SERGANČIŲJŲ NESMULKIŲJŲ LĄSTELIŲ PLAUČIŲ VĖŽIU NEUTROFILŲ IR LIMFOCITŲ BEI TROMBOCITŲ IR LIMFOCITŲ SANTYKIO VERTĖ GYDYMO EIGAI

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

PULMONOLOGIJOS IR IMUNOLOGIJOS KLINIKA

Matas Meškauskas

SERGANČIŲJŲ NESMULKIŲJŲ LĄSTELIŲ PLAUČIŲ VĖŽIU

NEUTROFILŲ IR LIMFOCITŲ BEI TROMBOCITŲ IR LIMFOCITŲ

SANTYKIO VERTĖ GYDYMO EIGAI

Darbo mokslinė vadovė dr. N.Vagulienė

TURINYS

3

1. SANTRAUKA

Sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu neutrofilų ir limfocitų bei trombocitų ir limfocitų santykio vertė gydymo eigai

Darbo autorius Matas Meškauskas

Darbo tikslas. Nustatyti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NLPV) neutrofilų ir limfocitų (N/L) bei trombocitų ir limfocitų (T/L) santykių reikšmę gydymo eigai.

Darbo uždaviniai. 1) Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų NLPV N/L bei T/L ir pacientų klinikinių charakteristikų bei vėžio morfologinių išraiškų. 2) Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų NLPV N/L bei ligos eigos išraiškų. 3) Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų NLPV T/L bei ligos eigos išraiškų.

Darbo metodika. Atlikta retrospektyvinė 174 sergančiųjų lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu NLPV, kuriems 2010-2015 metais skirta chemoterapija platinos preparatų pagrindu ar gydymas tirozino kinazės inhibitoriais (TKI), duomenų analizė. Atsižvelgiant į N/L medianą (2,84) sergantieji NLPV suskirstyti į grupes: sergantieji, kuriems padidėjęs N/L ir kuriems nepadidėjęs N/L. Atsižvelgiant į T/L medianą (169,88) sergantieji NLPV suskirstyti į grupes: sergantieji, kuriems padidėjęs T/L ir kuriems nepadidėjęs T/L.

Rezultatai. Padidėjęs N/L nustatytas 31,8% (14/44) moterų, 58,5% (76/130) vyrų (p<0,05), o padidėjęs T/L 62,2% (23/37) plokščių ląstelių karcinomos, 39,0% (39/100) adenokarcinomos, 62,1% (18/29) didelių ląstelių karcinomos ir 12,5% (1/8) nepatikslinto NLPV atvejais (p<0,05). Padidėjusio N/L pacientams, bendras atsakas į gydymą buvo 24,4%, stabili ligos eiga buvo 41,1%, ligos progresas buvo 34,5%, o nepadidėjusio N/L, bendras atsakas į gydymą buvo 33,7%, stabili ligos eiga buvo 43,4%, ligos progresas buvo 22,9% (p>0,05). Sergančiųjų NLPV gyvenimo be ligos progresavimo trukmės mediana buvo 7,52mėn. (0,07–44,43). Pacientams, kuriems N/L yra padidėjęs, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nustatyta reikšmingai trumpesnė palyginti su tais, kuriems N/L nepadidėjęs (8,61±0,59mėn. (95% PI 7,45–9,77) vs 13,73±1,59mėn. (95% PI 10,61-16,84)) (p<0,05). Padidėjusio T/L pacientams, bendras atsakas į gydymą buvo 23,5%, stabili ligos eiga buvo 44,4%, ligos progresas buvo 32,1%, o nepadidėjusio T/L, bendras atsakas į gydymą buvo 33,7%, stabili ligos eiga buvo 40,2%, ligos progresas buvo 26,1% (p>0,05). Pacientams, kuriems T/L yra padidėjęs, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nustatyta reikšmingai trumpesnė palyginti su tais, kuriems T/L nepadidėjęs (8,24±0,65mėn. (95% PI 6,96–9,51) vs 13,91±1,54mėn. (95% PI 10,90-16,93)) (p<0,05).

Išvados. 1) Sergantiesiems NLPV padidėjęs N/L santykis dažniau nustatytas vyrams, o padidėjęs T/L santykis dažniau nustatytas esant plokščių ląstelių karcinomai bei didelių ląstelių karcinomai. 2) Sergančiųjų NLPV, kuriems padidėjęs N/L, gyvenimo laikas iki ligos progresavimo reikšmingai trumpesnis nei sergančiųjų, kurių N/L santykis nepadidėjęs, tačiau atsakas į gydymą šiose grupėse nesiskyrė. 3) Sergančiųjų NLPV, kuriems padidėjęs T/L, gyvenimo laikas iki ligos progresavimo

reikšmingai trumpesnis nei sergančiųjų, kurių T/L santykis nepadidėjęs, tačiau atsakas į gydymą šiose grupėse nesiskyrė.

Neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in patients with non-small cell lung cancer

Author Matas Meškauskas

Aim. Evaluate neutrophil to lymphocyte ratio (N/L) and platelet to lymphocyte ratio (T/L) value for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Objectives. 1) To assess pretreatment N/L and T/L relation with NSCLC patients clinical characteristics and cancer morphology. 2) To evaluate pretreatment N/L effect in patients with NSCLC on their progression free survival and response to treatment. 3) To evaluate pretreatment T/L effect in patients with NSCLC on their progression free survival and response to treatment.

Material and methods. Retrospective data analysis of 174 patients with IIIB and IV stages of NSCLC who were treated by chemotherapy and EGFR TKI in 2010-2015 was performed. Patients were divided into groups according to median value of N/L (2,84): patients with enhanced N/L and patients with not enhanced N/L. According to median value of T/L (169,88): patients with enhanced T/L and patients with not enhanced T/L.

Results. Enhanced N/L was found for 31,8% (14/44) women and 58,5% (76/130) men (p<0,05); enhanced T/L was found for 62,2% (23/37) squamous cell carcinoma, 39,0% (39/100) adenocarcinoma, 62,1% (18/29) large-cell lung carcinoma and 12,5% (1/8) unspecified NSCLC (p<0,05). Response to treatment for enhanced N/L patients was: positive response 24,4%, stable disease 41,1%, disease progression 34,5%; for not enhanced N/L patients was: positive response 33,7%, stable disease 43,4%, disease progression 22,9% (p>0,05). Median of progression free survival for NSCLC patients was 7,52 months (0,07–44,43). Enhanced N/L NSCLC patients had lower progression free survival compared to not enhanced N/L NSCLC patients (8,61±0,59 months (95% PI 7,45–9,77) vs 13,73±1,59 months (95% PI 10,61-16,84)) (p<0,05). Response to treatment for enhanced T/L patients was: positive response 23,5%, stable disease 44,4%, disease progression 32,1%; for not enhanced T/L patients was: positive response 33,7%, stable disease 40,2%, disease progression 26,1% (p>0,05). Enhanced T/L NSCLC patients had lower progression free survival compared to not enhanced T/L NSCLC patients (8,24±0,65 months (95% PI 6,96–9,51) vs 13,91±1,54 months (95% PI 10,90-16,93)) (p<0,05).

5

2.1 PADĖKA

Nuoširdžią padėką išreiškiu darbo vadovei dr. Neringai Vagulienei, kuri man skyrė daug savo laiko, davė profesionalius patarimus ir naudingus pasiūlymus, dalinosi žiniomis ir patirtimi.

Su pagarba, studentas Matas Meškauskas

2.2 INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

2.3 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Mokslinis tyrimas atliktas gavus etikos komiteto leidimą iš Lietuvos sveikatos mokslų unirsiteto Bioetikos centro, Nr. BEC-MF-301, 2015-01-09d.

3. SANTRUMPOS

EGFR – epidermio augimo veiksnio receptorius (angl. Epidermal growth factor receptor) LOPL – lėtinė obstrukcinė plaučių liga

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos mėn. – mėnesis

mln. – milijonas N – tiriamųjų skaičius

N/L – neutrofilų ir limfocitų santykis

NLPV – nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys (angl. non-small cell lung cancer – NSCLC) PI – pasikliautinasis intervalas

PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija SLPV – smulkių ląstelių plaučių vėžys T/L – trombocitų ir limfocitų santykis

7

4. SĄVOKOS

Adhezija – ląstelių gebėjimas sukibti viena prie kitos.

Angiogenezė – kraujagyslių augimas iš aplinkinių audinių į naviką.

Iersticinės plaučių ligos – tai grupė plaučių ligų, kurioms būdingas uždegiminių ląstelių pagausėjimas ir infiltracija bei jungiamojo audinio vystymasis plaučių intersticiniame audinyje.

Invazyvumas – naviko savybė plisti, peraugti ir infiltruoti aplinkinius audinius.

Išgyvenamumas – laikotarpis, kurį pacientas išgyvena nuo diagnozės nustatymo ar gydymo pradžios. Leukocitozė – baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) pagausėjimas kraujyje.

Mediana – tai požymių reikšmė, kuri dalija populiaciją ar variacinę eilutę į dvi dalis.

Metastazė – kūno vieta, kurioje iš pradinės naviko augimo vietos yra paplitusios vėžinės ląstelės. Mirtingumas – naujų mirties atvejų skaičius per tam tikrą laikotarpį.

Proliferacija – ląstelių augimas/dalijimasis.

Sergamumas – naujų ligos atvejų skaičius populiacijoje per tam tikrą laikotarpį. Trombocitozė – kraujo plokštelių (trombocitų) pagausėjimas kraujyje.

5. ĮVADAS

Viena labiausiai paplitusių ir dažniausią mirtingumą sukeliančių onkologinių ligų pasaulyje yra plaučių vėžys [1, 2]. Ši liga 2012 metais Lietuvoje buvo nustatyta 1122 vyrams ir 299 moterims, vyrų sergamumas buvo 81,5 atvejo 100 000 gyventojų, o moterų – 18,6 atvejo 100 000 gyventojų [3]. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, 85% plaučių vėžio atvejų sudaro NLPV, 15% sudaro smulkiųjų ląstelių plaučių vėžys (SLPV) [4].

Daugumai pacientų nustatomas vėlyvų stadijų plaučių vėžys, kai radikalus gydymas netinkamas ir sergančiųjų plaučių vėžiu prognozė yra bloga. Kadangi ligos simptomai pasireiškia vėlai, pacientams kreipiantis dėl plaučių vėžiui būdingų nusiskundimų, apie 80% atvejų jau nustatoma išplitusi liga, neretai ir su metastazėmis [4, 5].

Rizika susirgti plaučių vėžiu didėja rūkoriams ir pasyviai rūkantiems. Pastaruoju metu daugėja įrodymų, jog ir lėtinis neinfekcinis uždegimas turi įtakos plaučių vėžio išsivystimui [6]. Lėtinis neinfekcinis uždegimas plaučiuose ir tokios ligos, kurių patogenezės išsivystymą lemia letinis uždegimas, kaip lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL), astma, intersticinės plaučių ligos, yra rizikos veiksnys plaučių vėžio išsivystimui [7].

Lėtinio uždegimo, infekcijos bei nuolatinio dirginimo vietose išsivysto didelė dalis navikų. Naviko aplinka glaudžiai susijusi su uždegiminėmis ląstelėmis ir jų dalyvavimas yra svarbus veiksnys piktybinio proceso aktyvumui. Navikinės ląstelės bendradarbiauja su organizmo imuninės sistemos signalinėmis molekulėmis, tokiomis kaip selektinai, chemokinai, bei jų receptoriais, o tai padidina naviko invazyvumą, migraciją ir metastazes. Lėtinio uždegimo aplinkoje reikšmingi ir trombocitai, kurie išskirdami keletą augimo veiksnių, tokių kaip trombocitų 4 veiksnys, trombospondinas bei trombocitų išskirtas augimo veiksnys stimuliuoja piktybinį procesą. Įrodyta, jog šie veiksniai turi įtakos navikinių ląstelių plitimui krauju, naviko invazyvumui, angiogenezei ir yra svarbūs vėžio progresavimui. Pastarųjų metų mokslinėje literatūroje pateikiami duomenys apie N/L bei T/L reikšmę, kaip lėtinio uždegimo žymenis, sergant įvairiomis onkologinėmis ligomis. Literatūros duomenys nurodo, kad prieš gydymą paimtame periferiniame kraujyje padidėjęs N/L bei T/L siejamas su blogesniu išgyvenimo ar laiko iki ligos progresavimo laikotarpiu [8].

9

6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINAI

Darbo tikslas

Nustatyti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu neutrofilų ir limfocitų bei trombocitų ir limfocitų santykių reikšmę gydymo eigai.

Darbo uždaviniai

1. Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu neutrofilų ir limfocitų bei trombocitų ir limfocitų santykių ir pacientų klinikinių charakteristikų bei vėžio morfologinių išraiškų.

2. Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu neutrofilų ir limfocitų santykio bei ligos eigos išraiškų.

3. Įvertinti sąsajas tarp sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu trombocitų ir limfocitų santykio bei ligos eigos išraiškų.

7. LITERATŪROS APŽVALGA

7.1 Plaučių vėžys

Plaučių vėžys yra viena dažniausių onkologinių ligų pasaulyje. 2008 metais 20 pasaulio regionų nustatyta 12,7 milijonų naujų vėžio atvejų. Iš jų didžiausią dalį sudaro plaučių vėžys (1,61 mln. atvejų, 12,7%), krūties vėžys (1,38 mln. atvejų, 10,9%) bei kolorektalinis vėžys (1,23 mln. atvejų, 9,7%). Plaučių vėžys yra ir dažniausia mirties priežastis iš visų onkologinių ligų (1,38 mln., 18,2% visų vėžio sukeltų mirčių atvejų), po jo seka skrandžio vėžys (738000 mirtys, 9,7%) ir kepenų vėžys (696000 mirtys, 9.2%) [9]. Plaučių vėžys 2012 metais Lietuvoje buvo nustatytas 1122 vyrams ir 299 moterims, vyrų sergamumas buvo 81,5 atvejo 100 000 gyventojų, o moterų – 18,6 atvejo 100 000 gyventojų. Kaip ir visame pasaulyje, Lietuvoje plaučių vėžys taip pat yra pirmaujanti mirties priežastis iš visų onkologinių ligų, 2012 metais sukėlusi 1365 mirtis (17% visų vėžio sukeltų mirties atvejų). Tai yra didžiausią mirtingumą vyrams sukelianti onkologinė liga Lietuvoje. 2012 metais plaučių vežys sukelė 1107 mirtis (24% visų vyrų vėžio sukeltų mirties atvejų) ir ketvirta dažniausiai mirtį sukelianti onkologinė liga moterims (258 mirtys, 7% visų moterų vėžio sukeltų mirties atvejų) [3].

2004 metais Pasaulinė Sveikatos Organizacija (PSO) nustatė standartinę plaučių vėžio klasifikaciją. Morfologiškai ši liga skirstoma į keturis pagrindinius histologinius tipus: plokščiųjų ląstelių karcinoma, adenokarcinoma ir didelių ląstelių karcinoma, kurios sudaro grupę vadinamą NLPV, ir smulkiųjų ląstelių karcinoma, kuri sudaro grupę vadinamą SLPV [10]. Sergamumas NLPV yra gerokai didesnis nei SLPV ir sudaro apie 85% visų plaučių vėžio atvejų, be to, pastarųjų metų duomenimis šis skaičius vis didėja [11]. Šiaurės Amerikoje atliktų epidemiologinių tyrimų duome-nimis, apie 15% plaučių vėžio atvejų sudaro SLPV [12]. Kadangi ligos simptomai pasireiškia vėlai, pacientams kreipiantis dėl plaučių vėžiui būdingų nusiskundimų, apie 80% atvejų diagnozavus NLPV, diagnozės metu nustatoma išplitusi ligos forma ir metastazės [4, 5]. Apytiksliai 45% atvejų NLPV sudaro plokščiųjų ląstelių plaučių vėžys, 45% adenokarcinoma ir 10% didelių ląstelių plaučių vėžys [13]. Tačiau pastaruoju metu plaučių vėžio adenokarcinomos histologinis tipas tapo dažnesnis nei plokščialąstelinė karcinoma tiek tarp vyriškosios, tiek tarp moteriškosios lyties pacientų [14].

NLPV ir SLPV išplitimą apibūdina TNM klasifikacija. Tai yra viena pagrindinių onkologijoje naudojamų sistemų, kuria aprašomas piktybinio naviko išplitimas ir nustatoma stadija, kuri yra esminis kriterijus parenkant gydymo taktiką. T reiškia patį naviką (angl. tumor), N – limfinius mazgus (angl.

11 Rizika susirgti plaučių vėžiu didėja rūkoriams ir pasyviai rūkantiems [6]. Apie 70% sergančiųjų NLPV ir 90% sergančiųju SLPV sudaro rūkantys pacientai, nors kartais plaučių vėžys išsivysto ir nerūkantiems [17]. Rizika susirgti plaučių vėžiu priklauso nuo surūkomų cigarečių kiekio, amžiaus, kada pradėta rūkyti, rūkymo trukmės, cigarečių rūšies, dūmų įkvėpimo gylio. Vyrai surūkantys > 20 cigarečių per dieną turi 23 kartus, o moterys 13 kartų didesnę tikimybę numirti nuo plaučių vėžio nei nerukantys asmenys [18]. Metus rūkyti, rizika susirgti plaučių vėžiu ženkliau sumažėja tik po 5 metų, tačiau ji mažėja ir toliau ilgėjant nerūkymo laikotarpiui. Po 5 metų nerūkymo rizika numirti nuo plaučių vėžio sumažėja 21%, deja, net ir praėjus keliems dešimtmečiams lieka didesnė nei nerūkančiųjų [19].

Vis dėlto, net ir nerūkantiems yra gana didelė grėsmė susirgti plaučių vėžiu, jei yra veikiami tokių cheminių medžiagų kaip radono dujos, asbestas, berilis, kadmis, anglies dujos, nikelis bei užterštame ore esančių cheminių medžiagų [20]. Dažnai padidintą kontaktą su įvairiais cheminiais junginiais turi tam tikrų pramonės sričių profesijų atstovai [21]. Be išorinių rizikos veiksnių, susirgimo riziką didina ir tam tikri vidiniai rizikos veiksniai. Sergant LOPL, astma ar intersticinėmis plaučių ligomis taip pat didėja tikimybė susirgti plaučių vėžiu [7]. Be to, nemažai tyrimų įrodo, jog yra didesnė rizika susirgti plaučių vėžiu, jei bent vienas pirmos eilės giminaitis serga šia onkologine liga [8].

7.2 Plaučių vėžys ir lėtinis neinfekcinis uždegimas bei trombocitozė

Pastaruoju metu daugėja įrodymų, jog lėtinis neinfekcinis uždegimas turi įtakos plaučių vėžio išsivystimui [6]. Pastebėtas ryšys tarp uždegimo ir vėžio progresavimo (plitimo), nustatyta, jog daug navikų atsiranda infekcijos, lėtinio dirginimo ir uždegimo vietoje [22]. Teigiama, kad naviko aplinka glaudžiai susijusi su uždegiminėmis ląstelėmis ir jų dalyvavimas yra svarbus veiksnys piktybinio proceso aktyvumui [8]. Be to, pastebėta, kad navikinės ląstelės bendradarbiauja su organizmo imuninės sistemos signalinėmis molekulėmis, tokiomis kaip selektinai, chemokinai, bei jų receptoriais, o tai padidina naviko invazyvumą, migraciją ir metastazes [22]. Tyrimų duomenimis, lėtinis neinfekcinis uždegimas siejamas ne tik su plaučių vėžiu, bet su įvairios lokalizacijos onkologinėmis ligomis. Daug lėtinių ligų, sukeliančių uždegimą, turi įtakos vėžio rizikai, pavyzdžiui, H. pylori infekcija didina skandžio tikimybę, uždegiminės žarnų ligos storios žarnos vėžio, o astma (niekada nerūkiusiems asmenims) bei LOPL (rūkantiems) plaučių vėžio išsivystymą [7, 23, 24, 25]. Lėtinio neinfekcinio uždegimo metu organizme padaugėja uždegiminių kraujo ląstelių bei jų gaminamų uždegimo tarpininkų, tokių kaip citokinai bei chemokinai, taip pat kinta ir proteazių kiekis ir aktyvumas, o tai nulemia organizmo pokyčius, didinančius jautrumą onkologiniam procesui [7, 22, 24, 26]. Nepriklausomai nuo lėtinio uždegimo kilmės, jis turi naviko augimą skatinantį poveikį. Jis padeda sustiprinti navikinių ląstelių atsparumą, skatina angiogenezę bei metastazavimą, be to, uždegimas keičia įgimtą imunitetą ir jo humoralinį atsaką, trikdo chemoterapinių preparatų poveikį [24]. Be to,

kaip atsakas į padidėjusią uždegimo mediatorių citokinų bei chemokinų koncentraciją pastebimas ir uždegiminių kraujo ląstelių neutrofilų bei monocitų koncentracijos padidėjimas periferiniame kraujyje [8].

Kraujyje yra dvi grupės ląstelių, kurios dalyvauja uždegiminio atsako procese – tai granuliocitai (neutrofilai, eozinofilai, makrofagai) ir agranuliocitai (limfocitai) [27]. Sergant NLPV organizme dažnai padaugėja uždegiminių ląstelių, kurių svarbiausios neutrofilai ir makrofagai [28]. Neutrofilų pokyčiai organizme esant neinfekciniam lėtiniam uždegimui skatina plaučių vėžio atsiradimą ir progresą [29]. Uždegimo metu neutrofilai atlieka fagocitų funkciją bei išskiria biologiškai aktyvias medžiagas, kurios dalyvauja imuninio atsako bei patologiniuose procesuose [30, 31, 32]. Tyrimų, nagrinėjančių plaučių vėžio ir lėtinio neinfekcinio uždegimo sąsajas, metu nustatyta, jog sergantiems NLPV neutrofilų bei jų išskiriamų biologiškai aktyvių medžiagų kiekis vienu metu padidėja ir plaučių audinyje ir periferiniame kraujyje [33]. Be to, atliekant bandymus in vitro pastebėta, kad esant tiesioginiam neutrofilų ir NLPV ląstelių kontaktui išskiriamos biologiškai aktyvios medžiagos, kurios skatina naviko augimą [34]. Taigi, nors ir pastebima uždegimo įtaka vėžio progresui, tačiau jos mechanizmas nėra pilnai išstudijuotas. Kaip jau minėta, navikinės ląstelės veikia kartu su uždegimo mediatoriais citokinais ir chemokinais, kurie skatina uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilai, migraciją į naviko augimo zoną. Neutrofilai uždegimo vietoje išskiria reaktyvius deguonies radikalus, naviko nekrozės veiksnį (TNF-α) bei interleukinus, o šie sukuria palankią terpę naviko augimui bei angiogenezei, sutrikdo jo genomo stabilumą [8].

N/L plačiai tyrinėjamas kaip lėtinio uždegimo žymuo sergant įvairiomis lėtinėmis neinfekcinėmis ligomis, taip pat ir vėžiu. Pastarųjų metų tyrimai rodo, kad prieš gydymą paimtame periferiniame kraujyje padidėjęs N/L siejamas su blogesniu išgyvenimo ar laiko iki ligos progresavimo laikotarpiu. Unal su bendraautoriais nustatė, kad padidėjęs N/L (>3,44) periferiniame kraujyje pacientams, kurie serga NLPV, lėmė blogesnę prognozę [8]. Shaverdian ir bendraautoriai ištyrę 118 išplitusių NLPV sergančių pacientų nustatė, jog vidutinė išgyvenimo trukmė esant padidėjusiam N/L periferiniame kraujyje yra statistiškai reikšmingai trumpesnė nei tais atvejais, kai šis santykis yra nepadidėjęs [33]. Zhao su bendraautoriais atliko meta-analizę, kurioje buvo įvertinti 7054 pacientai, sergantys NLPV. Įvertinus jų N/L, nustatyta, jog šis rodiklis statistiškai reikšmingas plaučių vėžio prognozei ir koreliuoja su išgyvenamumo bei laiko iki ligos progresavimo laikotarpiu [35]. Sarraf ir bendraautorių teigimu, N/L padidėjimas su blogesne prognoze siejamas esant ne tik išplitusiam NLPV, bet ir esant ankstyvesnių stadijų NLPV [36].

13 plitimui krauju, naviko invazyvumui bei angiogenezei, todėl yra labai svarbūs vėžio progresavimui [8]. Trombocitai dalyvauja kraujo krešėjime, kaip pirminis atsakas – pirminė hemostazė. Jie prilimpa prie sužalotų kraujagyslių sienelių, o, be to, ir patys tarpusavyje gali sulipti [37]. Be dalyvavimo kręšėjimo procesuose, trombocitai dalyvauja ir daugelyje patofiziologinių organizmo reakcijų, pavyzdžiui, uždegime, aterogenezėje, naviko augime ir metastazavime [38]. Anot Talabot-Ayer ir bendraautorių, organizme esant uždegimui daugėja uždegimo mediatorių, o kartu gali atsirasti anemija ir trombocitozė, taigi galima teigti, jog lėtiniam neinfekciniam uždegimui būdingas ne tik neutrofilų bet ir trombocitų kiekio padidėjimas periferiniame kraujyje [39].

Taigi, trombocitozė kartu su lėtiniu neinfekciniu uždegimu dažnai stebima ir NLPV sergantiems asmenims. Zhang ir bendraautorių teigimu, atlikus tyrimą, kuriame dalyvavo 308 pacientai sergantys plaučių adenokarcinoma, pastebėta, jog esant trombocitozei periferiniame kraujyje pacientų vidutinis išgyvenimo laikotarpis buvo trumpesnis, o metastazių dažnumas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei tų, kurių trombocitų kiekis kraujyje buvo normalus [40]. Baburao su bendraautoriais ištyrę asmenis, sergančius sergančius plaučių vėžiu, kurių amžius pasiskirstęs tarp 40 ir 90 metų, pastebėjo, jog tolimųjų metastazių buvo rasta 53,1% pacientų, o iš jų net 14,5% pacientų kraujyje buvo padidėjęs trombocitų kiekis, be to, 36,4% asmenų buvo stebima leukocitozė, taigi neutrofilų ir trombocitų kiekio padidėjimas gali būti vienu metu [41].

Kaip ir N/L, pastarųjų metų tyrimuose nagrinėjamas ir T/L. Šis rodiklis taip pat svarbus lėtinio neinfekcinio uždegimo žymuo, kurio įtaka išgyvenimui bei ligos progresavimui tyrinėjama sergantiems ne tik NLPV, bet ir kitų lokalizacijų onkologinėmis ligomis. Unal su bendraautoriais teigia, jog prieš pradedant NLPV gydymą chemoterapija paimtame periferiniame kraujyje nustačius padidėjusį T/L (>194), pacientų išgyvenimo laikotarpis, laikas iki progresavimo bei atsakas į gydymą chemoterapija buvo prastesni [8]. Kad T/L gali būti svarbus prognostinis rodiklis sergant NLPV, teigia ir Zhang su bendraautoriais. Atlikę 2889 pacientų, sergančių NLPV, duomenų meta-analizę, tyrėjai nustatė, jog esant padidėjusiam T/L, pacientų išgyvenamumo laikotarpis po gydymo chemoterapija buvo statistiškai reikšmingai trumpesnis nei tų, kurių T/L nebuvo padidėjęs. Meta-analizės rezultatai rodo, jog šis rodiklis parodo prastą plaučių vėžio prognozę, tačiau duomenų patvirtinimui reikalingi tyrimai su didesne tiriamųjų kohorta [42]. Zhao ir bendraautorių atliktoje meta-analizėje, apėmusioje 13 tyrimų su 3720 pacientais sergančiais NLPV, pastebėta, jog esant padidėjusiam T/L prastesnė plaučių vėžio prognozė ir išgyvenamumo laikotarpis nustatytas ne tik asmenims, kurie serga išplitusiu plaučių vėžiu ir jiems taikomas gydymas chemoterapija, bet ir tiems, kuriems taikytas radikalus chirurginis gydymas, tačiau šis rodiklis nebuvo susijęs su išgyvenamumo laikotarpiu sergantiems SLPV [43].

8. METODIKA

Gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą (protokolo Nr. BEC-MF-301) atlikta retrospektyvinė 174 (44 moterys ir 130 vyrų) sergančiųjų NLPV, kuriems 2010-2015 metais LSMUL KK chemoterapijos dienos stacionare skirta chemoterapija platinos preparatų pagrindu ar gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriais, duomenų analizė.

Į tyrimą įtraukti vyrai ir moterys nuo 18 metų amžiaus, sergantys lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu (IIIB ir IV stadijos) NLPV. Siekiant išvengti šalutinių veiksnių įtakos tyrimo rezultatams, į tyrimą neįtraukti asmenys sergantys kitomis kvėpavimo takų ligomis (LOPL, astma, autoimuninėmis ligomis, tuberkulioze), mėnesį prieš tyrimą sirgę ar tyrimo metu sergantys plaučių uždegimu ar kitomis infekcinėmis ligomis, pacientai, kuriems skirti gliukokortikosteroidai ar kiti imunosupresiniai vaistai, asmenys sergantys kita onkologine liga.

Plaučių vėžys verifikuotas pagal PSO plaučių navikų klasifikaciją, o jo išplitimas įvertintas pagal tarptautinę TNM klasifikaciją ir stadiją.

Pacientai padalyti į grupes remiantis periferinio kraujo tyrimo, kuris paimtas prieš pradedant gydymą, nustatytomis N/L ir T/L medianomis. Atsižvelgiant į N/L medianą (2,84) sergantieji NLPV suskirstyti į grupes: sergantieji, kuriems padidėjęs N/L ir kuriems nepadidėjęs N/L. Atsižvelgiant į T/L medianą (169,88) sergantieji NLPV suskirstyti į grupes: sergantieji, kuriems padidėjęs T/L ir kuriems nepadidėjęs T/L.

Pacientai taip pat suskirstyti į grupes atsižvelgiant į jų rūkymo įpročius: rūkantys (reguliariai rūkantys šiuo metu ar nerūkantys mažiau nei 24mėn.), metę rūkyti (rūkę seniau, tačiau daugiau kaip 24mėn. nerūkantys asmenys), nerūkantys (niekada nerūkę pacientai).

Duomenų statistinei analizei atlikti naudota statistinė programa SPSS 22.0 for Windows. Tiriamiesiems požymiams buvo taikomos šios aprašomosios statistikos charakteristikos: vidurkis (χ), mediana. Kokybinių požymių nepriklausomumui ar homogeniškumui tikrinti taikytas chi kvadrato (χ2) kriterijus. Laiko be ligos progresavimo trukmei vertinti naudotas Kaplan-Meier metodas, skirtumui tarp grupių įvertinti – Log-rank testas. Tikrinant hipotezes skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu, jei p<0,05.

15

9. REZULTATAI

Tiriamųjų amžiaus mediana 64,0 metai (34; 80). 147 (84,5%) pacientam skirtas gydymas chemoterapija platinos preparatų pagrindu, 27 (15,5%) pacientam skirti EGFR TKI.

1 lentelė. N/L priklausomai nuo sergančiųjų NLPV charakteristikų. N/L p: Nepadidėjęs Padidėjęs N N % N N % Lytis vyras 54 41.5% 76 58.5% <0,05 moteris 30 68.2% 14 31.8% Rūkymas rūko 57 48.7% 60 51.3% >0,05 metė 10 35.7% 18 64.3% nerūko 17 58.6% 12 41.4%

Histologija plokščių ląstelių 14 37.8% 23 62.2% >0,05

adenokarcinoma 52 52.0% 48 48.0%

didelių ląstelių 15 51.7% 14 48.3%

nepatikslintas NLPV 3 37.5% 5 62.5%

Padidėjęs N/L nustatytas 51,7% (90/174) pacientams: 31,8% (14/44) moterų, 58,5% (76/130) vyrų (p<0,05); 51,3% (60/117) rūkorių, 64,3% (18/28) buvusių rūkorių, 41,4% (12/29) nerūkančiųjų (p>0,05); 62,2% (23/37) plokščių ląstelių karcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui, 48,0% (48/100) adenokarcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui, 48,3% (14/29) didelių ląstelių karcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui ir 62,5% (5/8) nepatikslintam NLPV (p>0,05).

2 lentelė. T/L priklausomai nuo sergančiųjų NLPV charakteristikų. T/L p: Nepadidėjęs Padidėjęs N N % N N % Lytis vyras 70 53.8% 60 46.2% >0,05 moteris 23 52.3% 21 47.7% Rūkymas rūko 65 55.6% 52 44.4% >0,05 metė 13 46.4% 15 53.6% nerūko 15 51.7% 14 48.3%

Histologija plokščių ląstelių 14 37.8% 23 62.2% <0,05

adenokarcinoma 61 61.0% 39 39.0%

didelių ląstelių 11 37.9% 18 62.1%

Padidėjęs T/L nustatytas 47,7% moterų (21/44), 46,2% (60/130) vyrų (p>0,05); 44,4% (52/117) rūkorių, 53,6% (15/28) buvusių rūkorių, 48,3% (14/29) nerūkančiųjų (p>0,05); 62,2% (23/37) plokščių ląstelių karcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui, 39,0% (39/100) adenokarcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui, 62,1% (18/29) didelių ląstelių karcinomos plaučių vėžio histologiniam tipui ir 12,5% (1/8) nepatikslintam NLPV (p<0,05).

Pav. 1 Sergančiųjų NLPV atsakas į gydymą.

Sergantiesiems NLPV, kuriems nustatytas padidėjęs N/L, bendras atsakas į gydymą buvo 24,4%, stabili ligos eiga buvo 41,1%, ligos progresas buvo 34,5%, o sergantiesiems NLPV, kuriems nustatytas nepadidėjęs N/L, bendras atsakas į gydymą buvo 33,7%, stabili ligos eiga buvo 43,4%, ligos progresas buvo 22,9% (p>0,05).

Sergančiųjų NLPV gyvenimo be ligos progresavimo trukmės mediana buvo 7,52 mėn. (0,07– 44,43). Sergantiesiems NLPV, kuriems N/L yra padidėjęs, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nustatyta reikšmingai trumpesnė palyginti su sergančiaisiais NLPV, kuriems N/L nepadidėjęs (8,61 ± 0,59 mėn. (95% PI 7,45 – 9,77) vs 13,73 ± 1,59 mėn. (95% PI 10,61 - 16,84)) (p<0,05).

17 Pav. 2 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier tiriamosiose grupėse. *p<0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs N/L.

Pacientų, kuriems skirta chemoterapija platinos preparatų pagrindu, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės mediana buvo 7,17 mėn. (0,07–25,93); EGFR TKI gydomų pacientų gyvenimo be ligos progresavimo trukmės mediana buvo 11,17 mėn. (1,33–44,43). Sergantiesiems NLPV, chemoterapija platinos preparatų pagrindu gydomiems pacientams, kuriems N/L yra padidėjęs, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nustatyta reikšmingai trumpesnė palyginti su sergančiaisiais NLPV, kuriems N/L nepadidėjęs (8,32 ± 0,60 mėn. (95% PI 7,14 – 9,50) vs 10,69 ± 0,98 mėn. (95% PI 8,77 - 12,60)) (p<0,05). Tačiau pacientams, kuriems rastas padidėjęs N/L, gydomiems EGFR TKI trumpesnė gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nebuvo statistiškai reikšminga (10,05 ± 1,95 mėn. (95% PI 6,23 – 13,87) vs 18,98 ± 3,68 mėn. (95% PI 11,77 -26,19)) (p>0,05).

Pav. 3 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier padidėjusio N/L chemoterapija gydomų pacientų grupėse. *p<0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs N/L.

Pav. 4 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier padidėjusio N/L EGFR TKI gydomų pacientų grupėse. *p>0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs N/L.

Pav. 5 Sergančiųjų NLPV atsakas į gydymą.

Sergantiesiems NLPV, kuriems nustatytas padidėjęs T/L, bendras atsakas į gydymą buvo 23,5%, stabili ligos eiga buvo 44,4%, ligos progresas buvo 32,1%, o sergantiesiems NLPV, kuriems nustatytas nepadidėjęs T/L, bendras atsakas į gydymą buvo 33,7%, stabili ligos eiga buvo 40,2%, ligos progresas buvo 26,1% (p>0,05).

19 Pav. 6 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier tiriamosiose grupėse. *p<0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs T/L.

Sergantiesiems NLPV chemoterapija platinos preparatų pagrindu gydomiems pacientams, kuriems T/L yra padidėjęs, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė nustatyta reikšmingai trumpesnė palyginti su sergančiaisiais NLPV, kuriems T/L nepadidėjęs (8,15 ± 0,68 mėn. (95% PI 6,81 – 9,49) vs 10,82 ± 0,90 mėn. (95% PI 9,05-12,59)) (p<0,05). Tačiau pacientams, kuriems rastas padidėjęs T/L, gydomiems EGFR TKI, nors ir pastebėta trumpesnė gyvenimo be ligos progresavimo trukmė, tačiau ji nebuvo statistiškai reikšminga (9,47 ± 2,31 mėn. (95% PI 4,94 – 13,99) vs 17,60 ± 3,40 mėn. (95% PI 10,94 - 24,25)) (p>0,05).

Pav. 7 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier padidėjusio T/L chemoterapija gydomų pacientų grupėse. *p<0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs T/L.

Pav. 8 Gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės palyginimas pagal Kaplan-Meier padidėjusio T/L EGFR TKI gydomų pacientų grupėse. *p>0,05 vs pacientai, kuriems nepadidėjęs T/L.

21

10. REZULTATŲ APTARIMAS

Sarraf ir bendraautoriai siekdami įvertinti N/L vertę NLPV sergančių pacientų gydymo eigai atliko tyrimą, sekdami 178 pacientų, kuriems atlikta plaučių rezekcija dėl plaučių vėžio, būklę po operacijos. 1 metus po operacijos išgyveno 83%, 2 metus 54% pacientų, o tiriant juos pastebėta, jog didesnis N/L nustatomas aukštesne plaučių vėžio stadija sergantiems asmenims [36]. Sim taip pat siekė įvertinti N/L prognostinę vertę NLPV sergantiems pacientams. Kartu su bendraautoriais jis atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 250 NLPV sergančių asmenų, 85 iš jų buvo gydyti EGFR TKI, o 165 buvo skirta chemoterapija. Buvo nustatytas reikšmingai trumpesnis laikas iki ligos progresavimo chemoterapija gydomų pacientų grupei (santykinė rizika 1,88, 95% PI 1,32-2,69, p=0,001), o EGFR TKI gydomiems pacientams trumpesnis laikas iki ligos progresavimo nebuvo statistiškai reikšmingas (santykinė rizika 1,24, 95% PI 0,69-2,22, p=0,469) [44]. Mūsų atlikto 174 sergančiųjų NLPV, kuriems 2010-2015 metais LSMUL KK chemoterapijos dienos stacionare skirta chemoterapija platinos preparatų pagrindu bei EGFR TKI, tyrimo metu taip pat pastebėta, jog chemoterapija gydomų pacientų grupės laikas iki ligos progresavimo buvo reikšmingai trumpesnis, o EGFR TKI gydomų pacientų reikšmingai trumpesnio laiko iki ligos progresavimo nepastebėta. Berardi ir kolegos vertino 401 pacientų, sergančių išplitusiu ar metastazavusiu NLPV, N/L ir jo prognostinę vertę gydymo eigai. Šio tyrimo metu, taip pat tirti chemoterapija ir EGFR TKI gydomi asmenys, tačiau jie neskirstyti į grupes atsižvelgiant į gydymą. Tyrimo metu nustatyta, jog padidėjusį N/L turintiems vidutinio išgyvenamumo laikotarpis reikšmingai trumpesnis, nei tų, kurių N/L nepadidėjęs (10,8mėn. ir 19,4mėn., p=0,001). Analogiška situacija nustatyta ir vertinant laiko iki ligos progresavimo medianą (padidėjusį N/L turintiems 3,6mėn., nepadidėjusį N/L turintiems 5,6mėn., p=0,012) [45]. Mūsų duomenimis, vertinant visų pacientų laiką iki ligos progresavimo, taip pat nustatyta, jog jis reikšmingai trumpesnis padidėjusį N/L turintiems, palyginus juos su nepadidėjusį N/L turinčiais pacientais. Zhao ir bendraautoriai, siekdami įvertinti N/L kaip prastos prognozės rodiklį NLPV sergantiems pacientams, atliko meta-analizę, kurioje dalyvavo 7054 sergančiųjų. Jos metu nustatytas statistiškai reikšmingas trumpesnis vidutinis išgyvenamumas (santykinė rizika 1,51; 95% PI, 1,33-1,71; p<0,001) bei laikas iki ligos progresavimo (santykinė rizika 1,33; 95% PI, 1,07-1,67; p=0,012) padidėjusi N/L turintiems pacientams, palyginus juos su nepadidėjusio N/L pacientais [35].

Zhang ir bendraautoriai atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 308 pacientai sergantys histologiškai patvirtinta adenokarcinoma, 82 iš jų buvo nustatyta trombocitozė. Pastebėta, jog esant trombocitozei periferiniame kraujyje pacientų vidutinis išgyvenimo laikotarpis buvo trumpesnis, o kaulų metastazių dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei tų, kurių trombocitų kiekis kraujyje buvo normalus (esant trombocitozei 61,0% pacientų, esant normaliam trombocitų kiekiui 38,9%, p<0,05) [40]. Baburao ir bendraautoriai atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 96 asmenys su neseniai diagnozuotu NLPV.

Tiriamųjų amžius pasiskirstęs tarp 40 ir 90 metų, tačiau didžiąją dalį sudarė 61 – 80 metų amžiaus asmenys. Tyrimo rezultatai parodė, jog tolimųjų metastazių buvo rasta 53,1% pacientų, iš jų net 14,5% pacientų kraujyje buvo padidėjęs trombocitų kiekis, be to, 36,4% asmenų buvo stebima leukocitozė, taigi neutrofilų ir trombocitų kiekio padidėjimas gali būti vienu metu [41]. Mūsų tyrimo metu tirti tik sergantys lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu NLPV, tačiau dižiajai daliai iš jų kraujyje taip pat nustatyta trombocitozė ir/ar leukocitozė.

Unal su bendraautoriais, tyrė 94 pacientus sergančius nemetastazavusiu NLPV, įvertinę prieš gydymą chemoterapija paimtą periferinį kraują, pacientus pagal N/L ir T/L suskirstė į grupes: N/L padidėjęs (≥3,44), N/L nepadidėjęs (<3,44), T/L padidėjęs (≥194), T/L nepadidėjęs (<194). Tyrimo rezultatais nustatyta, jog T/L reikšmingai susijęs su vidutiniu išgyvenamumu (vidutinis santykis 1,87, PI: 1,20-2,91, p=0,006) bei atsaku į gydymą chemoterapija (vidutinis santykis 1,80, PI: 1,14-2,81, p=0,012), o N/L reikšmingai susijęs su gyvenimo be ligos progresavimo laiku (vidutinis santykis 1,81, PI: 1,16-2,82, p=0,009) ir atsaku į gydymą (vidutinis santykis 2,30, PI: 1,45-3,66, p=0,001). Autorių teigimu N/L ir T/L galėtų būti NLPV sergančiųjų prastos prognozės rodiklis vertinant vidutinį išgyvenamumą, laiką be ligos progresavimo ir atsaką į gydymą [8]. T/L vertę kaip prognostinį rodiklį sergant NLPV, tyrinėjo ir Zhang su bendraautoriais. Atlikus 2889 pacientų, sergančių NLPV, duomenų meta-analizę, nustatyta, jog esant padidėjusiam T/L, pacientų išgyvenamumo laikotarpis po gydymo chemoterapija buvo statistiškai reikšmingai trumpesnis nei tų, kurių T/L nepadidėjęs (santykinė rizika 1,492, 95% PI: 1,231-1,807, p<0,001) [42]. Zhao ir bendraautorių atliktoje meta-analizėje, apėmusioje 13 tyrimų su 5314 pacientais sergančiais plaučių vėžiu, pastebėta, jog esant padidėjusiam T/L prieš gydymą chemoterapija vėliau nustatoma prastesnė plaučio vėžio prognozė ir trumpesnis išgyvenamumo laikotarpis (santykinė rizika 1,526, 95% PI: 1,268-1,836, p<0,001). Prastenis išgyvenamumo laikotarpis nustatomas ir tiems, kuriems taikytas radikalus chirurginis gydymas (santykinė rizika 1,884, 95% PI: 1,308-2,714, p<0,001), tačiau šis rodiklis nebuvo susijęs su išgyvenamumo laikotarpiu sergantiems SLPV (santykinė rizika 1,117, 95% PI: 0,796-1,569, p>0,05) [43]. Kos ir bendraautoriai atrinkę 145 pacientus, sergančius NLPV, kurių amžiaus mediana buvo 57 metai (nuo 26 iki 83) ir suskirstę juos į dvi grupes pagal T/L rodiklį periferiniame kraujyje paimtame prieš chirurginį ar gydymą chemoterapija (<198,2 - santykis nepadidėjes ir ≥198,2 - santykis padidėjęs), nustatė, jog esant nepadidėjusiam santykiui išgyvenamumo laikotarpio mediana buvo 34,0mėn. (95% PI: 14,7-53,3, p<0,0001), o esant padidėjusiam santykiui ji buvo tik 11,0mėn. (95% PI: 5,6-16,3, p<0,0001) [46]. Mūsų tyrimo metu taip pat pastebėta, jog esant padidėjusiam T/L laikas iki ligos progresavimo yra

23

11. IŠVADOS

1) Sergantiesiems NLPV padidėjęs N/L santykis dažniau nustatytas vyrams, o padidėjęs T/L santykis dažniau nustatytas esant plokščių ląstelių karcinomai bei didelių ląstelių karcinomai.

2) Sergančiųjų NLPV, kuriems padidėjęs N/L, gyvenimo laikas iki ligos progresavimo reikšmingai trumpesnis nei sergančiųjų, kurių N/L santykis nepadidėjęs, tačiau atsakas į gydymą šiose grupėse nesiskyrė.

3) Sergančiųjų NLPV, kuriems padidėjęs T/L, gyvenimo laikas iki ligos progresavimo reikšmingai trumpesnis nei sergančiųjų, kurių T/L santykis nepadidėjęs, tačiau atsakas į gydymą šiose grupėse nesiskyrė.

12. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A: Cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians 2012, 62(1):10-29.

2. Takahashi Y, Kawamura M, Hato T, Harada M, Matsutani N, Horio H: Neutrophil–Lymphocyte Ratio as a Prognostic Marker for Lung Adenocarcinoma After Complete Resection, 2016. World J Surg, 2016, 365.

3. Lietuvos Vėžio registras. Prieiga per internetą:http://www.nvi.lt/index.php?1014526156

4.Yang P, Allen MS, Aubry MC, Wampfler JA, Marks RS, Edell ES, Thibodeau S, Adjei AA, Jett J, Deschamps C: Clinical features of 5,628 primary lung cancer patients: experience at Mayo Clinic from 1997 to 2003. Chest 2005, 128(1):452-62.

5. Thippeswamy R, NoronhaV, Krishna V, Joshi A, Bal MM, PurandareN et al.: Stage IV lung cancer: Is cure possible?, 2013. IndianJMedPaediatrOncol 2013, 122.

6. Pope AC 3rd,Burnett RT, Turner MC, Cohen A, Krewski D, Jerrett M et al.: Lung Cancer and Cardiovascular Disease Mortality Associated with Ambient Air Pollution and Cigarette Smoke: Shape of the Exposure–Response Relationships, 2011. Environ Health Perspect, 2011: 1616.

7. Brenner DR, Boffetta P, Duell EJ, Bickeboller H, Rosenberger A, McCormack V, Muscat JE, Yang P, Wichmann HE, Brueske-Hohlfeld I et al: Previous lung diseases and lung cancer risk: a pooled analysis from the international lung cancer consortium. American journal of epidemiology 2012, 176(7):573-585.

8. Unal D, Eroglu C, Kurtul N, Oguz A, Tasdemir A: Are neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte rates in patients with non-small cell lung cancer associated with treatment response and prognosis? Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(9):5237-42.

9. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. International journal of cancer Journal international du cancer 2010, 127(12):2893-2917

10. Petersen I: The morphological and molecular diagnosis of lung cancer, 2011. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(31–32): 525–31.

11. Navada S, Lai P, Schwartz AG, Kalemkerian GP: Temporal trends in small cell lung cancer: analysis of the national Surveillance Epidemiology and End-Results (SEER) database [abstract 7082],

25 14. Wahbah M, Boroumand N, Castro C, El-Zeky F, Eltorky M: Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases. Annals of diagnostic pathology 2007, 11(2):89-96.

15. Goldstraw P: New TNM classification: achievements and hurdles, 2013. Transl Lung Cancer Res, 2013:264-72.

16. Brambilla E, Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y: The new World Health Organization classification of lung tumours. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology, 2001:1059-1068.

17. Mucchietto V, Crespi A, Fasoli F, Clementi F, Gotti C: Neuronal aceycholine nicotinic receptors as new targets for lung cancer treatment, 2016. Curr Pharm Des, 2016 Feb 3. [Epub ahead of print] 18. Schane RE, Ling PM, Glantz SA: Health Effects of Light and Intermittent Smoking: A Review, 2010. Circulation, 2010: 1518-1522.

19. Kenfield SA, Stampfer MJ, Rosner BA, Colditz GA: Smoking and Smoking Cessation in Relation to Mortality, 2008. JAMA: the journal of the American Medical Association, 2008;299(17):2037-2047. 20. Schwartz AG, Cote ML: Epidemiology of Lung Cancer, 2016. Adv Exp Med Biol, 2016:21-41. 21. Scherpereel A: Asbestos and respiratory diseases [Article in French], 2016. Presse Med., 2016 Jan;45(1):117-32.

22. Coussens LM, Werb Z: Inflammation and cancer. Nature 2002, 420(6917):860-867.

23. Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ: Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. American journal of respiratory and critical care medicine 2007, 176(3):285-290.

24. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F: Cancer-related inflammation. Nature 2008, 454(7203):436-444.

25. Santillan AA, Camargo CA, Jr., Colditz GA: A meta-analysis of asthma and risk of lung cancer (United States). Cancer causes & control : CCC 2003, 14(4):327-334.

26. Barbu C, Iordache M, Man MG: Inflammation in COPD: pathogenesis, local and systemic effects. Romanian journal of morphology and embryology = Revue roumaine de morphologie et embryologie 2011, 52(1):21-27.

27. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM: Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. American journal of respiratory and critical care medicine 2001, 163(6):1304-1309.

28. Teramukai S, Kitano T, Kishida Y, Kawahara M, Kubota K, Komuta K, Minato K, Mio T, Fujita Y, Yonei T et al: Pretreatment neutrophil count as an independent prognostic factor in advanced non-small-cell lung cancer: an analysis of Japan Multinational Trial Organisation LC00-03. Eur J Cancer 2009, 45(11):1950-1958.

29. Orozco-Morales M, Soca-Chafre G, Barrios-Bernal P, Hernández-Pedro N, Arrieta O: Interplay between Cellular and Molecular Inflammatory Mediators in Lung Cancer, 2016. Mediators Inflamm, 2016:3494608.

30. Ermert D, Niemiec MJ, Röhm M, Glenthøj A, Borregaard N, Urban CF: Candida albicans escapes from mouse neutrophils, 2013. J Leukoc Biol, 2013 Aug;94(2):223-36.

31. Niemiec MJ, De Samber B, Garrevoet J, Vergucht E, Vekemans B, De Rycke R et al: Trace element landscape of resting and activated human neutrophils on the sub-micrometer level, 2015. Metallomics, 2015 Jun;7(6):996-1010.

32. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A: Neutrophil function: from mechanisms to disease. Annual review of immunology 2012, 30:459-489.

33. Shaverdian N, Veruttipong D, Wang J, Schaue D, Kupelian P, Lee P: Pretreatment Immune Parameters Predict for Overall Survival and Toxicity in Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy, 2016. Clin Lung Cancer, 2016 Jan;17(1):39-46.

34. Hattar K, Franz K, Ludwig M, Sibelius U, Wilhelm J, Lohmeyer J et al.: Interactions between neutrophils and non-small cell lung cancer cells: enhancement of tumor proliferation and in ammatory mediator synthesis, 2014. Cancer Immunol Immunother, 2014;63:1297-306.

35. Zhao QT, Yang Y, Xu S, Zhang XP, Wang HE, Zhang H et al: Prognostic role of neutrophil to lymphocyte ratio in lung cancers: a meta-analysis including 7,054 patients, 2015. Onco Targets Ther, 2015 Sep 29;8:2731-8.

36. Sarraf KM, Belcher E, Raevsky E, Nicholson AG, Goldstraw P, Lim E: Neutrophil/lymphocyte ratio and its association with survival after complete resection in non-small cell lung cancer. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2009, 137(2):425-428.

37. Paulus JM: Platelet size in man, 1975. Blood, 1975 Sep;46(3):321-36.

38. Gremmel T, Frelinger AL 3rd, Michelson AD: Platelet Physiology, 2016. Semin Thromb Hemost, 2016 Feb 29. [Epub ahead of print]

39. Talabot-Ayer D, Martin P, Vesin C, Seemayer CA, Vigne S, Gabay C, Palmer G: Severe neutrophil-dominated inflammation and enhanced myelopoiesis in IL-33-overexpressing CMV/IL33 mice, 2015. J Immunol, 2015 Jan 15;194(2):750-60.

40. Zhang W, Yu C, Huang B, Zhou FL, Huang HD, Li Q: Correlation between bone metastasis and thrombocytosis in pulmonary adenocarcinoma patients, 2015. Oncol Lett, 2015 Feb;9(2):762-768.

27 43. Zhao QT, Yuan Z, Zhang H, Zhang XP, Wang HE, Wang ZK, Duan GC: Prognostic role of platelet to lymphocyte ratio in non-small cell lung cancers: A meta-analysis including 3,720 patients, 2016. nt J Cancer, 2016 Feb 24. [Epub ahead of print]

44. Sim S, Beom S, Ahn Y, Keam B, Kim T, Lee S et al.: Pretreatment neutrophil-lymphocyte ratio is not a significant prognostic factor in epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors, 2015. Thoracic Cancer, 2015;7(2):161-166. 45. Berardi R, Rinaldi S, Santoni M, Newsom-Davis T, Tiberi M, Morgese F et al.: Prognostic models to predict survival in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with first-line chemo- or targeted therapy, 2016. Oncotarget, 2016 Mar 23. doi: 10.18632/oncotarget.8309. [Epub ahead of print]

46. Kos M, Hocazade C, Kos FT, Uncu D, Karakas E, Dogan M et al: Prognostic role of pretreatment platelet/lymphocyte ratio in patients with non-small cell lung cancer, 2015. Wien Klin Wochenschr, 2015 Feb 27. [Epub ahead of print]