1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Glomerulų filtacijos greičio ir kreatinino klirenso skaičiuoklių taikymas
šeimos gydytojo darbe
Darbą atliko: Marija Ramanauskaitė
Mokslinis vadovas: doc. Dr. G. Urbonas
Kaunas
TURINYS
SANTRAUKA ... 3
PADĖKA ... 5
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
SANTRUMPOS ... 6
SĄVOKOS... 7
ĮVADAS ... 8
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 9
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
1.1.Inkstų funkcijos apžvalga... 10
1.2. Glomerulų filtracijos greitis... 10
1.3.„Cockcroft-Gault“ formulė: kreatinino klirensas... 11
1.4.Dietos modifikacijos sergant inkstų liga (angl. MDRD) formulė... 11
1.5.Vaistų dozavimas... 12
1.6. GFG skaičiavimas skirtingose amžiaus kategorijose...12
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI... 14
3. REZULTATAI ... 16
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 21
5. IŠVADOS ... 23
3
SANTRAUKA
Autorius: Marija Ramanauskaitė
Vadovas: doc. G. Urbonas
Darbas atliktas: Lietuvos Sveikatos Mokslų universiteto MA MF šeimos medicinos klinikoje.
Darbo pavadinimas: Glomerulų filtacijos greičio ir kreatinino klirenso skaičiuoklių taikymas šeimos gydytojo darbe.
Inkstų funkcijos rodikliai šeimos gydytojo darbe skaičiuojami norint išsiaiškinti funkcijos sutrikimus, ligos progresavimo ar sveikimo požymius bei labai svarbu vaistų dozavimo pasirinkimui. Yra sukurta nemažai formulių GFG skaičiuoti, bet labiausiai priimtinos naudoti yra: glomerulų filtracijos greičio (MDRD formulė) ir kreatinino klirenso (“Cockcroft–Gault” formulė) skaičiuoklės. Tai yra išvestiniai, netiesioginiai inkstų funkcijos nustatymo metodai. Naudojant “Cockcroft–Gault” formulę, inkstų funkcija vertinama ne tik pagal serumo kreatininą, bet atsižvelgiama į veiksnius, lemiančius raumenų masę (amžių, kūno svorį, lytį). Kita, naujesnė formulė yra vadinama MDRD formule (angl. Modification of Diet in Renal Disease), kuri skirtingai nuo “Cockcroft–Gault” formulės svorio neskaičiuoja. Tyrimo
tikslas: Palyginti glomerulų filtracijos greičio rezultatus tam pačiam pacientui, skaičiuojant pagal
“Cockroft – Gault” ir MDRD formules. Tyrimo uždaviniai: Nustatyti glomerulų filtracijos greitį tam pačiam pacientui, naudojant “Cockroft – Gault” ir MDRD formules. Įvertinti kreatinino klirenso skaičiuoklių rezultatų ir demografinių rodiklių sąsajas bei palyginti aGFG, apskaičiuoto pagal skirtingas formules, koreliaciją nutukusių ir nenutukusių žmonių grupėse. Išsiaiškinti, kaip keičiasi LIL nustatymo slenkstis skaičiuojant aGFG pagal vieną ar kitą formulę. Tyrimo metodika: Atlikta EUROASPIRE V tyrimo, kuris vyko 2016-2017 metais LSMUL KK Šeimos medicinos klinikoje ir Santaros klinikų šeimos medicinos centre, duomenų subanalizė. Tyrimo rezultatai: Tyrimo imtį sudarė 201 asmuo: 128 (63,7%) moterys ir 73 (36,3%) vyrai. GFG reikšmės, apskaičiuotos pagal skirtingas formules, Spirmano koreliacijos koeficientas 0,955; p=0,0005, abiem būdais skaičiuoti rezultatai gerai koreliavo tarpusavyje. GFG rezultatai statistiškai reikšmingai geriau koreliuoja vyresnių asmenų tarpe (p= 0,0001). Lyginant GFG skaičiavimą skirtingomis formulėmis pagal lytį, nustatyta, kad koreliacija yra stipri. Nustatyta, kad nutukimo rizikos veiksnys, didelės įtakos rezultatų koreliacijai nedaro. Tyrimo išvados: Abi glomerulų filtracijos greičio skaičiuoklės yra patikimos ir tinkamos vartoti šeimos gydytojo darbe. GFG skaičiuoklių rezultatai yra tikslesni vyresniems ir nutukusiems žmonėms, o lytis reikšmingos įtakos nedaro.
SUMMARY
Author: Marija Ramanauskaitė
Academic supervisor: doc. dr. G. Urbonas
Work was made at: Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, MA, MF, family medicine clinic.
Title: Usage of Glomerular Filtration Rate and Creatinine Clearance Calculators in the Practice of Family Physician
Renal function indicators in the work of a family doctor are calculated in order to find out the dysfunction, signs of disease progression or recovery and are very important for the choice of drug dosage. A number of formulas have been developed to calculate GFG, but the most acceptable to use are: glomerular filtration rate (MDRD formula) and creatinine clearance (“Cockcroft – Gault” formula) calculators. These are derived, indirect methods for determining renal function. Using the “Cockcroft – Gault” formula, renal function is assessed not only by serum creatinine, but also by factors that determine muscle mass (age, body weight, sex). Another, more recent formula is called the MDRD formula (Modification of Diet in Renal Disease), which, unlike the “Cockcroft – Gault” formula, does not calculate weight. The aim of the study: To compare the results of glomerular filtration rate in the same patient, calculated according to the “Cockroft – Gault” and MDRD formulas. Objectives of the study: To determine the glomerular filtration rate in the same patient using “Cockroft – Gault” and MDRD formulas. To evaluate the correlations between the results of creatinine clearance calculators and demographics and to compare the correlation of aGFG calculated according to different formulas in the groups of obese and non-obese people. To find out how the threshold for detecting LIL changes when calculating aGFG according to one or another formula. Research methodology: A subanalysis of the data of the EUROASPIRE V research, which took place in 2016-2017 at the LSMUL KK Family Medicine Clinic and the Santara Clinics Family Medicine Center, was performed. Results of the study: The study sample consisted of 201 persons: 128 (63.7%) women and 73 (36.3%) men. GFG values calculated according to different formulas, Spirman correlation coefficient 0.955, p = 0.0005, the results calculated in both ways correlated well with each other. GFG scores were statistically significantly better correlated among the elderly (p = 0.0001). Comparing the calculation of GFG with different formulas by gender, the correlation was found to be strong. It was found that the obesity risk factor does not significantly affect the correlation of results. Findings of the study: Both glomerular filtration rate calculators are reliable and suitable for use in the work of a family doctor. GFG calculator results are
5
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovui doc. Gediminui Urbonui, už pagalbą, padrąsinimą bei skirtą laiką. Taip pat dėkoju lekt. Violetai Šimatonienei už pagalbą su statistine darbo dalimi.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos Bioetikos Komitetas
Leidimo Nr.: L-16-06/1
SANTRUMPOS
GFG- glomerulų filtracijos greitis
MDRD- dietos modifikacijos sergant inkstų liga formulė
CKD-EPI- lėtinės inkstų ligos epidemiologinio bendradarbiavimo formulė LIL- lėtinė inkstų liga
7
SĄVOKOS
Bowmano kapsulė- plona membraninė nefrono dalis, gaubianti glomerulą. Glomerulas- smulkių kapiliarų tinklas, kuris lokalizuojasi nefrono viduryje.
Klirensas – dydis, parodantis kraujo plazmos tūrį, kuris išvalomas nuo medžiagos per laiko vienetą.
Plačiai taikomas klinikinei praktikai vertinant inkstų funkciją, matuojamas - ml/min.
ĮVADAS
Glomerulų filtracijos greičio nustatymas yra vienas iš svarbiausių ir dažniausiai atliekamų tyrimų, norint išsiaiškinti inkstų funkciją. Sukurta daug formulių GFG apskaičiuoti, tačiau klinikinėje praktikoje daugiausia naudojamos dvi [7], kurios parodo skirtingus parametrus. „Cockcroft- Gault“ formulė parodo kreatinino klirensą [8], o MDRD- glomerulų filtracijos greitį. Tačiau šios formulės yra priklausomos nuo daugelio sudedamųjų dalių bei veiksnių, todėl jų tikslumas yra diskutuotinas. Dėl šių netikslumų, kai kurioms amžiaus grupėms, GFG skaičiuoti yra pasirinktos kitos formulės. Priklausomai nuo apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio yra sprendžiama ar inkstų funkcija normali (GFG> 90ml/min.), ar sumažėjusi. GFG sumažėjus iki 60 ar mažiau, pradeda kisti vaistų dozuotės. Pagal tai kiek sumažėjęs GFG yra nustatoma inkstų funkcijos nepakankamumo stadija. Todėl labai svarbu GFG apskaičiuoti pagal labiausiai tinkamą formulę kiekvienam pacientui, nes nuo to priklauso:
• Siuntimo pas gydytoją specialistą dažnumas, priklausomai kokia ligos stadija buvo nustatyta • Galimybė tinkamai sekti ligos progresavimą ar gydymo efektyvumą, stebint dinamikoje kintantį
GFG
• Vaistų dozavimas
Šiame darbe siekiama palyginti glomerulų filtracijos greičio rezultatus tam pačiam pacientui, skaičiuojant pagal „Cockroft – Gault“ ir MDRD formules.
9
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Palyginti glomerulų filtracijos greičio rezultatus tam pačiam pacientui, skaičiuojant pagal „Cockroft – Gault“ ir MDRD formules.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti glomerulų filtracijos greitį tam pačiam pacientui, naudojant „Cockroft – Gault“ ir MDRD formules.
2. Įvertinti kreatinino klirenso skaičiuoklių rezultatų ir demografinių rodiklių sąsajas bei plyginti koreliacijos koeficientą nutukusių ir nenutukusių žmonių grupėse.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Insktų funkcijos apžvalga
Inkstai atlieka keletą svarbių funkcijų:
• Dalyvauja palaikant nuolatinę tarpląstelinę terpę, reikalingą ląstelėms tinkamai funkcionuoti. Tai pasiekiama šalinant metabolizmo produktus (tokius kaip šlapalas, kreatininas ir šlapimo rūgštis) bei palaikant reikiamą vandens ir elektrolitų išskyrimą su šlapimu. Inkstai, keisdami kanalėlių rezorbciją ir sekreciją, sugeba patys reguliuoti vandens ir vandenyje tirpių elektrolitų (natrio, kalio ir vandenilio) išsiskyrimą.
• Išskiria hormonus, kurie dalyvauja reguliuojant inkstų bei sisteminę hemodinamiką (reninas, prostaglandinai, bradikininai), eritrocitų gamybą (eritropoetinas) bei kalcio, fosforo ir kalio metabolizmą (kalcitriolis)
Pacientams sergantiems inkstų ligomis, kelios ar net visos inkstų funkcijos gali būti sutrikusios ar visai išnykusios. Pavyzdžiui, pacientai segantys nefrogeniniu necukriniu diabetu turi sumažėjusią šlapimo koncentracijos funkciją, tačiau kitos inkstų funkcijos išlieka nepakitusios. Palyginimui, pacientams sergantiems IV stadijos inkstų nepakankamumu dažniausiai sutrinka visos inkstų funkcijos, tai pasireiškia ureminių toksinų susilaikymu organizme, vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimais, anemija bei kaulų ligomis [1].
1.2 Glomerulų filtracijos greitis
Glomerulų filtracija yra fiziologinis kraujo filtracijos per glomerulų kapiliarus procesas [2]. Glomerulų filtracijos greitis tai tūrio vienetas, parodantis kiek kraujo prateka per glomerulų kapiliarus į Bowmano kapsulę, per laiko vienetą [3]. GFG sudaro nefronų skaičiaus ir vieno nefrono vidutinio GFG sandauga. Filtraciją glomerule lemia keletas faktorių:
• Hemodinaminiai faktoriai glomerulų kapiliarų tinkle, kurie priklauso nuo kraujospūdžio skirtumo, kurį sukelia aferentinės (sukelia aukštą spaudimą) ir eferentinės (sukelia žemą spaudimą) arteriolės [3].
• Kapiliarų sienos hidraulinės savybės.
Normaliai per dieną glomerulai gali nufiltruoti apie 180 l (125ml/min) kraujo plazmos. O GFG, kuris priklauso nuo amžiaus, lyties ir kūno svorio, moterims normaliai būna apie 120 ml/min/1,73 m2, vyrams
11
Žmonėms aukštą GFG (>180 l/d.) gali lemti didelis glomerulų skaičius inkste (pvz. apie 1mln.), gausi inkstų kraujotaka, didelis bendras glomerulų kapiliarų paviršiaus plotas (pvz. Apie 1m2 ) ir aukštas
glomerulinių kapiliarų spaudimas bei glomerulinių kapiliarų sienelės pralaidumas [4]. Žemas GFG siejamas su didesne inkstų, kardiovaskulinių ligų ir mirties rizika [5]. Glomerulų filtracijos greitis yra vienas iš pagrindinių inkstų funkcijos rodiklių, kuris parodo inkstų ligas, jų progresavimą, pagal jį galima dozuoti vaistus inkstų ligomis sergantiems pacientams, bei išvengti vaistų toksinio poveikio organizmui [6].
Labiausiai paplitę metodai glomerulų filtracijos greičiui nustatyti yra: kreatinino klirenso nustatymas arba nuo serumo kreatinino priklausančios formulės: „Cockcroft- Gault“, dietos modifikacijos sergant inkstų liga (angl. MDRD) ir lėtinės inkstų ligos epidemiologinio bendradarbiavimo (angl. CKD-EPI) [6]. Klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojamos pirmosios dvi formulės [7], kurios parodo skirtingus parametrus. „Cockcroft- Gault“ formulė parodo kreatinino klirensą [8], o MDRD- GFG [7].
1.3 „Cockcroft-Gault“ formulė: kreatinino klirensas
Kreatininas yra skaidomas seketo raumenyse bei yra gaunamas su maistu (pvz. valgant mėsą). Jo gamyba organizme priklauso nuo raumenų masės. Taip pat kreatininas yra sekretuojamas peritubuliniuose kapiliaruose inkstuose, dėl to GFG paklaida gali būti apie 10-20% [3]. Kreatinino klirensas - tai per laiko vienetą glomeruluose iš kraujo plazmos išfiltruotas kreatininas. Kreatinino klirensas apytiksliai parodo GFG, tol kol glomerulai laisvai filtruoja kreatininą, jo nei rezorbuodami, nei absorbuodami [9]. „Cockcroft- Gault“ formulė sudaryta iš keturių kintamųjų, tai paciento svorio (kg), lyties, kreatinino kiekio bei amžiaus. Jei tai pacientė yra moteris, rezultatas dauginamas iš 0,85, tam, kad būtų kompensuota moteriškai lyčiai (palyginus su vyriška lytimi) būdinga mažesnė raumenų masė [1]. Žemiau pateikiama formulė:
(140 - Amžius) x Kūno masė [kg] Kreatinino klirensas (mL/min) = —————————————————
Kreatininas [mg/dL] x 72
1.4 Dietos modifikacijos sergant inkstų liga (angl. MDRD) formulė
Ši formulė turi keturis kintamuosius: serumo kreatininas, amžius, lytis ir rasė. Kadangi MDRD formulės rezultatai yra suvienodinti, pagal vidutinį žmogaus kūno paviršiaus plotą (kuris yra 1,73 m2),
GFR (mL/min per 1.73 m2) = 175 x serumo kreatininas -1.154 x amžius -0.203 x (0.742 jeigu moteriška
lytis) x (1.21 jeigu juodoji rasė) [11]. Žinoma, kad ši formulė gana tiksliai apskaičiuoja GFG nehospitalizuotiems pacientams su nustatyta LIL diagnoze [12], bet nerekomenduojama pacientams, kurių kreatinino klirensas yra >60ml/min/1,73 m2 [13].
1.5 Vaistų dozavimas
„Cockcroft-Gault“ formulė vaistų dozavimui yra naudojama nuo tada, kai JAV maisto ir vaistų administracija (angl. FDA) paskelbė rekomendaciją farmacijos pramonei, kad farmakokinetiniuose tyrimuose turi būti naudojamas ne vien serumo kreatinino kiekis, bet ir ši formulė. Todėl dauguma farmakokinetinių tyrimų apie vaistų dozavimą sergantiems inkstų ligomis buvo atlikti naudojant „Cockcroft-Gault“ formulę. Vėliau ta pati organizacija sukūrė ir MDRD formulę[14].
Dabar iškyla didelė problema dėl vaistų dozavimo pagal apskaičiuotą GFG, nes buvo smarkiai sustandartizuoti kreatinino tyrimai. Todėl ankščiau atlikti vaistų dozavimui inkstų liga sergančiam pacientui tyrimai netinka šiuolaikinei klinikinei praktikai [15]. Tačiau atlikus tyrimus, tarp MDRD ir „Cockcroft- Gault“ formulių, buvo išsiaiškinta, kad MDRD formulė yra pranašesnė matuojant GFG [16]. Taigi daugumai pacientų MDRD formulė inkstų funkcijai nustatyti, prieš vaisto dozės parinkimą, tinka labiau [17]. Atsižvelgiant į šiuos bei kitus tyrimus, 2011m. „Kidney Disease Improving Global Outcomes“ (KDIGO) vaistų dozavimo pacientams sergantiems lėtine ar ūmine inkstų liga klinikiniame atnaujinime rekomendavo neapsiriboti tik „Cockcroft-Gault“ formule skaičiujat GFG, o kiekvienam pacientui parinkti jam labiausiai tinkantį GFG apskaičiavimo metodą [18].
1.6 GFG skaičiavimas skirtingose amžiaus kategorijose
Senėjimas yra natūralus ir neišvengiamas biologinis procesas, sukeliantis struktūrinius ir funkcinius daugelio organų sistemų pokyčius. Inkstai sistemingai praranda savo funkciją (pvz. Mažesnis glomerulų filtracijos greitis (GFG)) ir su amžiumi patiria anatominius pokyčius [19]. Dažnai sunku atskirti, ar tai yra inkstų liga, kurią galima gydyti, ar tiesiog normalūs fiziologiniai inkstų senėjimo požymiai. Tačiau, net jeigu funkcijos sumažėjimo išgydyti ar išvengti neįmanoma, svarbu nuolat stebėti inkstų senėjimo eigą bei galimas pasekmes:
• Diabetinės nefropatijos ar vaskulitai
13
Glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra pagrindinis tyrimas, skirtas įvertinti su amžiumi susijusius inkstų funkcinius pokyčius ir paprastai yra vienintelis, nes inkstų biopsija bei vaizdiniai inkstų tyrimai paprastai nėra atliekami įprastinės paciento apžiūros metu [20]. Senstant GFG senka pastoviai, nuolat, bet pamažu, tai rodo kad šis mažėjimas yra lemiamas fiziologinių procesų [21].
Tiesioginis glomerulų filtracijos greičio matavimas vyresnio amžiaus žmonėms daugeliu klinikinių atvejų nepatartinas. Tokiu būdu išmatavus GFG maždaug pusei pacientų, vyresnių nei 70 metų, buvo nustatyta lėtinė inkstų liga, nes glomerulų filtracijos greitis buvo mažesnis už 60ml/min/1,73 m2 [22]. Vietoj tiesioginio GFG matavimo paprastai naudomos kreatinino pagrindu paremtos formulės: dietos modifikacijos, sergant inkstų liga (angl. MDRD) formulė ar 2009m. Lėtinės inkstų ligos epidemiologijos (angl. CKD-EPI) formulė [11]. Šios formulės pranašesnės, nes jose įtrauktas amžiaus kintamasis, kuris parodo kreatinino sumažėjimą (dėl raumenų masės sumažėjimo), normaliai senstant. Šis amžiaus kintamasis parodo GFG sumažėjimą, kurio neparodo vien serumo kreatinino nustatymas.
Įrodyta, kad suaugusiųjų GFG formulės (pvz. MDRD) netinka vaikams iki 9m. Vertinant vaikų GFG buvo sukurtos kelios formulės, tačiau populiariausia yra „Schwartzo“ formulė, kuri buvo sukurta 1976m. [23]. Formulėje k priklauso nuo vaiko amžiaus, L yra ilgis arba ūgis, o SCr yra kreatinino kiekis serume. Formulė pateikiama žemiau:
eGFR = k × LSCr
Ši formulė kaip ir „Cockcroft-Gault“ pervertina GFG dėl kreatinino tyrimo bei matavimo veiksnių, dėl vaikams būdingo mažesnio plazmos baltymų kiekio bei dėl mažos vaikų raumenų masės matavimo paklaidos [24].
Taip pat yra gerai žinoma apie fiziologinį GFG pakilimą ir serumo kreatinino sumažėjimą nėščioms moterims, kuris yra svarbus hemodinamikos adaptacijos veiksnys [25]. Serumo kreatininas sumažėja ne tik dėl padidėjusio GFG, bet ir dėl kraujo tūrio. Todėl formulės GFG matavimui nėčioms moterims netinka. Taip pat joms būdingas GFG>60ml/min/1,73 m2, tokia vertė viršyja ribas, kuriose
MDRD bei CKD-EPI formulės yra tikslios. Todėl nėštumo atveju labiausiai tinkamas būdas yra 24 valandų šlapimo rinkimas kreatinino klirensui išsiaiškinti [26].
TYRIMO METODIKA IR METODAI
2018-2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Šeimos medicinos klinikoje Kaune bei Vilniaus Santaros klinikų Šeimos medicinos centre vykdyta tarptautinio skerspjūvio tyrimo EUROASPIRE V pirminės profilaktikos dalis. Pacientai į tyrimą buvo įtraukti pagal kriterijus: suaugusieji (18 – 80 m.), be diagnozuotos širdies ir kraujagyslių ligos, kuriems per paskutiniuosius 6 mėnesius, bet ne vėliau kaip per metus, buvo paskirti antihipertenziniai ir/ar dislipideminiai vaistai ir/ar vaistai nuo cukrinio diabeto (dieta ir/ar geriamieji antidiabetiniai vaistai ir/ar insulinas). Pacientai buvo identifikuoti peržiūrint medicininę dokumentaciją bei asmeniškai pakviesti dalyvauti tyrime. Visi pacientai pasirašė informuoto sutikimo formą. Kiekvienas pacientas buvo apklaustas naudojant standartizuotus klausimynus, įtraukiant socialdemografinius duomenis, gyvenimo būdo rizikos veiksnius, ligos istoriją, gydymą bei riziką susirgti ŠKL.
Nutukusiais laikyti pacientai, kurių KMI ≥ 30 kg/m2, sergamumas CD bei AH vertintas pagal pacientų atsakymus ir vaistų nuo hipertenzijos bei gliukozės kiekį mažinančių vaistų vartojimą. Statistinei analizei naudota IBM SPSS Statistics 26 programa. Kokybiniai dydžiai pateikti nurodant absoliučiuosius skaičius ir procentus, jų statistinių ryšių analizei bei patikimumui lyginamosiose grupėse nustatyti ir palyginti buvo taikytas neparametrinis χ2 testas. Skirtumai ir sąsajos laikyti statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05. Lentelės sudarytos naudojant Microsoft Office bei Microsoft Excel programas.
Tyrimui buvo naudotas tiesinės regresinės analizės metodas, kuris parodo vieno intervalo kintamojo priklausomybę, nuo vieno ar kelių kintamųjų. Priklausomybė užrašoma tiesiniu modeliu. Taip pat buvo skaičiuotas:
• Koreliacijos koeficientas- jis parodo kintamųjų priklausomybės stiprumą. Kuo priklausomybė sripresnė tuo jis bus arčiau 1. Koreliacija parodo ar yra ryšys tarp kintamųjų ir to ryšio stiprumą, bet niekad neparodo, kodėl tas ryšys atsirado.
• Spearman‘o koeficientas- naudojamas nustatyti ryšio stiprumui tarp dviejų kintamųjų, kurių skirstinys nėra normalusis. Tai yra koreliacijos koeficientas, kuris vertina ar tarp rangų yra tiesinis ryšys. Rangas - tai matavimo vieta eilėje.
Norint patikrinti, ar du koreliacijos koeficientai populiacijose sutampa buvo tikrinamos hipotezės. Ho: ρ1 = ρ2. H1: ρ1 ≠ ρ2. Skaičiuojama statistika z ir |z| lyginama su zkrit. reikšme, jei |z| ≤ zkrit., Ho lieka, skirtumo nėra, jei |z| > zkrit., skirtumas patikimas zkrit. = 1,96, jei patikimumas 0,95.
15
Z1 ir Z2 - Fišerio transformacijos, n1 ir n2 - imčių didumai, r1 ir r2 - imčių koreliacijos koeficientai
Glomerulų filtracijos greitis buvo skaičiuotas pagal dvi formules:
• sudėtinga MDRD formulė (MDRD-s) : GFG (ml/min/1,73 m2 )=170×(serumo kreatininas)– 0,99 ×(šlapalas)–0,170×(albuminas)+0,318 (dauginta iš 0,762, jei moteris).
• “Cockcroft-Gault“ formulė: GFG (ml/min.) = (140 – amžius, metais)×svoris, kg GFG (ml/min.)/( kreatininas, mmol/l×0,814 (vyrams)) (dauginti iš 0,85, jei moteris);
REZULTATAI
Vertinant imties pasiskirstymą pagal amžių, nustatyta, kad vidutinis tiriamųjų amžius buvo 57,8 ± 10,1 metai: moterų vidutinis amžius 59,6 ± 9,4 metai, o vyrų 54,6 ± 10,6 metų. Mažiausias tiriamųjų KMI – 20,4 kg/m2; didžiausias – 48,9 kg/m2; vidutinis – 30,4 ± 5,5 kg/m2. Kiti tiriamųjų demografiniai duomenys pateikiami 1 lentelėje.
1 lentelė
TIRIAMŲJŲ DEMOGRAFINIAI DUOMENYS
Lytis n (%)
Moterys 128 (63,7)
Vyrai 73 (36,3)
Pasiskirstymas pagal amžiaus grupes, n
Iki 60 metų 107 (53,2)
60 metų bei vyresni 94 (46,8)
Pasiskirstymas pagal nutukimą, n
Nutukę (KMI 30 kg/m2) 101 (50,2)
Nutukimo nėra 100 (49,8)
Pasiskirstymas pagal gliukozės apykaitą, n
Serga cukriniu diabetu 55 (27,4)
Neserga cukriniu diabetu 140 (69,6)
Nežinoma 6 (3,0)
Lyginant GFG apskaičiuotą pagal MDRD ir “Cockcroft-Gault“ formules, matome, koks GFG rezultatas yra dažniausias skaičiuojant pagal vieną ir kitą formulę. Kadangi skirsnys yra per daug asimetriškas, todėl darome išvadą, kad rezultati nėra pasiskirstę normaliai. (1 pav.)
17 MDRD „Cockcroft- Gault“
1pav. GFG rezultatų pasiskirstymas, aGFG skaičiuojant pagal MDRD ir Cockroft-Gaultformules
2 paveikslas vaizduoja koreliaciją tarp GFG reikšmių, apskaičiuotų pagal skirtingas formules. Spirmano koreliacijos koeficientas 0,955 (Labai stipri teigiama tiesinė koreliacija), p=0,0005
MDRD (ml/min/1,73 m2)
2 pav. Glomerulų filtracijos greičio reikšmių, apskaičiuotų pagal skirtingas formules, koreliacija
Norint išsiaiškinti ar ryšio stiprumui įtakos turi kokie nors rizikos veiksniai, toliau buvo apskaičiuotos koreliacijos: atskirai vyrams ir moterims, amžiaus kategorijose, nutukusiems ir nutukimo neturintiems. „Co ckcr of G ault“ (ml/ min )
Lyginant GFG skaičiavimą skirtingomis formulėmis pagal lytį, nustatyta, kad tiriamosios populiacijos tiek vyrų (p < 0,001), tiek moterų (p < 0,001) rezultatai mažai kuo skyrėsi, tai reiškia, kad koreliacija yra stipri. (3 pav.)
MDRD (ml/min/1,73 m2) MDRD (ml/min/1,73 m2) 3 pav. Glomerulų filtracijos greičio skaičiuoto skirtingomis formulėmis koreliacija moterų ir vyrų tarpe
Vertinant amžiaus sąsają su GFG, apskaičiuotu pagal skirtingas formules - nustatyta, kad rezultatai statistiškai reikšmingai geriau koreliuoja vyresnių asmenų tarpe (p= 0,0001). (4 pav.)
MDRD (ml/min/1,73 m2) MDRD (ml/min/1,73 m2) 4 pav. GFG skaičiuoto pagal skirtingas formules ir amžiaus sąsaja
„Co ckcr of G ault“ (m l/m in ) „Co ckcr of G ault“ (ml/ min ) „Co ckcr of t- G ault“ (ml/ min ) „Co ckcr of G ault“ (ml/ min )
19
Lyginant GFG rezultatų, skaičiuotų skirtingomis formulėmis, sąsają su nutukimu, buvo nustatyta, kad nutukimo rizikos veiksnys, didelės įtakos rezultatų koreliacijai nedaro. (5 pav.)
MDRD (ml/min/1,73 m2) MDRD (ml/min/1,73 m2) 5 pav. GFG, skaičiuoto skirtingomis formulėmis, sąsaja su nutukimu
Norint palyginti nutukimo daromą įtaką glomerulų filtracijos greičio rezultatams,
apskaičiavome kaip rezultatai pasiskirstė pagal tris grupes, skaičiuojant pagal skirtingas formules (6 pav.). Matoma, kad žmonių neturinčių nutukimo ir GFG <60 yra labai maža dalis, tai reiškia, kad nutukimas didina inkstų funkcijos blogėjimo riziką.
6 pav. Nutukimo įtaka glomerulų filtracijos greičio rezultatams
0 10 20 30 40 50 60 70 80
MDRD Cockcroft- Gault MDRD Cockcroft- Gault
Re zu lta ta i (% ) Nutukę Nenutukę <60 60-89 >90 „Co ckcr of G ault“ (ml/ min ) „Co ckcr of G ault“ (ml/ min )
Norint patikrinti, ar du koreliacijos koeficientai populiacijose sutampa tikrinamos hipotezės. Taigi amžius ir nutukimas keičia ryšio tarp „Cockcroft- Gault“ ir MDRD formulių stiprumą.Vyresniems ir nutukusiems tas ryšys patikimai stipresnis. Bet nežiūrint į veiksnius iš viso ryšys tarp skirtingomis formulėmis apskaičiuotų dydžių yra labai stiprus (2 lentelė)
Veiksnys N r Fišerio transformacija statistika z p Lytis moteris 127 0.962 1.9721 vyras 73 0.941 1.7467 1.5074 0.132 Amžius < 60 m. 106 0.903 1.4882 ≥ 60 m. 94 0.977 2.2269 -5.1345 0.000 Nutukimas nėra 99 0.924 1.6157 yra 101 0.957 1.9090 -2.0423 0.041
2 lentelė. “Cockcroft- Gault” ir MDRD formulių ryšio stiprumo priklausomybė nuo lyties, amžiaus bei nutukimo veiksnių.
21
REZULTATŲ APTARIMAS
Atlikus imties analizę pastebėta, kad lyginanat MDRD ir “Cockcroft-Gault“ formules tarpusavyje didžiausias skirtumas pastebėtas tada, kai GFG būna arba <60, arba >100. Ypač svarbu teisingai pasirinkti formulę, kai GFG yra mažesnis nei 60, nes tai yra riba nuo kurios skiriasi vaistų dozuotės, neatsižvengus į tai, galimos didelės komplikacijos. Pastebėta, kad geriausias formulių sutapimas yra tada, kai GFG yra 60-89,99. Kadangi 28% “Cockcroft-Gault“ formulė parodė didesnius rezultatus nei MDRD, galime daryti išvadą, kad MDRD formulės LIL nustatymo slenkstis yra mažesnis. Ir ji tiksliau nustato lėtinės inkstų ligos pirmąsias stadijas. Šios išvados stebimos ir kituose šaltiniuose. “Cockcroft-Gault“ lygtis reikšmingai pervertina GFG 1 ir 2 stadijų lėtinės inkstų ligos atvejais. Todėl šiais atvejais rekomenduojamos MDRD lygtys [27].
Toliau tyrinėjome, ar ryšio stiprumui įtakos turi demografiniai veiksniai, tokie kaip:
• Lytis. Rezultatai parodė, kad ryšio stiprumas pakinta tik labia nežymiai.
• Amžius. Tyrimas parodė, kad ryšys tarp formulių stipresnis vyresnių grupėje, nei jaunesnių. Kiti atlikti tyrimai nustatė tokį patį ryšį. 2018 metų tyrime įvertinus 3498 tiriamųjų, iš kurių 1658 buvo moterys ir 1840 vyrai buvo nustatyta, vyresnių nei 65 metų pacientų pogrupyje santykinis visų ištirtų formulių, tikslumas buvo žemesnis, palyginti su jaunesniais asmenimis [28].
• Nutukimas. Išaiškėjo, kad šioje imtyje nutukusių žmonių grupėje ryšys buvo stipresnis nei nenutukusiųjų grupėje. Tai tikriausiai lėmė formulių skirtumai, nes vienoje formulėje yra svorio kintamasis, kitoje jo nėra. Panašius rezultatus nustatė ir kiti tyrėjai. Jau minėtas ankščiau Lenkijoje atliktas tyrimas parodė, visceralinio nutukimo įtaką lygčių ryšio stiprumui ir nustatė, kad “Cockcroft-Gault“ formulė apskaičiuoja didesnes vertes ypač nutukusiems žmonėms, ko negalima pasakyti apie MDRD formulę [28].
Išsiaiškinus, kaip demografiniai veiksniai lemia ryšio tarp formulių stiprumą, toliau aiškinomės, kaip GFG skaičiuojant pagal skirtingas formules galėtų kisti lėtinės inkstų ligos diagnozės nustatymas. Rezultatai rodo, kad “Cockcroft-Gault“ formulė dažniau skaičiuoja didesnę GFG reikšmę nei MDRD. Išvada tokia, kad MDRD formulė dažniau rodo LIL diagnozę, kai “Cockcroft-Gault“ formulė rodo, kad inkstų funkcija dar yra normali. Olandų mokslininkai atliko tyrimą, kuriame lygino MDRD ir “Cockcroft- Gault” formules. Jie ištyrė 599 žmones, kurių amžius buvo nuo 20 iki 85 metų ir nustatė, kad sulaukus 70 metų “Cockcroft- Gault” formulė rodo mažesnius aGFR rezultatus. Todėl glomerulų filtracijos greitis gali būti pervertintas, ypač asmenenims, sergantiems LIL, dažniau, palyginus su MDRD formule [29].
Šiame tyrime buvo išsiaiškinta, kad kai GFG yra tarp 60 ir 89 abi formulės tiek MDRD, tiek “Cockcroft- Gault” lėtinės inkstų ligos diagnozę nustato panašiai. Tačiau, kai glomerulų filtracijos greitis viršija 100 arba būna žemiau 60, formulių rezultatai išsiskiria. Tai labai svarbu parenkant vaistų dozes. Jungtinėse Amerikos valstijose buvo atliktas tyrimas norint palyginti vaistų dozuočių pakitimus bei inkstų funkcijos klasifikaciją skaičiuojant pagal MDRD ir “Cockcroft- Gault” formules. Buvo ištirti 973 asmenys nuo 18 iki 95 metų amžiaus, nuo 35-153 kg. svorio ir iš jų 33% buvo moteriškos lyties. Mokslininkai atlikę šį tyrimą nusprendė, kad iš esmės skaičiuojant pagal vieną ar kitą formulę inkstų funkcijos klasifikacija sutapo. Taip pat nustatė, kad vaistų dozuotė pakito 12% žmonių, skaičiuojant pagal MDRD formulę lyginant su“Cockcroft- Gault” formule. Tyrimo rezultatai parodė, kad naudojant MDRD formulę vietoj “Cockcroft- Gault” dozes modifikavimui, buvo gautos didesnės dozavimo rekomendacijos asmenims, kurių amžius >80 metų, svoris <55kg., o serumo kreatininas > 0,7 ir ≤ 1,5 mg / dL [30].
23
IŠVADOS
Darbo imtį sudarė LSMUL KK Šeimos medicinos klinikoje atrinkta populiacija – 201 asmuo. Dalyviai atrinkti pagal tarptautinio skerspjūvio tyrimo EUROASPIRE V nurodytus kriterijus. Kiekvienas pacientas buvo apklaustas naudojant standartizuotus klausimynus, įtraukiant socialdemografinius duomenis, gyvenimo būdo rizikos veiksnius, ligos istoriją, gydymą bei riziką susirgti ŠKL.
1. Lyginant GFG nustatytą MDRD ir “Cockcroft-Gault“ formulėmis nustatyta labai stipri koreliacija. Didelę koreliaciją tarp šių formulių lemia, pakankamai tikslūs rezultatai, skaičiuojant abiem formulėmis dauguma rezultatų sutapo. Tyrimas parodė, kad abi glomerulų filtracijos greičio skaičiuoklės yra patikimos ir tinkamos vartoti šeimos gydytojo darbe.
2. Lyginant kreatinino klirenso skaičiuoklių rezultatus pagal lytį nustatyta labai stipri koreliacija. Tai rodo, kad abiejų lyčių rezultatai skaičiuojant pagal vieną ar kitą formulę yra pakankamai tikslūs.
Lyginant skaičiuoklių rezultatus amžiaus kategorijose, taip pat gavome labai stiprią koreliaciją. Tačiau rezultatai geriau koreliavo vyresniems pacientams. Galime daryti išvadą, kad GFG skaičiuoklių rezultatai yra tikslesni vyresniems žmonėms.
Lyginant skaičiuoklių rezultatus nutukusių ir nutukimo neturinčių žmonių grupėse buvo gauta labai stipri koreliacija. Tačiau rezultatai šiek tiek geriau koreliavo nutukusių žmonių grupėje. Todėl darome išvadą, kad nutukusių žmonių grupėje skaičiuojant GFG rezultatai turėtų būti tikslesni.
3. Lyginant GFG nustatytą MDRD ir “Cockcroft-Gault“ formulėmis nustatyta labai stipri koreliacija, kuri sumažėja kai GFG >100 ar <60. Didžiausią sutapimą formulių rezultatai turėjo, kai GFG buvo tarp (60-89). Kadangi lėtinė inkstų liga nustatoma tada, kai glomerulų filtarcijos greitis ≤90, galime teigti, kad didžiąją dalį LIL diagnozių abi formulės nustatys vienodai.
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS:
1. Lesley A Inker, Ronald D Perrone. Assessment of kidney function. Aug 21, 2019.
2. GFR estimation: from physiology to public health. Levey AS, Inker LA, Coresh J. Am J Kidney Dis. 2014 May; 63(5):820-34.
3. Hassan Shahbaz, Mohit Gupta. Creatinine Clearance. merican University of the Caribbean Cleveland Clinic Foundation. July 5, 2019.
4. Hall JE, Guyton AC. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 12. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2011. pp. 303–322.
5. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium., Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT. Lancet. 2010 Jun 12; 375(9731):2073-81.
6. Andrew S. Levey, MD,1 Lesley A. Inker, MD, MS,1 and Josef Coresh, MD, MS, PhD2 . GFR Estimation: From Physiology to Public Health. Published in final edited form as: Am J Kidney Dis. 2014 May; 63(5): 820–834. Published online 2014 Jan 28. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.12.006
7. Rowe C, Sitch AJ, Barratt J, Brettell EA, Cockwell P, Dalton RN, Deeks JJ, Eaglestone G, Pellatt-Higgins T, Kalra PA, Khunti K, Loud FC, Morris FS, Ottridge RS, Stevens PE, Sharpe CC, Sutton AJ, Taal MW, Lamb EJ; eGFR-C Study Group. Biological variation of measured and estimated glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2019 Aug;96(2):429-435. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.021. Epub 2019 Mar 7.
8. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Cockcroft DW, Gault MH. Nephron. 1976; 16(1):31-41.
9. Kampmann JP, Hansen JM. Glomerular filtration rate and creatinine clearance. Br J Clin Pharmacol. 1981 Jul;12(1):7-14.
10.Levey, A.S., Becker, C. & Inker, L.A. Glomerular filtration rate and albuminuria for detection and staging of acute and chronic kidney disease in adults: a systematic review. JAMA 313, 837–846 (2015).
11. Hilde Tent, Mieneke Rook, Lesley A. Stevens, Willem J. van Son, L. Joost van Pelt, H. Sijbrand Hofker, Rutger J. Ploeg, Jaap J. Homan van der Heide, and Gerjan Navis. Renal Function Equations
25
before and after Living Kidney Donation: A Within-Individual Comparison of Performance at Different Levels of Renal Function. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Nov.
12. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. Poggio ED, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall PM. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):459.
13. Lesley A. Stevens, Christopher H. Schmid, Tom Greene, Yaping (Lucy) Zhang, Gerald J. Beck, Marc Froissart, Lee L. Hamm, Julia B. Lewis, Michael Mauer, Gerjan J. Navis, Michael W. Steffes, Paul W. Eggers, Josef Coresh and Andrew S. Levey. Comparative Performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Equations for Estimating GFR Levels Above 60 mL/min/1.73 m2. Am J Kidney Dis. 2010 Sep; 56(3): 486–495.
14. Food and Drug Administration. Guidance for industry: Pharmacokinetics in patients with impaired renal function — Study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. US Department of Health and Human Services, Rockville, MD 1998.
15. Use of the MDRD study equation to estimate kidney function for drug dosing. Stevens LA, Levey AS. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(5):465.
16. AS Levey and LA Inker. Assessment of Glomerular Filtration Rate in Health and Disease: A State of the Art Review. Publication Clinical Pharmacology & Therapeutics, 5 May 2017.
17. NKDEP: CKD and Drug Dosing: Information for Providers http://nkdep.nih.gov/resources/CKD-drug-dosing.shtml (Accessed on May 13, 2014).
18. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ Jr, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, Golper T, Grabe DW, Kasiske B, Keller F, Kielstein JT, Mehta R, Mueller BA, Pasko DA, Schaefer F, Sica DA, Inker LA, Umans JG, Murray P. Kidney Int. 2011;80(11):1122. Epub 2011 Sep 14.
19. The implications of anatomical and functional changes of the aging kidney: with an emphasis on the glomeruli. Glassock RJ, Rule AD. Kidney Int. 2012 Aug;82(3):270-7. Epub 2012 Mar 21.
20. Andrew D Rule, Richard J Glassock. The Aging kidney. Nov 07, 2018.
21. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. J Am Geriatr Soc. 1985;33(4):278.
22. Prevalence of reduced kidney function and albuminuria in older adults: the Berlin Initiative Study. Ebert N, Jakob O, Gaedeke J, van der Giet M, Kuhlmann MK, Martus P, Mielke N, Schuchardt M, Tölle M, Wenning V, Schaeffner ES. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(6):997.
23. Ayesa N. Mian and George J. Schwartz. Measurement and Estimation of Glomerular Filtration Rate in Children. Adv Chronic Kidney Dis. 2017 Nov; 24(6): 348–356.
24. Alan S.L. Yu, BChir, Glenn M. Chertow, Valérie A. Luyckx, Philip A. Marsden, Karl Skorecki, and Maarten W. Taal. Brenner & Rector's The Kidney. 2020 by Elsevier, Inc.
25. Pregnancy and chronic kidney disease: a challenge in all CKD stages. Piccoli GB, Attini R, Vasario E, Conijn A, Biolcati M, D'Amico F, Consiglio V, Bontempo S, Todros T. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 May; 5(5):844-55.
26. Smith , Moran, Davison. EPI-CKD is a poor predictor of GFR in pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96
27. Borrego Utiel , Ramírez Navarro , Esteban de la Rosa , Bravo Soto. Comparison of MDRD and the old CKD-EPI equations with the new CKD-EPI equations in kidney transplant patients when glomerular filtration rate is measured with 51Cr-EDTA. Nefrologia. 2020 Jan - Feb;40(1):53-64. doi: 10.1016/j.nefro.2019.07.006. Epub 2019 Dec 13.
28. Jerzy Chudek, Aureliusz Kolonko, Aleksander J. Owczarek, Katarzyna Wieczorowska-Tobis, Katarzyna Broczek, Anna Skalska and Andrzej Więcek. Clinical factors increasing discrepancies of renal function assessment with MDRD and Cockcroft–Gault equations in old individuals. Eur Geriatr Med. 2018; 9(5): 713–720. Published online 2018 Jun 14. doi: 10.1007/s41999-018-0076-9.
29. Jorien M Willems, Tom Vlasveld, Wendy PJ den Elzen, Rudi GJ Westendorp, Ton J Rabelink, Anton JM de Craen & Gerard J Blauw. Performance of Cockcroft-Gault, MDRD, and CKD-EPI in estimating prevalence of renal function and predicting survival in the oldest old. BMC Geriatr 13, 113 (2013). Published25 October 2013.
30. Park EJ, Wu K, Mi Z, Dong T, Lawrence JP, Ko CW, Huang SM, Zhang L, Crentsil V, Zhang J, Xu NN. A systematic comparison of Cockcroft-gault and modification of diet in renal disease equations for classification of kidney dysfunction and dosage adjustment. Division of Cardiovascular and Renal Products, Office of New Drugs, center for Drug Evaluation and Research, United States Food and Drug Administration (FDA), Silver Spring, MD, USA. Ann Pharmacother. 2012 Sep;46(9):1174-87. doi: 10.1345/aph.1Q757. Epub 2012 Aug 28.
