1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS Pulmonologijos klinika
Karolina Greičiūtė
Sergančiųjų plaučių vėžiu klinikinių ir morfologinių išraiškų dinamika
Medicinos studijų programa Mokslinis vadovas: Dr. Neringa Vagulienė
2
TURINYS
1.SANTRAUKA ... 3 2. ABSTRACT ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5 5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5 6. SANTRUMPOS ... 6 7. ĮVADAS ... 7 8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8 9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9 9.1. Plaučių vėžio morfologijos ... 9 9.2. Plaučių vėžio sąsajos su rūkymu ... 10 9.3. Plaučių vėžio sąsajos su lytimi ... 11 10. TYRIMO METODIKA ... 13 10.1 Tyrimo eiga ... 13 10.2 Tyrimo objektas ... 13 10.3 Tyrimo etika. ... 13 10.4 Duomenų analizės metodai ... 13 11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 14 12. IŠVADOS ... 19 12. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 203
1.SANTRAUKA
Karolina Greičiūtė
Pavadinimas: Sergančiųjų plaučių vėžiu klinikinių ir morfologinių išraiškų dinamika
Tyrimo tikslas: Įvertinti sergančiųjų plaučių vėžiu klinikinių ir morfologinių išraiškų dinamiką Kauno klinikose.
Uždaviniai: 1. Įvertinti ir palyginti sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu klinikinių išraiškų dinamiką. 2. Įvertinti ir palyginti sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu morfologinių išraiškų dinamiką.
Metodika: Tyrimas atliktas retrospektyviai analizuojant 736 pacientų duomenis 1998-1999 m. (n=261), 2007-2008 m.(n=218) ir 2016-2017 m.(n=257), kuriems LSMU KK Pulmonologijos skyriuje pirmą kartą nustatytas plaučių vėžys. Visiems pacientams diagnozė buvo patvirtinta morfologiškai. Buvo nagrinėjami medicininės dokumentacijos duomenys apie tiriamųjų demografinius rodiklius (amžių, lytį, rūkymo įpročius), naviko požymius (histologinį tipą, stadiją) ir bendrą būklę pagal ECOG diagnozės nustatymo metu.
Rezultatai: Iš viso tirti 736 pacientai, 83% vyrų (n=614) ir 17% moterų (n=122). 1998-1999 m. laikotarpiu plaučių vėžys nustatytas 84,70% vyrų ir 15,3% moterų, 2008-2009 m.- 88,50% vyrų ir 11,50% moterų, 2016-2017 m.- 77,70% vyrų ir 23,30% moterų. Tarp tiriamųjų, jauniausias pacientas buvo 28 metų, vyriausias- 89 metų. Tiriant plaučių vėžio pasiskirstymą pagal amžių, tarp 1998-1999m vidurkis buvo 68,23±4,98, 2007-2008m.- 62,23±5,34, 2016-2017 m.- 66,73±10,57. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp ECOG grupių tirtuose laikotarpiuose nestebima. (p>0,05) Nuo 1998 iki 2017 metų plaučių vėžys dažniausiai buvo nustatomas esant gerai funkcinei būklei (1 balas). 1998- 2017 metų laikotarpiu stebimas smulkių ląstelių plaučių vėžio procentinės dalies mažėjimas (nuo 24,30% iki 18,50%), o nesmulkių ląstelių plaučių vėžio dalies didėjimas (nuo 75,70% iki 81,50%). p<0,05. 2016-2017 metais statistiškai reikšmingai daugiau nustatoma I stadijos plaučių vėžio, palyginus su ankstesniais laikotarpiais. (p<0,05)
Išvados: 1.Dinamikoje reikšmingai sumažėjo vyrų sergamumas plaučių vėžiu ir padidėjo moterų sergamumas plaučių vėžiu. Pacientų funkcinė būklė pagal ECOG diagnozės nustatymo metu dinamikoje reikšmingai nesikeitė. 2016-2017 metais reikšmingai dažniau nustatytas I stadijos plaučių vėžys nei 1998-1999 metų laikotarpyje. Rūkančiųjų ir nerūkančiųjų procentinė dalis dinamikoje reikšmingai nesikeitė. 2. Dinamikoje sumažėjo smulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų ir padidėjo nesmulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų bei sumažėjo plokščių ląstelių plaučių vėžio atvejų ir padidėjo plaučių adenokarcinomos atvejų.
4
2. ABSTRACT
The author: Karolina Greičiūtė
The title: Dynamics of clinical and morphological expression in patients with lung cancer
The aim: to evaluate dynamics of clinical and morphological expression in patients with lung cancer in Kaunas Clinics.
Objectives: 1. To evaluate and compare dynamics of clinical expression in patients with non small cell lung cancer. 2. To evaluate and compare dynamics of morphological expression in patients with non small cell lung cancer.
Methodology: The retrospective analysis of medical records of 736 patients who were diagnosed with lung cancer during 1998-1999 (n=261), 2007-2008 (n=218) and 2016-2017 (n=257) in Kaunas Clinics for a first time. The diagnosis was confirmed morphologically. There was analysis of demographic information (age, sex, smoking habits), tumor characteristics ( morphology, metastases, stage) and performance status (ECOG).
Results: 736 patients with lung cancer were tested: 83% men (n=614) and 17% women (n=122). 1998-1999 lung cancer was diagnosed for 84,70% men and 15,3% women, 2008-2009 for 88,50% men and 11,50% women, 2016-2017 for 77,70% men and 23,30% women. The youngest patient was 28 years old and the oldest one was 89 years old. The distribution of lung cancer by age: 1998-1999 the mean age was 68,23±4,98, 2007-2008 it was 62,23±5,34 and 2016-2017 it was 66,73±10,57. There was no significant difference between ECOG performance status at the time of diagnosis. (p>0,05) Since 1998 till 2017 patients were diagnosed with lung cancer in a good performance status (1 point). At the period of 1998-2017, the percentage of small cell lung cancer was decreased (from 24,30% to 18,50%), the percentage of non small cell cancer increased (from 75,70% to 81,50%). p<0,05. At 2016-2017 there was more patients with I stage than earlier. p<0,05
Conclusions: 1. There is a significant decrease in morbidity of lung cancer among men and increase among women. There was no siginificant difference in performance status by ECOG at the time of diagnosis. In 2016-2017, the first stage was diagnosed significantly more often than in 1998-1999. There was no significant difference between percentage of smokers and non smokers. 2.There was a decrease in small cell lung cancer cases and increase in non small cell lung cancer. Also there was a decrease in squamous cell lung cancer cases and increase in adenocarcinoma.
5
3. PADĖKA
Dėkoju savo mokslinio darbo vadovei dr. Neringai Vagulienei už konsultacijas, pagalbą ir kantrybę.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
LSMU Bioetikos Centras (Kodas 302536989, Tilžės g. 18, LT- 47181, Kaunas, tel.: (837)327233, www.lsmuni.lt., el.p.: sochumkatedra@lsmuni.lt)
Leidimo nr.: BEC-MF-445
Bioetikos centro vadovas –dr. E. Peičius 2017-05-19
6
6. SANTRUMPOS
CIS- karcinoma in situ;
TTF-1- skydliaukės transkripcijos faktorius 1 (angl. Thyroid transcription factor-1);
KRAS – onkogenas, nustatytas žiurkių sarkomos ląstelėse (angl. Kirsten-rous avian sarcoma); EGFR – epidermio augimo faktoriaus receptorius (angl. epidermal growth factor receptor); F-18 FDG- fluorodeoksigliukozė;
PET- pozitronų emisijos tomografija; KT- kompiuterinė tomografija; MRT- magnetinio rezonanso tyrimas
ECOG(angl. Eastern Cooperative Oncology Group) – 1) rytų kooperatinė onkologijos grupė; 2) šios grupės pasiūlyta pacientų funkcinės būklės vertinimo schema.
7
7. ĮVADAS
Plaučių vėžys yra dažniausia mirties priežastis tarp onkologinių susirgimų visame pasaulyje. [1] 2012 metais buvo nustatyta 1,8 milijonai naujų atvejų. Tai sudarė 13 proc. visų naujai nustatytų vėžinių susirgimų [2].
Tarp mirčių nuo piktybinių navikų Lietuvoje taip pat pirmauja plaučių vėžys. Ši liga sudaro ape 17 proc. mirčių onkologinių ligų tarpe [3]. Deja, daugumai sergančiųjų plaučių vėžiu diagnozė nustatyta jau pažengus ligai [4]. Tik apie 15 proc. pacientų diagnozę sužino, kai jų liga būna dar tik I stadijos, o 56 proc. pacientų - jau esant metastazėms [5]. Penkerių metų išgyvenamumas Lietuvoje siekia vos 9 proc., Europoje – 10 proc., pasaulyje – 15 proc. [6]. Dauguma patikros programų siekia surasti ankstyvos stadijos plaučių vėžį. Iki šiol buvo plačiai naudojama krūtinės rentgeno nuotraukos ir skreplių citologiniai tyrimai, tačiau jautriausias tyrimas yra mažų dozių kompiuterinė tomografija [7].
Manoma, kad plaučių vėžio atsiradimą įtakoja rūkymas (tiek aktyvus, tiek pasyvus), didelis alkoholio vartojimas, oro tarša, kancerogenai, esantys darbo aplinkoje ir jonizuojančioji spinduliuotė [8]. Pastaruoju metu prie rizikos veiksnių priskirta genetika, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, nutukimas, infekcijos. Vis dėl to, rūkymas išlieka pagrindiniu rizikos faktoriumi: 1 iš 9 rūkančių asmenų suserga plaučių vėžiu [9]. Dažniausiai plaučių vėžys pasireiškia dideliu nuovargio jausmu, apetito praradimu, kosuliu, dusuliu, krūtinės skausmu ir kraujo atkosėjimu [10]. Apie 10 proc. pacientų nustatomas paraneoplastinis sindromas. Dažniausiai pasireiškia hiperkalcemija arba neadekvačios ADH sekrecijos sindromu [11]. Geresnis išgyvenamumas prognozuojamas pacientams, kuriems diagnozuota ankstyvos stadijos liga, geresnė būklė pagal ECOG (0 - 1 balas), ne didesnis nei 5 proc.. svorio kritimas ir moteriška lytis [12].
Kadangi keitėsi rūkymo įpročiai, pradėjo vyrauti cigaretės be filtro, padaugėjo rūkančių moterų, savo tyrime siekėme išsiaiškinti, kaip nuo 1998 iki 2017 metų keitėsi sergančiųjų plaučių vėžiu demografiniai rodikliai (amžius, lytis), vyraujantis histologinis tipas, stadija bei bendra būklė pagal ECOG diagnozės nustatymo metu ir rūkymo įpročiai.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti sergančiųjų plaučių vėžiu klinikinių ir morfologinių išraiškų dinamiką. Uždaviniai:
1. Įvertinti ir palyginti sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu klinikinių išraiškų dinamiką. 2. Įvertinti ir palyginti sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu morfologinių išraiškų
dinamiką.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Plaučių vėžio morfologijos
Plaučių vėžys skirstomas į smulkių ląstelių plaučių vėžį ir nesmulkių ląstelių plaučių vėžį. Smulkių ląstelių plaučių vėžys yra pati agresyviausia plaučių vėžio forma. JAV šis tipas sudaro apie 14 proc. visų plaučių vėžio formų [13]. Dažnai ši morfologinė plaučių vėžio forma diagnozuojama vėlyvoje stadijoje, kai liga yra išplitusi. Pradžioje būna geras atsakas į chemoterapiją, tačiau įvyksta greitas atkrytis ir 2 metų išgyvenamumas paprastai yra mažesnis nei 15 proc. [14].
Nesmulkių ląstelių plaučių vėžys sudaro apie 85 proc. visų plaučių vėžio atvejų ir yra skirstomas į plokščiųjų ląstelių karcinomą, adenokarcinomą ir didelių ląstelių karcinomą [15]. 2011 metais Lietuvoje atliktame tyrime nustatyta, kad vyrams plokščialąstelinė karcinoma buvo dažniausiai diagnozuojamas plaučių piktybinių navikų histologinis tipas, tuo tarpu moterims dažniau diagnozuojama adenokarcinoma [16]. Nustatyta, kad beveik 66 proc. plaučių karcinomų yra histologiškai įvairialypės, todėl maži biopsijų gabalėliai gali neatspindėti tikrojo naviko vaizdo [17].
Plokščių ląstelių karcinoma paprastai vystosi iš stambiųjų bronchų epitelio ląstelių, todėl navikas randamas centrinėje plaučių dalyje [18]. Iš pradžių atsiranda plokščialąstelinė metaplazija, kuri progresuoja į displaziją, vėliau formuojasi karcinoma in situ (CIS) ir dar vėliau plokščialąstelinė karcinoma [19]. Skaičiuojama, kad plokščių ląstelių karcinomos sudaro 20 – 30 proc. visų nesmulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų. Histologiškai matoma gera naviko diferenciacija ir būdingi pakitimai: ragėjimo požymiai, tarpląsteliniai tilteliai ir keratininių perlų formavimasis [20]. Šio tipo karcinomos dar skirstomos į papilinę, šviesiųjų ląstelių, smulkiųjų ląstelių ir bazalioidinę karcinomas. Esant neaiškiai morfologijai, galima naudoti imunohistocheminius žymenis, p40/p60 (teigiami, jei yra plokščialąstelinė karcinoma) ir TTF-1 (neigiami, jei yra plokščių ląstelių karcinoma) [21].
Adenokarcinoma yra piktybinis plaučių navikas, turintis liaukinę diferenciaciją, gali gaminti gleives, formuoti acinines, papilines, bronchoalveolines ar solidines struktūras [22]. Ji skirstoma dar į 5 potipius: atipinė adenomatozinė hiperplazija, adenokarcinoma in situ (mucininė, nemucininė ir mišri), minimaliai invazyvi adenokarcinoma (navikas iki 3 cm skersmens, o invazinė dalis iki 5 mm), invazyvi adenokarcinoma ir jos įvairūs variantai, turintys jiems būdingus histologinius bruožus [23]. Šio tipo navikas dažniausiai lokalizuojasi plaučio periferinėje dalyje [24]. Per pastarajį dešimtmetį, plaučių adenokarcinomose nustatomos onkogenų mutacijas: KRAS, BRAF, EGFR, ALK ir RF1 genų pakitimai [25]. Dažniausiai nustatoma KRAS mutacija, pasitaiko apie 30% sergančiųjų plaučių adenokarcinoma. [26]
Didelių ląstelių karcinoma apibrėžiama kaip nediferencijuotina nesmulkių ląstelių karcinoma. Histologiškai tiriant nėra būdingų požymių nei ploščialąstelinei karcinomai, nei adnokarcinomai ir šio
10
histologinio tipo diagnozės patvirtnimui reikalingas platus, operacijos metu pašalintas naviko audinys, tam kad būtų atmesti kiti plaučių vėžio tipai. Šio histologinio tipo patvirtinimui netinka adatinė biopsija ar citologiniai mėginiai [27].
2014 metais JAV buvo pristatytas tyrimas kuris nagrinėjo 1977 - 2010 metų laikotarpio plaučių vėžio morfologinių pokyčių dinamiką. Šiuo laikotarpiu plokščių ląstelių karcinomos dažnis didėjo iki 1980 metų, o nuo 2006 metų iki 2010 metų stebėtas plokščių ląstelių karcinomos dažnio mažėjimas nuo 17 iki 11 sergančiųjų 100 000 gyventojų. Sergamumas smulkių ląstelių plaučių vėžiu pradėjo mažėti nuo 1980 metų (nuo 11 iki 7 sergančiųjų 100 000 gyventojų). Adenokarcinomos dažnis nuo 1990 metų iki 2004 metų padidėjo nuo 15 iki 20 atvejų 100 000 gyventojų. Nuo 1990 metų sergamumas didelių ląstelių karcinoma sumažėjo nuo 6 iki 1 atvejo 100 000 gyventojų [28].
9.2. Plaučių vėžio sąsajos su rūkymu
Iki XIX a. pabaigos, kol nebuvo prasidėjusi masinė cigarečių prekyba, plaučių vėžys buvo itin reta liga [29]. Devyniolikto amžiaus pradžioje, daugumoje ekonomiškai pažengusių šalių, rūkymas sparčiai paplito vyrų tarpe. Po poros dešimtmečių žymiai išaugo ir rūkančių moterų skaičius. JAV didžiausias rūkančių vyrų pikas buvo 1950 metais (apie 55 proc.), tuo tarpu moterų - 1960 metais (apie 35 proc.) [30]. 2010 metais Lietuvoje atliktame tyrime nustatyta, kad 2008 metais reguliariai rūkė 38,8 proc. suaugusių vyrų ir 14,9 proc. moterų. Nuo 1994 metų iki 2008 metų rūkymo paplitimas moterų tarpe reikšmingai padidėjo nuo 7,2 proc. iki 14,9 proc., tačiau vyrų tarpe nekito. Didžiausias rūkymo paplitimas tiek vyrų, tiek moterų tarpe nustatytas 2000 metais [31].
Pasaulyje ketvirtadalis sergančiųjų plaučių vėžiu yra visiškai nerūkantys, iš jų 53 proc. moterų ir 15 proc. vyrų [32]. Nerūkančiuoju laikomas asmuo, kuris per savo gyvenimą surūkė mažiau nei 100 cigarečių. Buvęs rūkorius laikomas asmuo, kuris nerūko vienerius metus ar daugiau. Žmogus, kuris metė rūkyti mažiau nei prieš metus vis dar priskiriamas rūkančiųjų kategorijai [33].2010 metais buvo paskelbta metaanalizė, kurioje nagrinėti pacientų metusių ir nemetusių rūkyti po nustatytos plaučių vėžio diagnozės stebėsenos tyrimai. Iš šių pacientų didesnei daliai buvo diagnozuotas ankstyvos stadijos plaučių vėžys. Didesnis mirtingumas nuo plaučių vėžio bei dažnesni plaučių vėžio recidyvai stebėti nemetusių rūkyti pacientų grupėje. Šios metaanalizės metu buvo apskaičiuota, kad 65 metų sergantiesiems plaučių vėžiu 5 metų išgyvenamumas nemetusiems rūkyti yra 33 proc., o metusių rūkyti grupėje – 70 proc. [34].
Rūkymas gali nulemti visų histologinių tipų plaučių vėžio atsiradimą, ypatingai plokščių ląstelių karcinomą [35] Prieš 30 - 40 metų plokščių ląstelių karcinoma buvo dažniausia plaučių vėžio morfologinė forma visame pasaulyje. Nuo tada sparčiai pradėjo didėti sergančiųjų plaučių adenokarcinoma skaičius ir šiuo metu ji dažnumu pralenkė plokščiųjų ląstelių karcinomą [36]. Šis
11
pokytis siejamas su 1950 - 1960 metais pradėtomis gaminti cigaretėmis su filtru. Tai leido cigarečių dūmus įkvėpti giliau, todėl juose esantys kancerogenai gali patekti į smulkiuosius kvėpavimo takus link bronchoalveolinės jungties, kur dažniausiai vystosi plaučių adenokarcinomos morfologinis tipas [37]. Tabako dūmuose yra policiklių aromatinių angliavandenilių, kurie sukelia geno T53 mutacijas, dėl to sutrinka ląstelės dalijimosi ciklas ir prasideda karcinogenezė [38]. 2014 metais paskelbtoje metaanalizėje buvo nagrinėjamas ryšys tarp rūkymo ir p53 geno mutacijų sukelto plaučių vėžio. Šios metaanalizės duomenimis, rūkantieji ir sergantys plaučių vėžiu turėjo 2,7 karto didesnę tikimybę turėti p53 geno mutaciją, nei nerūkantys sergantieji plaučių vėžiu [39].
9.3. Plaučių vėžio sąsajos su lytimi
Literatūroje nurodoma, plaučių vėžys moterims pasireiškia jaunesniame amžiuje ir dažniausiai diagnozuojamas vėlyvesnėse stadijose nei vyrams. Nepaisant to, moterims stebimas ilgesnis išgyvenamumas nei vyrams [40]. Lietuvoje atliktame tyrime nustatyta, kad vyrų mirtingumas iki 1991 metų didėjo po 3,08 proc. kasmet, o nuo 1991 metų pradėjo mažėti (po 1,28 proc.). Mirtingumo nuo plaučių vėžio rodikliai tiek moterų tiek vyrų tarpe 1985 metų – 2010 metų laikotarpyje nekito [41]. Vyrų mirtingumas nuo plaučių vėžio pamažu didėja nuo 40 – 44 metų amžiaus ir piką pasiekia aštuntajame gyvenimo dešimtmetyje, o moterų mirtingumas aiškaus piko penkmetinėse amžiaus grupėse neturi, nors mirtingumas nereikšmingai pradeda didėti tame pačiame amžiuje kaip ir vyrų [42]. 2006 metais pateiktame tyrime buvo stebėti 1085 pacientai: 671 vyrai ir 414 moterys ir 5 metų išgyvenamumas moterų tarpe buvo 60 proc., o tuo tarpu tarp vyrų siekė 50 proc. Taip pat šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad moterims, palyginti su vyrais yra veiksmingesnė neoadjuvantinė chemoterapija [43].
Literatūroje nurodoma, kad estrogenai moterims didina riziką susirgti plaučių vėžiu, nes skatina plaučių audiniuose ląstelių proliferaciją ir įtakoja vėžio metabolizmą [44]. 2010 metais buvo pateikti klinikinio tyrimo kuris atliktas Vašingtono valstijoje duomenys. Į šį tyrimą 2000 metų - 2002 metų periodu įtrauktos 36 588 moterys nuo 50 iki 76 metų amžiaus, perimenopauziniu ir pomenopauziniu periodu. Buvo surinkti duomenys apie moterų persirgtas ligas, vartojamus vaistus, mitybos įpročius, gyvenimo būdą, vėžio rizikos faktorius. Per ateinčius 6 metus 344 moterys susirgo plaučių vėžiu. Analizuojant šio tyrimo duomenis nustatyta, jog kombinuota estrogenų ir progestinų pakaitinė terapija žymiai padidino plaučių vėžio riziką. Naudojant pakaitinę terapiją daugiau nei 10 metų, susirgti plaučių vėžiu rizika padidėjo iki 50 proc. Taip pat buvo pastebėta, kad moterims, kurioms skiriamas gydymas pakaitine hormonų terapija, plaučių vėžys diagnozuojamas vėlyvesnėse stadijose [45].
Literatūroje nurodoma, kad tabako metabolizmas skiriasi vyrų ir moterų tarpe. Jame esantys kancerogenai greitai absorbuojami ir metabolizuojami citochromo P450 sistemos. I fazėje baltymai
12
aktyvuoja kancerogenus, II fazėje vyksta detoksikuojančios reakcijos. Moterų organizme daugiau nei vyrų gaminama I fazės baltymų, dėl to didėja karcinomos atsiradimo tikimybė. Manoma, kad tam įtakos gali turėti estrogenai [46].
13
10. TYRIMO METODIKA
10.1 Tyrimo eigaTyrimas atliktas retrospektyviai analizuojant 736 pacientų duomenis, kuriems LSMU KK Pulmonologijos klinikoje pirmą kartą nustatytas plaučių vėžys. Tiriamieji, atsižvelgiant į diagnozės nustatymo laikotarpį, suskirstyti į grupes:
I grupė: 261 pacientai (1998 - 1999 metai), II grupė 218 pacientų (2007 - 2008 metai), III grupė 257 pacientai (2016 - 2017 metai).
Visiems pacientams, kurie buvo įtraukti įtyrimą, diagnozė buvo patvirtinta histologiškai. Buvo nagrinėjami medicininės dokumentacijos duomenys apie tiriamųjų klinikinius požymius (amžių, lytį, rūkymo įpročius, funkcinę būklę, stadiją) bei naviko morfologinius požymius diagnozės nustatymo metu. Trisdešimt keturiems pacientams pacientams biopsijos histologinis tyrimas buvo neinformatyvus, aštuoniolikai pacientų nustatytos kitų organų metastazės plaučiuose, dėl to šie pacientai į tyrimą neįtraukti.
Įvertintas tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių, lytį, rūkymą (pakmečiais), funkcinę būklę (ECOG), naviko morfologinę struktūrą, stadiją.
10.2 Tyrimo objektas
Pacientai, kuriems LSMU KK Pulmonologijos klinikoje 1998 – 1999 metų, 2008 – 2009 metų, 2016 - 2017 metų laikotarpiuose pirmą kartą nustatyta plaučių vėžio diagnozė.
10.3 Tyrimo etika
Tyrimui vykdyti buvo gautas LSMU Bioetikos centro leidimas (Nr. BEC-MF-445). Tyrimo metu buvo laikomasi visų tyrimo etikos principų. Tyrimo metu buvo užtikrintas tiriamųjų konfidencialumas, asmeniniai duomenys, t. y. vardai ir pavardės, darbe nebuvo analizuojami. Tyrimo rezultatai bus skelbiami tik apibendrinti.
10.4 Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 22.0 programinį paketą ir Microsoft Office Excel. Statistinių ryšių stiprumas vertintas naudojant Chi-kvadrato (χ2) kriterijų. Kokybinio požymio tikimybei apskaičiuoti, taikytas 95 % patikimumo intervalas. Statistiškai reikšmingi skirtumai buvo nustatyti, kai p < 0,05.
14
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Į tyrimą įtraukti 736 sergantieji plaučių vėžiu: 614 vyrų (83 proc.) ir 122 moterys (17 proc.). 2016 - 2017 metų laikotarpiu plaučių vėžio diagnozė nustatyta statistiškai reikšmingai daugiau moterų palyginus su 2007 - 2008 metų laikotarpiu., atitinkamai 2016 - 2017 metais ši diagnozė nustatyta statistiškai reikšmingai mažiau vyrams nei 2007 - 2008 metų laikotarpiu. 1998 – 1999 metais ir 2007 - 2008 metais statistiškai reikšmingo pasiskirstymo tarp vyrų ar tarp moterų nenustatyta (1 paveikslas). Jungtinėse Amerikos valstijose (JAV) tirtas plaučių vėžio pasiskirstymas pagal lytį 1999 - 2005 metų laikotarpyje. Tyrimo metu nustatytas tolygus sergančių plaučių vėžiu vyrų procentinis mažėjimas tuo tarpu moterų tarpe nustatytas procentinis didėjimas [28, 47]. Tačiau tyrime atliktame JAV stebimas mažesnis procentinis skirtumas tarp sergančiųjų plaučių vėžiu moterų (59,6 proc.) ir vyrų (40,4 proc.) [48].
1 paveikslas. Pasiskirstymas pagal lytį grupėse. *p<0,05 palyginti su 2016-2017 metais.
Plaučių vėžio diagnozė jauniausiam pacientui nustatyta 28 metų amžiuje, vyriausiam pacientui - 89 metų amžiuje. Tiriant plaučių vėžio pasiskirstymą pagal amžių 1998 – 1999 metų ir 2016 – 2017 metų laikotarpyje statistiškai reikšmingo skirtumo nenustayta (p>0,05). 2007 – 2008 metų laikotarpiu sergančiųjų plaučių vėžiu amžiaus vidurkis statistiškai reikšmingai mažesnis, nei 1998 – 1999 metų laikotarpyje (p<0,05) (1 lentelė). JAV atliktame tyrime analizuotas sergančiųjų plaučių vėžiu pasiskirstymas pagal amžių 1998 - 1999 metų ir 2004 - 2008 metų laikotarpiuose. Šio tyrimo metu nenustatytas statistiškai reikšmingas amžiaus skirtumas minėtose grupėse: amžiaus vidurkis 1998 - 1999 metais 68,6±10,98 ir 2004 - 2008 metais - 69,75±11,57. Nors statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta, tačiau stebima tendencija, kad JAV per šį laikotarpį sergančiųjų vidurkis nežymiai padidėjo, tuo tarpu mūsų tyrimo metu – sumažėjimo tendencija [49].
84.70% 15.30% 88.50% 11.50% 77.70% 22.30% Vyrai Moterys 1998-1999 m. 2007-2008 m. 2016-2017 m. * *
15
Periodas Atvejų skaičius Amžius
1998 – 1999 metai 261 68,23± 4,98
2007 – 2008 metai 218 62,35±5,34
2016 – 2017 metai 257 66,73± 10,57
1 lentelė. Pasiskirstymas pagal amžių grupėse. *p<0,05 palyginti su 1998 - 1999 metais.
Visose trijose grupėse plaučių vėžys dažniausiai buvo nustatytas geros funkcinės būklės pacientams (ECOG 1 balas) (2 paveikslas). Sergančiųjų plaučių vėžiu funkcinė būklė dignozės nustatymo metu tarp funkcinės būklės (ECOG) balų statistiškai reikšmingai nesiskyrė [50].
2 paveikslas. Būklė pagal ECOG diagnozės nustatymo metu. Pasiskirstymas tarp grupių p>0,05
Rūkančiųjų ir nerūkančiųjų procentinė dalis statistiškai reikšmingai visose trijose grupėse nesiskyrė. (3 paveikslas) Panašus pasiskirstymas stebimas ir 2003-2005 metais JAV atliktame tyrime, kur apklausti 3410 sergantieji plaučių vėžiu. Visiškai nerūkančių buvo 8%, metę rūkyti ar vis dar rūkantys- 92%. [51] 0.00% 20.00% 40.00% 60.00% 80.00% ECOG 0 1 2 3 4
Būklė pagal ECOG diagnozės
nustatymo metu
1998-1999 m. 2007-2008 m. 2016-2017 m. *16
3 paveikslas. Pasiskirstymas tarp grupių pagal rūkymą. p<0,05
1998 - 2016 metų laikotarpiu stebimas smulkių ląstelių plaučių vėžio procentinės dalies mažėjimas, o nesmulkių ląstelių plaučių vėžio dalies didėjimas. (4 paveikslas). Ši tendencija pastebėta ir Amerikoje atliktame tyrime, kur analizuota 1977 - 2010 metų diagnozuotos plaučių vėžio morfologijos. Apie 1990 metus pradėjo mažėti smulkių ląstelių plaučių vėžio procentinė dalis. [28]
4 paveikslas. Pasiskirstymas pagal histologiją grupėse; p<0,05.
91.20% 89.50% 89.10% 8.80% 10.50% 10.90% 1998-1999 m. 2007-2008 m. 2016-2017 m.
Pasiskirstymas tarp grupių pagal
rūkymą
Rūkantys+metę rūkyE Nerūkantys 24.30% 20.20% 18.50% 75.70% 79.80% 81.50% 1998-1999 m. 2007-2008 m. 2016-2017 m.Pasiskirstymas pagal histologiją
grupėse
Smulkių ląstelių plaučių vėžys Nesmulkių ląstelių plaučių vėžys17
1998 - 1999 metais statistiškai reikšmingai dažnesnis plaučių vėžio morfologinis tipas buvo plokščių ląstelių karcinoma, tuo tarpu 2007 - 2008 metais vyravo nepatikslintas nesmulkių ląstelių vėžys. 2016 - 2017 metais statistiškai reikšmingai dažnesniau nustatytas adenokarcinomos morfologinis tipas (5 paveikslas). 2010 metais JAV buvo atliktas tyrimas, į kurį įtraukti sergantieji nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, kuriems diagnozė nustatyta 1998 - 2006 metų laikotarpiu. 1998 metais adenokarcinomos histologinis tipas sudarė 42,5%, plokščiųjų ląstelių karcinoma - 31,9%, didelių ląstelių karcinoma - 10,5%, kitos histologijos - 15,1% nesmulkių ląstelių plaučių vėžio atvejus. Taigi, JAV atlikto tyrimo duomenimis plaučių vėžio adenokarcinomos morfologinis tipas pradėjo vyrauti ankstesniu laikotarpiu nei mūsų tyrimo duomenimis [48].
5 paveikslas. Nesmulkių ląstelių plaučių vėžio morfologijos; p<0,05.
2016 - 2017 metais statistiškai reikšmingai daugiau nustatoma I stadijos plaučių vėžio, palyginus su ankstesniais laikotarpiais. II ir III stadijos plaučių vėžys buvo dažniausiai nustatomas 1998 1999 metais. IV stadijos plaučių vėžys buvo nustatytas statistiškai reikšmingai dažniau 2007 -2008 metų laikotarpiu. (6 paveikslas). Morgensztern ir bendraautoriai 2010 metais atliko tyrimą ir nustatė, kad 2000 - 2001 metais sumažėjo I stadijos plaučių vėžio (nuo 27,5 proc. iki 24,8 proc.) ir padaugėjo IV stadijos (nuo 35,4 proc. iki 38,8 proc.). Labiausiai tikėtina to priežastis - pradėta taikyti fluorodeoksigliukozės pozitrono (F-18 FDG) emisijos tomografija (FDG-PET), kuri nustato smulkias metastazes ir padidėjęs prienamumas magnetiniam rezonansiniam tyrimui (MRT) [52]. Pastebėta, kad smegenų MRT nustatomos smulkesnės metastazės lyginant su KT. [53]. Walters ir bendraautorių 2013 metais publikuotame tyrime nagrinėjami įvairių šalių statistiniai duomenys 2004 - 2007 metų laikotarpiu ir pateikiami duomenys, kad Švedijoje IV stadija plaučių vėžio diagnozės metu buvo nustatyta 46,8 proc. sergančiųjų, o Danijoje siekė net 55,0 proc. [54].
71.80% 11.70% 0.50% 16.00% 38.30% 7.40% 3.40% 50.90% 47.30% 49.60% 3.10% Plokščiųjų ląstelių
karcinoma Adenokarcinoma Didelių ląstelių karcinoma NepaEkslintas nesmulkių ląstelių vėžys
Nesmulkių ląstelių plaučių vėžio morfologijos
18
6 pav. Pasiskirstymas pagal stadiją grupėse; p<0,05.
2.90% 21.50% 46.10% 29.50% 8.30% 2.80% 32.90% 56.00% 12.10% 12.10% 35.20% 40.60%
I stadija II stadija III stadija IV stadija
Pasiskirstymas pagal stadiją grupėse
19
12. IŠVADOS
1. Dinamikoje reikšmingai sumažėjo vyrų sergamumas plaučių vėžiu ir padidėjo moterų sergamumas plaučių vėžiu. Pacientų funkcinė būklė pagal ECOG diagnozės nustatymo metu dinamikoje reikšmingai nesikeitė. 2016-2017 metais reikšmingai dažniau nustatytas I stadijos plaučių vėžys nei 1998-1999 metų laikotarpyje. Rūkančiųjų ir nerūkančiųjų procentinė dalis dinamikoje reikšmingai nesikeitė.
2. Dinamikoje sumažėjo smulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų ir padidėjo nesmulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų bei sumažėjo plokščių ląstelių plaučių vėžio atvejų ir padidėjo plaučių adenokarcinomos atvejų.
20
12.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ferlay, J. et al. GLOBOCAN 2012v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide. IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (2013).
2. International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012.
3. Lietuvos vėžio registras. Prieiga internete: http://www.nvi.lt/?p=3768&lang=lt
4. Douglas, I.S. and White, S.R. Con—Therapeutic empiricism (the case against chemotherapy in nonsmall cell lung cancer) . Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151: 1288–1291
5. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). SEER Stat Fact Sheets: lung and bronchus. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.
6. Žemaitis M.Taikinių terapija – efektyviausias plaučių vėžio gydymo būdas. Lietuvos gydytojo žurnalas, 2014 (1):11-14.
7. Humphrey LL Deffebach M Pappas M Baumann C Artis K Mitchell JP et al Screening for lung cancer with low-dose computed tomography: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med 2013 159 411-20
8. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc. 2008;83(5):584–594. 9. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology and prevention.
Clin Chest Med.2011; 32(4):10.
10. Lyer S, Roughley A, Rider A, Taylor‐Stokes G. The symptom burden of non‐small cell lung cancer in the USA: a real‐world cross‐sectional study. Support Care Cancer 2014;22:181–187. 11. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et all. Initial evaluation of the patient with lung cancer:
symptoms, signs, laboratory tests and paraneoplastic Syndromes. Chest. 2003; 123:97S–104S.
12. Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Long-term survivors in metastatic non-small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 1986;4:702– 709.
13. Mekšriūnaitė S, Gurevičius R. Mirtingumo nuo plaučių vėžio, išeminės širdies ligos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos alternatyvi prognozė Lietuvoje taikant skirtingus rūkymo paplitimo populiacijos scenarijus. Visuomenės sveikata. 2016;2(73):26-36.
14. Sher, T., Dy, G. K. & Adjei, A. A. Small cell lung cancer. Mayo Clin. Proc. 83, 355–367
(2008)
15. Nur U, Quaresma MD, Stavola B, et al. Inequalities in non‐small cell lung cancer treatment and mortality. J Epidemiol Community Health 2015;69:985–992.
16. Everatt R, Kuzmickienė I, Seniulis A. Cigarette smoking and trends in lung cancer incidence in Lithuania: an analysis by histological type. Medicina (Kaunas) 2011;47(4):222-229.
17. E. Danila, S. Cicėnas, A. Laurinavičius, R. Zablockis, E. Aleknavičius, R. Aškinis ir kiti. Plaučių vėžio diagnostikos ir gydymo gairės (metodinės rekomendacijos). 2013. 30-34.
18. Rubin E, Reisner HM. Essentials of Rubin's pathology. Lippincott Williams & Wilkins. (2009) ISBN:0781773245
19. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. WHO/IASLC classification of lung and pleural tumours. Lyon: IARC Press, 2004
20. Travis WD. Pathology of lung cancer. Clin Chest Med. 2011;32:669-692.
21. Rekhtman N, Ang DC, Sima CS, et al. Immunohistochemical algorithm for differentiation of lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma based on large series of whole-tissue sections with validation in small specimens. Mod Pathol. 2011;24:1348-1359
22. Colby TV, Koss M, Travis WD (1995).Tumors of the Lower Respiratory Tract. 3rded. Armed Forces Institute of Pathology:Washington, DC
21
23. Russell PA et al (2013) Correlation of mutation status and survival with predominant histologic subtype according to the new IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification in stage III (N2) patients. J Thorac Oncol 8(4):461–468)
24. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, et al. (2011) International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6: 244– 285
25. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM. Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132:29S–55S. doi:10.1378/chest.07-1347
26. Westover KD, Janne PA, Gray NS. Progress on Covalent Inhibition of KRASG12C. Cancer Discov 2016;6:233–4. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0092
27. Travis WD, Bambrilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG (2015) WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart, 4th edn. IARC WHO Classification of Tumours 2015: World Health Organization
28. DR Lewis, DP Check, NE Caporaso, WD Travis, SS Devesa US lung cancer trends by histologic type Cancer, 120 (2014), pp. 2883-2892.
29. Proctor RN (2001) Tobacco and the global lung cancer epidemic. Nat Rev Cancer 1(1):82–86. doi: 10.1038/35094091
30. Thun M, Peto R, Boreham J, et al. Stages of the cigarette epidemic on entering its second century. Tob Control 2012;21:96-101.
31. Dambrauskienė, A., Veryga,A., Klumbienė,J., Petkevičienė,J. (2010). Suaugusių Lietuvos gyventojų rūkymo įpročiai 1994–2008 metais, atsižvelgiant į lytį, amžių. Visuomenės sveikata,1 (48), p. 38–43.
32. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P.. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108)
33. Scagliotti, G.V., Longo, M., and Novello, S. Nonsmall cell lung cancer in never smokers. Curr Opin Oncol.2009; 21:99–104
34. Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with metaanalysis. BMJ. 2010; 340: b5569
35. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lung cancer in never smokers – a different disease. Nat Rev Cancer. 2007;7:778–790
36. Devesa SS, Bray F, Vizcaino AP, Parkin DM. International lung cancer trends by histologic type: male:female differences diminishing and adenocarcinoma rates rising. Int J Cancer. 2005;117:294–9
37. Cigarette smoking and changes in the histopathology of lung cancer. Thun MJ, Lally CA, Flannery JT, Calle EE, Flanders WD, Heath CW JrJ Natl Cancer Inst. 1997 Nov 5; 89(21):1580-6.
38. Pfeifer G P, Denissenko M F, Olivier M, Tretyakova N, Hecht S S, Hainaut P. Tobacco smoke
carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated
cancers. Oncogene. 2002;21(48):7435–7451
39. Liu X, Lin XJ, Wang CP, et al: Association between smoking and p53 mutation in lung cancer: a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol). 26:18–24. 2014.
40. Batevik R, Grong K, Segadal L, Stangeland L. The female gender has a positive effect on survival independent of background life expectancy following surgical resection of primary non-small cell lung cancer: A study of absolute and relative survival over 15 years. Lung Cancer. 2005;47:173–81.
41. Smailytė, G., Vincerţevskienė, I. (2014). Ilgalaikės mirtingumu nuo vėžio tendencijos Lietuvoje. Visuomenės sveikata (65).
42. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2014. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2014
22
43. Cerfolio R, Bryant A, Scott E, et al. Women with pathologic stage I, II, and III non-small cell lung cancer have better survival than men. Chest. 2006;130:1796–802
44. Kreuzer M, Gerken M, Heinrich J (2003) Hormonal factors and risk of lung cancer among women. Int J Epi 32:263–271.
45. Slatore CG, Chien JW, Au DH, Satia JA, White E (2010) Lung cancer and hormone replacement therapy: association in the vitamins and lifestyle study. Journal of Clinical Oncology 28(9):1540–1546. doi: 10.1200/jco.2009.25.9739
46. Higashi E, Fukami T, Itoh M, Kyo S, Inoue E, Yokoi T, et al. Human CYP2A6 is induced by estrogen via estrogen receptor. Drug Metab Dispos. 2007;35:1935–41.
47. Centers for Disease Control and Prevention. State-specific trends in lung cancer incidence and smoking—United States, 1999–2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60 (36): 1243– 1247.
48. Morgensztern DM, Ng SH, Gao FM, et al: Trends in stage distribution for patients with non- small cell lung cancer: A National Cancer Database survey. J Thorac Oncol 5:29-33, 2010 49. H. C. Moore, P. Jacoby, A. B. Hogan, C. C. Blyth, and G. N. Mercer, “Modelling the seasonal
epidemics of respiratory syncytial virus in young children,” PLoS One, vol. 9, no. 6, pp. 1–8, 2014.
50. M Reck, J von Pawel, P Zatloukal , etal : Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAiL J Clin Oncol 27: 1227– 1234,2009.
51. Clément-Duchêne, Christelle, et al. "Survival among Never-Smokers with Lung Cancer in the Cancer Care Outcomes Research and Surveillance Study." Annals of the American Thoracic Society 13.1 (2016): 58-66.
52. Morgensztern DM, Ng SH, Gao FM, et al: Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: A National Cancer Database survey. J Thorac Oncol 5:29-33, 2010 53. K Yokoi, N Kamiya, H Matsuguma, et al.Detection of brain metastasis in potentially operable
non-small cell lung cancer: a comparison of CT and MRI
54. Walters S, Maringe C, Coleman MP, Peake MD, Butler J, Young N, Bergstrom S, Hanna L, Jakobsen E, Kolbeck K, Sundstrom S, Engholm G, Gavin A, Gjerstorff ML, Hatcher J, Johannesen TB, Linklater KM, McGahan CE, Steward J, Tracey E, Turner D, Richards MA, Rachet B. ICBP Module 1 Working Group. Lung cancer survival and stage at diagnosis in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK: a population-based study, 2004-2007. Thorax 2013;68:551–564.
