LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
JURGITA LAPŪNIENĖ
LĖTINIU HEPATITU C SERGANČIŲ PACIENTŲ GYDYMO PEGILIUOTU
INTERFERONU IR RIBAVIRINU REZULTATAI IR JUOS SĄLYGOJANTYS VEIKSNIAI LSMUL GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKOJE
Baigiamasis magistro darbas Medicinos studijų programa
Darbo vadovas: doc. dr. Vitalija Petrenkienė
2 TURINYS 1 SANTRAUKA ... 3 2 SUMMARY ... 4 3 PADĖKA ... 5 4 INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6 SANTRUMPOS ... 6
7 SĄVOKOS ... 7
8 ĮVADAS ... 8
9 DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9
10 LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
10.1 LHC paplitimas, uţsikrėtimo būdas ir trukmė ... 10
10.2 HCV viremija ir HCV genotipas ... 10
10.3 HCV sukelti histologiniai pokyčiai ... 11
10.4 Medikamentinis gydymas ... 12
10.5 Gydymo rezultatų vertinimas ... 13
11 TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14
12 REZULTATAI ... 16
12.1 Bendri duomenys ... 16
12.2 Peg-INF-α ir RBV gydymo rezultatai ... 17
12.3 HCV viremija ir HCV genotipas ... 17
12.4 Histologiniai pokyčiai... 19
12.5 Menama ligos trukmė ir uţsikrėtimo būdas ... 19
13 REZULTATŲ APTARIMAS ... 21
14 IŠVADOS ... 23
15 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 24
3 1 SANTRAUKA
Jurgita Lapūnienė. Lėtiniu hepatitu C (LHC) sergančių pacientų gydymo pegiliuotu interferonu (Peg-INF-α) ir ribavirinu (RBV) rezultatai ir juos sąlygojantys veiksniai Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės (LSMUL) Gastroenterologijos klinikoje.
Tyrimo tikslas ir uţdaviniai: Įvertinti LSMUL Gastroenterologijos klinikos pacientų, sergančių LHC, gydymo Peg-INF-α ir RBV rezultatus ir juos sąlygojančius veiksnius: HCV RNR viremiją, HCV genotipą (HCV GT), histologinius kepenų pakitimus: histologinį aktyvumo indeksą (HAI), fibrozės (F) laipsnį, steatozę bei menamą uţsikrėtimo būdą ir menamą infekcijos trukmę.
Tyrimo metodika: LSMUL Gastroenterologijos klinikoje atlikta retrospektyvinė medicininės dokumentacijos analizė. Atrinkta 121 paciento, kurie lankėsi LSMUL konsultacinėje poliklinikoje (KP) Gastroenterologo kabinete dėl LHC bei gydėsi Peg-INF-α ir RBV pirmą kartą, ambulatorinės kortelės. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS Statistics 24.0“ programinį paketą ir „Microsoft Exel 2016“.
Rezultatai: Stabilų virusinį atsaką (SVA) pasiekė 71,1 proc. pacientų. Statistiškai patikimai SVA pasiekė pacientai su HCV GT 3 (94,0 proc.), tiriamieji su HCV GT 1 SVA pasiekė 50,8 proc. atvejų, (p < 0,001). Pacientų grupėje su maţa HCV viremija prieš gydymą SVA pasiektas 75,5 proc., su didele - 67,6 proc. atvejų (p > 0,05). Pacientams su vidutiniu F laipsniu SVA pasiektas 76,1 proc. su išreikšta F - 55,2 proc. atvejų (p = 0,03). Statistiškai reikšmingo skirtumo negauta, vertinant SVA pagal HAI ir steatozės laipsnį, menamą uţsikrėtimo būdą ir menamą infekcijos trukmę (p > 0,05).
Išvados: 1. Po gydymo Peg-INF-α ir RBV SVA pasiekė 71,1 proc. pacientų, 28,9 proc. į gydymą nereagavo arba liga recidyvavo. 2. HCV GT 3, lyginant su HCV GT 1 ir HCV GT 2, patikimai reikšmingai sąlygojo geresnį SVA (p < 0,001). 3. Lyginant SVA tarp pacientų su maţa ir didele HCV viremija prieš gydymą, santykinai daţniau (75,5 proc.) SVA pasiekė pacientai su maţa HCV viremija, tačiau patikimo skirtumo nerasta (p > 0,05). 4. Fibrozės laipsnis patikimai reikšmingai (p = 0,03) sąlygojo geresnius gydymo rezultatus: SVA pasiektas 76,1 proc. pacientų su vidutiniu fibrozės laipsniu. 5. HAI, steatozės laipsnis, menamas uţsikrėtimo būdas ir menama infekcijos trukmė patikimai reikšmingai nesąlygojo SVA (p > 0,05).
Praktinės rekomendacijos: 1. Kadangi HCV GT leidţia patikimai prognozuoti SVA, pacientams, sergantiems LHC ir gydomiems Peg-INF-α ir RBV, būtina prieš gydymą nustatyti HCV GT. 2. Prieš gydymą Peg-INF-α ir RBV rekomenduotina atlikti kepenų biopsiją ir įvertinti fibrozės išreikštumą – maţesnis fibrozės laipsnis leidţia prognozuoti geresnius gydymo rezultatus. 3. Pacientams, sergantiems LHC ir nepasiekusiems SVA, po gydymo Peg-INF-α ir RBV rekomenduotinas gydymas naujos kartos tiesiogiai virusą veikiančiais priešvirusiniais vaistais: ombitasviru, paritapreviru, ritonaviru ir dasabuviru su ar be RBV.
4 2 SUMMARY
Jurgita Lapūnienė. Patients„ with Chronic Hepatitis C (CHC) treatment with Peg-INF-α and RBV results and affecting factors in the Gastroenterology clinic of Lithuanian university of health sciences university hospital (LUHSH).
The goal and tasks of the research: To evaluate the results of treating the patients of LUHSH Gastroenterology clinic, who have CHC, with Peg-INF-α and RBV and the affecting factors: the viremia of HCV RNR, HCV GT, histological changes in the liver: HAI, F level, steatosis and notional way of infection and notional infection duration.
Method of research: A retrospective analysis of medical documentation was performed in the Gastroenterology clinic in LUHSH. 121 ambulatory cards of the patients who visited the room of the gastroenterologist in the consulting clinic in LUHSH because of CHC and were treated with Peg-INF-α and RBV for the first time were selected. The statistical analysis was performed using “IBM SPSS Statistics 24.0” program package and “Microsoft Excel 2016”.
Results: 71,1 % of patients reached SVR. Statistically significant SVR was reached by 94,0 % of patients with HCV GT 3, patients with HCV GT 1 reached SVR in 50,8 % of cases (p < 0,001). In the patient group with low HCV viremia before the treatment SVR was reached in 75,5 % of cases and with high viremia - 67,6 % of cases (p > 0,05). Patient with medium level of F reached SVR – 76,1 % of cases and with expressed F – 55,2 % of cases (p = 0, 03). There was no statistically significant difference evaluating SVR according to HAI and steatosis level, notional way of infection and notional infection duration (p > 0,05).
Conclusions: 1. After the treatment with Peg-INF-α and RBV 71,1 % of patients reached SVR, 28,9 % - didn‟t respond to treatment or break through. 2. HCV GT 3, compared to HCV GT 1 and HCV GT 2 caused significantly better SVR (p < 0,001). 3. The patients with lower HCV viremia reached SVR more often (75,5 %) than the ones with high viremia, however the results are statistically insignificant (p > 0,05). 4. The level of F significantly improved the results of the treatment: SVR was reached in 76,1 % of patients with medium level of F. (p = 0,03). 5. HAI, level of steatosis, notional way of infection and notional infection duration didn‟t affect SVR in any significant way (p > 0,05).
Practical recommendations: 1. Since HCV GT allows the prognosis of SVR, it is essential to test the patients who have CHC and are treated with Peg-INF-α and RBV for HCV GT before the treatment. 2. Before the treatment with Peg-INF-α and RBV it is recommended to do a liver biopsy and to evaluate the level of F – lower F level allows prognosis of better results of the treatment. 3. The patients with CHC who haven‟t reached SVR, after the treatment with Peg-INF-α and RBV, the treatment with new generation antiviral drugs, directly affecting the virus: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir and dasabuvir with or without RBV is recommended.
5 3 PADĖKA
Nuoširdţiai dėkoju doc. dr. Vitalijai Petrenkienei uţ pagalbą, konsultacijas, kantrybę ir skirtą laiką ruošiant baigiamąjį mokslinį darbą.
Taip pat dėkoju doc. Renatai Šimoliūnienei uţ suteiktas konsultacijas skaičiuojant bei apdorojant duomenis.
4 INTERESŲ KONFLIKTAS Interesų konflikto nebuvo.
5 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-264. Leidimo išdavimo data 2016-02-17.
6 6 SANTRUMPOS
AVA – ankstyvas virusinis atsakas (angl. EVR). Anti HCV – antikūnai prieš hepatito C virusą. BOC – bocepreviras.
F – fibrozė.
GVA – greitas virusinis atsakas (angl. RVR). HCV – hepatito C virusas.
HCV GT – hepatito C viruso genotipas.
HCV RNR – hepatito C viruso ribonukleininė rūgštis. IL-28B – interleukinas 28 B.
INF – interferonas.
IVN – intraveniniai narkotikai. kt. – kiti.
KKT – kraujo ar jo komponentų transfuzija. LHC – lėtinis hepatitas C (angl. CHC).
LSMUL – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė (angl. LUHSH). m – metai.
n – tiriamųjų skaičius.
NR – nereaguojantys į gydymą pacientai (angl. non-responders). Peg-INF-α – pegiliuotas interferonas alfa.
PGR – polimerazės grandininė reakcija.
PR – dalinai į gydymą nereaguojantys pacientai (angl. partial-non-responders). proc. – procentai.
PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija. PKV – pirminis kepenų vėţys.
R – recidyvas, viremijos proverţis (angl. break-through). RBV – ribavirinas.
SN – standartinis nuokrypis.
SVA – stabilus virusinis atsakas (angl. SVR). TVR – telapreviras.
7 7 SĄVOKOS
Ankstyvas virusinis atsakas – HCV RNR sumaţėjimas per pirmas 4 sav. nuo gydymo pradţios, o nuo 12 sav. - nerandamas.
Greitas virusinis atsakas – HCV RNR nerandama po 4 sav. nuo gydymo pradţios. Menama ligos trukmė – tai laiko tarpas nuo rizikingo elgesio iki LHC diagnozavimo.
Menamas uţsikrėtimo būdas – tai buvęs rizikingas elgesys, galimai sąlygojąs uţsikrėtimą hepatito C virusu (HCV).
Stabilus virusinis atsakas – HCV RNR nerandama praėjus 24 sav. nuo gydymo pabaigos.
Uţdelstas virusinis atsakas - HCV RNR aptinkama, tačiau viremija sumaţėjusi 2 log10, o tiriant po 24 sav. nuo gydymo pradţios - nerandama.
8 8 ĮVADAS
Virusinis hepatitas C – tai 1989 m. atrasto, Flaviviridae šeimos HCV sukelta uţkrečiama (infekcinė) parenchiminė kepenų liga, sąlygojanti uţdegiminį kepenų paţeidimą, kuris gali progresuoti į kepenų cirozę ir pirminį kepenų vėţį (PKV) [1]. Tai viena iš rimčiausių virusinių sveikatos problemų visame pasaulyje. Manoma, kad HCV uţsikrėtę apie 3 proc. pasaulio gyventojų. Kasmet dėl šios infekcijos 100 000 gyventojų išsivysto kepenų vėţys bei beveik 500 000 – miršta [2]. Tai yra pagrindinė etiologinė prieţastis, sukelianti kepenų cirozę, PKV ir artinanti būtiną kepenų transplantaciją [3]. HCV gali sukelti ūmią, vėliau - lėtinę infekciją. Nuo 50 iki 85 proc. pacientų, sirgusių ūmia HCV infekcija, išlieka persistuojanti HCV viremija [4]. Infekcija vadinama LHC, kai HCV viremija serume išlieka 6 mėn. ir ilgiau [5].
Ilgalaikis viruso išnaikinimas susijęs su infekcijos ţidinio sunaikinimu ir geresne gyvenimo kokybe. Tačiau daţniausiai LHC yra besimptomis, todėl 10 - 40 proc. europiečių neţino apie savo ligą ir yra potencialūs infekcijos šaltiniai, daţniausiai platinantys infekciją hematogeniniu keliu [6,7]. Ekstrahepatiniai LHC poţymiai: imuninių kompleksų sutrikimai (krioglobulinemija, membranoproliferacinis glomerulonefritas, leukocitoklastinis vaskulitas, tiroiditas, plokščioji kerpligė) gali pasireikšti 15 proc. pacientų [7]. Kadangi apie 80 proc. pacientų ligos eiga yra asimptominė, daugelis pacientų neţino tikslaus uţsikrėtimo laiko ir būdo.
Norint suvaldyti HCV sukeltą infekciją jau keletą dešimtmečių tyrinėjamas pats virusas: aprašomi skirtingi HCV GT, jų potipiai, HCV viremijos lygis, morfologiniai kepenų pokyčiai (HAI, F, steatozės laipsnis) ir jų įtaka gydymo rezultatams. Keitėsi ir LHC gydymas. Pastaruosius du dešimtmečius buvo bandoma atrasti vaistus, kurie efektyviai gydytų HCV infekciją. Monoterapiją INF, IFN ir RBV derinį pakeitė efektyvesnis gydymas Peg-INF-α, ir RBV deriniu. Pastaruoju metu sukurti ir toliau kuriami naujos kartos tiesiogiai virusą veikiantys vaistai. Susitarta dėl bendrų kriterijų (pasiektas SVA, nereagavo į gydymą (NR) ar liga recidyvavo (R)), vertinant gydymo rezultatus.
Tad siekiant geresnių prognostinių gydymo galimybių, svarbu įvertinti LHC sergančių pacientų gydymo Peg-INF-α ir RBV rezultatus ir juos sąlygojančius veiksnius LSMUL Gastroenterologijos klinikoje.
9 9 DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Įvertinti LHC sergančių pacientų gydymo Peg-INF-α ir RBV reultatus ir juos sąlygojančius veiksnius LSMUL Gastroenterologijos klinikoje.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti gydymo Peg-INF-α ir RBV rezultatus. 2. Išanalizuoti HCV viremijos ir HCV GT įtaką SVA.
3. Išanalizuoti histologinių pokyčių: HAI, F pagal METAVIR, steatozės laipsnio įtaką SVA. 4. Išanalizuoti menamo uţsikrėtimo HCV būdo ir trukmės įtaką SVA.
10 10 LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 LHC paplitimas, užsikrėtimo būdas ir trukmė
Hepatitas C yra didelė visuomenės sveikatos problema visame pasaulyje. Literatūros šaltiniuose pateikiami duomenys, kad 3 proc. populiacijos, tai yra apie 170 milijonų ţmonių, serga HCV sukelta infekcija [8,9] bei 3 - 4 mln. nustatoma nauji ligos atvejai [1,8,9]. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, HCV paplitimas Europoje siekia maţdaug 1 proc. (0,1 – 6 proc. skirtingose Europos šalyse) [10]. Centrinės ir Rytinės Europos epidemiologijos studija prognozuoja, kad Europoje HCV infekuotų suaugusių asmenų turėtų būti 11,3 - 14,7 mln. [11]. Naujausiais Europos ligų kontrolės ir prevencijos centro duomenimis 2014 metais 28 valstybėse 100 000 gyventojų tenka 8,8 HCV atvejai, iš kurių LHC sudaro - 13,3 proc. [12]. HCV infekcija daţnesnė vyrams nei moterims [7,13], kai kurių autorių duomenimis net 1,8 - 2 kartus [9,12]. Vertinant abi lytis, LHC daţniausiai pasireiškia 25 – 44 metų amţiaus grupėje [9], kuri 2014 metais sudarė daugiau kaip pusę atvejų [12]. Nustatyta, kad jaunesniems pacientams (≤ 40 metų) didesnė tikimybė pasiekti SVA [14].
LHC daţniausiai perduodamas per kraują: 72,6 proc. vartojant intraveninius narkotikus (IVN) (dalinantis švirkštais ir adatomis), rečiau – asmenims, turėjusiems kraujo ar jo komponentų transfuziją (KKT) ar esant nesaugiems heteroseksualiniams santykiams [12]. Taip pat infekcija gali būti perduodama jatrogeniniu būdu, nesteriliais instrumentais darant tatuiruotes, manikiūrą, veriantis auskarus, naudojantis uţsikrėtusio asmens asmeniniais daiktais beivertikaliai iš motinos kūdikiui (nėštumo, gimdymo metu), tačiau šie viruso plitimo būdai reti [1].
Pacientai daţnai neţino tikslaus uţsikrėtimo laiko, tačiau pagal praeityje buvusius rizikos veiksnius galima nuspėti, kada tai galėjo įvykti. 1997 – 2003 m. Kauno medicinos universiteto ligoninėje (dabar LSMUL) Kauno klinikose buvo atliktas tyrimas, kurio metu išsiaiškinta, kad vidutinė menama ligos trukmė yra 18,6 ± 10,1 metai. [15].
10.2 HCV viremija ir HCV genotipas
HCV ribonukleininės rūgšties (HCV RNR) radimas periferiniame kraujyje yra patikimas ţymuo, rodantis HCV infekciją. Ją galima aptikti nuo 1 - 3 sav. po uţsikrėtimo. HCV RNR nustatoma polimerazės grandininės reakcijos (PGR) ar signalų amplifikacijos būdu [5]. Nors HCV viremija yra kiekybinis rodiklis, tačiau nekoreliuoja su kepenų paţeidimo laipsniu ar ligos progresavimu. Vis dėlto HCV RNR kiekis (prieš, per ir po terapijos) yra svarbus įrankis, padedantis prognozuoti gydymo rezultatus. Nustatyta, kad SVA daţniau pasiekiamas grupėse su ţema HCV viremija prieš gydymą (≤
11 600 000 TV/ml) nei su didele viremija (≥ 600 000 TV/ml) [14]. Daliai pacientų, priešvirusinio gydymo pasekoje, HCV neišnyksta arba galimas LHC recidyvas [16].
HCV GT - dar vienas svarbus prognostinis faktorius, nuo kurio priklauso gydymo trukmė bei rezultatai. Viena HCV RNR yra maţdaug 68 nm skersmens ir sudaryta iš 10 virusinių baltymų (3 struktūrinų ir 7 nestruktūrinių dalių). Dėl sekos variacijų skiriami 6 didieji HCV GT (HCV GT 1, HCV GT 2, HCV GT 3, HCV GT 4, HCV GT 5, HCV GT 6), kurie toliau skirstomi į potipius. Įvairiose pasaulio vietose skirtingi HCV GT paplitę nevienodai [7]. Europoje daugiausiai paplitęs HCV GT 1 (64,4 proc.), antroje vietoje – HCV GT 3 (25,5 proc.), rečiau randami HCV GT 2 bei HCV GT 4 (9,2 proc.), o HCV GT 5, HCV GT 6 ir mišrūs nesiekia 1 proc. [17]. Lietuvoje vyrauja 1b potipis, rečiau - 3, o maţiausiai nustatomi 2 ir kiti HCV GT [18]. Geresni gydymo rezultatai pasiekiami pacientams, infekuotiems HCV GT 2 ir HCV GT 3 nei HCV GT 1 ir HCV GT 4 [7]. Kitų autorių duomenimis infekuotiems HCV GT 1 pacientams maţesnė tikimybė pasiekti SVA lyginant su kitais HCV GT [14,19]. Naujausiuose straipsniuose dar detaliau aprašoma, kas lemia atsparumą gydymui bei interleukino 28 B (IL-28B) rs12979860 geno variacijos įtaka gydymo rezultatams. H. Kalantari atliktoje studijoje pastebima, kad pacientai su 28B-CC pasiekia SVA daţniau (76,9 proc.) nei IL-28B-CT (56,4 proc.) ar IL-28-TT (12,5 proc.) [20].
10.3 HCV sukelti histologiniai pokyčiai kepenyse
Kepenų biopsija - auksinis standartas nustatant histologinius pokyčius ir įvertinant HAI, F stadiją) LHC sergantiems pacientams [21]. HAI apskaičiuojamas, įvertinus periportinę, periseptinę, laiptinę nekrozę, susiliejanti ar ţidininė (taškinė) nekrozė, apoptozę, ţidininį ir vartų srities uţdegimą [15]. LHC aktyvumas pagal HAI skiriamas į: lengvą (HAI 1 - 6), vidutinį (HAI 7 - 10), sunkų (HAI 11 - 16) [21]. Net 75 proc. pacientų HAI po gydymo Peg-INF-α ir RBVsumaţėja [22].
Norint įvertinti LHC sukeltus histologinius pokyčius reikia atsiţvelgti ir į kepenų fibrozę. Vienos studijos, atliktos Lietuvoje, duomenimis, apie 70 proc. LHC sergančių pacientų turi: be pokyčių (F0) arba portinę (F1), likę 30 proc. periportinę (F2), septalinę (F3) ar su ciroziniais pakitimais (F4) kepenų fibrozę (pagal METAVIR) [18]. Analizuojant gydytų, SVA pasiekusių pacientų biopsijos rezultatus, nustatyta, kad F laipsnis sumaţėja 75 – 82 proc. pacientų, iš kurių 13 proc. - 2 laipsniais ir daugiau (pagal Ishiak) [22,23]. Vyriška lytis ir vyresnis amţius yra susiję su greitesniu F vystimųsi [24]. Taip pat manoma, kad aukštesnis kepenų F laipsnis prieš gydymą yra susijęs su didesne PKV rizika [25]. Pateikiamos rekomendacijos skirti gydymą, jei F pagal METAVIR antro laipsnio ar didesnė. Fibrozės laipsnį galima nustatyti ne tik kepenų biopsijos metodu (patologinės klinikos histologui įvertinus histologinę medţiagą), bet ir nauju neinvazyviu tyrimu – ultragarsiniu
12 elastografu (FibroScan). Ši technologija pagrįsta garso bangos, einančios per kepenis greičio matavimu (kuo greičiau sklinda banga, tuo labiau išreikšta F). Šis dydis perverčiamas į kepenų standumą ir išreiškiamas kilopaskaliais (kPa), diapazone 2,5 – 75 kPa. Neinvazinės elastografijos metodas pigesnis, nesusijęs su kraujavimo rizika, skausmu, o vertinimas yra momentinis ir gydymo sprendimus galima priimti iš karto. Šį F nustatymo metodą rekomenduojama taikyti atsargiai jei yra ascitas ar nutukimas (jei riebalai kaupiasi krūtininėje dalyje), kadangi duomenys gali būti iškreipti [26]. Patikimą ryšį tarp kepenų standumo (nustatant elastografu) ir kepenų fibrozės laipsnio (pagal METAVIR, nustatant kepenų biopsija) rado ir M. Ziol ir kiti atlikę tyrimą su 327 tiriamaisiais [27]. Skiriami vertinimo kriterijai: F laipsnis ≥ 2, kai randama > 6,8 – 7,6 kPa, F yra 4 laipsnio, kai nustatoma 11,0-13,6 kPa [28]. Taip pat nustatyti F galima magnetinio rezonanso elastografijos metodu, tačiau klinikinėje praktikoje - plačiai netaikoma. Literatūroje aprašoma kepenų F tyrimai serologiniais testais: HepaScore, FibroSure, FTB - 4 indeksas ir Europos kepenų fibrozės testas, kurie vertinami su ar be FibroScan duomenimis [26].
Steatozė nustatoma apie 50 proc. pacientų, sergančių LHC [29,30]. Šis morfologinis pokytis daţniau susijęs su HCV GT 3a potipiu, aukštesniu HAI ir kepenų F progresavimu. Ryšio tarp steatozės ir amţiaus, lyties ar HCV viremijos nepastebėta. Vienų autorių duomenimis pateikiami penki steatozės laipsniai: nulinis – nėra pokyčių, pirmas – nuo 1 iki 10 proc., antras – nuo 11 iki 30 proc., trečias - nuo 31 iki 60 proc. ir ketvirtas – daugiau kaip 60 proc. [30]. Kiti autoriai steatozę skirsto į 4 grupes: 0 proc. – nėra, 1 – 30 proc. – nedidelė, 31 – 60 proc. – vidutinė ir daugiau kaip 60 proc. – ţymi [15].
Literatūros duomenimis SVA priklauso nuo F stadijos: kuo maţesnė F, tuo daţniau pasiekiamas SVA [31,32]. Lietuvoje atliktoje studijoje ryšio tarp histologinių pokyčių (HAI, F, steatozės laipsnio) ir SVA nerasta [15].
10.4 Medikamentinis gydymas
LHC gydymo istorija prasideda 1990 metų pradţioje. Šiuo laikotarpiu gydyta 24 ar 48 savaites INF-α 2a ir 2b monoterapija. Gydymo rezultatai buvo blogi: SVA pasiektas < 10 proc. pacientų. Pradėjus gydymą INF ir RBV deriniu, rezultatai pagerėjo. SVA pasiekdavo 30 - 40 proc. pacientų [33].
Nuo 1997 metų LHC pradėtas gydyti Peg-INF-α 2a ar 2b derinyje su RBV 24 ar 48 savaites. Iki 2011 metų ši terapija buvo auksinis standartas gydant LHC [34]. Net 80 proc. pacientų, sergančių LHC (HCV GT 2, HCV GT 3, HCV GT 5 ir HCV GT 6) po gydymo Peg-INF-α ir RBV pasiekia SVA, tuo tarpu HCV GT 1 – apie 40 proc. [35].
13 Didele problema išliko HCV GT 1 atsparumas gydymui, tad ieškota tai lėmusių prieţasčių ir naujų gydymo galimybių. 2011 metais prasidėjo nauja LHC gydymo era - sukurti tiesiogiai virusą veikiantys vaistai. Pirmoji karta NS3/4A inhibitoriai – bocepreviras (BOC) ir telapreviras (TVR) - tiesiogiai veikiantys viruso replikaciją.BOC ar TVR vartojamas su Peg-INF-α ir RBV - triguba terapija (angl. triple therapy). Po gydymo triguba terapija, 64 - 75 proc. HCV GT 1 pacientų pasiekia SVA [33].
Vėliau sukurti NS5A bei NS5B inhibitoriai. Vienas iš naujausių vaistų derinių: ritonaviras, ombitasviras, paritapreviras ir dasabuviras su ar be RBV. Gydant šiuo vaistų deriniu, SVA pasiekiamas 90 – 99 proc., o kartu su RBV – 96 – 100 proc. pacientų [33].
10.5 Gydymo rezultatų vertinimas
PGR metodu nustatyta HCV viremija (kai ţemiausia aptikimo riba yra ≤ 50 TV/ml) yra geriausias rodiklis gydymo efektyvumui vertinti. Anksčiausiai nustatomas vertinimo kriterijus – greitas virusinis atsakas (GVA), įvardinamas kaip HCV RNR nebuvimas po 4 sav. nuo gydymo pradţios. Norint prognozuoti gydymo rezultatus vertinamas ir ankstyvas virusinis atsakas (AVA) - HCV RNR sumaţėjimas per pirmas 4 sav. nuo gydymo pradţios, o nuo 12 sav. virusas neaptinkamas. Gydymas turėtų būti nutrauktas, jei po 12 gydymo savaičių HCV RNR kiekis nesumaţėjo 2 log10 TV/ml [34]. Jei HCV GT 1 sergantiems pacientams nepavyksta pasiekti AVA, tai tik nedidelei daliai (~ 2 proc.) pacientų pavyksta pasiekti SVA, net jei gydymas yra tęsiamas visus metus [35]. Daugelio autorių duomenimis vertinant ilgalaikius gydymo rezultatus ypač svabus SVA - apibrėţiamas, kaip HCV RNR nebuvimas serume praėjus 24 sav. nuo gydymo pabaigos [7,34,35].
Pagal išlikusią ar atsinaujinusią HCV viremiją gydymo eigoje asmenys skirstomi į grupes: į NR, iš dalies nereaguojančius (PR), ir R. NR - kai tiriant po 12 sav. HCV RNR sumaţėja < 2 log10.PR - po 12 sav. HCV RNR > 2 log10, bet aptinkamas po 12 ir 24 sav. [34].
Metaanalizės (129 tyrimų) duomenys parodė, kad INF gydomiems pacientams, kuriems pavyko pasiekti SVA, mirtingumas nuo kepenų ligos sumaţėjo 62 - 84 proc., PKV rizika – 68 - 79 proc. ir kepenų trasplantacijos rizika - 90 proc. [36].
14 11 TYRIMO METODIKA IR METODAI
11.1 Tyrimo objektas
LSMUL Gastroenterologijos klinikos LHC sergantys pacientai, gydyti pirmą kartą Peg-INF-α ir RBV.
11.2 Tyrimo atranka
Tiriamieji atrinkti pagal ligą (LHC), amţių (vyresni nei 18 m.), gydymą (Peg-INF-α ir RBV) gydymų skaičių (ankščiau negydyti). Atlikta retrospektyvinė medicininės dokumentacijos analizė, kurios metu perţiūrėtos 407 pacientų, kurie lankėsi LSMUL KP Gastroenterologo kabinete dėl LHC bei gydėsi Peg-INF-α ir RBV ambulatorinės kortelės. Pirmą kartą gydėsi 170 pacientų. Atrinkti 121 pacientas, kuriems praėjus 24 sav. po gydymo Peg-INF-α ir RBV, ištirtas HCV RNR (1 pav.).
1 pav. Pacientų atrankos schema
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
Atliktas retrospektyvinis vienmomentis tyrimas, kurio metu gavus LSMU BEC (Bioetikos centro) leidimą LSMUL Gastroenterologijos klinikoje analizuota medicininė dokumentacija (pacientų ambulatorinės kortelės). Rinkta informacija: lytis, amţius, HCV viremija (prieš pradedant gydymą, 12 sav. nuo gydymo pradţios, gydymo pabaigoje (24 ar 48 sav. nuo gydymo pradţios), 24 sav. nuo gydymo pabaigos), HCV GT, HAI, F (pagal METAVIR), steatozės laipsnis, menamas uţsikrėtimo kelias bei menama ligos trukmė. Tiriamųjų konfidencialumas uţtikrintas, kadangi tiriamųjų vardai, pavardės ir kiti asmeniniai duomenys nebuvo kaupiami, o gauti rezultatai skelbiami apibendrinti.
407 •pacientai, vyresni kaip 18m., sergantys LHC, gydyti Peg-INF-α ir RBV.
170 •pacientų, gydytų pirmą kartą.
15 LHC diagnozė visiems tiriamiesiems patvirtinta radus antikūnus prieš HCV (anti HCV), HCV RNR (PGR metodu) ir atlikus kepenų biopsiją rasti LHC būdingi pokyčiai.
Pagal gydymo rezultatus pacientai suskirstyti į dvi grupes: pasiekę SVA ir nepasiekę SVA (NR ir R). SVA - kai HCV RNR nerandama praėjus 24 sav. nuo gydymo pabaigos.
Tiriamieji pagal HCV viremiją prieš gydymą suskirstyti į: su maţa HCV viremija - ≤ 600 000 TV/ml ir didele HCV viremija - > 600 000 TV/ml. Įvertinti HCV genotipai: HCV GT 1, HCV GT 2, HCV GT 3, neatsiţvelgiant į jų potipius.
Duomenys apie morfologinius kepenų pokyčius surinkti iš ambulatorinėse kortelėse buvusių kepenų biopsijos atsakymų, pateiktų LSMUL Patologijos klinikos histologo. Pagal kepenų F (pagal METAVIR) laipsnį pacientai suskirstyti į dvi grupes: su vidutine F, kai F 0 - 2 ir su išreikšta F, kai F 3 – 4. Pagal HAI laipsnį į dvi grupes: HAI 1 – 6 (lengvo laipsnio uţdegimas ), HAI 7 - 16 (vidutinis ir sunkus uţdegimas). Steatozės laipsnis vertintas: nėra steatozės - 0 proc., nedidelė - 1 – 30 proc., vidutinė ir ţymi – ≥ 31 proc.
Menamas uţsikrėtimo būdas įvertintas pagal gydančio gydytojo įrašus ambulatorinėje kortelėje. Jei pacientas nenurodė galimo uţsikrėtimo kelio, buvo priskirtas prie grupės „neţinoma“. Pagal laiką, kada buvo rizikingas elgesys (donorystė, INV, KKT ir kt.) bei LHC diagnozavimo laiką apskaičiuota menama infekcijos trukmė. Jei paciento ambulatorinėje kortelėje nenurodytas galimas rizikingo elgesio laikas – priskirta prie grupės „neţinoma“.
11.4 Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant „IBM SPSS Statistics 24.0“ programinį paketą ir „Microsoft Exel 2016“. Duomenys pateikiami nurodant tiriamųjų skaičių ir santykinį daţnį. Kiekybiniai duomenys vertinti, skaičiuojant jų vidurkius. Skliaustuose pateikiamas standartinis nuokrypis (SN), minimali ir maksimali reikšmė per brūkšnelį. Kokybiniai poţymiai aprašomi nurodant medianą, skliaustuose pateikiant minimalią ir maksimalią vertę. Šių duomenų vertinimui naudotas Chi-kvadrato X2 kriterijus. Skirtumai statistiškai reikšmingi, kai reikšmingumo lygmuo p < 0,05.
16 12 REZULTATAI
12.1 Bendri duomenys
Į tyrimo analizę įtrauktos 121 paciento ambulatorinės kortelės. 1 lentelėje pateikti bendrieji tiriamųjų poţymiai. Vyrai - 66 (54,5 proc.), moterys - 55 (45,5 proc.). Amţiaus vidurkis – 46,37 (SN 13,241; 20 – 82) m.
Vidutinė HCV viremija prieš gydymą 4 580 323,72 (SN 11 195 949,08; 172 – 82 100 000) TV/ml. Pacientai su maţa HCV viremija 53 (43,8 proc.), su didele HCV viremija 68 (56,2 proc.). Infekuoti HCV GT 1 - 63 (52,1 proc.), HCV GT 3 – 50 (41,3 proc.), HCV GT 2 – 8 (6,6 proc.).
Vidutinis HAI laipsnis 5 (2 – 12). Lengvo laipsnio HAI - 93 (76,9 proc.), vidutinio ir sunkaus –28 (23,1 proc.).Vidutis F (pagal METAVIR) laipsnis - 1 (0 – 4), vidutinė F nustatyta 92 (76,0 proc.). pacientams, išreikšta F – 29 (24,0 proc.). Vidutinis steatozės laipsnis - 9,63 (SN 19,216; 0 – 90) proc.. Steatozės nerasta - 69 (57,0 proc.), nedidelė – 41 (33,9 proc.), vidutinė ir ţymi – 11 (9,1 proc.) pacientų.
Pagal menamą uţsikrėtimo būdą nustatyta: neţinoma – 35 (28,9 proc.), operacija – 30 (24,8 proc.), KKT – 28 (23,1 proc.), tatuiruotės – 27 (22,3 proc.), kraujo donorystė – 24 (19,8 proc.), INV – 14 (11,6 proc.), kontaktas su HCV sergančiuoju - 1 (0,8 proc.). Vidutinė menama HCV infekcijos trukmė - 16,81 (SN 8,878; 1 – 39) metų.
1 lentelė. Bendri tiriamųjų duomenys
Poţymis Tiriamųjų skaičius Santykinis daţnis (proc.)
Lytis Vyrai 66 54,5 Moterys 55 45,1 HCV viremija Maţa 53 43,8 Didelė 68 56,2 HCV genotipas 1/ 2/ 3 63/ 8/ 50 52,1/ 6,6/ 41,3 HAI Lengvas 93 76,9 Vidutinis ir sunkus 28 23,1
Kepenų fibrozė Vidutinė 92 76,0
Išreikšta 29 24,0 Steatozės laipsnis Nėra 69 57 Nedidelė 41 33,9 Vidutinė ir ţymi 11 9,1
17 Menamas užsikrėtimo būdas Operacija 30 24,8 KKTa 28 23,1 Tatuiruotės darymasis 27 22,3 Kraujo donorystė 24 19,8 IVNb 14 11,6 Kontaktas su HCV 1 0,8 Neţinoma 35 28,9 Menama infekcijos trukmė 1 – 20 metų 38 31,4 ≥ 21 metų 20 16,5 Neţinoma 63 52,1
12.2 Peg-INF-α ir RBV gydymo rezultatai
Gydymo Peg-INF-α ir RBV rezultatai pateikti 2 paveiksle. SVA pasiekė 86 (71,1 proc.), SVA nepasiekė (NR ir R) 35 (28,9 proc.) pacientai.
2 pav. Peg-INF-α ir RBV gydymo rezultatai
12.3 HCV viremija ir HCV genotipas
Daugiau pacientų - 40 (75,5 proc.) - pasiekė SVA, grupėje su maţa HCV viremija prieš gydymą, lyginant su tiriamaisiais, kurių HCV viremija prieš gydymą buvo didelė, kur SVA - 46 (67,6 proc.) (3 pav.), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo negauta (p > 0,05).
71,1 28,9 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% San ty kin is d aţ nis ( pr oc. ) Gydymo rezultatai NR ir R SVA
18 Pastaba: X2 = 0,887; p > 0,05.
3 pav. Gydymo rezultatų pasiskirstymas mažos ir didelės HCV viremijos (prieš terapiją) grupėse
Gydymo rezultatų pasiskirstymas HCV GT grupėse pateiktas 4 pav. HCV GT 3 grupėje SVA pasiekė 47 (94,0 proc.), HCV GT 2 – 7 (87,5 proc.), HCV GT 1 - 32 (50,8 proc.). Statistiškai reikšmingas (p < 0,001) skirtumas nustatytas tarp tiriamųjų su HCV GT 1 ir HCV GT 3.
Pastaba: X2 = 26,436; p < 0,001.
4 pav. Gydymo rezultatų pasiskirstymas HCV genotipų grupėse
75,5 67,6 24,5 32,4 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Tiriamieji su maţa viremija (n = 53)
Tiriamieji su didele viremija (n = 68) San ty kin is d aţ nis ( pr oc. ) HCV viremijos grupės NR ir R SVA 50,8 87,5 94 49,2 12,5 6 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% GT 1 (n = 63) GT 2 (n = 8) GT 3 (n = 50) San ty kin is d aţ nis ( pr oc. ) Genotipai NR ir R SVA
19 12.4 Histologiniai pokyčiai
HAI, F ir steatozės laipsnio ryšys su gydymo rezultatais pateiktas 2 lentelėje. Nenustatytas statistiškai patikimas ryšys tarp HAI, steatozės laipsnio ir SVA (p > 0,05). Statistiškai reikšmingai daţniau SVA nustatytas pacientams su vidutine F 70 (76,1 proc.), nei su išreikšta F – 16 (55,2 proc.), (p = 0,03).
2 lentelė. Gydymo rezultatų pasiskirstymas histologinių pokyčių grupėse
Histologiniai pokyčiai SVA
n (proc.) NR ir R n (proc.) p-reikšmė HAI Lengvas (n = 93) 67 (72,0) 26 (28,0) > 0,05b Vidutinis ir sunkus (n = 28) 19 (67,9) 9 (32,1) Fibrozės laipsnisa Vidutinė (n = 92) 70 (76,1) 22 (23,9) = 0,03c Išreikšta (n = 29) 16 (55,2) 13 (44,8) Steatozės laipsnis Nėra (n = 69) 47 (68,1) 22 (31,9) > 0,05d Nedidelė (n = 41) 31 (75,6) 10 (24,4) Vidutinė ir ţymi (n = 11) 8 (72,7) 3 (27,3) Pastaba: a – pagal METAVIR; b - X2 = 0,183; c - X2 = 4,691; d - X2 = 0,719.
12.5 Menama ligos trukmė ir užsikrėtimo būdas
Visose grupėse, nepriklausomai nuo uţsikrėtimo būdo (5 pav.), statistiškai patikimo ryšio su SVA nenustatyta (p > 0,05). Vertinant menamą uţsikrėtimo būdą, kontakto su HCVgrupėje SVA - 100 proc., tačiau rezultatus vertinti negalima dėl maţo tiriamųjų skaičiaus (n = 1).
20 Pastaba: 1 – neţinoma (n = 35) X2 = 0,247; 2 – operacija (n = 30) X2 = 0,022; 3 – KKT (n = 28) X2 = 0,183; 4 – tatuiruotės darymasis (n = 27) X2 = 0,760; 5 - kraujo donorystė (n = 24) X2 = 0,001; 6 – INV (n = 14) X2 = 1,650; 7 - kontaktas su HCV (n = 1) X2 = 0,410; p > 0,05.
5 pav. Gydymo rezultatų pasiskirstymas menamo užsikrėtimo būdo grupėse
Pagal menamą LHC trukmę (6 pav.) tiriamieji pasiekė SVA: su neţinoma infekcijos trukme – 45 (71,4 proc.), grupėje 1 – 20 m.– 30 (78,9 proc.), grupėje 21 m. ir daugiau– 11 (55,0 proc.), tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų negauta (p > 0,05).
Pastaba: X2 = 3,663; p > 0,05.
6 pav. Gydymo rezultatų pasiskirstymas menamos ligos trukmės grupėse
74,3 70 67,9 77,8 70,8 85,7 100 25,7 30 32,1 22,2 29,2 14,3 0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 2 3 4 5 6 7 San ty kin is d aţ nis ( pr oc. )
Menamas uţsikrėtimo būdas
NR ir R SVA 71,4 78,9 55 28,6 21,1 45 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Neţinoma (n = 63) Nuo 1 iki 20 metų (n = 38) 21 metai ir daugiau (n = 20) San ty k in is d a ţn is ( pr oc. )
Menamos ligos trukmės grupės
NR ir R SVA
21 13 REZULTATŲ APTARIMAS
LHC – tai labai svarbi visuomenės sveikatos problema daugelyje pasaulio valstybių. LHC būdinga nesimptominė ligos eiga. Siekiant uţkirsti kelią PKV ir kitų LHC komplikacijų atsiradimui, būtinas priešvirusinis gydymas [33]. Kadangi priešvirusinis gydymas brangus ir ne visada efektyvus, prieš gydymą labai svarbu įvertinti prognostinius faktorius ir apsispręsti dėl optimalaus gydymo skyrimo. Tyrimuose pateikiami veiksniai, sąlygojantys geresnius ilgalaikius gydymo rezultatus: jaunesnis amţius (< 40 m.) [14,34,36], F0 ar F1 (pagal METAVIR) [31,32], HCV GT 2 ir HCV GT 3 [7,36,37], maţa HCV RNR viremija prieš gydymą (≤ 600 000 TV/ml) [38], pasiektas AVA [39].
Atlikus tyrimą pastebėta, kad vyrai LHC serga 1,2 karto daţniau nei moterys, tuo tarpu Europos ligų prevencijos ir kontrolės centro metinio pranešimo duomenimis, šis skirtumas didesnis (1,8 karto) [12].
Tyrimų duomenimis nuo 40 iki 80 proc. (priklausomai nuo HCV GT) pacientų, gydytų Peg-INF-α ir RBV, pasiekia SVA [35]. Mūsų tyrimo duomenys panašūs – SVA siekia 71,1 proc. A.Kau [14] ir šio tyrimo duomenimis pacientai su maţa HCV viremija prieš gydymą daţniau pasiekia SVA nei pacientai su didele HCV viremija prieš gydymą. Tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo negavome – tai galėjo sąlygoti nedidelė tiriamųjų imtis.
Yra ţinoma, kad pacientai, kuriems HCV RNR išnyksta po 12 sav. nuo gydymo pradţios, daţniau pasiekia SVA [39]. Tyrimų duomenimis apie 97 - 100 proc. anksčiau negydytų pacientų, infekuotų HCV GT 1, kurie buvo be AVA, nepasiekia SVA [40]. Šis rodmuo mūsų tyrime nevertintas, nes pacientams nepasiekusiems AVA, gydymas buvo nutrauktas.
Kaip ir daugelis informacinių šaltinių rodo [7,14,19], gavome statistiškai reikšminga skirtumą (p < 0,001) gydymo rezultatuose tarp HCV GT 1 (blogas prognostinis veiksnys) ir HCV GT 3 (geras prognostinis veiksnys) siekiant SVA.
Literatūroje pateikiami duomenys apie morfologinius kepenų pokyčius ir jų įtaką SVA. Įrodyta, kad maţesnė F stadija yra geras prognostinis ţenklas siekiant SVA ir ligos neatsikartojimo [31,32], tai matome ir mūsų atliktame tyrime. Siekiant SVA tarp tiriamųjų su skirtingais HAI ar steatozės laipsniais, jokių patikimų skirtumų neradome. Taip pat ryšio tarp HAI ir SVA bei steatozės laipsnio ir SVA nerado ankščiau atliktas tyrimas [15]. Kitų autorių duomenimis steatozė susijusi su aukštesniu HAI ir F progresavimu [30], tačiau apie jos įtaką SVA nepateikiama. Literatūroje pateikiama duomenų apie vieną paţangiausių metodų, nustatant kepenų fibrozę – neinvazyvų ultragarsinį elastografą – FibroScan.
Pasaulyje INV vartojimas yra daţniausias uţsikrėtimo HCV infekcija būdas [12]. Mūsų tyrime išaiškėjo, kad tiriamieji pagal menamą uţsikrėtimo būdą pasiskirstė panašiai (20 proc.), IVN vartojimą nurodė tik 11,6 proc. pacientų. Šie duomenys labai skiriasi nuo pasaulyje pateikiamos
22 statistikos, kurioje net 72,6 proc. Uţsikrečia HCV infekcija vartojant IVN. Šis duomenų neatitikimas galimas dėl pacientų nenoro atskleisti buvusio ar esamo IVN vartojimo ar nedidelės tiriamųjų imties. Literatūroje neradome duomenų apie uţsikrėtimo būdo įtaka gydymo rezultatams (SVA). Atliktame tyrime statistiškai reikšmingo skirtumo tarp SVA ir uţsikrėtimo būdo nenustatėme. Nustatėme, kad ligos trukmė gydymo rezultatams įtakos neturi.
23 14 IŠVADOS
1. LHC sergančių pacientų retrospektyvinės medicininės dokumentacijos analizės metu nustatyta, kad po gydymo Peg-INF-α ir RBV SVA pasiekė 71,1 proc. pacientų, 28,9 proc. į gydymą nereagavo arba liga recidyvavo.
2. LHC sergančių pacientų retrospektyvinės medicininės dokumentacijos analizės metu išsiaiškinta, kad HCV GT 3, lyginant su HCV GT 1 ir HCV GT 2, patikimai reikšmingai sąlygojo geresnį SVA (p < 0,001).
3.LHC sergančių pacientų retrospektyvinės medicininės dokumentacijos analizės metu, lyginant SVA tarp pacientų su maţa ir didele HCV viremija prieš gydymą, nustatyta, kad santykinai daţniau (75,5 proc.) SVA pasiekė pacientai su maţa HCV viremija, tačiau patikimo skirtumo nerasta (p > 0,05). 4. LHC sergančių pacientų retrospektyvinės medicininės dokumentacijos analizės metu nustatyta, kad fibrozės laipsnis patikimai reikšmingai (p = 0,03) sąlygojo geresnius gydymo rezultatus: SVA pasiektas 76,1 proc. pacientų su vidutiniu fibrozės laipsniu.
5. LHC sergančių pacientų retrospektyvinės medicininės dokumentacijos analizės metu išsiaiškinta, kad HAI, steatozės laipsnis, menamas uţsikrėtimo būdas ir menama infekcijos trukmė patikimai reikšmingai nesąlygojo SVA (p > 0,05).
24 15 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Kadangi HCV GT ir HCV viremija leidţia patikimai prognozuoti SVA, pacientams, sergantiems LHC ir gydomiems Peg-INF-α ir RBV, būtina prieš gydymą nustatyti HCV GT ir HCV viremiją. 2. Prieš gydymą Peg-INF-α ir RBV rekomenduotina atlikti kepenų biopsiją ir įvertinti fibrozės išreikštumą – maţesnis fibrozės laipsnis leidţia prognozuoti geresnius gydymo rezultatus.
3. Pacientams, sergantiems LHC ir nepasiekusiems SVA po gydymo Peg-INF-α ir RBV, rekomenduotinas gydymas naujos kartos tiesiogiai virusą veikiančiais vaistais: ombitasviru, paritapreviru, ritonaviru ir dasabuviru su ar be RBV.
25 16 LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Uţkrečiamųjų ligų ir AIDS centras.[Internet]. Vilnius: ULAC 2017 [ţiūrėta 2017 02 28] Prieiga per internetą: http://www.ulac.lt/ligos/H/hepatitas-c
2. A new direction for hepatitis C. Lancet. 2014 Apr 12;383(9925):1270. doi:10.1016/S0140-6736(14)60630-9.
3. Poynard T, Yuen MF, Ratziu V, Lai CL. Viral hepatitis C. Lancet. 2003 Dec 20; 362(9401): 2095-100. Review.
4. Mandell G., Bennett J., Dolin R. Hepatitis C.In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. United States of America: Churchill
Livingstone; 2011;p.2157-2195.
5. Chevaliez S. Virological tools to diagnose and monitor hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect. 2011 Feb;17(2):116-21. doi:10.1111/j.1469-0691.2010.03418.x.
6. Madaliński K, Zakrzewska K, Kołakowska A, Godzik P. Epidemiology of HCV infection in Central and Eastern Europe. PrzeglEpidemiol. 2015;69(3):459-64,581-4. English, Polish. 7. Greenberger N.J., Blumberg R.S., Burakoff R. Hepatitis C. In: Current Diagnosis&treatment
Gastroenterology, Hepatology,&Endoscopy. 3rd ed. United States of America: McGraw Hill Education; 2016; p.495-504.
8. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultationorganized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J Viral Hepat. 1999 Jan;6(1):35-47.
9. Rantala M, van de Laar MJ. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Euro Surveill. 2008;13(21).
10. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol. 2008 Jan;48(1):148-62.
11. Cornberg M, Razavi HA, Alberti A, Bernasconi E, Buti M, Cooper C, et al. A systematic review of hepatitis Cvirus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int. 2011 Jul;31 Suppl2: 30-60. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x.
12. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual Epidemiological Report 2016 – Hepatitis C. [Internet]. Stockholm: ECDC; 2016 [cited 2017 03 01]. Available from:
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/hepatitis_C/Pages/Annual-Epidemiological-Report.asp 13. Ashkani-Esfahani S, Alavian SM, Salehi-Marzijarani M. Prevalence of hepatitis C virus
infection among hemodialysis patients in the Middle-East: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2017 Jan 7;23(1):151-166. doi:10.3748/wjg.v23.i1.151.
26 14. Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in
hepatitis B and C. J Hepatol. 2008 Oct;49(4):634-51. doi:10.1016/j.jhep.2008.07.013. 15. Petrenkienė V. Ligonių, sergančių lėtiniu hepatitu c, ligos raiškos ypatumai, gydymo
interferonu a–2b ir ribavirinu efekto įvertinimas ir poţymių, lemiančių gydymo rezultatus, nustatymas: Daktaro disertacija. [elektroninis išteklius] Kaunas: Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, 2005. [ţiūrėta 2017 02 28] Prieiga per internetą: nacionalinė Lietuvos akademinė elektroninė biblioteka (eLABa).
16. Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N.Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2444-51. Review.
17. Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cacciapuoti C. Hepatitis C virus (HCV) genotypes distribution: an epidemiological up-date in Europe. Infect Agent Cancer. 2016 Oct 12;11:53. Review.
18. Aghemo, A., Dore, G. J., Hatzakis, A., Wedemeyer, H. and Razavi, H. (2015), Estimating HCV disease burden – volume 3 (editorial). J Viral Hepat, 22: 1–3. doi:10.1111/jvh.12473 19. Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, Snow KK, Shiffman ML, De Santo JL, et al.;HALT-C Trial
Group. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2010 Sep;52(3):833-44. doi:10.1002/hep.23744.
20. Kalantari H, Tavakoli T, Bagherpour B, Honarmand S. Interleukin-28B(rs12979860) gene variation and treatment outcome after peginterferon plus ribavirin therapy in patients with genotype 1 of hepatitis C virus. J Res Med Sci. 2014 Nov;19(11):1062-7. PubMed PMID: 25657752
21. Petrescu IO, Biciuşcă V, Taisescu CI, Alexandru DO, Taisescu O, Comănescu MV, et al. Histological factors that predict the liver fibrosis in patients with chronichepatitis C. Rom J Morphol Embryol. 2016;57(2 Suppl):759-765.
22. Karin M, Bevanda M, Babić E, Mimica M, Bevanda-Glibo D, Volarić M, et al. Correlation between biochemical and histopathological parameters in patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin. Psychiatr Danub. 2014 Dec;26 Suppl 2:364-9. 23. Wang X, Gao F, Yuan G, Shi K, Huang Y, Chen Y, et al. Ten-year follow-up analysis of
chronic hepatitis C patients after gettingsustained virologicalresponse to pegylated interferon-α and ribavirin therapy. JViral Hepat. 2016 Dec;23(12):971-976. doi: 10.1111/jvh.12574.
24. Wright M, Goldin R, Fabre A, Lloyd J, Thomas H, Trepo C, et al. HENCORE collaboration. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study. Gut. 2003 Apr;52(4):574-9.
27 25. Wen Y, Zheng YX, Tan de M. A comprehensive long-term prognosis of chronic hepatitis C
patients with antiviral therapy: a meta-analysis of studies from 2008 to 2014. Hepat Mon. 2015 May 23;15(5):e27181. doi: 10.5812/hepatmon.15(5)2015.27181. Review.
26. Afdhal NH. Fibroscan (transient elastography) for the measurement of liver fibrosis. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2012;8:605–607.
27. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, de Lédinghen V, Marcellin P, Dhumeaux D, Trinchet JC, Beaugrand M. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2005 Jan;41(1):48-54.
28. Cosgrove D, Piscaglia F, Bamber J, Bojunga J, Correas JM, Gilja OH, Klauser AS, Sporea I, Calliada F, Cantisani V, D'Onofrio M, Drakonaki EE, Fink M,Friedrich-Rust M, Fromageau J, Havre RF, Jenssen C, Ohlinger R, Săftoiu A,Schaefer F, Dietrich CF; EFSUMB.. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 2: Clinical applications. Ultraschall Med. 2013 Jun;34(3):238-53.
29. Akl M, Hindawi AE, Mosaad M, Montasser A, Ray AE, Khalil H, et al. Fibrosis in Chronic Hepatitis C: Correlation between Immunohistochemically-Assessed Virus Load with Steatosis and cellular Iron Content. Open Access Maced J Med Sci. 2016 Dec 15;4(4):578-584.
doi:10.3889/oamjms.2016.122.
30. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, Tripodi MF, Utili R, Ruggiero G.Steatosis
accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity.Hepatology. 2001 Jun;33(6):1358-64.
31. Marotta P, Bailey R, Elkashab M, Farley J, Feinman SV, Peltekian K, et al. Real-world effectiveness of peginterferon α-2b plus ribavirin in a Canadian cohort of treatment-naïve chronic hepatitis C patients with genotypes 2 or 3: results of the PoWer and RediPEN studies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016 Apr;35(4):597-609. doi:10.1007/s10096-016-2576-1. 32. Myers RP, Patel K, Pianko S, Poynard T, McHutchison JG. The rate of fibrosis progression is
an independent predictor of the response to antiviral therapy in chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2003 Jan;10(1):16-22.
33. Burstow NJ, Mohamed Z, Gomaa AI, Sonderup MW, Cook NA, Waked I, et al. Hepatitis C treatment: where are we now? Int J Gen Med. 2017 Feb 17;10:39-52.
doi:0.2147/IJGM.S127689. Review.
34. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64. doi:10.1016/j.jhep.2011.02.023.
28 35. National Institutes of Health. National Institutes of Health Consensus Development Conference
Statement: Management of hepatitis C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology. 2002 Nov;36(5 Suppl 1):S3-20. Review.
36. Zeuzem S. Treatment Options in Hepatitis C. Dtsch Arztebl Int. 2017 Jan 9;114(1-02):11-21. doi: 10.3238/arztebl.2017.0011.
37. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Müller T, Schlecker C, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol. 2011 Mar;54(3):415-21. doi:10.1016/j.jhep.2010.07.041.
38. Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, et al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepatology. 2003 Mar;37(3):600-9.
39. Wu Q, Zhan FY, Chen EQ, Wang C, Li ZZ, Lei XZ. Predictors of Pegylated Interferon Alpha and Ribavirin Efficacy and Long-Term Assessment of Relapse in Patients With Chronic Hepatitis C: A One-Center Experience From China. Hepat Mon. 2015 Jun 23;15(6):e28836. doi: 10.5812/hepatmon.15(6)2015.28836.
40. European Association for the Study of the Liver.. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64.
