LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA

Studijų programos medicina

Baigiamasis magistrinis darbas

Lėtinio hepatito C gydymo tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais apžvalga ir

artimieji rezultatai

2

TURINYS

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

5. SANTRUMPOS ... 6

6. TERMINAI ... 7

7. ĮVADAS ... 8

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10

9.1 Hepatito C virusas ... 10

9.2 Hepatito C epidemiologija ... 10

9.3 Klinika ... 10

9.4 Lėtinio hepatito C diagnostika ... 11

9.5 Lėtinio hepatito C gydymas ... 11

9.6 Lėtinio hepatito C gydymas Lietuvoje ... 13

10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14

11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 16

11.1 Bendri tiriamųjų duomenys ... 16

11.2 Pacientų tyrimai prieš gydymą ... 17

11.3 Tyrimai gydymo metu ... 18

11.4 Tyrimai po gydymo ... 19

11.5 Rezultatų aptarimas ... 19

12. IŠVADOS ... 21

13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 22

3

SANTRAUKA

Rimvydas Balandžiūnas. Magistro baigiamasis darbas „Lėtinio hepatito C gydymo tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais apžvalga ir artimieji rezultatai”. Mokslinio darbo vadovė doc. dr. J. Šumskienė; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas. Kaunas, 2017 m. - 24 psl.

Tyrimo tikslas: Įvertinti lėtinio hepatito C gydymo LSMUL KK Gastroenterologijos klinikoje, tiesiogiai virusą

veikiančiais vaistais, rezultatus.

Tyrimo uždaviniai: 1) Apibrėžti pacientų, gydytų tiesiogiai veikiančiais vaistais, chrakteristikas. 2) Įvertinti

bendrojo kraujo tyrimo pokyčius prieš gydymą, gydymo metu ir po gydymo. 3) Įvertinti biocheminių kraujo tyrimų pokyčius prieš gydymą, gydymo metu ir po gydymo. 4) Nustatyti pacientų, gydytų tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais, gydymo rezultatus.

Tyrimo metodai: Retrospektyvus apžvalginis tyrimas. Statistinei analizei naudotas SPSS 23 programinis paketas. Tyrimo dalyviai: Tiriamųjų imtį sudaro 43 pacientai 2015-2016 metais gydyti tiesioginio veikimo antivirusiniais

vaistais.

Tyrimo rezultatai: Tiriamųjų (n=43) amžiaus vidurkis prieš pradedant gydymą – 54,3 ± 9,04 m. (intervalas 41-74

m.). Laiko nuo diagnozės nustatymo iki gydymo tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais pradžios mediana – 60 mėn (intervalas 10-254 mėn). 90,6% atvejų (n=39) LHC buvo sukeltas 1b potipio viruso, 2 pacientai (4,7%) sirgo 1a ir 2 pacientai (4,7%) - 1a/1b. Tirti pacientai dažniausiai nežinojo kaip susirgo hepatitu C, tokių buvo 59% (n=25). Toliau pagal dažnį sekė kraujo donorai 17% (n=8), pacientai turėję kraujo perpylimų 14% (n=6), operuoti ar ilgai gydyti stacionare 7% (n=3) ir turintys tatuiruočių 3% (n=1). Padidėjęs ALT ir AST aktyvumas prieš gydymą pasitaikė vienodai dažnai – 95,3% pacientų, šių tyrimų vidurkiai atitinkamai 90,55±38,8 IU/l ir 79,29±34,24 IU/l. 95% pacientų nustatyta aukšta viremija (>600 000 /ml). Reikšmingiausi tyrimų pokyčiai įvyko pirmąjį gydymo mėnesį. Tyrimu nustatyta, jog tiesiogiai virusą veikiantys vaistai pasižymi geru veiksmingumu (97,5%) ir yra efektyvesni nei anksčiau taikyti gydymo metodai. Tačiau 2 (6%) pacientai nutraukė gydymą dėl socialinių ir medicininių priežasčių. 1 (3%) pacientui įvyko ligos atsinaujinimas.

Tyrimo išvados: Ištirti 43 pacientai. 59% nežinojo kaip susirgo hepatitu C. 90,7% atvejų (n=39) LHC buvo sukeltas

1b potipio viruso. Kepenų cirozė buvo diagnozuota 22 pacientams (51,2%). Gydymo metu pacientų bendro kraujo tyrimo duomenys, išskyrus trombocitų koncentraciją, reikšmingai nekito. Jau po pirmo gydymo mėnėsio stebėtas visų tirtų biocheminių kraujo rodiklių dydžių statistiškai reikšmingas sumažėjimas. Gydymas tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais yra sėkmingas. 97,5% pacientų pasiekė ilgalaikę remisiją.

Rekomendacijos: Remiantis mūsų ir kitais tyrimais, galima teigti, jog nepaisant didelės vaistų kainos, ekonomiškai

naudinga išgydyti kuo daugiau lėtiniu hepatitu C sergančių asmenų taip sumažinant išlaidas susijusias su gydymu prailginto veikimo pegiliuotu interferonu, kurių atsakas į gydymą yra blogesnis.

4

SUMMARY

Rimvydas Balandžiūnas. Master thesis „Overview and early results of direct acting antiviral therapy for chronic hepatitis C” Supervisor of master thesis Assoc. Prof. dr. J. Šumskienė; Lithuanian university of health sciences, Academy of medicine, Faculty of medicine. Kaunas, 2017 - 24 p.

Aim of study: To evaluate results of direct acting antiviral therapy for chronic hepatitis C in LUHS KK

Gastroenterology department.

Objectives of study: 1) To characterize patients that received direct acting antiviral therapy. 2) To evaluate change

in patients’ blood tests during the course of treatment. 3) To evaluate change in patients’ liver function tests during the course of treatment. 4) To find out the results of direct acting antiviral therapy.

Methods of study: Retrospective study. Statistical analysis was performed using SPSS 23 software. Participants: 43 patients treated for chronic hepatitis C during 2014-2015 years were included.

Results of study: Average age of patients before the treatment was 54,3 ± 9,04 years. (41-74). Median time between

diagnosis and the start of DAA treatment was – 60 months (10-254). In 90,7% of the cases (n=39) CHC was caused by 1b subtype virus, 2 patients had 1a virus and 2 had 1a/1b. Most of the patients didn’t know how they contracted the virus - 59% (n=25). 17% of the patients were blood donors. 14% of the patients had blood transfusions. 7% underwent long operations or prolonged hospital stays, 3% had tattoos. 95,3% of the patients had elevated ALT and AST activity. Average activity was 90,55±38,8 IU/l and 79,29±34,24 IU/l respectively. 95% of the patients had high viral load (>600 000 IU/l). Most prominent change in liver function tests was observed after the first month of therapy. We found that direct acting antiviral therapy is effective and shows better results than therapies used before. Although 2 patients stopped the treatment because of medical and other reasons. 1 patient relapsed 9 months past the therapy.

Conclusions: 43 patients were evaluated. 59% of the patients didn’t know how they contracted the disease. In 90,7%

of cases CHC was caused by 1b subtype virus. 22 patients (51,2%) were diagnosed with liver cirrhosis. During the course of the treatment only platelet count changed significantly. Most significant reduction in liver enzyme activity was observed after 4 weeks of therapy. DAA therapy was successful and 97,5% of patients achieved sustained viral response.

Recomendations: According to our and other similar studies DAA therapy for CHC is effective and should be used

in favor of older therapies.

5

INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konfliktas nekilo.

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui vykdyti gautas Bioetikos komisijos leidimas Nr. BEC-MF-414

6

SANTRUMPOS

(IVA12) – Ilgalaikis vireminis atsakas po 12 savaičių (ALT) – Alanino aminotransferazė

7

TERMINAI

Jatrogeninis – veiksnys susijęs su gydytojo klaida ar netinkamu gydymu Ambulatorinis pacientas – ateinantis ir namie esantis pacientas

Remisija – ligos atoslūgis Relapsas – ligos atsinaujinimas

8

ĮVADAS

Skaičiuojama, jog pasaulyje lėtiniu hepatitu C (LHC) serga iki 177.5 mln. žmonių.(1) Virusas perduodamas parenteriniu būdu, imlumas siekia 100%, nešiotojai yra kiti sergantys žmonės. Dalis individų susirgę hepatitu C pasveiksta naturaliai, tačiau lėtinė ligos forma sukelia visą spektrą būklių nuo nežymaus kepenų uždegimo pasižyminčio lengva eiga iki cirozės ir hepatoceliulinės karcinomos, didinančios pacientų mirtingumą. Lėtinio hepatito C gydymas yra aktuali problema, nes neefektyviam gydymui išleidžiami dideli pinigų kiekiai ir negaunamas pageidaujamas atsakas. Nauji gydymo būdai žada artimus 100% rezultatus ir trumpesnį bei patogesnį pacientui gydymą(2).

Dideles problemas, siekiant efektyvaus hepatito C gydymo, kelia tai, jog šia infekcija užsikrėtęs žmogus, dauguma atvejų, perserga besimptome ūmia forma, kuri yra linkusi chronizuotis. Ūmiu periodu pacientai dažniausiai skundžiasi bendru negalavimu, Lėtinė infekcija gali išlikti besimptomė 10-20 metų. Dėl šios priežasties pacientai pagalbos kreipiasi ypatingai vėlai, kuomet ligos eiga yra stipriai pažengusi. Taip pat neretai pacientai negali pasakyti nei kur, nei kaip užsikrėtė. Vienintelis atvejis kuomet pavyksta anksti diagnozuoti šią klastingą infekciją yra aktyvus pacientų ar medicininio personalo pasitikrinimas po rizikingų situacijų, kuomet įtariama, jog buvo tikimybė užsikrėsti.

Atlikus literatūros šaltinių analizę buvo išsiaiškinti kitų šalių rezultatai gydant lėtinį hepatitą C, apžvelgta gydymo istorija. Per pastaruosius kelerius metus labai daug pasiekta gerinant gydymo rezultatus. Nuo neselektyvaus gydymo pegiliuotu interferonu pereita prie tiesiogiai virusą skirtingose dalyjimosi stadijose veikiančių kombinuotų terapijų(3). Šie vaistai inhibuoja eilę polimerazių, bei stiprina vienas kito veikimą, taip pasiekdami didelį veiksmingumą ir sumažinama atsparumo vystimosi rizika. Taikant šią terapiją reikšmingai sutrumpėjo gydymo laikas ir pagerėjo rezultatai.

Remiantis tarptautiniais tyrimais, priklausomai nuo viruso tipo ir potipio, ilgalaikis vireminis atsakas viršyja 95%, tačiau tyrimų nagrinėjančių šio gydymo veiksmingumą Lietuvoje nėra.

Baigiamajame magistro darbe nagrinėjami tiesiogiai virusą veikiančių vaistų efektyvumas, pacientų atsakas į gydymą ir gydymo išeitys. Šio darbo tikslas apibrėžti pacientų gydytų dėl lėtinio hepatito C charakteristikas, įvertinti gydymo rezultatus.

9

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Įvertinti lėtinio hepatito C gydymo LSMUL KK Gastroenterologijos klinikoje, tiesiogiai virusą

veikiančiais vaistais, rezultatus.

Darbo uždaviniai:

1. Apibrėžti pacientų, gydytų tiesiogiai veikiančiais vaistais, chrakteristikas.

2. Įvertinti bendrojo kraujo tyrimo pokyčius prieš gydymą, gydymo metu ir po gydymo. 3. Įvertinti biocheminių kraujo tyrimų pokyčius prieš gydymą, gydymo metu ir po gydymo. 4. Nustatyti pacientų, gydytų tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais, gydymo rezultatus.

10

LITERATŪROS APŽVALGA

9.1 Hepatito C virusas

Kalbant apie tiesioginiai hepatito C virusą(HCV) veikiančius vaistus svarbu suprasti jo sandarą. Virusas priklauso flavivirusų šeimai, jo genomas sudarytas iš vienos vijos ribonukleorūgšties (RNR). Šiuo metu skiriami 7 viruso genotipai ir virš potipių. Viruso RNR koduoja 3011 amino rūgščių, kurios sudaro polibaltymą sudarytą iš 10 dalių, įskaitant NS3, NS4A, NS5A, NS5B(4), šie baltymai - mažai kintantys, todėl yra įvairių tiesiogiai virusą veikiančių vaistų taikiniai.

Iki šiol, buvo skiriami 6 HCV genotipai, tačiau pranešama apie 7 viruso genotipą.(5) Europoje dažniausias 1 genotipas(G1), apimantis 64,4% atvejų. Pirmas genotipas skiriamas į du potipius 1a ir 1b, pastarasis yra dažnesnis nei 1a. Po to seka genotipai G3, G2 ir G4, atitinkamai 25.5%, 5.5% ir 3,7% dažniu.(6) Panašios proporcijos su keliomis išimtimis vyrauja ir viso pasaulio mastu.

9.2 Hepatito C epidemiologija

HCV perduodamas parenteriniu būdu, pvz. per nesterilius, užterštus instrumentus medicinos praktikoje ar tatuiruočių salonuose. Taip pat per nesaugius lytinius santykius, dalinantis adatomis naudojamomis venų punkcijai leidžiantis intraveninius narkotikus.(7) Galimas vertikalus perdavimas iš motinos vaisiui, tačiau rizika siekia iki 8%. Vertėtų nepamiršti ir jatrogeninio užkrėtimo, kuris, nors ir retas, tačiau pasitaiko ne tik nepasiturinčiose, bet ir išsivysčiusiose valstybėse kaip Italija, Prancūzija ar JAV(8,9). Imlumas virusui - 100%, nešiotojai yra kiti sergantys individai. HCV pasižymi didele genetine įvairove ne tik tarp genotipų, jų potipių, bet ir tarp viruso molekulių to paties paciento kraujyje, todėl pastangos atrasti veiksmingą gydymą labai apsunkintos(4). Vakcinos prieš hepatito C virusą nėra. Virusas paplitęs visame pasaulyje, tačiau manoma, jog 1, 2, 4 ir 5 genotipai kilo iš Afrikos, o 3 ir 6 iš Azijos.(10)

9.3 Klinika

HCV patekus į šeimininko organizmo kraują, jis pasiekia ir patenka į hepatocitus. Prasideda ūmus hepatitas C. Virusas daugindamasis aktyvuoja MHC 1 receptorius, kurie pažymi užkrėstą hepatocitą CD8+ T ląstelėms.

11 Aktyvuojama hepatocitų apoptozė, vystosi pirmieji hepatito simptomai: bendras negalavimas, pykinimas, temperatūros pakilimas, silpnumas. Šie simptomai primena banalią virusinę infekciją ir dažniausiai praledžiami nepastebėti(11). Dėl uždegimo didėja kepenys, dėl kapsulės tempimo gali atsirasti skausmas po dešiniuoju šonu. Nuo ligos pradžios praėjus 10-14 savaičių ir toliau žūstant hepatocitams į kraują pradeda patekti viduląsteliniai hepatocitų fermentai, didėja ALT koncentracija kraujo serume. Ligai progresuojant pradeda trikti bilirubino konjugacija, nekonjuguotas ir konjuguotas bilirubinas patenka į kraują, taip gali pasireikšti gelta ir tamsus šlapimas. Šie simptomai dažniausiai yra neryškūs arba iš viso nepasireiškia ir praeina nepastebėti. Tai labai apsunkina diagnostiką, prastina gydymo rezultatus, nes anksti diagnozavus infekciją gydymo rezultatai būna daug geresni(12). Maždaug 15-20% pacientų perserga ūmiu hepatitu C ir visiškai pasveiksta. Išeitis priklauso nuo amžiaus, imuninės sistemos būklės(13). Likusiai daliai pacientų infekcija po 6 mėnesių pereina į lėtinę formą. Šiems pacientams kepenų pažeidimas toliau progresuoja iki kepenų cirozės, tačiau 10-20 metų gali išlikti asimptominis(14).

9.4 Lėtinio hepatito C diagnostika

Hepatitas C gali būti ūmus arba lėtinis. Diagnozuojant svarbu surinkti epidemiologinę anamnezę, išsiaiškinti rizikos veiksnius galėjusius paveikti pacientą(15). Lėtinio hepatito C diagnostika vykdoma kraujyje ieškant antikūnių prieš hepatito C virusą (Anti-HCV) arba atliekant kiekybinį viruso RNR koncentracijos kraujyje skaičiavimą naudojantis polimerazių grandininės reakcijos metodu (PGR). Anti-HCV antikūniai kraujyje atsiranda po 6 mėnesių nuo infekcijos pradžios, šis metodas naudojamas lėtinio hepatito C atrankinei patikrai. PGR metodas yra pakankamai jautrus rasti <15 RNR kopijų viename mililitre kraujo(16). Šiuo tyrimu hepatito C virusą kraujyje galima rasti jau antrą ligos savaitę. PGR tyrimas naudojamas hepatito C diagnozės patvirtinimui, HCV viremijai įvertinti prieš gydymą ir gydymo rezultatų vertinimui. Efektyvi hepatito C diagnostika yra ypatingai svarbi šios, potencialiai mirtinos, ligos savalaikiui gydymui ir išeičių gerinimui.

9.5 Lėtinio hepatito C gydymas

Gydant LHC siekiama, jog 12 savaičių po gydymo kurso viremija kraujyje būtų lygi 0. Esant neigiamai viremijai 12 savaičių po gydymo pabaigos, skaitoma, jog pavyko pacientą išgydyti(17). Žvelgiant istoriškai lėtinio hepatito C gydymas nuolat keitėsi ir rezultatai vis gerėjo. Didėjant žinių kiekiui ir tobulėjant technologijoms atsirasdavo vis nauji gydymo būdai.

12

Interferonas ir ribavirinas

Interferonas yra žmogaus imuninės sistemos moduliatorius, patekęs į organizmą jungiasi prie hepatocitų ir stiprina ląstelinio imuniteto atsaką į HCV. Pirmieji sėkmingi hepatito C gydymo atvejai paskelbti 1989 metais.(18) Pastebėta, jog skyrus interferono alfa pavyko pasiekti reikšmingą ligos aktyvumo sumažėjimą, kuris buvo išreikštas ALT sumažėjimu iki normalių reikšmių, tačiau dėl viruso gebėjimo kisti ir išvengti imuninio atsako gydymo rezultatai nebuvo ilgalaikiai.

Vėliau pradėta taikyti kombinuota terapija su plataus veikimo spektro antivirusiniu preparatu ribavirinu. Kombinuojant, ilgalaikis virologinis atsakas 12-ąją gydymo savaitę (IVA12) pagerėjo 30-40%(19). Tačiau tokie rezultatai nebuvo patenkinami.

Atradus pegiliuotą interferoną (PEG-IFN) alfa 2a ir 2b buvo pagerinta jo farmakokinetika, užteko vartoti kartą per savaitę. Dėl patogesnio vartojimo ir geresnių rezultatų PEG-IFN kartu su ribavirinu visame pasaulyje buvo pirmo pasirinkimo gydymas iki pat 2011 metų. Gydant įvairius genotipus pasiektas IVA12 iki 80%, tačiau, dėl didelio atsparumo gydymui interferonu(20), rezultatai gydant G1 hepatitą C išliko prasti. 60-70% pacientų pagydyti nepavykdavo(16). Tokie rezultatai gydant dažniausiai hepatitą C sukeliantį genotipą privertė ieškoti naujų, veiksmingesnių gydymo būdų.

Tiesiogiai hepatito C virusą veikiantys vaistai

Pirmieji tiesiogiai veikiantys antivirusiniai vaistai atrasti 2011 metais. Proteazių inhibitoriai (PI), veikia NS3/4A, taip sutrikdo viruso replikaciją. IVA12 gydant PI pakilo iki 66%, lyginant su 30-40% gydant PEG-IFN ir ribavirinu.(21) Tačiau šie vaistai sukėlė nemažai pašalinių poveikių(22), todėl siekiant geresnių rezultatų toliau ieškota saugesnių alternatyvų.

Antros kartos tiesiogiai HCV veikiantys vaistai išplėtė savo poveikio spektrą ir inhibuoja ne tik NS3/4A proteazes, tačiau ir NS5A/5B. Šie vaistai neskiriami po vieną, siekiant geresnio gydymo rezultato ir siekiant išvengti atsparumo vystymosi(23). Antros kartos PI dėka pagaliau pavyko atsisakyti pegiliuoto interferono kaip būtinos gydymo sudedamosios dalies ir atvėrė galimybes išvengti nepageidaujamų reiškinių ir kontraindikacijų susijusių su PEG-IFN skirimu pacientams(24). Naujųjų PI ilgalaikis virologinis atsakas po 12 savaičių priartėjo prie 100% ribos(2). Šie rezultatai pasiekiami gydant ne tik kitus, anksčiau lengvai gydomus genotipus, bet ir pirmą genotipą.

13

1 pav. Hepatito C gydymo rezultatai

9.6 Lėtinio hepatito C gydymas Lietuvoje

Šiuo metu Lietuvoje gydant pacientus sergančius G1 LHC ir turinčius kepenų fibrozę įvertintą 3 ir daugiau balų pagal METAVIR pradėta taikyti nauja gydymo schema. Iki šiol skirtus PEG-IFN ir ribaviriną pakeitė antros kartos PI derinys: ombitasviras (OBV), paritapreviras (PTV), dasabuviras (DVR) ir ritonaviras (RTV). Šiuo metu Lietuvoje nėra atlikta jokių tyrimų siekiant išsiaiškinti gydymo šiais vaistais rezultatus.

7-10% 25% 30-40% 60-70% >90% 0% 25% 50% 75% 100%

1990 IFN+RBV PEG-IFN+RBV PEG-IFN+RBV+PI 2 kartos PI

14

TYRIMO METODIKA IR METODAI

Tyrimo objektas:

Ambulatoriniai, sergantys lėtiniu hepatitu C, pacientai gydęsi LSMUL KK

Tiriamųjų atranka:

Gavus bioetikos leidimą buvo pradėtas pacientų, gydytų pagal naują lėtinio hepatito C gydymo schemą, atrinkimas. Atrinkus ambulatorines minėtų pacientų korteles buvo įvertintas paciento amžius, lytis, gretutinės ligos, užsikrėtimo kelias, išbandyti gydymo metodai ir atsakas į juos, viruso genotipas, kada buvo diagnozuotas hepatitas C, HCV RNR viremija ir histologiniai duomenys. Atrinkti pacientai, kuriems, atlikus histologinį kepenų tyrimą, fibrozė buvo įvertinat 3 ir daugiau. Pacientų, kuriem atlikti kepenų biopsiją galimybės nebuvo, buvo atliktas FibroScan kepenų elastografijos tyrimas ir atrinkti tie, kurių įvertinimas buvo 8,5 – 10,4 kPa. Taip pat registruoti BKT, kepenų fermentų, bilirubino, albumino ir kraujo krešumo duomenys prieš gydymą, 4 savaitės nuo pradžios, 12 savaičių nuo pradžios (taip pat vertinta HCV viremija) ir 6 mėn po gydymo. Buvo atrinkti visi pacientai patekę į šią grupę ir medicininėje dokumentacijoje turėję visus reikiamus tyrimus.

Darbo organizavimas:

Darbas buvo padalintas į keturias dalis. Pirmiausiai gautas bioetikos centro leidimas atlikti tyrimą, iškeltas tyrimo tikslas, apibrėžti uždaviniai ir nuspręsti metodai. Pradėta ir, toliau viso tyrimo metu, tęsta literatūros paieška ir jos sisteminimas. Literatūra ieškota pasitelkus universiteto suteiktą prieigą prie duomenų bazių, taip MedLine (PubMed) ir kitose duomenų bazėse. Antrasis etapas skirtas pacientų ambulatorinių kortelių atrinkimui ir duomenų fiksavimui. Renkant duomenis jokie asmeniai duomenys, kaip vardas, pavardė, asmens kodas ar adresas, nebuvo renkami siekiant užtikrinti pacientų apsaugą. Vėliau rezultatai buvo sisteminami ir paruošiami apdorojimui, atlikti skaičiavimai. Paskutinėje dalyje buvo aprašyti ir aptarti gauti rezultatai.

Tyrimo metodai:

Buvo tiriami pacientsi LSMUL KK ambulatoriškai gydęsi LHC tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais. Gavus reikiamus leidimus pradėtas informacijos rinkimas iš ambulatorinių ligos istorijų. Buvo renkami

15 epidemiologiniai duomenys, galimi užsikrėtimo keliai, genotipas, HCV viremija, kraujo tyrimai, pacientai sekti gydymo metu, registruoti tyrimų pokyčiai po pirmų 4 savaičių gydymo, baigus gydymo kursą ir kas 3 mėnesius po gydymo. Baigus rinkti, duomenys susisteminti naudojant Microsoft Excel 2016. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 23.0 paketą. Skirstinių normalumas patikrintas naudojant Shapiro-Wilk testą. Tuomet apskaičiuota aprašomoji statistika. Duomenys pasiskirstę normaliai pateikti vidurkiais su standartiniu nuokrypiu (SN). Kokybiniai duomenys pateikti absoliučiom reikšmėm ir procentais. Normaliai pasiskirstę duomenys vertinti blokuotųjų duomenų dispersinės analizės (GLM Repeated Measures) būdu. Duomenys neatitinkantys dispersinės analizės prielaidų analizuoti naudojant Friedman ir Wilcoxon testus. Gauti rezultatai aprašyti, dalis jų pateikti lentelėse ir diagramose. Rezultatai laikyti statistiškai patikimais kai p <.05

16

REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

Bendri tiriamųjų duomenys

Tiriamųjų (n=43) amžiaus vidurkis prieš pradedant gydymą – 54,3 ± 9,04 m. (intervalas 41-74 m.). Pasiskirstymas pagal lytį – 20 vyrų (47%) ir 23 moterys (53%). Laiko nuo diagnozės nustatymo iki gydymo tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais pradžios mediana – 60 mėn (intervalas 10-254 mėn). Tirti pacientai dažniausiai nežinojo kaip susirgo hepatitu C, tokių buvo 59% (n=25). Toliau pagal dažnį sekė kraujo donorai 17% (n=8), pacientai turėję kraujo perpylimų 14% (n=6), operuoti ar ilgai gulėję stacionare 7% (n=3) ir turintys tatuiruočių 3% (n=1).

1 diagrama. Hepatito C užsikrėtimo keliai

Visi gydyti pacientai sirgo 1 genotipo sukeltu LHC. 90,7% atvejų (n=39) LHC buvo sukeltas 1b potipio viruso. HCV RNR, gydymo pradžioje, mediana buvo 4*106 (intervalas 1,85*105 - 1,43*107). Ankščiau gydyti buvo 42 pacientai (97,6%), vienas pacientas prieš pradedant gydymą tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais nebuvo niekaip gydytas. Iš 42 anksčiau gydytų pacientų 4 netoleravo gydymo PEG-IFN, likusieji 38 nepasiekė IVA12, relapsavo arba nepilnai atsakė į gydymą.

Visiems pacientams prieš gydymą buvo atlikti bendro kraujo, kepenų fermentų, biocheminiai tyrimai, įvertinta HCV RNR koncentracija kraujyje. Apibendrinti tyrimai pateikiami lentelėje.

81,4% pacientų buvo atlikta kepenų biopsija. Kepenų fibrozė vertinta pagal Metavir. 48,8% (n=21) surinko 3 balus, 51,2% (n=22) surinko 4 balus. Kepenų cirozė buvo diagnozuota 51,2% (n=22) pacientų.

Nežino Donoras

Kraujo perpylimas Operacijos

17

Labaratoriniai rodikliai Vidurkis (SN) Nuokrypis n (%)

ALT aktyvumas 90,55(38,8) Padidėjęs ALT aktyvumas 41 (95,3%)

AST aktyvumas 79,29(34,24) Padidėjęs AST aktyvumas 41(95,3%)

GGT aktyvumas 92,95(117,38) Padidėjęs GGT aktyvumas 28(65%)

ŠF aktyvumas 107,67(54,35) Padidėjęs ŠF aktyvumas 25(58%)

B. bilirubinas 19,95(10,67) Hiperbilirubinemija 30(70%)

SPA 94,6(18,32) Sumažėjęs SPA 3(7%)

Viremija 4,96*106 _{Teigiama viremija 43(100%)}

Trombocitų skaičius 139,45(45,7) Trombocitopenija 30(70%)

1 Lentelė. Tyrymų rezultatai prieš gydymą

Pacientų tyrimai prieš gydymą

Lentelėje matyti, jog padidėjęs ALT ir AST aktyvumas prieš gydymą pasitaikė vienodai dažnai – 95,3% pacientų, šių tyrimų vidurkiai atitinkamai 90,55±38,8 IU/l ir 79,29±34,24 IU/l. GGT aktyvumas buvo padidėjęs (98±117,38) 28 pacientams, ŠF aktyvumas (107,67±54,35) 25 pacientams. Vienodu dažniu (70%) pasitaikė trombocitopenija (139,45±45,7) bei hiperbilirubinemija (19,95±10,67). SPA pokyčiai (94,6±18,32) registruoti tik 3 pacientams (7%). Teigiamas HCV RNR (4,96*106) buvo rasta visiems 43 pacientams.

Atliktuose bendro kraujo tyrimuose pokyčiai rasti tik trombocitų kiekyje. Eritrocitų (4,63±0,31), leukocitų (5,39±1,4) ir hemoglobino (137,9±9,73) koncentracijos buvo normalios. Rezultatai pateikiami grafike.

2 Diagrama. BKT rezultatai prieš gydymą.

1 10 100

18

3 diagrama. BKT rezultatai prieš gydymą 2 dalis

Tyrimai gydymo metu

Visi tyrimai, kurie buvo atlikti prieš gydymą, išskyrus HCV RNR koncentraciją, pakartoti po pirmo gydymo mėnesio. Reikšmingai sumažėjo ALT (nuo 90,55 iki 23,55; p<0,001), AST (nuo 79,29 iki 21,75; p<0,001), GGT (nuo 92,95 iki 24,73; p<0,001), ŠF(nuo 107,67 iki 81; p<0,001) aktyvumas. Reikšmingai padidėjo trombocitų koncentracija (nuo 139,45 iki 155,95; p=0,022).

Bendram kraujo tyrime – leukocitų (p=.123), eritrocitų (p=.086), hemoglobino (p=.483) koncentracijos reikšmingai nepakito. Bilirubino koncentracija (p=.893) ir SPA (p=.529) taip pat reikšmingai nekito.

Labaratoriniai rodikliai Vidurkis (SN) Nuokrypis n (%)

ALT aktyvumas 23,55(10,69) Padidėjęs ALT aktyvumas 4 (9,3)

AST aktyvumas 21,75(7,79) Padidėjęs AST aktyvumas 4 (9,3)

GGT aktyvumas 24,73(29,53) Padidėjęs GGT aktyvumas 1 (2,3)

ŠF aktyvumas 81(26,92) Padidėjęs ŠF aktyvumas 1 (2,3)

B. bilirubinas 17,32(12,64) Hiperbilirubinemija 7 (16,3)

SPA 95,86(13,1) Sumažėjęs SPA 0 (0)

Trombocitų skaičius 155,95(40,26) Trombocitopenija 7 (16,3)

2 Lentelė. Tyrimų rezultatai po 4 savaičių gydymo

1 10 100

19

Tyrimai po gydymo

Pabaigus 3 mėnesių gydymo kursą, pakartotinai įvertinti kraujo tyrimai ir nustatytas HCV RNR. Lyginant su tyrimų rezultatais gautais po 4 savaičių gydymo kepenų fermentų aktyvumas reikšmingai nesumažėjo – ALT (p=.972), AST (p=.662), GGT (p=.173). Trombocitų skaičius (p=.357) taip pat. Apibendrinant rezultatus galima daryti prielaidą, jog didžiausi pokyčiai įvyksta per pirmą gydymo mėnesį – reikšmingai sumažėja kepenų fermentų aktyvumas, atsinaujina trombopoezė. Bendrame kraujo tyrime gydymo metu neigiamų pokyčių nestebėta.

Atlikus HCV RNR tyrimus neigiami rezultatai gauti 97,6% pacientų (n=42), vieno paciento kraujyje aptikta hepatito C viruso RNR. Tačiau, minėtam pacientui, atlikus kontrolinius tyrimus praėjus 3 mėnesiams po gydymo HCV RNR nerasta.

Labaratoriniai rodikliai Vidurkis (SN) Nuokrypis n (%)

ALT aktyvumas 21,14 (11,11) Padidėjęs ALT aktyvumas 2 (5)

AST aktyvumas 20,21 (12,11) Padidėjęs AST aktyvumas 2 (5)

GGT aktyvumas 10,17 (8,76) Padidėjęs GGT aktyvumas 1 (2,5)

ŠF aktyvumas 81,33 (24,36) Padidėjęs ŠF aktyvumas 1 (2,5)

B. bilirubinas 12,23 (7,07) Hiperbilirubinemija 1 (2,5)

SPA 104,5 (17,15) Sumažėjęs SPA 0 (0)

Viremija 0 Teigiama viremija 0 (0)

Trombocitų skaičius 177,2 (33,61) Trombocitopenija 3 (7,5)

3 Lentelė. Tyrimai atlikti praėjus 6 mėnesiams po gydymo pabaigos

Praėjus 6 mėnesiams po gydymo pacientai toliau buvo sekami kas 3 mėnesius. Vienam pacientui įvyko ligos atsinaujinimas – 9 mėnesį po gydymo atlikus HCV RNR testą rastas teigiamas atsakymas.

Rezultatų aptarimas

Šiuo tyrimu nustatyta, jog tiesiogiai virusą veikiantys vaistai pasižymi gerokai didesniu veiksmingumu nei anksčiau taikyti gydymo metodai. Naujieji vaistai yra tinkami pacientams, kurie netoleravo ankstesnių gydymo režimų ar jie nebuvo efektyvūs pasiekti remisiją. Galima teigti, jog reikšmingiausi pokyčiai įvyksta per pirmą gydymo mėnesį ir, remiantis panašiais tyrimais, gavus atsaką galima tikėtis gerų gydymo rezultatų. Tyrime

20 dalyvavusių pacientų tyrimai reikšmingai pagerėjo jau po 4 savaičių, teigiamas HCV RNR rastas vienam pacientui baigus gydymą ir vienam stebėtas atkrytis praėjus 9 mėnesiams po gydymo pabaigos.

Nustatėme, jog bendro kraujo tyrime reikšmingai kito tik trombocitų koncentracija. Toks išskirtinumas atkreipė mūsų dėmėsį ir manome, jog yra vertas atskiro dėmesio, nes negali būti paaiškintas vien hepatito C viruso supresiniu poveikiu kaulų čiulpams. Didelis trombocitopeniškų pacientų dažnis pastebėtas ir kitose studijose, tačiau į mechanizmus nesigilinta.

Apart nežymaus pykinimo, galvos skausmo, tuštinimosi sutrikimų, gydymo metu ryškių pašalinių reakcijų nestebėta. Tačiau kitų autorių atliktuose, su daug didesne tiriamųjų imtimi, tyrimuose(25,26) atžymima rimtų nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip sunki anemija, infekcijos, didelis nuovargis, hepatinė dekompensacija. Hepatinė dekompensacija apibrėžta kaip hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš stemplės varikozių ir ascitas, tačiau pastebėta, jog tokie pacientai, palyginti su kitais, buvo daug sunkesnės būklės prieš gydymą (aukšti FibroScan matmenys, portinė hipertenzija, F4 kepenų cirozė). Pastebėta, jog tokių sunkių nepageidaujamų reakcijų dažnis nėra didelis ir siekia tik 5-6%.

Nors mūsų praktikoje tokių rimtų nepageidaujamų reakcijų nepasitaikė, tačiau manome, jog į tai svarbu atsižvelgti, būti pasiruošus ir įspėti pacientus. Ypač pradedant gydyti pacientus su toli progresavusia kepenų liga.

21

IŠVADOS

1. Ištirti 43 pacientai. Tiriamųjų amžiaus vidurkis prieš pradedant gydymą – 54,3 ± 9,04 m. Pasiskirstymas pagal lytį – 20 vyrų (47%) ir 23 moterys (53%). Laiko nuo diagnozės nustatymo iki gydymo pradžios mediana – 60 mėn. 59% nežinojo kaip susirgo hepatitu C, 17% (n=8) kraujo donorai, pacientai turėję kraujo perpylimų 14% (n=6), operuoti ar ilgai gulėję stacionare 7% (n=3) ir turintys tatuiruočių 3% (n=1). 90,7% atvejų (n=39) LHC buvo sukeltas 1b potipio viruso. Kepenų cirozė buvo diagnozuota 22 pacientams (51,2%).

2. Gydymo metu pacientų bendro kraujo tyrimo duomenys, išskyrus trombocitų koncentraciją, reikšmingai nekito. Trombocitopenija prieš gydymą nustatyta 70% pacientų, po gydymo tik 10%.

3. Jau po pirmo gydymo mėnėsio stebėtas visų tirtų biocheminių kraujo rodiklių dydžių statistiškai reikšmingas sumažėjimas

4. Gydymas tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais yra sėkmingas. 97,5% pacientų pasiekė ilgalaikę remisiją.

22

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Būtų tikslinga atlikti tyrimą su didesne pacientų imtimi, jog būtų galima išsiaiškinti veiksnius, kurie galėtų prognozuoti nesėkmingus gydymo rezultatus. Taip pat plėsti indikacijas šiam gydymui, taip padarant jį prieinamesniu didesniam sergančių skaičiui.

23

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cozzolino A, Cacciapuoti C. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. Vol. 22, World Journal of Gastroenterology. 2016. p. 7824–40.

2. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks. J Hepatol [Internet]. 2016 Feb;64(2):301–7. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168827815006765

3. Burstow NJ, Mohamed Z, Gomaa I A, Sonderup M, Cook N, Waked I, et al. Hepatitis C treatment: where are we now? Int J Gen Med [Internet]. 2017 Feb;Volume 10:39–52. Available from: https://www.dovepress.com/hepatitis-c-treatment-where-are-we-now-peer-reviewed-article-IJGM

4. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med [Internet]. 2001 Jul 5 [cited

2017 Apr 18];345(1):41–52. Available from:

http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM200107053450107

5. Murphy DG, Sablon E, Chamberland J, Fournier E, Dandavino R, Tremblay CL. Hepatitis C virus genotype 7, a new genotype originating from Central Africa. J Clin Microbiol. 2015;53(3):967– 72.

6. Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cacciapuoti C. Hepatitis C virus (HCV) genotypes distribution: an epidemiological up-date in Europe. Infect Agent Cancer [Internet].

2016;11(1):53. Available from:

http://infectagentscancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13027-016-0099-0

7. Murphy EL, Bryzman SM, Glynn SA, Ameti DI, Thomson RA, Williams AE, et al. Risk factors for hepatitis C virus infection in United States blood donors. NHLBI Retrovirus Epidemiology Donor Study (REDS). Hepatology [Internet]. 2000 Mar [cited 2017 Apr 18];31(3):756–62. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/hep.510310329

8. Lanini S, Abbate I, Puro V, Soscia F, Albertoni F, Battisti W, et al. Molecular epidemiology of a hepatitis C virus epidemic in a haemodialysis unit: outbreak investigation and infection outcome. BMC Infect Dis. 2010;10:257.

9. Centers for Disease Control and Prevention. Acute hepatitis C virus infections attributed to unsafe injection practices at an endoscopy clinic--Nevada, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet]. 2008;57(19):513–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18480743 10. Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus - 15 years on. J Gen Virol

24 [Internet]. 2004 Nov 1 [cited 2017 Apr 23];85(11):3173–88. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15483230

11. Maheshwari A, Ray S, Thuluvath PJ. Acute hepatitis C. Lancet [Internet]. 2008;372(9635):321– 32. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18657711

12. Alfaleh FZ, Nugrahini N, Mati??i?? M, Tolmane I, Alzaabi M, Hajarizadeh B, et al. Strategies to manage hepatitis C virus infection disease burden - Volume 3. J Viral Hepat. 2015;22:42–65. 13. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology [Internet]. 2002 Nov [cited 2017

May 22];36(5 Suppl 1):S35-46. Available from: http://doi.wiley.com/10.1053/jhep.2002.36806 14. Zakrzewska K, Godzik P. EPIDEMIOLOGY OF HCV INFECTION IN CENTRAL AND

EASTERN EUROPE. 2015;459–64.

15. Liakina V, Speiciene D, Irnius A, Valantinas J. Changes in hepatitis C virus infection routes and genotype distribution in a Lithuanian cohort with chronic hepatitis C. Med Sci Monit [Internet].

2009;15(4):PH17-23. Available from:

http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=med5&NEWS=N&AN=1933 3213

16. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol [Internet]. 2017 Jan [cited

2017 Apr 17];66(1):153–94. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168827816304895

17. Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis c virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology. 2010;51(4):1122–6.

18. Di Bisceglie AM, Martin P, Kassianides C, Lisker-Melman M, Murray L, Waggoner J, et al. Recombinant Interferon Alfa Therapy for Chronic Hepatitis C. N Engl J Med [Internet]. 1989

Nov 30 [cited 2017 Apr 19];321(22):1506–10. Available from:

http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM198911303212204

19. Feld JJ. The beginning of the end: What is the future of interferon therapy for chronic hepatitis C? Vol. 105, Antiviral Research. 2014.

20. Kupcinskas L. Chronic hepatitis in West and East. Dig Dis [Internet]. 2007;25(3):274–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17827955

21. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med [Internet].

2011;364(13):1207–17. Available from:

25 erender.fcgi?artid=PMC3153125

22. Hzode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT01514890. J Hepatol. 2013;59(3):434–41.

23. Asselah T, Boyer N, Saadoun D, Martinot-Peignoux M, Marcellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int [Internet]. 2016 Jan;36 Suppl 1:47–57. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/liv.13027

24. Deeks ED. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir: A Review in Chronic HCV Genotype 1 Infection. Drugs [Internet]. 2015 Jun 10;75(9):1027–38. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40265-015-0412-z

25. Perelló C, Carrión JA, Ruiz-Antorán B, Crespo J, Turnes J, Llaneras J, et al. Effectiveness and safety of ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin: An early access programme for Spanish patients with genotype 1/4 chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat [Internet].

2016;(E-PUB):226–37. Available from:

http://doi.wiley.com/10.1111/jvh.12637%0Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27976491 26. Nakamoto S, Kanda T, Shirasawa H, Yokosuka O. Antiviral therapies for chronic hepatitis C

virus infection with cirrhosis. World J Hepatol [Internet]. 2015 May 18 [cited 2017 Apr 17];7(8):1133–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26052402