KOMPIUTERINĖS TOMOGRAFIJOS TŪRINĖ ANALIZĖ VERTINANT IŠPLITUSIO NESMULKIŲ LĄSTELIŲ PLAUČIŲ VĖŢIO ATSAKĄ Į GYDYMĄ

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Jurgita Zaveckienė

KOMPIUTERINĖS TOMOGRAFIJOS

TŪRINĖ ANALIZĖ VERTINANT

IŠPLITUSIO NESMULKIŲ LĄSTELIŲ

PLAUČIŲ VĖŢIO ATSAKĄ Į GYDYMĄ

Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,

medicina (06B)

2

Disertacija rengta 2006–2011 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijoje

Moksliniai vadovai:

prof. dr. Algidas Basevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) 2007– 2011 metais

prof. habil. dr. Remigijus Ţaliūnas (Lietuvos sveikatos mokslų univer-siteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) 2006–2007 metais

Konsultantas

prof. dr. Algidas Basevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) 2006– 2007 metais

3

TURINYS

1.4. Darbo naujumas ir praktinė reikšmė ... 10

2. LITERATŪROS APŢVALGA ... 13

2.1. Nesmulkių ląstelių plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimas ... 13

2.1.1. RECIST 1.1 gairių pritaikymas plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimui ... 15

2.1.2. Stabilios ligos vertinimas pagal RECIST 1.1. ... 17

2.1.3. Ligos progreso vertinimas pagal RECIST 1.1 ... 18

2.2. Plaučių darinių tūrio matavimas KT vaizduose ... 21

2.2.1. Plaučių darinių tūrio matavimo tikslumo ir patikimumo tyrimai ... 23

2.2.2. Tūrio pokyčių matavimų rizika vertinant plaučių vėţio atsaką į gydymą ... 26

2.3. KT tūrinės analizės vertė ... 28

2.4. Limfmazgių vertinimas nesmulkių ląstelių plaučių vėţio atveju. KT galimybės ir reikšmė. ... 32

2.5. Apibendrinimas ... 42

3. TYRIMO MEDŢIAGA IR METODAI ... 44

3.1. Tiriamųjų pacientų grupė ... 44

3.2. Krūtinės ląstos tyrimas daugiapjūviu kompiuteriniu tomografu ... 46

3.3. DKT vaizdų analizė ... 46

3.3.1. Kokybinė vertinamų darinių analizė ... 47

3.3.2. DKT vaizdų analizė vertinant linijinius matavimus ... 47

3.3.3. DKT tūrinė analizė ... 48

3.4. Atsako į gydymą vertinimas ... 50

3.5. Statistinė analizė ... 51

4. REZULTATAI ... 53

4.1. Plaučių navikinių darinių tūrių ir linijinių matmenų analizė ... 53

4.1.1. Plaučių navikinių darinių linijinių matmenų analizė ... 55

4.1.2. Plaučių navikinių darinių tūrių matmenų analizė ... 58

4.2. Tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų analizė ... 62

4.2.1. Tarpuplaučio limfmazgių linijinių matmenų analizė ... 64

4

4.2.3. Tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų

santykio vertinimas ... 71

4.3. Plaučių navikinių darinių ir tarpuplaučio limfmazgių atsako ypatumų vertinimas ... 73

4.3.1. Plaučių navikinių darinių linijinių ir tūrio matmenų skirtumai vertinant atsaką ... 73

4.3.2. Tarpuplaučio limfmazgių linijinių ir tūrio matmenų skirtumai vertinant atsaką ... 76

4.4. Matavimų skirtumų vertinimas... 80

4.4.1. Plaučių navikinių darinių matavimų skirtumų vertinimas ... 80

4.4.2. Tarpuplaučio imfmazgių matavimų skirtumų vertinimas ... 85

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 92

5.1. Tūrinės analizės ir linijinių matavimų palyginimas ... 92

5.1.1. Plaučių navikinių darinių tūrių ir linijinių matmenų vertinimas ... 92

5.1.2. Tarpuplaučio limfmazgių linijinių ir tūrio matmenų vertinimas ... 100

5.2. Tūrių ir linijinių matmenų pokyčių skirtumai vertinant atsaką į gydymą ... 107

5.2.1. Plaučių navikinių darinių tūrių ir linijinių matmenų pokyčių skirtumai vertinant atsaką ... 107

5.2.2. Tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų pokyčių skirtumai vertinant atsaką ... 108

5.3. Matavimų skirtumai... 109

5.3.1. Rankinių matavimų ir PAS analizės palyginimas ... 109

5.3.2. Linijinių ir tūrio matavimų skirtumai ... 112

5.4. Darbo trūkumai ir ribotumai ... 116

6. IŠVADOS ... 117

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 118

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 119

5

SANTRUMPOS

DA – dalinis atsakas

DKT – daugiapjūvė kompiuterinė tomografija EBUS – endobronchinis ultragarsinis tyrimas EGFR – angl. Epidermal Growth Factor Receptor EKG – elektrokardiograma

FDG – fluorodeoksigliukozė

GLM – angl. Generalized Linear Model IA – ilgoji ašis

IASLC – angl. International Association for the Study of Lung Cancer

IDS – ilgiausių diametrų suma

MRT – magnetinio rezonanso tomografija NSLPV – nesmulkių ląstelių plaučių vėţys PET – pozitronų emisijos tomografija

PET-KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija PI – pasikliautinis intervalas

PL – progresuojanti liga

RECIST – angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours SL – stabili liga

Sv – sivertas TA – trumpoji ašis

TVA – tūrinė vaizdų analizė VA – visiškas atsakas

6

1. ĮVADAS

1.1. Darbo aktualumas

Plaučių vėţys – labiausiai paplitusi onkologinė liga Lietuvoje ir visame pasaulyje. 2008 m. diagnuozuota 1,607 mln. naujų plaučių vėţio atvejų, tai sudaro 12,8 proc. visų piktybinių navikų atvejų (vyrų grupėje 16,5 proc.). Europos Sąjungoje 2008 m. nuo plaučių vėţio mirė 182932 vyrai, tai daţniausia mirties prieţastis onkologinių ligų grupėje, o moterų mirtingumo rodiklis pakilo į antrą vietą po krūties vėţio. Lietuvos vyrų standartizuoti 2008 m. rodikliai blogesni negu Europos Sąjungos vidurkis [1, 2] 2012 m. vien JAV tikimasi 226160 naujų plaučių vėţio atvejų, ir prognozuojama, kad nuo šios ligos per 2012 m. mirs 160340 ţmonių. Pasaulyje per metus nuo plaučių vėţio miršta 1,4 mln. ţmonių. Plaučių vėţio gydymui vien JAV išleidţiama 10,3 mlrd. JAV dolerių per metus. JAV Nacionalinio Vėţio Ins-tituto 2008 m. duomenimis 6,94 proc. visų tais metais gimusių ţmonių per gyvenimą bus diagnozuotas plaučių vėţys [3].

Priklausomai nuo navikinių ląstelių morfologinės sandaros plaučių vėţys skirstomas į smulkialąstelinį ir nesmulkių ląstelių plaučių vėţį (NSLPV). Abiejų rūšių vėţio ląstelėms būdingas skirtingas augimas ir pli-timas, dėl to skiriasi ir jų gydymo taktikos bei prognozė. Smulkialąstelinis plaučių vėţys daţniausiai diagnozuojamas rūkantiems, 60–70 proc. atvejų jau metastazavęs, gydomas chemoterapija ir siejamas su bloga prognoze – išgyvenamumo mediana taikant gydymą 12 mėnesių, o 5 metų išgyvena-mumas <1.0 proc. [3]. NSLPV, kuriam priskiriami plokščialąstelinės karcinomos, adenokarcinomos ir didelių ląstelių karcinomos tipai, sudaro apie 85 proc. visų plaučių vėţio atvejų ir, priklausomai nuo ligos išplitimo, gali būti gydomas operaciniu būdu, chemoterapija, radioterapija ar jų de-riniais. Gydymą ir prognozę lemia ligos išplitimas: 5 metų išgyvenamumas IB stadijos atveju 45 proc., IIB – 31 proc., IIIA 14 proc., o IV stadijos atveju ~1 proc. (mediana 8 mėnesiai). Apie 15 proc. plaučių vėţio atvejų diag-nozuojama nerūkantiems pacientams, jo išsivystymas siejamas su genetiniu faktoriumi, pavyzdţiui epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR – angl. Epidermal Growth Factor Receptor) geno mutacija, aplinkos kance-rogeniniais veiksniais, jonizuojančios spinduliuotės poveikiu bei pasyviu rūkymu.

Tiksli diagnostika ir adekvatus kompleksinio gydymo plano sudarymas bei įgyvendinimas turi įtakos pacientų išgyvenamumui [2, 4–7]. Daugiapjū-vė kompiuterinė tomografija (DKT) yra daţniausiai naudojamas radiolo-ginis tyrimo metodas, kurio duomenimis remiamasi nustatant plaučių vėţio

7

išplitimą, taip pat tai daţnai efektyvus ir informatyvus vaizdinis tyrimo būdas vertinti pacientų, sergančių plaučių vėţiu, ligos eigą ir naviko atsaką į taikomą gydymą [8].Vertinant NSLPV atsaką į gydymą daţnai remiamasi standartizuotais solidinių navikų atsako vertinimo kriterijais RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), tačiau klinikinėje prak-tikoje ieškant optimalių gydymo sprendimų, RECIST neretai negali atsakyti į visus stebėsenos klausimus [9–11].

Vystantis DKT technologijoms ir sparčiai tobulėjant vaizdų apdorojimo ir analizės sistemoms bei programinei įrangai [12, 13], atsirado galimybė papildyti ir modifikuoti priimtą atasako vertinimo kriterijų sistemą bei ieškoti naujų sprendimų [14–16]. 2009 m. RECIST darbo grupė remiantis klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis paskelbė naują RECIST 1.1 redakciją, kurioje numatomi tiek kiekybiniai, tiek kokybiniai kriterijų pa-keitimai, tačiau išliko principinis linijinių matmenų dvimačiuose plokštu-miniuose vaizduose vertinimas [9]. Vienas iš naujų gairių priėmimo tikslų - pritaikyti šiuos daţniausiai klinikiniuose tyrimuose naudojamus kriterijus kasdienėje klinikinėje praktikoje. RECIST 1.1 gairės nurodo, jog taikininiais dariniais pradiniam ligos išplitimo ir jos atsako į taikomą gydymą įverti-nimui gali būti pasirenkami išmatuojami tiek pirminiai, tiek metastaziniai navikiniai dariniai, kurių ilgiausias matmuo ≥1,0 cm ar limfmazgiai, kurių trumposios ašies matmuo ≥1,5 cm [8]. Atsakas į gydymą pagal taikininių darinių ilgiausių diametrų sumos (IDS) pokyčius skirstomas į dalinio atsako, stabilios ligos ir ligos progreso kategorijas. Kadangi išplitusio NSLPV gy-dymo tikslas nėra vien dalinio ar visiško atsako pasiekimas, o svarbus pa-cientų išgyvenamumo be ligos progresavimo kriterijus, tai labai svarbu tiks-linti RECIST 1.1 labai plačią stabilios ligos sampratą ir ligos progresavimo vertinimą [17]. Tai skatina ieškoti kriterijų, galinčių anksčiau ir (ar) tiksliau vertinti naviko atsaką ir padėti prognozuoti gydymo sėkmę [18, 19]. RECIST darbo grupė daro išvadą, kad taikinio dydţio pokytis nėra abso-liutus vertinant gydymo efektyvumą, ir prielaidą, kad galbūt laikas pereiti nuo monodimensinių matavimų prie tūrinių ir funkcinių atsako vertinimo kriterijų. Šia linkme ne tik koreguoti buvę, bet ir įtraukti nauji kriterijai [9]. Daugiausia problemų vertinant naviko atsaką keliantys aspektai – gydymo pasekoje išryškėjusi intranavikinė hemoragija, nekrozės zonos, plaučių navikų irimas, o taip pat nematuojamų navikinių darinių atsako vertinimo objektyvizavimas ir standartizavimas. Gydymo rezultatų vertinimo tobu-linimas svarbus tiek mokslinių tyrimų kontekste, tiek ir priimant rutininius klinikinius sprendimus [10, 20, 21]. Naviko atsako į gydymą įvertinimo tobulinimas gali turėti įtakos pacientų gyvenimo kokybės gerinimui bei op-timaliam resursų panaudojimui [20].

8

Kokybinis įvertinimas, paremtas tik vizualiniu KT vaizdų vertinimu daţnai yra pakankamas priimant svarbius klinikinius sprendimus, susijusius su pacientų gydymo plano sudarymu ar jo korekcijomis [22]. Kita vertus, kiekybinis vertinimas šiame kontekste tampa lemiamu, kai gydymo efek-tyvumas nėra aiškus, pavyzdţiui, kai navikinės masės ligos eigoje kinta netolygiai ar labai lėtai, o taip pat klinikinių tyrimų metu, kai svarbu įvertinti nedidelius skirtumus tarp skirtingų grupių [23]. Tokiais atvejais tampa itin svarbu atskirti galimas matavimo paklaidas nuo labai nedidelių, tačiau biologiškai reikšmingų ir kliniškai svarbių naviko pokyčių. Etine prasme šie pacientai nusipelno alternatyvaus gydymo galimybės kai tik paaiškėja, kad jiems taikomas gydymas nerezultatyvus [23, 24]. Ţvelgiant iš mokslo pozicijų, objektyvus radiologinis įvertinimas gali būti geriausia išeitis nustatant tyrinėjamų gydymo būdų ar preparatų efektyvumą, kai pacientai juos pasirenka kaip naują alternatyvą, galinčią pakeisti jų išgyve-namumą ir įtakoti gyvenimo kokybę [25]. RECIST darbo grupė uţsiminė apie galimybę ateityje sumaţinti matavimo netikslumus naudojantis tobu-lėjančia programine įranga ir pusiau automatinės vaizdų analizės algorit-mais. Pavyzdţiui, galimybė apskaičiuoti ilgiausią matmenį pagal naviko perimetrą [26] leistų išvengti subjektyvumo pasirenkant matavimams tinkamiausią pjūvį, o taip pat sumaţinti kitų faktorių, tokių kaip ekrano kontrastingumas, aplinkos apšvietimas, apţvalgos kampas ir kt., įtaką rezultatams [27]. Tačiau iškyla galimybė automatiškai neatskirti navikinių masių nuo nepakitusių audinių, kas dar labiau galėtų padidinti matavimų netikslumą ir įtakoti klaidingą ligos eigos bei atsako į taikomą gydymą vertinimą.

Naujų priešnavikinių vaistų kūrimas ir gydymo metodikų paieška yra labai brangi, susijusi ne tik su didţiuliais materialiniais, bet ir ţmogiš-kaisiais resursais, o taip pat uţima daug laiko, kas onkologijoje ypač aktualu [28]. Pacientų ir gydytojų teisėti lūkesčiai per kiek įmanoma trumpesnį laiką suţinoti apie taikomo gydymo efektyvumą ir galimos alternatyvios terapijos tikslingumą dar labiau motyvuoja mokslininkus ir tyrėjus, kurių siekis ne tik veiklaus vaisto sukūrimas, bet ir jo klinikinio ištyrimo protokolo bei kaštų optimizavimas [ 10, 20, 29–31].

Tai sąlygoja išvadą, kad šiuo metu RECIST 1.1 gairės yra kasdieninio vaizdinio ligos eigos vertinimo pagrindas, tačiau ateityje tikslingas naujų atsako vertinimo kriterijų, tūrinių ir funkcinių metodų standartizavimas ir pritaikymas kasdieninėje praktikoje.

Publikacijų apie plaučių navikinių darinių tūrio tyrimus analizuojant DKT vaizdus yra nemaţai [32]. Van Klaveren [6] ir kitų autorių atliktos studijos rodo, jog tūrinė vaizdų analizė gali suteikti papildomos informa-cijos, tačiau techniniai sunkumai yra viena iš plataus šio metodo pritaikymo

9

problemų [10]. Pastaraisiais metais skelbta nemaţai publikacijų, kuriose pateikiami duomenys apie plaučių darinių tūrio matavimo tikslumą ir tai įtakojančius veiksnius [7, 33–36]. Šių tyrimų autoriai pastebi, kad tūrio matavimo netikslumai gali būti klaidingo naviko atsako vertinimo prieţas-timi [37], tačiau Mulshine ir bendraautorių [38] darbai bei kitos neseniai pasirodţiusios publikacijos pateikia ţymiai optimistiškesnius rezultatus. Goodman ir bendraautoriai [39] teigia, kad plaučių mazgų tūrių vertinimo variabilumas gali būti labai maţas ir taisyklingos formos gerai ribotų mazgų atveju siekti tik 1 proc. „Kavos pertraukos― dizaino studijose vertinant matavimus labai trumpais laiko intervalais atliktuose KT tyrimuose nusta-tyta, jog jei naviko dydis nėra labai maţas, tūrinės analizės tikslumas ţymiai didesnis, lyginant su RECIST linijiniais matavimais. Altorki su bendra-autoriais [40] teigia, kad tūrinio vaizdo analizė yra ţymiai jautresnė nei ilgosios ašies matmens pokyčių analizė. 35 pacientų, sergančių neišplitusiu nesmulkių ląstelių plaučių vėţiu, KT duomenų analizė parodė, kad 30 iš 35 (85,7%) atvejų gydant pazopanibu, buvo išmatuojamas naviko tūrio su-maţėjimas, ir tik trims iš 35 asmenų šie pokyčiai buvo nustatyti remiantis RECIST kriterijais.

RECIST 1.1 redakcija numato limfmazgius kaip taikininius darinius ir jų trumposios ašies matmenį kaip IDS sudedamąją vertinant atsaką, o dinamikoje turėtų būti sekami visi taikininiai ir netaikininiai limfmazgiai. Su šia pataisa atsirado rentgenografijos, kaip daţniausio rutininio kontro-linio NSLPV sergančių pacientų tyrimo apribojimai ir išaugo KT reikšmė. Dėl maţo rentgenografijos jautrumo ir specifiškumo tarpuplaučio struktūrų patologijos vertinimui, limfmazgių dydţio pokyčių vertinimo galimybės beveik nulinės, todėl rentgenogramos stebint ligos eigą gali būti pakan-kamos tik aiškiai ribotų darinių plaučiuose sekimui ar naujų metastazinių ţidinių atsiradimo konstatavimui. Įvertinant vieną iš RECIST naujų gairių priėmimo tikslų – pritaikyti šiuos kriterijus kasdienėje klinikinėje praktiko-je, o tap pat atsiţvelgiant į onkologinių ligonių srautus, magnetinio rezo-nanso tomografijos (MRT) pritaikymo galimybes plaučių vėţiu sergantiems pacientams, MRT bei PET (pozitronų emisijos tomografija) techninę bazę, akivaizdu, kad DKT kasdienėje praktikoje daugeliu atveju yra pirmo pasi-rinkimo metodas vertinant plaučių vėţio gydymo efektyvumą ir ligos eigą.

Tai patvirtina ir KT ir PET bei intervencinių plaučių vėţio stadijavimo būdų palyginamosios vertės tyrimai. Šių tyrimų duomenys nėra viena-reikšmiai, jų rezultatai parodo, kad PET ne visada yra pakankamas ir op-timalus metodas vertinant plaučių vėţio išplitimą į tarpuplaučio limf-mazgius.

Mokslo duomenų bazėse nėra pakankamai duomenų apie tūrinę DKT vaizdų analizę vertinant limfmazgių tūrio pokyčius ir jų įtaką plaučių vėţio

10

atsako į gydymą vertinimui. Literatūroje labai nedaug duomenų apie limfmazgių tūrio pokyčius taikant chemoterapiją pacientams, sergantiems išplitusiu nesmulkių ląstelių plaučių vėţiu ir nerasta publikacijų apie DKT duomenų analizę, susijusią su nepadidėjusių tarpuplaučio limfmazgių tūrio pokyčiais NSLPV atvejais, nors yra ţinoma, jog ir nepadidėjusiuose limf-mazgiuose gali būti randamos naviko metastazės [41, 42]. Kita vertus, limfmazgių padidėjimas taip pat gali būti sąlygotas ne navikinio paţeidimo [43, 44]. Publikuotų kontrolinių DKT tūrinės analizės tyrimų duomenų yra labai nedaug [45].

1.2. Darbo tikslas

Nustatyti ir palyginti plaučių navikinių darinių bei tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų pokyčius vertinant nesmulkių ląstelių plaučių vėţio atsaką į gydymą.

1.3. Darbo uţdaviniai

1. Įvertinti plaučių navikinių darinių tūrių ir linijinių matmenų pokyčius, kai pagal RECIST 1.1 liga stabili.

2. Įvertinti tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų pokyčius, kai pagal RECIST 1.1 liga stabili.

3. Nustatyti ir palyginti plaučių navikinių darinių bei tarpuplaučio limf-mazgių tūrių ir linijinių matmenų pokyčių skirtumus vertinant ne-smulkių ląstelių plaučių vėţio atsaką į gydymą.

4. Įvertinti rankiniu ir pusiau automatinio segmentavimo būdu išmatuotų plaučių navikinių darinių ir tarpuplaučio limfmazgių tūrių ir linijinių matmenų skirtumus.

1.4. Darbo naujumas ir praktinė reikšmė

Šiuo metu daug onkologijos srityje vykdomų įvairių klinikinių tyrimų remiasi RECIST kriterijais, numatančiais dvimačiuose plokštuminiuose KT vaizduose išmatuojamą ilgiausią navikinio darinio matmenį kaip naviko masę atspindintį dydį [9]. Šie solidinių navikų atsako į gydymą vertinimo kriterijai daţnai taikomi ir klinikinėje onkologinėje praktikoje gydant plaučių vėţį. Paprastai išmatuoti ilgiausią naviko matmenį gali būti pa-kankama [18,46], be to šis vertinimo būdas plačiai paplitęs, lengvai pri-taikomas ir įsisavinamas tyrėjų. Kita vertus kyla klausimų apie šių ma-tavimų tikslumą ir kiekybinio vertinimo jautrumą [31, 47].

11

Taikant priešnavikinę terapiją antiangiogenetiniais vaistais ar tiro-zinkinazės inhibitoriais ţinomas paradoksinis naviko dydţio padidėjimas dėl gero atsako indukuotų hemoragijų ir nekrozės gali būti klaidingai interpre-tuojamas kaip ligos progresas. Be to, gydant antiangiogenetiniais vaistais, blokuojančiais kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorius, ne-smulkių ląstelių plaučių vėţio atvejais daţnai išryškėja plaučių navikų irimas. Atsiradus ertmėms RECIST 1.1 verčia radiologą ieškoti vieno tin-kamiausio matmens ligos išplitimui įvertinti. Vietoj tiesioginio ilgiausio diametro matavimo, siūloma alternatyva matuoti bendrą darinio dydį ati-mant ertmės matmenis [48], tačiau akivaizdu, jog tikrojo navikinių masių dydţio įvertinti šiuo būdu negalima, o standartizuotų kriterijų dar tik ieš-koma.

Daugelis tyrėjų daro prielaidą, kad viso navikinio darinio tūrio ap-skaičiavimas gali būti šių problemų sprendimo būdas ir turėti reikšmingą įtaką priimant kliniškai svarbius sprendimus [49, 50]. Van Klaveren [6] ir keleto kitų autorių atliktos studijos rodo, jog tūrinė vaizdų analizė gali suteikti papildomos informacijos, tačiau techniniai sunkumai yra viena iš esminių plataus tūrinės analizės pritaikymo problemų [10]. Pastaraisiais metais skelbta nemaţai publikacijų, kuriose pateikiami duomenys apie plaučių darinių tūrio matavimo tikslumą ir tai įtakojančius veiksnius [7, 33– 36]. Šių tyrimų autoriai pastebi, kad matavimo netikslumai gali būti klai-dingo naviko atsako vertinimo prieţastimi, tačiau Mulshine ir bendraautorių [38] bei kitos neseniai pasirodţiusios publikacijos [39, 51, 52] rodo, jog linijinių matavimų paklaidos gali būti didesnės negu matuojant tūrį.

Jautresni matavimai atsako vertinimui reikalingi tiek vėţiu sergantiems pacientams, tiek ir kitoms jo gydymu suinteresuotoms šalims: gydytojams, priešnavikinių vaistų kūrėjams ir naujų preperatų bei gydymo metodų efektyvumo tyrėjams [5, 25]. Naviko atsako į gydymą tobulinimas galėtų ne tik prisidėti prie pacientų išgyvenamumo ir gyvenimo kokybės gerinimo, bet ir turėtų įtakos brangaus priešvėţinio gydymo efektyvumo didinimui bei sprendţiant optimalaus resursų panaudojimo klausimus.

RECIST 1.1 redakcija, apibrėţianti padidėjusius tarpuplaučio limfmaz-gius kaip taikininius darinius, iškelia ir naujus klausimus, susijusius su jų linijinio trumposios ašies ir alternatyviais matavimo būdais bei jų reikš-mingumu vertinant atsaką. Duomenų bazėse nėra pakankamai duomenų apie DKT analizę vertinant limfmazgių tūrio pokyčius ir jų įtaką atsako įver-tinimui taikant chemoterapiją pacientams, sergantiems išplitusiu nesmulkių ląstelių plaučių vėţiu. Literatūroje nerasta duomenų apie KT duomenų analizę, susijusią su nepadidėjusių tarpuplaučio limfmazgių tūrio pokyčiais NSLPV atvejais, nors yra ţinoma, jog ir nepadidėjusiuose limfmazgiuose gali būti randamos naviko metastazės [41, 42], o padidėjimas taip pat gali

12

būti sąlygotas ne vien navikinio paţeidimo [43, 44]. Uţsienio literatūroje randami tik pavieniai straipsniai apie limfmazgių tūrio matavimus atliekant DKT, o publikuotų kontrolinių DKT tūrinės analizės tyrimų duomenų yra labai nedaug [45].

Mokslinėse duomenų bazėse nerasta publikacijų apie tarpuplaučio limfmazgių KT tūrinės analizės pritaikymą atsako į gydymą vertinimui nesmulkių ląstelių plaučių vėţio atveju. Taip pat nedaug literatūros duo-menų randama apie limfmazgių tūrių ir linijinių trumposios ašies matavimų palyginamąją vertę nustatant atsaką į gydymą kitų solidinių navikų atvejais. Be to, neseniai pasirodţiusios plaučių taikininių navikinių darinių studijos nurodo didesnį tūrio, lyginant su linijiniais matmenimis, jautrumą vertinant NSLPV atsaką į gydymą, bei maţesnį matavimų variabilumą. Taip pat labai nedaug publikuota duomenų apie skirtingais KT segmentavimo būdais išmatuoto tūrio analizę lyginant su linijiniais matavimais ir nerasta paly-ginamųjų tyrimų apie tarpuplaučio limfmazgių ir plaučių navikinių darinių tūrio kitimus taikant chemoterapiją išplitusio NSLPV atvejais.

Be to, negalima atmesti hipotezės, jog išplitusio NSLPV atvejais nesant RECIST kriterijus atitinkančių darinių (neišmatuojama liga), tarpuplaučio limfmazgių tūrio pokyčiai gali būti vertingi įvertinant ligos atsaką į taikomą gydymą. Naujų tarpuplaučio limfmazgių KT vertinimo kriterijų paieška gali būti svarbi ne tik ligos atsako vertinimui, bet ir priimant su ligos stadijavimu bei gydymo taktikos pasirinkimu ir optimizavimu susijusius praktinius sprendimus.

Šiame tyrime vertinami ir plaučių navikinių darinių, ir tarpuplaučio limfmazgių tūrių pokyčiai gydant išplitusį NSLPV, juos palyginant su linijinių matmenų, atitinkančių RECIST 1.1 vertinimo sistemą, kitimu. Taip pat, siekiant išsiaiškinti tiksliausią matavimų metodiką, analizuojami skir-tingomis metodikomis atliktų tūrių ir linijinių dydţių matavimų skirtumai.

13

2. LITERATŪROS APŢVALGA

2.1. Nesmulkių ląstelių plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimas

Plaučių vėţio gydyme, kaip ir visoje onkologinėje praktikoje, skiriant ir parenkant priešvėţinius vaistus, labai svarbus duomenų objektyvumas ir standartizavimas, leidţiantis kuo tiksliau įvertinti atsaką į gydymą. Įprastai optimaliausių sprendimų paieška remiasi skirtingų klinikinių tyrimų rezul-tatų analize ir palyginimu [28]. Skirtingai nuo klinikinių vertinimo rezulrezul-tatų, kurie neretai yra iš dalies subjektyvūs, vaizdiniai tyrimo ir stebėsenos metodai gali būti ţymiai objektyvesni ir labiau standartizuoti. Šiuo tikslu Pasaulinė Sveikatos Organizacija 1979 m. paskelbė navikinių darinių ma-tavimo standartus, numatančius linijinius bidimensinius matavimus [9]. Kadangi klinikinėje praktikoje ir besivystančių mokslinių bei klinikinių tyrimų kontekste iškilo šių kriterijų ribotumo klausimai, susiję su tyrimo metodų pasirinkimu, jų atlikimo ir vertinimo metodikų įvairove bei didele duomenų interpretacijos laisve, tai sąlygojo naujų standartizuotų kriterijų, tikslesniam navikinių susirgimų stadijavimui ir atsako į gydymą vertinimui, paieškas.

2000 m. darbo grupė, sudaryta iš Europos vėţio tyrimo ir gydymo organizacijos (angl. European Organization for Research and Treatment of Cancer), JAV ir Kanados Nacionalinių Vėţio Institutų (angl. National Can-cer Institute of the United States, National CanCan-cer institute of Canada Cli-nical Trials Group) mokslininkų paskelbė naujus solidinių navikų atsako į gydymą vertinimo kriterijus RECIST (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) [53]. Vienas iš pagrindinių šios kriterijų sistemos tikslų – standartizuoti klinikinių tyrimų duomenis bei rezultatus bei supaprastinti atsako į gydymą įvertinimą. Remiantis ilgiausio matmens (ID) dydţiu, kaip esminiu navikinių darinių vertinimo kriterijumi, atspindinčiu visą navikinio proceso eigą ir atsaką į taikomą gydymą, RECIST apibrėţė navikinių darinių kategorijas, nustatė ir su tyrimo metodika susiejo jų kiekybinius ir kokybinius parametrus, atitinkančius matuojamų, nematuojamų ir taikininių navikinių darinių grupes (2.1.1 lentelė).

RECIST taip pat nustatė naviko atsako į taikomą gydymą vertinimą pagal taikininių ir nematuojamų darinių pokyčius, apibrėţė pilno atsako (complete response) – PA, dalinio atsako (partial response) – DA, stabilios ligos (stable disease) – SL, ir ligos progreso (progressive disease) – PL sąvokas ir jas atitinkančius kriterijus. 2.1.2 lentelėje pateikti taikininių darinių atsako vertinimo kriterijai.

14

2.1.1 lentelė. Navikinių darinių grupės pagal RECIST

Kategorija Kriterijai Komentaras

Išmatuojami dariniai

Galimas tikslus nors vieno matmens matavimas.

Ilgiausias diametras: spiralinės KT vaiz-duose ≥ 1,0 cm rentgenogramoje ≥ 2,0 cm

Gali būti taikininiai ir netaikininiai

Neišmatuojami dariniai

Visi kiti dariniai, įskaitant smulkius navikinius darinius iki 1.0 cm ir

tarpuplaučio limfmazgiai, kurių trumpoji ašis ≥ 1,0 cm. Cistiniai dariniai,

destrukciniai metastaziniai kaulų pakitimai

Netaikininiai

Tikrai

neišmatuojami

Skystis pleuros, perikardo, pilvaplėvės ertmėje, karcinomatozinis limfangitas, navikinis smegenų dangalų paţeidimas ir kt.

Netaikininiai

Taikininiai dariniai (angl. target lesions)

Būtinai išmatuojami, pasirenkami, gali būti ne patys didţiausi. Taikiniais pasirenkama iki 5 darinių viename organe ir iki 10 visame kūne

Apskaičiuojama IDS, pa-gal IDS pokyčių slenksti-nius dydţius vertinamas taikinių atsakas

IDS – ilgiausių diametrų suma.

2.1.2 lentelė. Taikininių darinių atsako į gydymą vertinimas pagal RECIST

Pilnas atsakas (PA) Išnyksta visi taikininiai navikiniai dariniai

Dalinis atsakas (DA) Taikininių darinių ilgiausių diametrų suma sumaţėja 30 proc. nuo bazinio ilgiausių diametrų sumos dydţio, nematuojami dariniai be ţymaus padidėjimo, naujų darinių neatsirado

Stabili liga (SL) Nepakanka kriterijų nei dalinio atsako, nei ligos progreso kategorijoms

Ligos progresas (PL) Taikininių darinių ilgiausių diametrų suma padidėja 20 proc. nuo ţemiausio gydymo eigoje pasiekto dydţio (angl. nadir);

neabejotinas nematuojamų darinių progresavimas; atsiranda naujų darinių

Bendras naviko atsakas vertinamas pagal suminius taikininių ir ne-taikinių darinių atsako kriterijus. Nene-taikinių darinių atsakas klasifikuojamas į pilnutinį – kai išnyksta visi netaikininiai dariniai, progresuojančią ligą – kai atsiranda naujų darinių ar aiškiai progresuoja buvę, ir plačią dalinio atsako/stabilios ligos grupę, kai persistuoja vienas ar keli netaikininiai dari-niai. Paţymėtina, jog kiekybinio kriterijaus netaikininių darinių progre-savimo vertinimui RECIST nenumato, todėl standartizuotai galima vertinti tik taikininius darinius.

15

2.1.3 lentelė. Bendrojo atsako įvertinimas

Taikininiai dariniai Netaikininiai dariniai Nauji dariniai

Bendrasis atsakas

PA – pilnas atsakas PA – pilnas atsakas – PA – pilnas atsakas PA – pilnas atsakas Dalinis atsakas / stabili liga – DA – dalinis atsakas DA – dalinis atsakas Ne PL – DA – dalinis atsakas SL – stabili liga Ne PL – SL – stabili liga PL – ligos progresas Bet koks +/– PL – ligos progresas Bet koks PL – ligos progresas +/– PL – ligos progresas

Bet koks Bet koks + PL – ligos progresas

Esminiu RECIST parametru laikomas išmatuojamų navikinių darinių ilgiausias linijinis matmuo, matuojamas plokštuminiuose vaizduose. Išmatuojamais dariniais gali būti vertinami tiek pirminis, tiek metastaziniai navikiniai dariniai. Navikiniai dariniai, kurių didţiausio matmens negalima išmatuoti (skystis pleuros, perikardo ar pilvaplėvės ertmėse, karcinoma-tozinis limfangitas, leptomeninginis naviko plitimas ir kt.), navikiniai destrukciniai ţidiniai kauluose, cistiniai ar smulkūs dariniai vertintini kaip neišmatuojami. Šios kriterijų sistemos platus pritaikymas kasdienėje onko-loginėje klinikinėje praktikoje ir ypač standartizuojant klinikinių tyrimų duomenis bei rezultatus įtakojo ir didelį šuolį naujų gydymo metodų bei priešnavikinių vaistų kūrimo srityje [54, 55]. Tačiau linijiniai naviko dydţio matavimai atspindi tik nedidelę vaizdinių tyrimų suteikiamos informacijos dalį [31].

2.1.1. RECIST 1.1 gairių pritaikymas plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimui

Vystantis DKT technologijoms, plečiantis techninei bazei ir sparčiai tobulėjant vaizdų apdorojimo ir analizės sistemoms bei programinei įrangai, o taip pat vystantis kitiems vaizdiniams funkciniams tyrimo metodams atsirado galimybė papildyti ir modifikuoti priimtą kriterijų sistemą bei ieškoti naujų sprendimų. 2009 m. RECIST darbo grupė remiantis klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis paskelbė naują RECIST 1.1 redakciją [9], kurioje numatomi ţymūs tiek kiekybiniai, tiek kokybiniai plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimo pakeitimai, tačiau išliko esminis linijinių ma-tavimų plokštuminiuose vaizduose principas. Pagrindiniai RECIST ir RECIST 1.1 skirtumai apţvelgti 2.1.1.1 lentelėje.

16

2.1.1.1 lentelė. Esminiai RECIST ir RECIST 1.1 skirtumai

RECIST RECIST 1.1

Limfmazgiai Jokių specifinių rekomendacijų Matuojami dariniai Nematuojama

liga

Baziniame tyrime būtini matuojami dariniai

Pakankama kai vertinama baigtis – ligos progreasvimas

Nauji dariniai Jokių ypatingų reikalavimų Naujų navikinių darinių atsiradimas neabejotinas

Netaikininiai dariniai

Aprašymo reikalavimai

neapibrėţti Nebūtina vertinti kai atitinkama dalinio atsako ar stabilios ligos kategorija

PET Nenumato Kaip KT duomenų papildymas

patvirtinant ligos progresavimą Taikininiai

dariniai

Iki 5 viename organe , iki 10 visame kūne

Iki 2 viename organe, iki 5 visame kūne

Matavimai Ilgiausias darinių matmuo Matuojama ir rentgenogramose

Darinių matuojamas ilgiausias matmuo, limfmazgių matuojama trumpoji ašis. Rentgenogramose matuojami tik gerai parenchimos apriboti dariniai

PL (ligos progresas)

IDS padidėjimas ≥ 20 proc. nuo ţemiausio gydymo eigoje pasiekto dydţio

IDS padidėjimas ≥ 20 proc. nuo ţemiausio gydymo eigoje pasiekto dydţio, bet ne maţiau 5 mm. Metastazės

kauluose

Nematuojami dariniai Blastiniai ţidiniai – nematuojami dariniai

Osteolitinės metastazės – solidinis komponentas matuojamas, gali būti taikininis

PET – pozitronų emisijos tomografija.

Vienas iš RECIST darbo grupės deklaruojamų naujų gairių priėmimo tikslų – supaprastinti ir pritaikyti šiuos daţniausiai klinikiniuose tyrimuose naudojamus kriterijus kasdienėje klinikinėje praktikoje. RECIST 1.1 gairės nurodo, jog taikininiais dariniais pradiniam ligos išplitimo ir jos atsako į taikomą gydymą įvertinimui gali būti pasirenkami išmatuojami tiek pir-miniai, tiek metastaziniai navikiniai dariniai, o jų ilgųjų diametrų sumos (IDS) pokytis pagal nustatytus slenkstinius procentinius dydţius vertinamas kaip taikinių atsako kriterijus. Skirtingai nuo progresavimo vertinimo, da-liniam atsakui patvirtinti IDS turi sumaţėti ≥30 proc. nuo bazinio dydţio. Kadangi daugumos klinikinių studijų tikslas nėra vien dalinio ar visiško atsako pasiekimas, o svarbus pacientų išgyvenumo be ligos progresavimo kriterijus, tai labai svarbu tikslinti stabilios ligos sampratą ir ligos progre-savimo vertinimą.

17

2.1.2. Stabilios ligos vertinimas pagal RECIST 1.1

RECIST 1.1 redakcijos rekomendacijos stabilią ligą apibrėţia kaip situaciją, kai vertinant ligos eigą ir atsaką į gydymą nepakanka kriterijų nei dalinio atsako, nei ligos progreso nustatymui. Tai reiškia, kad vertinant taikinių atsaką šiai kategorijai priskiriami atvejai, kai taikininių darinių IDS nesumaţėjo 30 proc., ir, vertinant nuo maţausio dydţio, pasiekto taikant priešnavikinį gydymą, nepadidėjo 20 proc. [9] Akivaizdu, jog tai sąlygoja situaciją, kai net iki 50 proc. taikininių darinių dydţio pokyčiai vertinami kaip ligos stabilumo kriterijus. Kaip minėta aukščiau, taikiniais gali būti pasirenkama tik iki 5 matuojamų darinių, iš kurių iki 2 gali būti viename organe, o visi kiti, nors ir matuojamų darinių kriterijus atitinkantys navi-kiniai dariniai, vertinami kaip netaikininiai. Taigi, negalima pamiršti, jog bendram atsako vertinimui svarbi ir kita dedamoji – netaikininių darinių atsako dalis. Visų padidėjusių, tačiau taikininių darinių kriterijų neati-tinkančių tarpuplaučio limfmazgių, plaučių navikinių darinių, įskaitant ir smulkius, tikrai neišmatuojamų pakitimų, tokių kaip plaučių ar išplitęs limfangitas, skystis pleuros, perikardo ar pilvaplėvės ertmėse, osteoblastinė kaulų destrukcija, navikinis smegenų dangalų paţeidimas ir kitų nematuo-jamų navikinių darinių vertinimo kriterijai nėra tiksliai abibrėţti, todėl ir jų galimybės įtakoti taikinių atsaku nustatytą stabilios ligos sampratą labai nekonkrečios. Pavyzdţiui, rekomendacija skysčio kiekį pleuros ar perikardo ertmėse nurodyti įvertinat „nedidelis― arba „daug― ar karcinomatozinio limfangito išplitimo vertinimas nėra standartizuoti, taigi egzistuoja didelė erdvė ţmogiškojo faktoriaus nulemtai interpretacijai. Atsiţvelgiant į darbo grupės nuostatą, jog daţniausiai nedidelis nematuojamų darinių dydţio pokytis nėra pakankamas ligos progreso nustatymui [9], o aiškių netaiki-ninių darinių dydţio vertinimo kriterijų nėra, galima daryti prielaidą, jog yra didelė tikimybė, kad taikininių darinių atsakui atitinkant RECIST 1.1 api-brėţtą stabilios ligos kategoriją ir neatsiradus naujų darinių, liga vertinama kaip stabili. Tai viena iš daugiausiai abejonių keliančių RECIST 1.1 nuo-statų, skatinančių ieškoti jautresnių ir (ar) tikslesnių plaučių vėţio atsako vertinimo kriterijų, kuriuos būtų galima standartizuoti ir pritaikyti kliniki-nėje praktikoje.

NSLPV gydant antiangiogenetiniais vaistais, blokuojančiais endotelio augimo faktoriaus receptorius, daţnai išryškėja plaučių navikų irimas [10, 56]. Atsiradusios ertmės verčia radiologą ieškoti tinkamiausio ligos išpli-timui įvertinti matmens. Vietoj tiesioginio ID matavimo, įskaitant ertmę, siūloma alternatyva matuoti bendrą darinio dydį atimant ertmės matmenis [48], tačiau tikrojo navikinių masių dydţio įvertinti šiuo būdu negalima. Tokiais atvejais neretai nustatoma stabili liga, nors kokybiniai atsako

18

poţymiai atrodo akivaizdūs. Šiuo metu tik vykdomos studijos šios hipotezės patvirtinimui bei alternatyvių matavimo kriterijų paieška [10].

2.1.3. Ligos progreso vertinimas pagal RECIST 1.1

Tiek klinikinėje praktikoje, tiek moksliniuose klinikiniuose tyrimuose susiduriama su klaidingai teigiamu ligos progreso konstatavimu, kuris vertinamas kaip prieţastis nutraukti veiksmingą gydymą ir nepagrįstai ieš-koti alternatyvaus gydymo būdų. Therasse ir kt. [46] nurodo, kad 58 proc. ligos progreso atvejų nustatoma dėl konstatuojamo naujų navikinių darinių atsiradimo. Kadangi RECIST 1.1 nenumato dydţio limito, tai kiekvienas naujas darinys vertinamas kaip ligos progresas. Tačiau yra ţinoma, jog gydymo eigoje kauluose išryškėję osteoskleroziniai ţidiniai gali būti tera-pijos indukuota reakcija, o ne blastinio tipo metastazės. Gydant tirozin-kinazės inhibitoriais taip pat neretai stebimas ryškus navikinių darinių KT tankio sumaţėjimas ir MRT signalo intensyvumo pokyčiai dėl miksoidinės naviko degeneracijos, hemoragijų navikiniame audinyje ir nekrozės [22]. Tai labai svarbu metastazių, ypač kepenyse, bluţnyje vertinimui, nes gydymo eigoje išryškėję „nauji dariniai― gali būti prieš gydymą buvę, tačiau KT vaizduose izodensiniai aplinkinei parenchimai navikiniai ţidiniai, kurie dėl atsako sukeltos nekrozės tampa hipodensiniais. Tokiais atvejais galimas klaidingas ligos progreso konstatavimas ir efektyvaus gydymo nutraukimas. Priešnavikinės terapijos antiangiogenetiniais vaistais ar tirozinkinazės inhibitoriais atvejais yra ţinomas ir paradoksinio naviko dydţio padidėjimo fenomenas, kai naviko dydis padidėja dėl gero atsako induokuotų intra-navikinių hemoragijų, edemos ir nekrozės. Tai taip pat gali sąlygoti taiki-ninių darinių IDS padidėjimą ir būti klaidingai vertinama kaip ligos progresas. Nors šis fenomenas daţniausiai stebimas kepenų navikų, mela-nomų atvejais, jis pasitaiko ir plaučių vėţio atvejais, todėl radiologo bud-rumas ir įţvalgumas itin svarbūs. Papildomų atsako vertinimo kriterijų paieška ar alternatyvių vaizdinių tyrimo metodų, tokių kaip pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT) ir (ar) magne-tinio rezonanso tomografija (MRT), papildomai suteikti duomenys gali apsaugoti nuo klaidingo progreso interpretavimo [57] ir nepagrįsto gydymo nutraukimo.

NSLPV atvejais, gydant antiangiogenetiniais vaistais, blokuojančiais endotelio augimo faktoriaus receptorius, o taip pat taikant chemoterapiją platinos preparatais daţnai išryškėja plaučių navikų irimas [10, 22]. Tai-kininiuose dariniuose atsiradusios ertmės sukelia atsako vertinimo sunkumų. RECIST 1.1 verčia radiologą ieškoti tinkamiausio ligos išplitimui įvertinti matmens, tačiau akivaizdu, jog taikomas ilgiausio matmens kriterijus šiuo

19

atveju labai abejotinas. Tai dar vienas RECIST 1.1 taikymo trūkumų. Kai kurie tyrėjai siūlo ieškoti alternatyvų. Crabb su bendraautoriais [48] pasiūlė alternatyvaus yrančių darinių matavimo schemą (2.1.3.1 pav.).

2.1.3.1 pav. Alternatyvaus plaučių darinių, kuriuose yra ertminių elementų,

matavimo schema.

Pritaikyta pagal Crabb ir kt. [48] publikaciją.

Vietoj tiesioginio ilgiausio matmens matavimo įskaitant ertmę tyrėjai siūlo alternatyvą – matuoti bendrą ilgiausią darinio matmenį (X) ir atimant didţiausią ertmės matmenį (Y). Tačiau akivaizdu, kad tikrojo navikinių masių dydţio ir jo kitimo įvertinti šiuo būdu negalima, nes navikinių darinių irimas, kaip ir augimas nėra izometriškas. Analizuodami kontrolinius KT tyrimus ir vertindami yrančių navikinių darinių pokyčius tyrėjai pastebėjo ir pokyčių progresavimo galimybę nekintant didţiausiam darinio matmeniui (2.1.3.2 pav.). Kaip matyti iš pateiktos schemos, ertminių darinių vertinimas svarbus ne tik efektyvaus gydymo konstatavimui, bet ir siekiant išvengti galimų klaidingai neigiamų ligos progreso vertinimų. Tyrėjai padarė išvadą, jog tikslingi išsamūs šios ir kitų atsako vertinimo kriterijų klinikiniai tyrimai. Šiuo metu tik vykdomos studijos šios hipotezės patvirtinimui bei alternatyvių matavimo kriterijų paieška [22].

20

2.1.3.2 pav. Yrančių plaučių darinių alternatyvus atsako vertinimas.

21

RECIST darbo grupė analizuodama klinikinių tyrimų duomenis [58] daro išvadą, kad taikinio dydţio pokytis nėra absoliutus vertinant gydymo efektyvumą. Vieni iš daugiausia problemų keliančių aspektų – KT tankio ir MRT signalo intensyvumo pokyčių matavimai, gydymo pasekoje išryškėjusi intranavikinė hemoragija, nekrozės zonos, plaučių navikų irimas. Šia linkme ne tik koreguoti buvę, bet ir įtraukti nauji atsako vertinimo kriterijai ir me-todikos. PET-KT įtraukimas į taikytinų vaizdinių tyrimų eilę bei apibrėţtos pritaikymo rekomendacijos – pirmas didelis ţingsnis nuo linijinių matavimų prie morfologinių ir funkcinių pokyčių derinimo, o taip pat ir jų vertinimo standartų kūrime. PET – visai nauja standartizuota tyrimų grupė vertinant plaučių vėţio atsaką, kurios pritaikymas RECIST 1.1 kontekste – naujų navikinių darinių radimui ir patikslinimui, objektyvizuojant gliukozės metabolizmą dariniuose. Tai naujas poţiūris įtraukiantis funkcinį aspektą šalia bazinio morfologinio vertinimo [59]. Choi kriterijai, numatantys 10 proc linijinio dydţio ir 15 proc. tankio sumaţėjimą kaip atsaką, labiau koreliuoja su PET nei su RECIST [10]. Siekiant išvengti klaidingai teigiamų ligos progresavimo vertinimų, svarbus ir naujas 5 mm absoliutaus dydţio pokyčio kriterijaus įvedimas, o tai ypač aktualu vertinant maţo tūrio da-rinius, kurių matavimų paklaidos būna didesnės [60].

Klinikinėje praktikoje pasitaiko atvejų, kai net esant išplitusiai ligai nėra išmatuojamų darinių. Tokių pacientų sekimas ir atsako vertinimas vaiz-diniais tyrimo metodais labai problematiškas, nes aiškiai apibrėţtų kriterijų nėra. Ligos progresavimo įrodymui numatyta netaikininių darinių progresa-vimo vertinimo kategorija, tačiau RECIST pabrėţia, kad nedidelis netaikini-nių darinetaikini-nių padidėjimas paprastai yra nepakankamas ligos progreso ver-tinimui [9].

Jau publikuojant RECIST 1.1 gaires, darbo grupė daro prielaidą, kad galbūt laikas pereiti nuo vienos plokštumos matavimų prie tūrinių ir funk-cinių atsako vertinimo kriterijų. Tačiau tuo pačiu pastebima, kad labai svarbus pakankamas alternatyvių metodikų standartizavimas ir pritaikymo paplitimas, lyginant su konvensiniais matavimo būdais. Šiuo metu vykdomi daugiaprofiliniai funkcinių – vaizdinių metodų, tokių kaip PET-KT ir dina-minės kontrastinės KT bei MR tomografijos pritaikymo klinikinėje prakti-koje tyrimai [61–63].

2.2. Plaučių darinių tūrio matavimas KT vaizduose

Linijiniai darinių matmenys suteikia tik nedidelę dalį tos informacijos, kurią galima gauti analizuojant KT vaizdus [31, 64]. Erasmus ir bendra-autoriai [7], tyrę plaučių navikinių darinių linijinių matmenų variabilumą, nurodė kad matavimų netikslumas ir paklaidos gali turėti įtakos klaidingam

22

atsako vertinimui. Kita vertus, klinikinėje praktikoje jautresni naviko atsako į gydymą vertinimo kriterijai gali padėti geriau suvokti klinikinę situaciją ir interpretuoti stabilią ligą, negu linijiniai ID matavimai [29]. Navikinių masių tūrio sumaţėjimo standartizuotas įvertinimas gali išspręsti kai kurias medicinines, etines ir ekonomines problemas, susijusias su maţu naviko il-giausio matmens pokyčio gydymo eigoje jautrumu, ko pasekoje per ilgai tęsiamas neveiksmingas priešnavikinis gydymas [10]. Mozley su bendra-autoriais [10] publikuotoje kompiuterinės tomografijos tūrinės plaučių darinių analizės apţvalgoje daro prielaidą, jog KT tūrinė plaučių navikinių darinių analizė galėtų prisidėti prie gydymo ir paciento prieţiūros kainos maţinimo. Tačiau iškyla klausimas, ar tūrinės analizės duomenys, atsi-ţvelgiant į specifinį kontekstą, gali būti pakankami, kad lemtų gydymo taktikos apsprendimą ar inspiruotų sudaryto gydymo plano korekcijas. Be to, labai svarbus tūrio matavimo, kaip papildomo ar naujo biologinio ţy-mens vertės klinikiniuose tyrimuose klausimas [19, 65].

Biologinis ţymuo apibrėţiamas kaip charakteristika, kuri gali būti objektyviai išmatuota ir įvertinta kaip biologinio proceso ar farmakologinio atsako indikatorius. Jis taip pat gali būti apibrėţiamas kaip ligos charak-teristika, kuri gali būti pakartotinai įvertinta, apibendrinta ir reikšmingai atspindėti su liga susijusias situacijas [66]. Kiekvienas ţymuo apibrėţiamas jautrumo ir specifiškumo bei tikslumo ir kintamumo sąvokomis. Kintamu-mas kaip matavimų sklaidą atspindintis parametras įtakoja statistinius skirtumus ir matavimo šališkumą, todėl gali įtakoti ir atliktų tyrimų rezul-tatus bei formuluojamas išvadas [66]. Atsiţvelgiant į tai Kiekybinių vaizdi-nių biologivaizdi-nių ţymenų aljansas (QIBA, angl. Quantitative Imaging Biomar-ker Alliance) numatė veiksmų planą, kuris ilgainiui turėtų patvirtinti arba atmesti KT voliumetriją (tūrinę analizę) kaip biologinį ţymenį, vertinantį atsaką į gydymą skirtingomis medicininiu poţiūriu sąlygomis [10, 30]

Įvairių struktūrų tūrio matavimų reikšmė ir galimybės didėja tobulėjant DKT technologijoms ir labai ţenkliai vystantis vaizdų analizės programinei įrangai [67–69]. Galimybė įvertinti plaučių navikinių darinių tūrį ir tūrio pokyčių matavimais remtis vertinant navikų atsaką į gydymą buvo pastebėta nuo pat kompiuterinės tomografijos eros pradţios [49]. Daugiau kaip tris dešimtmečius įvairūs tyrėjai teigė, kad kiekybinis plaučių darinių tūrio vertinimas kartotiniuose serijiniuose KT tyrimuose yra įmanomas [70]. Taip pat įţvelgtos KT tūrinės analizės galimybės teigiamai įtakoti poţiūrį į pa-cientų prieţiūrą bei konkrečius su ligos eiga ir gydymu susijusius sprenk-dimus [50, 71, 72]. Šiandieninės technologijos ir programinė įranga leidţia kelti tūrinės analizės kiekybinio vertinimo standartizavimo uţdavinius. DKT atlikimo, navikinių darinių tūrio matavimų ir jų pokyčių vertinimo

algorit-23

mų tobulinimas teikia vilčių ne tik kokybinės analizės gerėjimo prasme, bet ir yra būdas didinti matavimų tikslumą, preciziškumą bei vertę [73].

2.2.1. Plaučių darinių tūrio matavimo tikslumo ir patikimumo tyrimai

Duomenų bazėse randama nemaţai publikacijų, kuriose analizuojamos įvairios plaučių darinių tūrio matavimų kintamumą galinčios sąlygoti prie-ţastys [36]. Matavimų duomenų tikslumo ir patikimumo tyrimai daţnai remiasi fantomų studijų rezultatais. 2000 metais Yankelevitz su bendravau-toriais [75] paskelbė, kad smulkių plaučių darinių tūris gali būti išmatuotas pakankamai tiksliai. Jis nurodė, jog tyrimų tikslumas gali būti ±3 proc. jeigu tankių skirumas tarp matuojamų plaučių darinių ir aplinkinių struktūrų yra didelis. Šioje publikacijoje tyrimo autoriai taip pat paţymi KT skenavimo protokolo ir vaizdų apdorojimo parametrų svarbą. Jie nurodė, jog minėtas matavimų tikslumas galimas, kai vaizdų rekonstrukcijų intervalas yra ma-ţas. 2.2.1.1 pav. schematiškai pavaizduotas dalinio tūrio sumaţėjimo efektas dėl maţesnio pjūvio storio ir rekonstrukcijų intervalo. Maţesni vokseliai leidţia tiksliau nustatyti tikruosius matuojamo darinio kontūrus, todėl gaunamos maţesnės dalinio tūrio paklaidos dėl maţesnio dalinai uţpildytų ir susumuojamų vokselių kiekio.

2.2.1.1 pav. Pjūvio storio ir rekonstrukcijų intervalo įtaka tūrio matavimų

tikslumui, schema.

24

2003 metais Winer-Muram su bendraautoriais [33] paskelbė darbą, kuriame išplėtojo vaizdų rekonstrukcijos intervalo įtaką plaučių darinių tūrio matavimų tikslumui. Jų rezultatai parodė, jog rekonstrukcijų para-metrai tiesiogiai įtakoja voliumetrijos duomenis, ir pastebėjo tiesioginę priklausomybę tarp rekonstrukcijų intervalo ir matuojamo tūrio tikslumo. Jie padarė išvadą, kad matavimų tikslumas yra atvirkščiai proporcingas KT vaizdų rekonstrukcijų intervalui. Palygindami šiuos rezultatus tarp skirtingo dydţio darinių grupų, tyrėjai pastebėjo, jog kuo maţesnis matuojamo darinio tūris, tuo didesnę įtaką jo tikslumui turi rekonstrukcijų intervalas.

Kiek vėliau, 2008 m. Ravenel su bendraautoriais [60] publikacijoje pa-skelbė tyrimo rezultatus, kurie parodė kad matavimų tikslumą ir patikimumą ţenkliai įtakoja KT pjūvio sluoksnio storis, tačiau menkai įtakoja rekons-trukciniai parametrai. Taip pat tyrimo rezultatai parodė, jog daţniausiai netiksliai didėjimo linkme įvertinamas smulkių plaučių mazgelių tūris. Tyrėjai pastebėjo, kad jei kitos sąlygos ir parametrai yra vienodi, matavimų tikslumas priklauso nuo darinio dydţio, tai yra didesnių matuojamų objektų tūrio matavimo tikslumas ir patikimumas yra didesnis. Tai patvirtino anks-čiau atliktų Winer-Muram darbų išvadas.

Siekiant įvertinti tūrio matavimų, kai biologinio ţymens vertę įvertinant navikinių darinių pokyčius, grupė JAV Maisto ir vaistų valdymo tarnybos (angl. Food and Drug Administration) mokslininkų paskelbė keletą pub-likacijų apie išsamią antropomorfinio fantomo studiją [76–78] ir taip pat patvirtino tūrio matavimų tikslumo ir patikimumo priklausomybę nuo pjū-vio sluoksnio storio ir objekto dydţio. Šių mokslininkų darbai ir literatūros apţvalga [76] rodo, kad patikimi ir pakankamai tikslūs tūrio matavimai yra įmanomi, tačiau esminiai klausimai, susiję su galimais pokyčiais medicinos kriterijų sistemose išlieka [79]. Taip pat reikia atkreipti dėmesį, jog dau-gumoje minėtų publikacijų skelbiami vieno centro tyrimų duomenys. Tūrio matavimų patikimumo klausimas multicentrinių klinikinių tyrimų kontekste lieka atviras.

Bandymai įrodyti KT tinkamumą tūrinei analizei in vivo pradėti tiriant solidinius organus [80, 81] juos atskiriant nuo aplinkinių struktūrų arba išmatuojant pašalintus iš organizmo organus ar juose esančius navikus. Tirta intersticiumo turgoro, mikrocirkuliacijos, intraląstelinio skysčio kiekio ir kitų parametrų įtaka in vivo išmatuotų tūrių tikslumui. Pastebėta, kad kli-nikiniai tyrimai skiriasi nuo fantomų studijų ir matavimų tikslumas turi ryšį su bendra tiriamojo sveikatos būkle bei naviko tipu.

Vaizdų kokybė įtakoja matavimų tikslumą. Neretai atliekami klinikiniai tyrimai derinami su tomis pačiomis sąlygomis atliekamomis fantomų studijomis. Klinikinės plaučių darinių tūrio tyrimo studijos parodė, kad tūrio vertinimo tikslumas yra atvirkščiai proporcingas KT pjūvio sluoksnio storiui

25

ir rekonstrukcijų intervalui [34, 82], tai patvirtino atliktų fantomų studijų duomenis [73]. Taip pat klinikinių ir fantomų studijų duomenys parodė, jog tūrių matavimo tikslumas tiesiogiai proporcingas vertinamo plaučių darinio dydţiui [39]. Gietema [83] ir kai kurie kiti autoriai teigia, jog maţesnės matavimų paklaidos nustatomos tada, kai tūrių matmenų analizei pasirenk-kami aiškiai riboti, lygaus kontūro dariniai [35]. Publikuotų tyrimų rezul-tatai parodė, jog plaučių darinių tūrio matavimo paklaidos priklauso ir nuo matuojamo darinio bei aplinkinių audinių ir struktūrų tankio skirtumų [35, 39], tai yra tūrio matavimo tikslumas tiesiogiai proporcingas aplinkinių audinių ir matuojamo darinio tankio skirtumui. Bolte su bendraautoriais [84] atkreipė dėmesį ir į kitų faktorių, tokių kaip ekrano savybės, apţvalgos kampas, vertinimo patalpos apšvietimas ir kt. įtaką tūrių matavimų tikslu-mui. Kita vertus yra paskelbtų publikacijų ir apie pasirenkamos analizei programinės įrangos įtaką duomenų tikslumui ir patikimumui [85–87].

Šių klinikinių tyrimų rezultatai patvirtina fantomų studijų rezultatus, teigiančius, kad matavimų tikslumas didėja gerėjant vaizdų kokybei, o nuo matuojamo tumoro dydţio priklauso ir matavimų kintamumas. Taip yra dėl to, kad maţų darinių kraštus, kontūrus dvimačiuose plokštuminiuose vaizduose įvertinti ţymiai sunkiau. Kuo smulkesni elementai kiekviename pjūvyje ir maţas rekonstrukcijų intervalas tuo aiškiau, kuris vokselis atitinka darinio ribas. Kadangi visos apibrėţtos ribos pasluoksniuose vaizduose susumuojamos ir atspindi darinio paviršių, tai, kuo maţesnis darinys, tuo didesnis jo tūrio ir paviršiaus ploto santykis, taigi ir tikėtinas matavimo klaidų daţnis didesnis. Ir priešingai, kuo didesnis tumoras, tuo santykinai maţesnis jo paviršiaus plotas, o tai reiškia, ir tūrio matavimas maţiau pri-klauso nuo plokštuminiuose ašiniuose vaizduose atlikto dvimačio matavimo klaidos.

Serijinių matavimų jautrumas nustatant pokyčius labai priklauso nuo kiekvieno matavimo tikslumo. Mokslininkai, tyrę smulkius plaučių darinius, pastebėjo, kad linijiniai jų dydţio matavimai daţnai negali būti pakankamai tikslūs, o tai reiškia, kad gali turėti įtakos bendram naviko atsako į gydymą vertinimo interpretavimui [7, 36, 88].

Revel ir bendraautoriai [89] studijavo 54 nekalcifikuotų plaučių darinių, kurių dydis nuo 3 mm iki 18 mm, linijinių matavimų skirtumus. Vertindami to paties tyrėjo matavimus ir skirtumus tarp tyrėjų duomenų, autoriai pa-stebėjo, kad matavimų duomenų sutapimas gana ţemas ir padarė išvadą, kad matavimas plokštumose nėra patikimas vertinant smulkius nekalcifikuotus plaučių darinius.

Tęsdama tyrimą šių mokslininkų grupė [90] tuos pačius darinius matavo dar tris kartus ir padarė išvadą, kad tūrio kiekybinis įvertinimas galimas 52 iš 54 (96 proc.) atvejų. Iš tų išmatuotųjų 52 skirtumas tarp tyrėjų

26

duomenų nebuvo pastebėtas 35 (67 proc.), o likusių 17 (33 proc.) mazgų matavimų duomenys skyrėsi vidutiniškai 2,26 proc. (2,4–3,1 proc.). Iš šių rezultatų tyrėjai padarė išvadą, kad jų atlikto tyrimo kontekste tūrio matavimas buvo labiau patikimas negu mazgo ilgojo matmens matavimas. Tai labai svarbu, nes gavus daugiau tai patvirtinančių duomenų galima būtų daryti išvadą, kad tūrio matavimai tikslesni uţ linijinius RECIST naudojamų matmenų matavimus. Be to, autoriai akcentavo, jog tarp tų darinių, kurių matavimų kintamumas buvo nustatytas, dauguma buvo susijusių su pleura (65 proc.) arba kraujagyslėmis (12 proc.). Iš to galima daryti išvadą, jog galima pakankamai tiksliai išmatuoti tūrį tų plaučių darinių, kurie apriboti oringos parenchimos, o susijusių su pleura ir kitomis panašaus tankio struktūromis darinių tūrio matavimų kintamumas didesnis.

Wang ir kt. [37] publikavo tyrimo rezultatus, kurie neparodė reikšmingo skirtumo tarp vieno tyrėjo ir „dvigubos kontrolės― rezultatų įtakos tolimes-niam tyrimų planavimui. Nors šio tyrimo tikslas nebuvo įvertinti tūrio matavimų skirtumus tarp tyrėjų, tačiau pusiau automatinio segmentavimo būdu išmatuotų tūrių ir jų pokyčių vertinimas neparodė reikšmingo skirtumo tarp vieno ir dviejų tyrėjų išvadų.

2.2.2. Tūrio pokyčių matavimų rizika vertinant plaučių vėţio atsaką į gydymą

Kai kurie tyrėjai savo darbuose akcentuoja tūrio matavimo kaip biolo-gnio ţymens galimybę keisti poţiūrį į ligos eigą [91]. 2007 m. publikuotoje apţvalgoje Shankar su bendraautoriais [92] paţymėjo, kad linijiniais ilgosios naviko ašies matavimais paremti RECIST neįvertina, kaip taikomas gydymas prailgina išgyvenamumą net ir nesant vizualiai matomo taikinių sumaţėjimo. Taip pat paţymėjo galimybę klaidingai įvertinti atsaką nusta-tant ligos progresavimą dėl tumoro padidėjimo edemos, hemoragijos pase-koje bei trūkumus vertinant tikrąjį navikinių masių dydį buvusio darinio bendroje struktūroje išryškėjus nekrozei, ertmėms ir daro prielaidą, kad tai savo ruoţtu gali būti neoptimalios gydymo taktikos pasirinkimo prieţastimi ir turėti įtakos pacientų išgyvenamumui. Tai neabejotinai rodo poreikį ieškoti, standartizuoti ir pritaikyti praktikoje tikrosios navikinės masės įvertinimo kriterijus. Tikėtina, kad tūriniai matavimai gali padėti spręsti anksčiau minėtų prieţasčių sąlygotus atsako ir ligos eigos interpretavimo netikslumus, tačiau teoriškai įmanoma ir tai, jog didesnis tūrinės analizės jautrumas gali dar labiau sustiprinti kai kurias iš klaidų [10].

Shankar vadovaujama grupė [92] ir kiti tyrėjai pripaţįsta, kad nei linijiniai, nei tūrio matavimai nėra pakankamai reikšmingi biologiniai ţy-menys vertinant klinikines išeitis. Kai kurie turimi duoţy-menys remiasi

27

skirtingų lokalizacijų ir morfologijos navikų studijomis, bet gali būti pritai-komi plaučių navikams [74, 88]. Skirtingų tyrėjų grupių tyrimų rezultatai rodo, kad vaizdo analizės programinė įranga turi įtakos aukštam statinių tyrimų vidiniam ir išoriniam vaizdų matavimų patikimumo lygiui [10].

„Kavos pertraukos― studijose pacientai yra pakartotinai tiriami po labai trumpo laiko intervalo. Daroma prielaida, kad naviko biologinės savybės ir DKT įrenginio veikimas neturėtų keistis tarp pirmo ir antro tyrimo, nors kai kurie veiksniai tam gali turėti įtakos, pavyzdţiui, pacientų kūno padėtis ir inspiracinės pastangos. Tačiau Boll ir kiti [93] paskelbtoje publikacijoje teigia, kad kai kurie naviko tūrio skirtumai tarp skenavimų galėtų būti realūs iš esmės dėl natūralių biologinių pokyčių, kurie gali atsirasti per labai trumpą laiką. Jie pastebėjo, kad hemodinamikos veiksniai gali sukelti tikrą plaučių navikinių mazgų tūrio pasikeitimą. Atlikdami tyrimą 16 pjūvių KT aparatu 30 pacientų taikydami sinchronizaciją su EKG, tyrėjai išmatavo 73 maţų plaučių darinių tūrius. Remdamiesi gautais rezultatais tyrėjai teigia, jog maţų plaučių darinių tūris gali skirtis net 34 proc. vieno širdies ciklo metu. Tačiau paţymėtina, jog tirtų darinių tūris buvo nuo 0,2 iki 399 mm3

, o ilgiausio matmens dydis svyravo nuo <1 mm iki šiek tiek daugiau nei 9 mm. Atsiţvelgiant į anksčiau minėtų tyrimų rezultatus, galima daryti prielaidą, jog tokiems rezultatams galėjo turėti įtakos matavimų kintamumas dėl labai maţų matuojamų objektų dydţių. Daugiau duomenų apie hemodinamikos veiksnių įtaką didesnių darinių tūrio matavimams literatūroje nerasta.

Goo ir bendraautorių [94] paskelbto tyrimo rezultatai parodo, jog tri-mačių tūrio matavimų tikslumui įtakos turi ir plaučių tūrio pokyčiai. Išanalizavę 33 plaučių darinius autoriai įrodė statistiškai reikšmingą sąsają tarp procentinio išmatuoto darinio dydţio pokyčio ir plaučio tūrio. Taigi, plaučių tūrio pokyčiai kvėpavimo ciklo metu arba dėl gretutinės patologijos, gali įtakoti tiriamų darinių tūrio matavimų duomenis. Tai svarbu vertinat kontrolinius KT tyrimus ir atliekant kartotinius plaučių mazgų tūrio matavimus dideliais laiko intervalais tiems pacientams, kurių plaučių apimtį ir oringumą įtakoja obstrukciniai susirgimai ar intersticinės jungiamojo audinio ligos, o taip pat tais atvejais, kada pacientas negali sulaikyti kvė-pavimo KT tyrimo metu.

Wormanns su bendraautoriais [95] paskelbė „kavos pertraukos― dizaino studiją, kurioje trumpu laiko intervalu atliko du krūtinės ląstos KT tyrimus dešimčiai pacientų ir matavo 50 plaučių darinių, kurių ilgosios ašies mat-muo svyravo nuo 2 iki 20 mm, tūrius. Tyrėjai nustatė, kad, tiek vidinis (vieno tyrėjo), tiek išorinis (tarp tyrėjų) išmatuotų tūrių kintamumas buvo maţesnis nei 1 proc. Tačiau, matavimų kintamumas tarp skenavimų buvo ţymiai didesnis – vidutiniškai apie ±20 proc.

28

Zhao ir bendraautoriai [52] pateikė duomenis apie maţesnius duomenų išsibarstymus plaučių navikinių darinių tūrio tyrime. Jų atliktoje „kavos pertraukos― dizaino studijoje tirti 32 pacientai, sergantys išplitusiu plaučių vėţiu. Skirtingai nei daugelyje ankstesnių tyrimų, kuriuose matuoti maţi plaučių dariniai, šiame tyrime 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) svyravo nuo 12,1 proc. iki 13,4 proc. Vienas iš veiksnių, galėjusių lemti didelį matavimų tikslumą šiame tyrime buvo naviko dydis – vidutinis ma-tuojamų darinių ilgosios ašies matmuo buvo 3,8 cm. Tai rodo, kad navikinių darinių tūrio matavimai yra ţymiai jautresni nei RECIST taikomi ilgiausio matmens matvimai ir tam tikromis aplinkybėmis gali būti vertingi.

Gietema ir kt. [83] ištyrė 20 pacientų, sirgusių išplitusiu plaučių vėţiu ir įvertino 218 navikinių darinių. Tyrėjai nustatė, kad pusiau automatinio segmentavimo būdu išmatuotų tūrių skirtumų 95 proc. pasikliautinasis intervalas buvo 21,2–23,8 proc. (vidutinis skirtumas 1,3 proc.). Tyrime neanalizuoti dariniai, kurių ilgiausias matmuo <10 mm. Tyrimo autoriai perspėjo, kad plaučių navikinių darinių tūrio matavimo pusiau automatiniu būdu paklaida gali būti reikšminga vertinant pokyčius šiame kontekste, bet tuo pačiu atskleidė, kad tūrinio vaizdo analizė yra įmanoma ir gali būti jautresnė nei ilgiausio matmens matavimas.

2.3. KT tūrinės analizės vertė

Atsiţvelgiant į nagrinėjamos problemos kontekstą vaizdinių tyrimų vertė yra apibrėţiama kaip galimybė įtakoti sprendimus dėl pacientų gy-dymo pasirinkimo taktikos, prognozuoti ligos eigą ar atsaką į gydymą greičiau ir (ar) tiksliau nei alternatyvūs metodai. Jaffe ir bendraautoriai [96] nurodė, kad detali KT vaizdų tūrinės analizės vertė klinikinių tyrimų metu nebuvo įrodyta. Tačiau neseniai paskebta Bendtsen ir bendraautorių [51] publikacija pateikė labai svarbių duomenų apie tūrinės DKT analizės vertę išplitusio plaučių vėţio atsako į gydymą vertinimui (2.3.1 pav.) ir ligos eigos prognozavimui (2.3.2 pav.).

29

2.3.1 pav. Dalinio atsako laiko Kaplan-Mejerio kreivės, lyginant linijinių

ir voliumetrinių mtavimų duomenis. Pritaikyta iš Bendtsen [51] publikacijos.

Autoriai ne tik įvertina DKT tūrinę analizę kaip jautresnį plaučių na-vikinių darinių pokyčių ir išplitusio plaučių vėţio atsako į taikytą gydymą įvertinimo metodą, bet ir nurodo tūrio pokyčių vertinimo prognozinę reikš-mę. Tai leidţia daryti prielaidą, jog tūrio pokyčių vertinimas gali būti ir ligos eigos prognoziniu faktoriumi, o publikuotų KT tūrinės analizės vertės prog-nozuojant pacientų išgyvenamumą tyrimų nerasta.

30

2.3.2 pav. Išgyvenamumo be ligos progreso Kaplan-Mejerio kreivės,

lyginant linijinių ir voliumetrinių matavimų duomens. Pritaikyta iš Bendtsen [51] publikacijos.

Zhao ir kt. [21] atliko tyrimą, kuriame ištyrė 15 pacientų, sergančių plaučių vėţiu. Vertindami daugiapjūviu kompiuteriniu tomografu skenuotus ir 1.25 mm intervalu rekonstruotus vaizdus tyrėjai matavo navikų ilgosios ašies, bidimensiniu matavimu apskaičiuoto dydţio bei trimačio tūrio po-kyčius prieš chemoterapiją ir po gydymo. Jie nustatė, kad nors 11 iš 15 (73 proc.) pacientų išmatuoti naviko tūrio pokyčiai siekė >20 proc., ilgosios ir abiejų ašių matavimai >20 proc. pakito tik 1 (7 proc.) ir 4 (27 proc.). Iš septynių (47 proc.) pacientų, kurių navikinių darinių tūriai pakito 30 proc ir daugiau, nei vienam nestebėtas ilgojo matmens pokytis >30 proc. (2.3.3 pav.).

31

2.3.3 pav. Monodimensinių, bidimensinių ir 3D voliumetrinių matavimų

procentiniai pokyčiai vertinant plaučių vėžio atsaką. Pritaikyta pagal B. Zhao [21] publikaciją.

Tyrėjai padarė išvadą, kad tūrio vertinimas buvo gerokai jautresnis nei linijinis ir dviejų plokštumų matavimai. Panašius duomenis gavo ir kiti tyrėjai [97]. Zhao ir mokslininkų grupė [98] kitose publikacijose paskelbė tęstinių tyrimų duomenis. Ištyrus 48 pacientus prieš chemoterapiją ir po 3 savaičių nuo gydymo pradţios, įvertinus navikų plaučiuose tūrių pokyčius buvo pastebėtas didesnis jų jautrumas ir specifiškumas prognozuojant EGFR mutacijas. Ankstyvo tūrio pokyčiu nustatyto atsako teigiama prog-nostinė vertė EGFR mutacijai šioje populiacijoje buvo 86 proc. Šis rezul-tatas neprieštarauja duomenims, kad ir kitų vėţinių susirgimų atvejais TVA gali prognozuoti atsaką ţymiai anksčiau nei RECIST [97]. Iš to galima daryti išvadą, jog ankstyvi navikų tūrio pokyčiai galėtų būti tyrimo metodas nustatant sisteminės terapijos biologinį aktyvumą plaučių vėţio atvejais.

Altorki su bendraautoriais [40] teigia, kad tūrinio vaizdo analizė yra ţymiai jautresnė nei ilgosios ašies diametro pokyčių analizė. 35 pacientų, sergančių neišplitusiu nesmulkių ląstelių plaučių vėţiu, duomenų analizė parodė, kad 30 iš 35 (85,7 proc.) gydant pazopanibu, buvo išmatuojamas naviko tūrio sumaţėjimas, ir tik trims iš 35 asmenų šie pokyčiai buvo nustatyti remiantis RECIST kriterijais. Tačiau autoriai nepateikė duomenų kaip navikinių darinių tūrio sumaţėjimas koreliuoja su klinikinėmis išei-timis. Paţymėtna, jog literatūros duomenų apie tūrio pokyčius, kaip klinikinių išeičių prognozinį kriterijų labai nedaug.