1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
VILIJA STREMAITYTĖ
RIZIKOS VEIKSNIŲ VERTINIMAS IR PAIEŠKA DIFUZINE DIDELIŲ B
LĄSTELIŲ LIMFOMA SERGANTIEMS PACIENTAMS
Medicinos studijų programos baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: Asist. Virginija Baltrėnienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA 3
2. ABSTRACT 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5
5. SANTRUMPOS 6
6. SĄVOKOS 7
7. ĮVADAS 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI 9
9. LITERATŪROS APŢVALGA 10
9.1 Dfuzinė didelių B ląstelių limfoma Lietuvoje 10
9.2 Tarptautinis prognostinis indeksas 10
9.3 Rizikos veiksniai 11
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI 13
10.1 Tiriamųjų kontingentas 13
10.2 Tyrimo metodai 13
10.3 Tarptautinio prognostinio indekso skaičiavimas 15
10.4 Statistinė analizė 16
11. REZULTATAI 17
12. REZULTATŲ APTARIMAS 20
13. IŠVADOS 21
3
1. SANTRAUKA
Vilija Stremaitytė
RIZIKOS VEIKSNIŲ VERTINIMAS IR PAIEŠKA DIFUZINE DIDELIŲ B LĄSTELIŲ LIMFOMA SERGANTIEMS PACIENTAMS
Tyrimo tikslas: Nustatyti rizikos veiksnių pasireiškimą ir ryšį su išgyvenamumu difuzine didelių B ląstelių limfoma (DDBLL) sergantiems pacientams.
Uţdaviniai: Nustatyti DDBLL sergančiųjų pasiskirstymą pagal tarptautinio prognostinio indekso (TPI) grupes LSMUL KK. Nustatyti atskirų TPI rizikos veiksnių ir kitų rizikos veiksnių sąsają su sergančiųjų DDBLL išgyvenamumu.
Metodai: atlikta retrospektyvinė pacientų, kuriems 2012-2013 m. diagnozuota DDBLL, medicininės dokumentacijos analizė. Rinkti duomenys: amžius, lytis, Ann Arbor stadija, radiologinių, instrumentinių, patologinių tyrimų duomenys, LDH, CRB, Hb, ECOG balas, nusiskundimai. Duomenys analizuoti SPSS 20 programa. Duomenys laikyti statistiškai patikimai, kai p <0,05.
Rezultatai: pagal TPI 11,32% LSMUL KK pacientų yra mažos, po 32,08% mažos-vidutinės ir mažos-vidutinės-didelės ir 28,3% didelės rizikos grupėse. Santykinę riziką mirti 1 m. bėgyje statistiškai reikšmingai didina III-IV ligos stadijos (RR=9,1; 95% CI=1,26-65,56; p=0,015), B simptomai (RR=3,55; 95% CI=1,33-9,45; p=0,013), CD5+ (RR=4,8; 95% CI=2,22-10,36; p=0,011). Santykinę riziką mirti 2 m. bėgyje statistiškai reikšmingai didina 3-5 TPI balai (RR=3,07; 95% CI=1,18-7,94; p=0,01), III-IV stadijos (RR= 3,31; 95% CI=1,27-8,58; p=0,006), CD5+ (RR=2,4; 95% CI=1,33-4,34; p=0,04), teigiamas BCL6 (RR=2,6; 95% CI=1,25-5,48; p=0,009), CRB >29,8 mg/l (RR=3,09; 95% CI=1,62-5,91; p=0,002).
Išvados: Dešimtadalis tirtų pacientų pateko į mažos rizikos, likę po lygiai pasiskirstė į mažos-vidutinės, vidutinės-didelės ir didelės rizikos grupes. Veiksniai, DDBLL sergantiems, didinantys riziką mirti 1 m. eigoje yra III-IV stadijos, B simptomai, CD5+. Rizikos veiksniai mirti 2 m. eigoje yra 3-5 TPI balai, III-IV stadijos, CD5+, teigiamas BCL6 ir CRB >29,8 mg/l.
4
2. ABSTRACT
Vilija Stremaitytė
EVALUATION AND SEARCH FOR RISK FACTORS IN DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA
Objective:To identify the manifestation of risk factors and their correlation with survival for patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL).
Tasks: To assess international prognostic index (IPI) groups of patients, diagnosed with DLBCL in Lithuanian university of health sciences Kaunas clinics. To evaluate individual IPI risk factors and other (clinical, laboratory and immunohistechemical) risk factors association with patients survival.
Methods: The retrospective analysis of patients, diagnosed with DLBCL in 2012-2013, medical documentation was performed. Parameters recorded: age, gender, Ann Arbor stage, radiology tests and instrumental data, LDH, CRP, hemoglobin, ECOG performing status, symptoms. SPSS 20 was used for data analysis, with p <0,05.
Results: According IPI 11,32% of patients were in low, 32,08% in low-medium, 32,08% in medium-high and 28,3% in high risk groups. Relative risk to die in 1 year was increased by III-IV stages (RR=9,1; 95% CI=1,26-65,56; p=0,015), B symptoms (RR=3,55; 95% CI=1,33-9,45; p=0,013), CD5+ (RR=4,8; 95% CI=2,22-10,36; p=0,011). Relative risk to die in 2 years was increased by IPI scote 3-5 (RR=3,07; 95% CI=1,18-7,94; p=0,01), III-IV stages (RR= 3,31; 95% CI=1,27-8,58; p=0,006), CD5+ (RR=2,4; 95% CI=1,33-4,34; p=0,04), positive BCL6 (RR=2,6; 95% CI=1,25-5,48; p=0,009), CRP >29,8 mg/l (RR=3,09; 95% CI=1,62-5,91; p=0,002).
Conclusion: tenth of investigated patients were in low risk IPI group, equal parts of patients got in low-medium, medium-high and high IPI risk groups. Risk factors to die in 1 year are III-IV stages, B symptoms, CD5+. Risk factors to die in 2 years are IPI score 3-5, III-IV stages, CD5+, positive BCL6 and CRP >29,8 mg/l for DLBCL patients.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Biotetikos centras. Leidimo numeris BEC-MF-212. Leidimo išdavimo data 2016-01-20.
6
5. SANTRUMPOS
akTPI Pagal amžių koreguotas tarptautinis prognostinis indeksas (angl. Age adjusted
International prognostic index)
DDBLL Difuzinė didelių B ląstelių limfoma
CHOP Ciklofosfamidas, vinkristinas, doksorubicinas, prednizolonas CI Patikimumo intervalas (angl. Confidence interval – CI) CNS Centrinė nervų sistema
CRB C reaktyvusis baltymas
ECOG Angl. Eastern Cooperative Oncology Group
ESMO Europos medicinos onkologų asociacija (angl. European Sociaty for Medical
oncology)
Hb Hemoglobinas
LDH Laktatdehidrogenazė
LSMUL KK Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
m. Metai
n Skaičius (kiekis)
NCCN-IPI Angl. National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index
NHL Ne Hodžkino limfoma
NVI Nacionalinis vėžio institutas
PDB Lietuvos mokslo publikacijų duomenų bazė
R Rituksimabas
R-IPI Angl. Revised International Prognostic Index RR Santykinė rizika (angl. Relativve risk)
TLK-10-AM Tarptautinė statistinė ligų ir susijusių sveikatos sutrikimų klasifikacija, dešimtasis peržiūrėtas ir pataisytas leidimas, Australijos modifikacija
TPI Tarptautinis prognostinis indeksas (angl. Internationsl prognostic index - IPI) VUL SK Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos
7
6. SĄVOKOS
ECOG (Angl. Eastern Cooperative Oncology Group) ligos pasireiškimo statusas - tai 5 balų sistema, kuri vertina ligos daromą įtaką bendrai paciento funkcinei būklei.
8
7. ĮVADAS
Difuzinė didelių B ląstelių limfoma (DDBLL) yra dažniausias ne Hodžkino limfomų (NHL) tipas, Europoje nustatomas 3,81/100 000 gyventojų per metus [1, 2]. DDBLL pasaulyje sudaro apie 40% visų NHL atvejų [1]. 2012 m. duomenimis Lietuvoje sergamumas šia liga sudarė 4,35/100 000 gyventojų, o mirtingumas siekė 2,44/100 000 gyventojų [4].
Vyresnis amžius – tai vienas svarbiausių DDBLL rizikos veiksnių, o amžius > 60 m. yra vienas iš penkių rizikos veiksnių naudojamų skaičiuojant Tarptautinį prognostinį indeksą (TPI) – svarbiausią įrankį prognozuojantį DDBLL sergančių pacientų išgyvenamumą [4, 5]. Rizikos veiksnių, lengvai nustatomų kasdienėje Lietuvos gydytojo hematologo praktikoje, radimas gali padėti atrinkti pacientus, turinčius blogesnę ligos prognozę. Tai naudinga renkantis tinkamiausią gydymo strategiją.
Visi TPI rizikos veiksniai turi statistiškai reikšmingą ryšį su trumpu pacientų išgyvenamumu ir yra nepriklausomi neigiami DDBLL prognostiniai veiksniai [14]. 3-5 TPI balai (vidutinės-didelės ir didelės rizikos grupės), bei pacientams pasireiškiantys B (sisteminiai) simptomai stipriai siejasi su trumpu pacientų išgyvenamumu [14]. Japonijoje atliktose studijose nustatyta, jog naujai diagnozuotiems DDBLL atvejams su teigiamu CD5 (CD5+) žymeniu būdingesnė agresyvesnė ligos eiga ir blogesnis atsakas į gydymą [10], o vyresniems pacientams nustatytas CD5+ yra nepriklausomas neigiamas prognostinis veiksnys [14]. Tiriant vakarų šalių pacientus rastas ryšys tarp CD5+ ir trumpesnio DDBLL sergančių pacientų išgyvenamumo [13]. BCL6 geno persitvarkymas, randamas 29-31% DDBLL pacientų [27, 28], statistiškai reikšmingai prognozuoja trumpesnį pacientų bendrą išgyvenamumą [28]. Kohortiniame tyrime, publikuotame 2015 m., kaip nepriklausomi DDBLL rizikos veiksniai mažinantys bendrą pacientų išgyvenamumą, nustatyti anemija, kai hemoglobino (Hb) kiekis kraujyje yra <118,5 g/l ir padidėjusi C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija, kai CRB >29,8 mg/l [21]. Anemijos [24] ir padidėjusios CRB koncentracijos [22, 23] sąsajas su neigiamomis DDBLL sergančių pacientų ligos išeitimis nustatė ir kiti tyrimai.
Nepaisant didelio DDBLL dažnio NHL tarpe, Lietuvoje ši liga tyrinėjama itin retai. Tyrimui buvo pasirinkti užsienio literatūroje įvardijami DDBLL rizikos veiksniai, kurie yra lengvai prieinami ir Lietuvos gydytojo hematologo praktikoje. Šiuo tyrimu siekiama nustatyti DDBLL rizikos veiksnių ryšį su Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (LSMUL KK) pacientų išgyvenamumu.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti rizikos veiksnių pasireiškimą ir ryšį su išgyvenamumu difuzine didelių B ląstelių limfoma (DDBLL) sergantiems pacientams.
Darbo uţdaviniai:
1. Nustatyti DDBLL sergančių pacientų pasiskirstymą pagal tarptautinio prognostinio indekso (TPI) grupes LSMUL KK.
2. Nustatyti 3-5 TPI balų ir atskirų TPI rizikos veiksnių ryšį su DDBLL sergančių pacientų išgyvenamumu.
3. Įvertinti rizikos veiksnių (klinikinių, laboratorinių ir imunohistocheminių) sąsają su DDBLL sergančių pacientų išgyvenamumu.
10
9. LITERATŪROS APŢVALGA
9.1 Difuzinė didelių B ląstelių limfoma Lietuvoje
Nors difuzinė didelių B ląstelių limfoma (DDBLL) yra dažniausias ne Hodžkino limfomos (NHL) tipas Europoje [1, 2], Lietuvoje ši liga menkai nagrinėta. Lietuvos mokslo publikacijų duomenų bazėje (PDB) rastos vos 2 publikacijos su paieškos žodžiais „b ląstelių limfoma“ [3], nei viena iš jų nenagrinėja Lietuvos pacientų, sergančių DDBLL, ligos rizikos veiksnių.
Nacionalinio vėžio instituto (NVI) duomenimis Lietuvoje 2012 m. sergamumas DDBLL buvo 4,35/100 000 gyventojų (130 atvejų), mirtingumas – 2,44/100 000 gyventojų (73 atvejai), ligotumas 19,9/100 000 gyventojų (594 atvejai). Sergančių DDBLL pacientų 1 m. išgyvenamumas Lietuvoje siekia 72,3%, 2 m. – 65,1%, 5 m. – 56,3% (2012 m. duomenys, skaičiuoti pagal 2007 m. susirgusiųjų išgyvenamumą) [4].
9.2 Tarptautinis prognostinis indeksas
Tarptautinis prognostinis indeksas (TPI - angl. International prognostic index) buvo sukurtas 1993 m. išanalizavus NHL sirgusių ir 1982-1987 m. gydytų pacientų duomenis. Tai klinikinis prognostinis modelis, naudojamas numatant DDBLL sergančių pacientų tikėtinas ligos išeitis. TPI skaičiuojamas pagal 5 rizikos veiksnius: 1) amžius >60 m.; 2) 3 arba 4 Ann Arbor stadija; 3) >1 infiltratas ne limfmazgiuose; 4) didesnė nei normali serumo laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracija; 5) ECOG (Angl. Eastern Cooperative Oncology Group) ligos pasireiškimo statusas >2 klasės. Kiekvienas šių rizikos veiksnių yra nepriklausomas ir, skaičiuojant TPI, vertinamas 1 balu. Priklausomai nuo balų skaičiaus pacientai suskirstomi į 4 rizikos grupes. Dėl ženkliai geresnio jausnesnių pacietų išgyvenamumo jaunesniems nei 60 m. pacientams gali būti naudojamas pagal amžių koreguotas TPI (akTPI - angl. Age-adjusted International prognostic index). (1 lentelė) [5]. Priklausomai nuo rizikos veiksnių skaičiaus ženkliai skiriasi bendras pacientų išgyvenamums [15-18].
1 lentelė. TPI ir akTPI rizikos grupės Rizikos grupė Rizikos
veiksnių skaičius Pacientų pasiskirstymas (%) [5] Bendras 3 metų išgyvenamumas [15–18] (%)
Tarptautinis prognostinis indeksas
11
Maža-vidutinė 2 27 81 (73-86)
Vidutinė-didelė 3 22 65 (58-73)
Didelė 4 - 5 16 59 ( 49-69)
Pagal amţių koreguotas TPI, pacientams <60 m.
Maža 0 22 98 (96-100)
Maža-vidutinė 1 32 92 (87-95)
Vidutinė-didelė 2 32 75 (66-82)
Didelė 3 14
Įprastai DDBLL gydymui nuo 1998 m. taikoma kombinuota chemoterapija, susidedanti iš ciklofosfamido, vinkristino, doksorubicino, prednizolono (CHOP) ir imunoterapinio preparato rituksimabo (R). Pastarasis – tai CD20 veikiantis monoklonis antikūnis, kurio vartojimas pacientų 6 metų išgyvenamumą prailgino nuo 55,8% iki 74,3% [6]. Nors į gydymo algoritmą įtraukus rituksimabą (R) buvo sukurti nauji DDBLL prognostiniai indeksai, tokie kaip NCCN-IPI (angl. National
Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index) ir R-IPI (angl. Revised International Prognostic Index), pradinis TPI išlieka svarbiausiu prognostiniu įrankiu DDBLL sergantiems
pacientams [7, 8]. Dėl šios priežasties ir 2015 m. išleistose Europos medicinos onkologų asociacijos (angl. European Sociaty for Medical Oncology – ESMO) DDBLL diagnostikos, gydymo ir pacientų stebėjimo gairėse IA lygio rekomendacija yra visiems pacientams skaičiuoti TPI ir akTPI [9].
9.3 Tiriami rizikos veiksniai
Siekiant numatyti kiekvieno paciento indiviadualią ligos riziką, padedančią pasirinkti optimalią gydymo strategiją, tiriama ir ieškoma lengvai kasdienėje praktikoje naudojamų ir maksimaliai jautrių klinikinių, laboratorinių, imunohistocheminių ir genetinių rizikos veiksnių. Atlikus literatūros apžvalgą buvo pasirinkti literatūroje įvardijami DDBLL rizikos veiksniai, kurie tiriami ir Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK).
2015 m. publikuotame tyrime, kuriame buvo tiriami pacientai >60 m., tirta grupė DDBLL rizikos veiksnių. Rastas stiprus ryšys tarp trumpo pacientų išgyvenamumo ir pacientams pasireiškiančių B simptomų, bei TPI >3 balų (vidutinė-didelė, didelė rizikos grupės). Tikrinant atskirus TPI rizikos faktorius visi (neįskaitant amžiaus, nes visi tiriamieji buvo >60 m.) turėjo statistiškai reikšmingą ryšį su trumpu pacientų išgyvenamumu [14].
12 Literatūros duomenimis apie 10% DDBLL atvejų ekspresuoja CD5 (CD5+) [19, 20]. Japonijoje atliktose studijose nustatyta, jog naujai diagnozuotiems CD5+ DDBLL atvejams būdingesnė agresyvesnė ligos eiga ir blogesnis atsakas į gydymą [10]. Šiems pacientams rasta koreliacija tarp CD5+ ir vyresnio (>60 m.) pacientų amžiaus, trumpesnio išgyvenamumo, pažengusios (III-IV) ligos stadijos, padidėjusios serumo LDH koncentracijos, ECOG >2 balų, TPI 3-5 balų, daugiau nei 1 infiltracijos ne limfmazgiuose [10]. Taip pat pranešama apie dažnesnius centrinės nervų sistemos (CNS) atkryčius DDBLL sergantiems japonams su nustatytu CD5+ [11, 12]. Tiriant vakarų šalių pacientus rastas ryšys tarp CD+ ir trumpesnio DDBLL pacientų išgyvenamumo [13].
BCL6 geno persitvarkymas yra dažniausias DDBLL chromosominis sutrikimas [26], nustatomas 29-31% DDBLL pacientų [27, 28]. 2012 m. publikuotame tyrime nustatyta, jog BCL6 geno persitvarkymas statistiškai reikšmingai prognozuoja trumpesnį pacientų bendrą išgyvenamumą [28].
Kohortiniame tyrime, publikuotame 2015 m., kaip nepriklausomi DDBLL rizikos veiksniai, mažinantys bendrą pacientų išgyvenamumą, nustatyti anemija, kai hemoglobinas (Hb) <118,5 g/l ir padidėjusi C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija, kai CRB >29,8 mg/l [21]. Anemijos [24] ir padidėjusios CRB koncentracijos [22, 23] sąsajas su neigiamomis DDBLL sergančių pacientų ligos išeitimis nustatė ir kiti tyrimai.
13
10.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1 Tiriamųjų kontingentas
Gavus Lietuvos sveikatos mosklų universiteto Bioetikos centro leidimą LSMUL KK buvo suplanuotas ir atliktas retrospektyvinis tyrimas. Iš LSMUL KK statistikos tarnybos pagal Tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtojo pataisyto ir papildyto leidimo Australijos modifikacijos (TLK-10-AM) kodą C83.3 (stambių ląstelių (difuzinė) limfoma) buvo gautas 2012-2013 m. atvejų sąrašas. Į tyrimą pateko asmenys, kuriems minėtais metais DDBLL nustatyta pirmą kartą.
Į tyrimą įtraukti 53 18 m. ir vyresni abiejų lyčių pacientai. Visiems pacientams DDBLL diagnozę patvirtinantis histologinis tyrimas buvo atliktas LSMUL KK. Į tyrimą pateko tik tie pacientai, kuriems chemoterapinis gydymas pradėtas ir baigtas LSMUL KK, bei kurie 2 m. nuo diagnozės nustatymo datos lankėsi LSMUL KK konsultacinėje poliklinikoje. Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems liga nustatyta tėkmės citometrijos būdu. Į tyrimą nepateko ir pacientai, kuriems diagnozės nustatymo metu konstatuota CNS limfoma, kuriems be DDBLL buvo diagnozuotas kitas nehematologinis piktybinis susirgimas ir kuriems pakartotinai atliekant histologinį tyrimą nustatytas kitas NHL tipas. Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems buvo taikomas tik paliatyvus gydymas. Dalis pacientų į tyrimą neįtraukti dėl nepakankamų laboratorinių ir/ar klinikinių duomenų medicininėje dokumentacijoje.
Atlikus literatūros analizę buvo pasirinkti literatūroje įvardijami rizikos veiksniai, bloginantys DDBLL sergančiųjų ligos išeitis, kurie tiriami ir LSMUL KK. Tyrime ieškoma šių rizikos veiksnių pasiskirstymo tarp LSMUL KK pacientų ir jų įtakos pacientų 1 ir 2 m. išgyvenamui.
10.2 Tyrimo metodai
Apie visus tiriamuosius buvo renkama ši tyrimui reikalinga informacija:
Pacientų amžius ligos nustatymo metu
Lytis
Ann Arbor ligos stadija
Radiologinių ir instrumentinių tyrimų duomenys (infiltratatų ne limfmazgiuose skaičiui nustatyti)
14
ECOG pasireiškimo statusas
Nusiskundimai pirmo kreipimosi dėl DDBLL metu
Patologinio tyrimo duomenys
CRB koncentracija kraujo serume
Hb koncentracija kraujyje
Ligos nustatymo data buvo laikoma histologinio tyrimo atlikimo data. Pagal šią datą skaičiuotas pacientų amžius ir 1 m. bei 2 m. išgyvenamumas.
Ann Arbor ligos stadija buvo vertinama taip: I stadija – infiltruotas vienas limfmazgis/ limfmazgių regionas arba viena lokalizuota infiltracija ne limfmazgyve (organe, audinyje); II stadija - infiltruoti 2 ar daugiau limfmazgių regionų toje pačioje diafragmos pusėje arba viena lokalizuota infiltracija ne limfmazgyje (organe, audinyje) ir pažeistas vienas ar daugiau limfmazgių regionų toje pačioje diafragmos pusėje; III stadija – pažeisti limfmazgių regionai abiejose diafragmos pusėse; IV stadija – diseminuotai arba difuziškai infiltruotas vienas ar daugiau organų su ar be limfmazgių infiltracijos.
Renkant laboratorinių tyrimų (CRB, LDH ir hemoglobino) duomenis buvo vertintos jų analitės, tirtos iki pirmojo chemoterapijos kurso taikymo. Vertinant LDH koncentraciją normalia laikyta LSMUL KK laboratorijos pateikiama norma 0 - 248 U/l. Vertinant CRB koncentraciją rizikos grupei priskirti pacientai, kuriems nustatyta CRB koncentracija >28,9 mg/l. Esant dokumentuotam infekciniam susirgimui CBR ištyrimo metu, toks analitės atsakymas į tyrimą įtrauktas nebuvo. Vertinant anemiją, tikrinta skirtingų hemoglobino koncentracijų įtaka pacientų išgyvenamumui. Tiek vyrams, tiek moterims ženklia anemija laikyta, kai Hb <95 g/l, saikia anemija, kai Hb <118,5 g/l.
Vertinant patologinį tyrimą rinkti duomenys apie CD5 ir BCL6 nustatymą. Jei tyrime žymenys paminėti nebuvo, tyrimo atsakymas laikytas neigiamu.
Vertinant pacientų nusiskundimus prieš DDBLL gydymo pradžią sisteminiais, kitaip vadinamais B simptomais, laikyti pasikartojantis karščiavimas >38oC, naktinis prakaitavimas, kūno masės sumažėjimas bent 10%.
ECOG ligos pasireiškimo statusas vertina ligos daromą įtaką pacientų aktyvumui ir kasdienei veiklai, bendrai paciento funkcinei būklei. Jis gali būti prilygintas Lietuvoje plačiau naudojamam Karnovskio indeksui (2 lentelė) [25].
2 lentelė. ECOG pasireiškimo statusas ir palyginimas su Karnovskio indeksu [25] KLASĖ ECOG pasireiškimo statusas Palyginimas su Karnovskio indeksu 0 Pacientai pilnai aktyvūs, be apribojimų
gali vykdyti prieš ligą buvusią darbinę
100 – jokių nusiskundimų; nėra ligos požymių 90 – gali vykdyti normalią veiklą; ligos
15 veiklą. Ligos simptomų nėra. simptomai ar ženklai minimalūs
1 Apribota sunki fizinė veikla, tačiau pacientai gali vykdyti lengvą fizinę veiklą, dirbti sėdimą darbą (pvz.: lengvi namų ruošos darbai, darbas biure). Yra ligos simptomų, bet pacientams pakanka ambulatorinės pruežiūros.
80 – normali veikla pasiekiama su papildomomis pastangomis, pasireiškia ligos simptomų ir ženklų
70 – gali pasirūpinti savimi, tačiau negalima normali veikla ar darbas
2 Ambulatoriniai pacientai galintys pasirūpinti savimi, tačiau negalintys atlikti darbinės veiklos. Dienos metu atsikėlę praleidžia > 50proc. laiko
60 – epizodiškai reikalinga pagalba, tačiau galimas savarankiškas pagrindinių poreikių užtikrinimas
50 – reikalinga didelė pagalba ir dažna medicininė priežiūra
3 Pacientai tik minimaliai gali pasirūpinti savimi. Lovoje ar kėdėje/fotelyje praleidžia > 50proc. dienos laiko
40 – neįgalumas; reikalinga speciali pagalba ir slauga
30 – sunkus neįgalumas; indikuotina hospitalizacija, nors mirtis nėra neišvengiama 4 Pacientai visiškai negali savimi
pasirūpinti. Gulima režimas
20 – didelis ligotumas; reikalinga hospitalizacija ir aktyvi palaikomoji slauga
10 – merdėjimas
5 Mirę pacientai 0 – mirtis
10.3 Tarptautinio prognostinio indekso skaičiavimas
Skaičiuojant TPI po 1 balą buvo duodama už kiekvieną šių rizikos veiksnių: 1) amžius >60 m.; 2) 3 arba 4 Ann Arbor stadija; 3) >1 infiltratas ne limfmazgiuose; 4) didesnė nei normali serumo laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracija; 5) ECOG pasireiškimo statusas >2 klasės. Jaunesniems nei 60 m. pacientams buvo skaičiuojamas akTPI. Po 1 balą buvo duodama už šiuos rizikos faktorius: 1) didesnė nei normali serumo LDH koncentracija; 2) 3 arba 4 Ann Arbor stadija; 3) ECOGpasireiškimo statusas >2 klasės. Pagal balus pacientai suskirstyti į rizikos grupes (žr. 1 lentelė).
16 10.4 Statistinė analizė
Statistinė analizė atlikta naudojantis IBM SPSS statistics 20 programą. Vidurkiai pateikti kartu su standartiniu nuokrypiu, santykiniai dažniai pateikti procentais. Rizikos veiksnių ir pacientų išgyvenamumo priklausomybė vertinta χ2 kriterijumi. Nustačius priklausomybę skaičiuota santykinė rizika (angl. Relative risk - RR), kartu pateikiant patikimumo intervalą (angl. Confidence interval - CI). Santykinė rizika nurodo riziką mirti atitinkamai 1 m. arba 2 m. eigoje pacientams, turintiems rizikos veiksnį, lyginant su pacientais, kuriems rizikos veiksnys nepasireiškė. Duomenys laikyti statistiškai reikmingais, kai p<0,05.
17
11.
REZULTATAI
Išanalizuoti 53 pacientų duomeys. Vyrai sudarė 43,39% imties (n=23), moterys – 56,61% (n=30). Bendras pacientų amžiaus vidurkis 68,19 ± 11,83 m. 1 m. išgyveno 77,36 % (n=41) tirtų pacientų, 2 m. – 62,26% pacientų (n=33). Rizikos veiksnių veikiamų pacientų pasiskirstymas tirtoje imtyje pateiktas 1 diagramoje. Mirusių pacientų pasiskirstymas pagal rizikos veiksnius pateiktas 3 lentelėje. Pacientų pasiskirstymas pagal TPI ir akTPI rizikos grupes pateiktas 4 lentelė (pateikiant pacientų pasiskirstymą (%) TPI skaičiuotas visiems pacientams, o akTPI - 60 m. ir jaunesniems pacientams).
1 diagrama. Rizikos veiksnio veikiamų pacientų pasiskirstymas
LDH – laktatdehidrogenazė; l/m – limfmazgis; TPI – tatptautinis prognstinis indeksas; CRB – C
reaktyvusis baltymas; Hb - hemiglobinas
79,24 77,36 11,32 54,72 18,86 56,6 28,3 9,43 41,51 28,3 41,51 9,43 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 %
18 3 lentelė. Mirusių pacientų pasiskirstymas pagal rizikos veiksnius
Rizikos veiksnys
1 m. eigoje mirę pacientai (n=12) 2 m. eigoje mirę pacientai (n=20) Neturėję rizikos veiksnio n Turėję rizikos veiksnį n Neturėję rizikos veiksnio n Turėję rizikos veiksnį n Amžius >60 m. 5 7 5 15 Padidėjęs LDH kiekis 2 10 2 18 ECOG balai 2-4 10 2 17 3 III-IV stadijos 1 11 4 16 >2 infiltracijos ne limfmazgiuose 8 4 15 5 TPI >3 balai 3 9 14 16 B simptomai 5 7 13 7 Teigiamas CD5 8 4 16 4 Teigiamas BCL6 4 8 7 13 CRB >29,8 mg/l 7 5 9 11 Hb <118,5 g/l 6 6 9 11 Hb <95 g/l 9 3 16 4
LDH – laktatdehidrogenazė;TPI – tatptautinis prognstinis indeksas; CRB – C reaktyvusis baltymas; Hb - hemiglobinas
4 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal TPI ir akTPI rizikos grupes Rizikos grupė Rizikos veiksnių skaičius Pacientų pasiskirstymas % (n)
Tarptautinis prognostinis indeksas (n=53)
Maža 0 - 1 11,32 (6)
Maža-vidutinė 2 32,08 (17)
Vidutinė-didelė 3 28,30 (15)
Didelė 4 - 5 28,30 (15)
Pagal amţių koreguotas TPI, pacientams < 60 m. (n=11)
Maža 0 18,18 (2)
Maža-vidutinė 1 9,09 (1)
Vidutinė-didelė 2 45,45 (5)
19 3 ir daugiau TPI rizikos veiksnių turėjimas statistiškai reikšmingo ryšio su 1 m. išgyvenamumu neturėjo (p=0,144), tačiau su 2 m. išgyvenamumu rastas statistiškai reikšmingas ryšys (p=0,007). 3-5 TPI rizikos veiksnių turėjimas santykinę riziką mirti 2 m. bėgyje statistiškai reikšmingai didina 3,07 karto (95% CI=1,18-7,94; p=0,01), lyginant su pacientais, kuriems nustatyti 1 arba 2 TPI rizikos veiksniai.
Tiriant atskirų TPI rizikos veiksnių sąsajas su pacientų 1 m. išgyvenamumu rastas statistiškai reikšmingas ryšys su amžiumi >60 m. (p=0,042), ir III-IV ligos stadijomis (p=0,003). Padidėjusi serumo LDH koncentracija (p=0,574), 2-4 balai pagal ECOG (p=0,625) ir bent 2 navikinės infiltracijos ne limfmazgiuose (p=0,145) ryšio su 1 m. pacientų išgyvenamumu neturėjo. Pacientams, kuriems nustatyta III-IV ligos stadijos, santykinė rizika mirti 1 m. bėgyje statistiškai reikšmingai 9,1 karto didesnė (95% CI=1,26-65,56; p=0,015), lyginant su I-II stadiją turinčiais pacientais. Amžius santykinės rizikos mirti 1 m. bėgyje, nuo DDBLL diagnozės nustatymo datos, statistiškai reikšmingai nekeitė (RR=0,24; 95% CI=0,14-0,94; p=0,052).
Tiriant atskirų TPI rizikos veiksnių sąsajas su pacientų 2 m. išgyvenamumu rastas statistiškai reikšmingas ryšys su III-IV ligos stadijomis (p=0,004). Padidėjusi serumo LDH koncentracija (p=0,087), amžius >60 m. (p=0,553), 2-4 balai pagal ECOG (p=0,173) ir bent 2 navikinės infiltracijos ne limfmazgiuose (p=0,374) ryšio su 2 m. pacientų išgyvenamumu neturėjo. III-IV ligos stadijos statistiškai reikšmingai 3,31 karto didina santykinę riziką mirti 2 m. bėgyje (95% CI=1,27-8,58; p=0,006) DDBLL sergantiems pacientams.
Lytis statistiškai reikšmingo ryšio su 1 m. išgyvenamumu (p=0,235) ir 2 m. išgyvenamumu (p=0,854) neturėjo. Rastas statistiškai reikšmingas ryšys tarp B simtomų ir 1 m. išgyvenamumo (p=0,009). Santykinę riziką mirti 1 m. eigoje B simptomai didina 3,55 karto (95% CI=1,33-9,45; p=0,013). Su 2 m. išgyvenamumu statistiškai reikšmingo B simptomų ryšio nerasta (p=0,399).
B simptomai statistiškai reikšmingai siejosi su 1 m. išgyvenamumu (p=0,009) ir santykinę riziką mirti 1 m. eigoje DDBLL sergantiems pacientams didino 3,54 karto (95% CI=1,331-9,447; p=0,013). Su 2 m. išgyvenamumu B simptomai nesisiejo (p=0,399).
Rastas statistiškai reikšmingas ryšys tarp CD5+ ir 1 m. išgyvenamumo (p=0,001) bei 2 m. išgyvenamumo (p=0,04). CD5+ santykinę riziką mirti 1 m. eigoje statistiškai reikšmingai didina 4,8 karto DDBLL sergantiems pacientams (95% CI=2,22-10,36; p=0,011). CD5+ santykinę riziką mirti 2 m. eigoje statistiškai reikšmingai didina 2,4 karto DDBLL sergantiems pacientams (95 % CI=1,33-4,34; p=0,040).
Rastas statistiškai reikšmingas ryšys tarp teigiamo BCL6 ir 1 m. išgyvenamumo (p=0,044) bei 2 m. išgyvenamumo (p=0,007). Teigiamas BCL6 santykinės rizikos mirti 1 m. eigoje
20 statistiškai reikšmingai nedidina (RR=2,8; 95% CI=0,968-8,205; p=0,052), o santykinę riziką mirti 2 m. eigoje statistiškai reikšmingai didina 2,6 karto DDBLL sergantiems pacientams (95% CI=1,25-5,478; p=0,009).
Anemija, kai Hb <118,5 g/l, statistiškai reikšmingo ryšios su 1 m. (p=0,497) ir 2 m. (p=0,121) išgyvenamumu neturėjo. Anemija, kai Hb <95 g/l, turėjo statistiškai reikšmingą ryšį su 1 m. (p=0,036) ir 2 m. (p=0,04) išgyvenamumu, tačiau santykinei rizikai statistiškai reikšmingo poveikio nedarė (atitinkamai RR=3,2; 95% CI=1,27-8,09; p=0,057 ir RR=2,4; 95% CI=1,33-4,34; p=0,073).
Padidėjęs CRB kiekis kraujyje, kai CRB >29,8 mg/l, su 1 m. išgyvenamumu statistiškai reikšmingo ryšio neturėjo (p=0,243), tačiau siejosi su 2 m. išgyvenamumu (p=0,001). CRB (>29,8 mg/l) santykinę riziką mirti 2 m. eigoje didina 3,09 karto (95% CI=1,62-5,91; p=0,002).
21
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrime dalyvavusių pacientų 1 m. (tiriamųjų 77,36 %, Lietuvos 72,3 %,) ir 2 m. (tiriamųjų 62,26 %, Lietuvos 65,1 %) išgyvenamumas praktiškai nesiskyrė nuo NVI pateikiamų duomenų.
Vertinant visų pacientų pasiskirstymą pagal TPI rizikos grupes tarp tyrime dalyvavusių buvo daugiau didelės rizikos (literatūroje – 16%, tyrime –28.3%) ir mažiau mažos rizikos (literatūroje – 35%, tyrime –11,32%) pacientų, lyginant su literatūros duomenimis. Mažos-vidutinės ir vidutinės-didelės rizikos grupėse tyrime dalyvavusiųjų pasiskirstymas panašus į literatūroje pateikiamą pacientų pasiskirstymą.
60 m. ir jaunesnių pacientų pasiskirstymas akTPI rizikos grupėse dar ryškiaus skyrėsi nuo literatūros duomenų (literatūros duomenimis mažos rizikos akTPI grupei priklauso 22% pacientų, tyrime – 11,32%, mažos – vidutinės 32%, tyrime – 9,09%, vidutinės-didelės - 32%, tyrime – 45,45%, didelės - 14%, tyrime – 27,27%). Tokį neatitikimą galėjo lemti mažas tyrime dalyvavusių jaunų pacientų skaičius.
Vertinant pacientus, kuriems nustatyta TPI >3 balų, tyrimo duomenys neprieštarauja literatūros duomenims – mūsų tyrime šis rizikos veiksnys patikimai didina santykinę riziką mirti 2 m. bėgyje nuo DDBLL diagnozavimo. Literatūroje teigiama, jog yra stiprus ryšys tarp TPI >3 balų ir trumpo pacientų išgyvenamumo.
Nors literatūroje įvardijama, jog kiekvienas TPI rizikos veiksnys yra nepriklausomas ir neigiamas DDBLL rizikos veiknys, mūsų tyrimo metu padidėjusi LDH koncentracija, ECOG 2-4 balai ir >1 infiltracija ne limfmazgiuose nerodė jokio ryšio su pacientų išgyvenamumu. Mūsų tyrime nustatyta jog III-IV ligos stadijos didina mirties riziką DDBLL sergantiems. Amžius >60 m. rodė statistiškai patikimą ryšį su pacientų 1 m. išgyvenamumu, tačiau statistiškai patikimos padidėjusios rizikos mirti 1 m. eigoje nenustatyta.
B simptomai, CD5+ ir CRB >28,9 mg/l daugiau ar mažiau didino mirties riziką 1 m. ar 2 m. eigoje, kas atitinka literatūros duomenis. Tarp literatūroje įvardijamos Hb koncentracijos (<118,5 g/l) ir pacientų išgyvenamumo statistiškai patikimo ryšio nerasta. Tiriant ženklios anemijos (Hb<95 g/l) ir išgyvenamumo koreliacija ji nustatyta, tačiau net ir ženkli anemija statistiškai reikšmingai nedidino rizikos mirti 1 m. ar 2 m. eigoje DDBLL sergantiems.
22
13.
IŠVADOS
1. Tarp tirtų LSMUL KK pacientų sergančių DDBLL, vertinant pagal TPI, dešimtadalis pateko į mažos rizikos grupę. Likę pacientai praktiškai po lygiai pasiskirstė į mažos-vidutinės, vidutinės-didelės ir vidutinės-didelės rizikos grupes.
2. Tiriant TPI rizikos veiksnius nustatėme, jog
2.1 3-5 TPI rizikos veiksnių pasireiškimas vienam pacientui, sergančiam DDBLL, yra rizikos veiksnys mirti 2 m. bėgyje.
2.2 Amžius >60 m. siejasi su pacientų 1 m. išgyvenamumu, o III-IV ligos stadijos yra rizikos veiksniai mirti 1 m. ir 2 m. eigoje nuo DDBLL diagnozės nustatymo.
3. B simptomų buvimas ir teigiamas CD5 yra rizikos veiksniai mirti 1 m. eigoje DDBLL sergantiems pacientams. Teigiamas BCL6 ir ženkli anemija (Hb <95 g/l) siejasi su DDBLL sergančiųjų 1 m. išgyvenamumu. Teigiami CD5 ir BCL6, bei padidėjusi CRB koncentracija (CRB >29,8 mg/l) yra rizikos veiksniai mirti 2 m. eigoje DDBLL sergantiems pacientams. Anemija (Hb <95 g/l) siejasi su DDBLL ergančiųjų 2 m. išgyvenamumu.
23
14.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Stewart B. World cancer report. Lyon: International Agency for Research on Cancer Press; 2014. 2. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al; HAEMACARE Working Group. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116(19):3724-3734.
3. LABT ETD - Paieška [Internet]. Aleph.library.lt. 2016 [cited 10 March 2016].
4. Nacionalinio vėžio instituto duomenys pateikti pagal 2016 m. balandžio 12 d. prašymą.
5. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine.1993;329(14):987-994.
6. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Österborg A, Trneny M, Shepherd L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. The Lancet Oncology. 2011;12(11):1013-1022.
7. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, Glass B, Schmitz N, Pfreundschuh M et al. Standard International Prognostic Index Remains a Valid Predictor of Outcome for Patients With Aggressive CD20+ B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(14):2373-2380.
8. Sehn L, Berry B, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill K, Hoskins P et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-1861.
9. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, Jack A, Meignan M, Lopez-Guillermo A et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl 5):v116-v125.
10. Jain P, Fayad L, Rosenwald A, Young K, O'Brien S. Recent advances in de novo CD5 + diffuse large B cell lymphoma. Am J Hematol. 2013;88(9):798-802.
11. Miyazaki K, Yamaguchi M, Suzuki R, Kobayashi Y, Maeshima A, Niitsu N et al. CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study in 337 patients treated by chemotherapy with or without rituximab. Annals of Oncology. 2011;22(7):1601-1607.
12. Yamaguchi M, Nakamura N, Suzuki R, Kagami Y, Okamoto M, Ichinohasama R et al. De novo CD5+ diffuse large B-cell lymphoma: results of a detailed clinicopathological review in 120 patients. Haematologica. 2008;93(8):1195-1202.
13. Miyazaki K, Yamaguchi M, Imai H, Kobayashi K, Tamaru S, Kobayashi T et al. Gene expression profiling of diffuse large B-Cell lymphomas supervised by CD5 expression. Int J Hematol. 2015;102(2):188-194.
24 14. Chuang W, Chang H, Shih L, Wang P, Chang Y, Lin T et al. CD5 positivity is an independent adverse prognostic factor in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma. Virchows Archiv. 2015;467(5):571-582.
15. Récher C, Coiffier B, Haioun C, Molina T, Fermé C, Casasnovas O et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. The Lancet. 2011;378(9806):1858-1867.
16. Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N, Parrens M, Tilly H, Salles G et al. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica. 2011;96(8):1136-1143.
17. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, Glass B, Schmitz N, Pfreundschuh M et al. Standard International Prognostic Index Remains a Valid Predictor of Outcome for Patients With Aggressive CD20+ B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(14):2373-2380.
18. Ketterer N, Coiffier B, Thieblemont C, Ferme C, Briere J, Casasnovas O et al. Phase III study of ACVBP versus ACVBP plus rituximab for patients with localized low-risk diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-1B). Annals of Oncology. 2012;24(4):1032-1037.
19. 29. Jaffe E. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
20. Martelli M, Ferreri A, Agostinelli C, Di Rocco A, Pfreundschuh M, Pileri S. Diffuse large B-cell lymphoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2013;87(2):146-171.
21. Melchardt, T, Troppan, K, Weiss, L, Hufnagl, C., et. al. Independent Prognostic Value of Serum Markers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the Era of the NCCN-IPI. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(12):1501-1508.
22. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood. 2014;123(6):837-842. Blood. 2014;124(6):982-982.
23. Troppan K, Schlick K, Deutsch A, Melchardt T, Egle A, Stojakovic T et al. C-reactive protein level is a prognostic indicator for survival and improves the predictive ability of the R-IPI score in diffuse large B-cell lymphoma patients. Br J Cancer. 2014;111(1):55-60.
24. Adams H, de Klerk J, Fijnheer R, Heggelman B, Dubois S, Nievelstein R et al. Prognostic Value of Anemia and C-Reactive Protein Levels in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2015;15(11):671-679.
25 25. Oken M, Creech R, Tormey D, Horton J, Davis T, McFadden E et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 1982;5(6):649-656.
26. Shustik J, Han G, Farinha P, Johnson N, Ben Neriah S, Connors J et al. Correlations between BCL6 rearrangement and outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with CHOP or R-CHOP. Haematologica. 2009;95(1):96-101.
27. Kramer, .M.H.H, Hermans, J, Wijburg, E, Philippo, E. et al. Clinical Relevance of BCL2, BCL6, and MYC Rearrangements in Diffuse Large B-Cell Lymphom. Blood. 1998;92(9):3152-3162.
28. Akyurek N, Uner A, Benekli M, Barista I. Prognostic significance of MYC , BCL2 , and BCL6 rearrangements in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone plus rituximab. Cancer. 2011;118(17):4173-4183.
