduolėliai (Bahar G., ir kt., 2003, Kaur A., Jayaram G., 1991, Logani S. ir kt., 2000). Grubus branduolio chromatinas yra ryškesnis folikulinės karcinomos negu folikulinės adenomos atveju (Rout P., Shariff S., 1998).
Insuliarinė skydliaukės karcinoma – tai folikulinės karcinomos variantas, kai kuriuose
straipsniuose išskiriamas kaip atskira skydliaukės karcinoma dėl blogos prognozės (Stenberg S. ir kt., 1999, Papotti M. ir kt., 1993). Blogai diferencijuota (insuliarinė) skydliaukės karcinoma turi heterogeninius histologinius kriterijus, tačiau tikslią diagnozę padeda nustatyti būdingi
citomorfologiniai radiniai: mikrofolikulinei struktūrai būdinga daug ląstelių, mažesni šių ląstelių sluoksniai solidinės ar trabekulinės struktūros. Randama labai tiršto koloido. Akivaizdus branduolių persidengimas. Citoplazma, jeigu ji matoma, yra blogai apibrėžta. Dažnai stebima branduolių hiperchromazija – šiurkštus grūdėtas chromatinas. Branduoliai įvairaus dydžio su mažais
branduolėliais ir pavienėmis mitozėmis. Taip pat matomi branduolių grioveliai ir vakuolės (Sirini M. ir kt., 1992; Guiter G.E. ir kt., 1999).
Hürthle ląstelių karcinoma. Citologiškai tiriant galima lengvai atpažinti Hürtlhe ląsteles,
tačiau atskirti Hürthle ląstelių karcinomą galima tik histologiškai (Hanief M.R. ir kt.,
2004). Tikri piktybiškumo kriterijai yra naviko įaugimas į kraujagysles ir kapsulę, o citologinė atipija gali būti ir gerybinių šių ląstelių navikų. Hürthle ląstelių karcinomos diagnozė gali būti nustatoma, kai aspirate randama daugiau negu 75 proc. šių ląstelių, sudarančių trabekules (Rosai J. ir kt., 1993).
G.K Nguyen ir kiti (1999) nustatė, kad, kai yra Hürthle karcinoma randama ir reliatyviai
mažų ląstelių su monomorfiniais ar pleomorfiniais branduoliais ir branduolėliais bei blogai apribota citoplazma, todėl šie radiniai leidžia galvoti apie didelę piktybinio proceso galimybę. J.L. Gonzalez ir kiti (1993) metais nurodo tokius citologinius Hürthle ląstelių navikų kriterijus: didelis procentas (daugiau kaip 90 proc.) Hürthle ląstelių, pavienės Hürthle ląstelės (daugiau kaip 10 proc.), ląstelinė dishesija, dideli branduolėliai, ryškus branduolių pleomorfizmas, ryškiai padidėję branduoliai, nėra makrofagų ir plazminių ląstelių bei limfocitų.
Papilinė skydliaukės karcinoma. Tai dažniausiai pasitaikantis piktybinis epitelinis
skydliaukės navikas, nustatomas iki 80 proc. visų piktybinių skydliaukės navikų. Šiai grupei taip pat
priklauso mišrūs papiliniai–folikuliniai bei didelių ląstelių ir sklerozuojantis (histologinė diagnozė) variantai. Papilinei karcinomai citologiškai būdinga branduolių intarpai, dėl smulkiai dispersiško chromatino optiškai šviesūs (tušti), matinio stiklo ar „Onutės akies“ išvaizdos branduoliai, branduolių
grioveliai, persidengiantys branduoliai, retai randami psamoniniai kūnai, papilinės struktūros su fibrovaskulinėmis šerdimis, tirštas koloidas (Liebert M.A., 2003), trinto stiklo išvaizdos branduolys, kavos pupelės formos branduolys, mitozės labai retos (Hapke M.R., Dehner L.P., 1979).
Psamoninai
kūnai randami 10–15 atvejų, bet nėra specifiniai papilinei karcinomai, jie dažniau aptinkami, kai yra medulinė karcinoma ir rečiau gerybinis skydliaukės navikas (Goellner J.R., 1996). Tačiau kituose
literatūros šaltiniuose nurodoma, kad psamoniniai kūnai yra svarbus diagnostinis papilinės
karcinomos požymis (randami nuo 40 iki 50 proc. visų atvejų, jų radimas kaklo limfmazgyje leidžia įtarti skydliaukės papilinės karcinomos metastazes (Cargangiu M.L.ir kt., 1985, Vickery A.L.ir kt., 1985, Vickery A.L., 1983)); kūnai formuojasi prie papilos šerdies galo ir susidaro nusėdus kalkėms nekrozės židiniuose, lokalizuojasi stromoje ir niekada nebūna folikulo viduje (Dugan J.M.ir kt., 1987).
Papilinės karcinomos citomorfologinis tyrimas pasižymi aukščiausiu specifiškumu, bet
nepaisant to, būtent esant papilinei karcinomai gaunama daugiausia klaidingai teigiamų atsakymų. Tokiu atveju aspirate randama vienas ar daugiau iš šių požymių: branduoliniai intarpai, grioveliai, retai – psamoninai kūnai. Tačiau tuomet nerandama kitų papilinei karcinomai būdingų požymių –
26
lygaus, švelnaus chromatino, branduolėlių, papilinio ar sincitijos tipo audinių fragmentų (Amrikachi M. ir kt., 2001). Papilinei skydliaukės karcinomai būdinga ląstelių išsidėstymas papilų grupėmis ar vienodais sluoksniais (kai kuriose papilinėse karcinomose būna ryškus folikulinis augimas ir jų aspiracinė citologija gali būti panaši į ląstelių išsidėstymą, matomą folikulinės neoplazijos atveju) (Kini S.R., 1985). Papilinės karcinomos branduoliai beveik visada yra didesni ir dažnai būna ne apvalūs, o prailgėję, „prisiplojusiomis“ sienomis, chromatinas yra difuzinis, negrūdėtas (lygus), ir dažnai ribotas kaip ir normalaus branduolio. Dažnai matomi išilginiai branduolio membranos grioveliai. Dažnai, bet ne visada matomi branduoliniai intarpai ar skylės. Koloidas gali būti tirštas ar viskozinis. Dažnai matomos makrofagų tipo daugiabranduolės ląstelės. Papilinėse karcinomose dažnai formuojasi cistos, todėl tiriant citologiškai cistos skystį to nereikėtų pamiršti (Goellner J.R.,
1996).
Literatūros duomenimis, šios karcinomos branduolių grioveliai yra dažniausias diagnostinis citomorfologinis kriterijus. Nurodoma, kad papilinės karcinomos ląstelių branduolių grioveliai randami 100 proc. atvejų, bet atsimintina, kad jie randami 75–100 proc. ir esant kitai skydliaukės patologijai. Tai pat nustatyta, kad rastų branduolių griovelių skaičius priklauso ir nuo dažymo būdo – dažant hematoksilinu ir eozinu papilinės karcinomos atveju grioveliai randami statistiškai
reikšmingai (p<0,001) dažniau, negu dažant May–Grünwald–Giemsa metodu, todėl papilinės karcinomos aspiratus rekomenduojama dažyti būtent hematoksilinu–eozinu (Francis I.M. ir kt., 1995).
C.D. Scopa ir kitų 1993 metais atlikta studija, kurioje buvo ištirta 80 nepapilinių skydliaukės pažeidimų atvejų, įrodė, kad branduolių grioveliai randami esant daugeliui kitų skydliaukės ligų (Hashimoto tiroiditas, folikulinės adenomos, medulinė karcinoma) ir nėra privalomas radinys vien tik papilinei skydliaukės karcinomai. Papilinės karcinomos aspiratą tiriant šviesiniu mikroskopu, matoma ląstelių sluoksniai su vienarūšiais branduoliais, neorganizuotas ląstelių išsidėstymas ir mikrogaurelių praradimas (Chang T.C. ir kt., 2000). Kituose literatūros šaltiniuose nurodoma, kad be branduolių griovelių papilinės karcinomos diagnostiniais kriterijais galima laikyti branduolių pseudointarpus ir smulkiai dispersišką, švelnų chromatiną (Mai K.T. ir kt., 1999). Papilinės skydliaukės karcinomos diagnozės nustatymas citologinio tyrimo pagrindu pirmiausia remiasi branduolių pakitimais: smulkiai dispersiškas, švelnus chromatinas, susijęs su optiškai šviesiu
branduoliu, branduolių grioveliais, branduolių pseudointarpais (Ambros R.A. ir kt., 1989). Papilinės karcinomos aspirate dažnai matomos papilinės struktūros, kurios yra retai aptinkamos, kai yra nepapiliniai
pažeidimai. Kai yra folikulinė papilinė karcinoma, galima rasti folikulų (Rosay J. ir kt., 1983).
Folikulinis papilinės karcinomos tipas. Šio tipo diagnostika visada yra sudėtinga, nes navikas
dažnai priskiriamas folikulinei karcinomai ar adenomai. Navikas visada turi fibrozinę kapsulę (Vickery A.L. ir kt., 1985), jame vyrauja folikulinės struktūros, tačiau tiriant citologiškai randami visi papilinės karcinomos morfologiniai požymiai, įskaitant šviesius branduolius bei psamoninius
27
kūnus. Imunohistochemiškai navikinės ląstelės dažosi žemo ir didelio molekulinio svorio citokeratinais, tai gali padėti atskirti nuo folikulinės adenomos ir karcinomos (Wick M.R. ir kt., 1989, Raphael S.J. ir kt., 1994). Branduolio membranos nelygumas, pastebimas branduolėlis, yra reikšmingi požymiai atskiriant papilinę karcinomą nuo folikulinės karcinomos ar nuo folikulinės adenomos; šie radiniai retai randami esant koloidiniams mazgams ar Hashimoto tiroiditui (Rout P., Shariff S., 1998).
Literatūroje yra aprašomi reti atvejai, kai atlikus APPA diagnozuojamas sudėtinis aukštų
ląstelių ir stulpeliais besidėstančių papilinės karcinomos variantas. Labai svarbu skirti šį agresyvų
tipą nuo papilinės karcinomos. Taip pat svarbu šią karcinomą skirti nuo medulinės karcinomos ir metastazinės adenokarcinomos. Šiuo atveju citomorfologiškai randamos ne tik didelės ir stulpeliais besidėstančios ląstelės, bet ir branduolių grioveliai, pseudointarpai branduoliuose (Putti T.C. ir kt., 1998), taip pat dažniau būna branduolių intarpų (Bocklage T. ir kt., 1997). Dažnai šio varianto citoplazma būna acidofiliška, kartais šis navikas vadinamas „rožinių ląstelių naviku“ (LiVolsi V.A., 1995), navikinės ląstelės formuoja papilas, papilose ir apie jas stebima ryški limfocitų infiltracija (Ozaki O. ir kt., 1996), dažnai randamos trabekulinės struktūros (Harach R.H. et.al.,1992). Kai yra papilinė karcinoma su didelėmis ląstelėmis visuomet egzistuoja anaplazinio komponento galimybė, todėl labai svarbu nustatyti tikslią diagnozę, o ištyrus histologiškai tai dažnai apibūdinama kaip skydliaukės karcinomos potipis „anaplazinė skvamozinė verpstės formos ląstelių karcinoma“ (Saunders C.A., Nayar R., 1999).
Inkapsuliuotas papilinės skydliaukės karcinomos variantas. Jis sudaro 8–13 proc. visų
papilinės karcinomos atvejų, mikroskopiškai dažniausiai yra ribojamas jungiamojo audinio kapsulės,
tačiau turi visus papilinei karcinomai būdingus požymius – šviesius branduolius, psamoninius kūnus,
branduolių griovelius (Douglas R., Gnepp M.D., 2001).
Difuziškai sklerozuojantis papilinės karcinomos variantas. Šį naviką formuoja papilos,
galima plokčialąstelinė metaplazija (Sobrino–Simoes M. ir kt., 1985), gausūs psamoniniai kūnai, apie naviką dažnai randama limfocitų infiltracija (Torres J. ir kt., 1985).
Oksifilinių ląstelių papilinės karcinomos variantas. Atliekant citomorfologinį tyrimą,
matomos navikinės ląstelės, kurios dėstosi papilomis, bet randamos ir folikulinės, trabekulinės struktūros, ląstelės turi gausią, eozinofiliškai grūdėtą citoplazmą (Sobrino–Simoes M. ir kt., 1985, Berho M., Suster S., 1997), bei kitus papilinei karcinomai būdingus požymius ir dažnai limfocitinę stromą (Apell R.L. ir kt., 1995)
Medulinė skydliaukės karcinoma yra reta skydliaukės karcinomos forma (Liebert M.A.,
2003) (1–5 proc. visų piktybinių skydliaukės navikų) pasižyminti didele histologine įvairove, kurią atspindi ir citologinis tyrimas (Bose S.,1992). Ši karcinoma turėtų būti įtariama žmonėms, kai šeimoje
yra nustatytas toks navikas ar piktybinės endokrininės neoplazijos (MEN–2) sindromas, tačiau gali
28
būti ir sporadinė (Liebert M.A., 2003). Aspirate yra daug menkai sukibusių ląstelių. Tiek ląstelės ir jų branduoliai yra ovalios ar verpstės formos. Gerai fiksuotame aspirate galima pamatyti tipišką grūdėtą chromatiną, kuris dažnai matomas kitų neuroendokrininių navikų ląstelėse (pvz.
karcinoido).
Dažnas reiškinys yra ląstelių daugiabranduoliškumas, taip pat galima rasti vidubranduolines skyles. Kai kurios medulinės karcinomos savo citologiniu vaizdu primena limfoidinius navikus –
ekscentriški
branduoliai kartais primena plazmines ląsteles. Labai dažnai gaunama amorfinės medžiagos – amiloido (Goellner J.R., 1996). Navikinių ląstelių branduoliai gali būti nuo apvalių iki ovalių su raibu chromatinu („druskos ir pipirų“), galima rasti dvibranduolių bei daugiabranduolių ląstelių, intrabranduolinių citoplazmos intarpų. Citoplazma varijuoja nuo amorfiškos iki eozinofiliškos, kai kurių ląstelių citoplazmoje randamos mucinui teigiamos vakuolės, nekrozė, mitozės, labai retai – psamoniniai kūnai (Torres J. ir kt., 1985).
Retrospektyviai ištyrus 19 histologiškai patvirtintos šios karcinomos, visais atvejais buvo rasta ekscentriniai, į neuronendokrinių navikų ląstelių branduolius panašūs branduoliai, nėra
branduolėlių, du/daug branduolių ląstelėje, pažeistos citoplazmos ribos, skaidrus fonas. Pagalbiniais radiniais (esantys ne visais šios karcinomos atvejais), galima laikyti sincitines ląstelių grupes, dendritines ląstelių ataugas, amiloidą, branduolių griovelius ir apvalias, ovalias ar verpstės formos ląsteles (Green J.ir kt., 1997). Būdingas radinys, medulinei skydliaukės karcinomai atlikus APPA, yra grūdėtos išvaržos ir jos gali pagelbėti skiriant šią karcinomą nuo kitų (Chang T.C. ir kt., 2001)
Anaplazinė karcinoma. Ši skydliaukės karcinomos forma nustatoma iki 1 proc. (kitų autorių
duomenimis iki 10 proc) (Stenberg S. ir kt., 1999) visų skydliaukės navikų. Dažniausiai
diagnozuojama vyresniems pacientams, kai yra greitai didėjantis skydliaukės darinys (Liebert M.A., 2003). Diagnozuojant, kaip ir papilinės karcinomos atveju, labai svarbų vaidmenį vaidina APPA. Taip nustatoma 90 proc. visų anaplazinės karcinomos atvejų (Ain K.B.,1999, Us–Krasovec M., 1996) Anaplazinės skydliaukės karcinomos ląstelės aspirate atitinka klasikinius citologinius piktybiškumo kriterijus – pleomorfizmas, branduolių hiperchromazija, reljefiški ir gerai matomi branduolėliai, mitozinis aktyvumas, nekrozė. Fonas gali būti intensyviai nekrozinis su antriniu reaktyviu uždegimu. Tačiau remiantis šiais citologiniais radiniais, gali būti sunku skirti anaplazinę karcinomą nuo skydliaukės metastazių (Goellner J.R., 1996). Nors mikroskopiškai ląstelės gali būti labai įvairios, pagal vyraujančias skiriami trys morfologiniai variantai: šeivinių ląstelių iki 53 proc., gigantiškų – iki 50 proc., plokščių – iki 19 proc. (Lloid R.V.,1990).
