Adas Antanaitis

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS VETERINARIJOS AKADEMIJA

Veterinarijos fakultetas

Adas Antanaitis

Šunų klinikinių rodiklių skirtumai naudojant medetomidiną su ketaminu ir (ar)

butorfanoliu Kauno X smulkiųjų gyvūnų klinikoje

Differences in clinical parameters of dogs with medetomidine with ketamine and / or

butorphanol in Kaunas X Small Animal Clinic

Veterinarinės medicinos vientisųjų studijų MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovas: doc. dr. Gintaras Daunoras

2 DARBAS ATLIKTAS dr. L. Kriaučeliūno smulkiųjų gyvūnų klinikoje.

PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ

Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Šunų klinikinių rodiklių skirtumai naudojant medetomidiną su ketaminu ir (ar) butorfanoliu Kauno X smulkiųjų gyvūnų klinikoje”:

1. yra atliktas mano paties;

2. nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje;

3. nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą.

2019-01-02 Adas Antanaitis

(data) (parašas) (autoriaus vardas, pavardė)

PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE

Patvirtinu lietuvių kalbos taisyklingumą atliktame darbe.

2019-01-02 Adas Antanaitis

(data) (parašas) (autoriaus vardas, pavardė)

MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO

2019-01-02 Gintaras Daunoras

(data) (parašas) (darbo vadovo vardas, pavardė)

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KLINIKOJE

Birutė Karvelienė

(aprobacijos data) (parašas) (klinikos vadovo vardas, pavardė)

Magistro baigiamojo darbo recenzentai 1)

2)

(vardas, pavardė) (parašas)

Magistro baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:

3

TURINYS

1.4 Bendrajai nejautrai naudojami vaistai... 12

1.4.1 Ketamino hidrochloridas ... 12 1.4.2 Butorfanolio tartratas ... 14 1.4.3 Medetomidino hidrochloridas ... 14 1.4.4 Propofolis ... 15 1.4.5 Atipamezolo hidrochloridas ... 16 1.4.6 Ksilazino hidrochloridas ... 16 2 TYRIMO MEDOTIKA ... 18

2.1 Tyrime naudoti preparatai ... 21

3 TYRIMO REZULTATAI ... 22

3.1 Šunų klinikiniai rodikliai bendrosios nejautros metu ... 22

3.2 Naudotų skirtingų derinių su medetomidinu įtaka šunų klinikiniams parametrams ... 23

4 REZULTATŲ APTARIMAS ... 30

5 IŠVADOS ... 32

4

SANTRAUKA

Šunų klinikinių rodiklių skirtumai naudojant medetomidiną su ketaminu ir (ar) butorfanoliu Kauno X smulkiųjų gyvūnų klinikoje

Adas Antanaitis Magistro baigiamasis darbas

Darbo tikslas: įvertinti šunų fiziologinių rodiklių skirtumus BA metu naudojant skirtingus medikamentus.

Tyrimo metodika: Tyrimas atliktas su 16 sveikų šunų. Bendrai nejautrai sukelti ir palaikyti buvo naudojamas medetomidino hidrochloridas ir ketaminas ir (ar) butorfanolis siekiant įvertinti klinikinių rodiklių skirtumus. Anestezijos eigoje gyvūnai buvo stebimi ir užrašomi klinikiniai rodikliai: širdies susitraukimų dažnis, kvėpavimo dažnis, rektinė temperatūra. Visi parametrai registruoti kas 5 min., iš viso 60 minučių.

Rezultatai: Bendrosios nejautros metu naudotas medetomidinas ir ketamino hidrochloridas pasižymi didesniu širdies veiklą skatinančiu efektu negu medetomidinas derinyje su butorfanoliu. Tai pat, visos procedūros metu dažniau pasireiškė giliojo skausmo refleksai ir temperatūros kritimas laiko atžvilgiu naudojant derinyje su butorfanoliu negu su ketaminu.

5

SUMMARY

Differences in clinical parameters of dogs with medetomidine with ketamine and / or butorphanol in Kaunas X Small Animal Clinic

Adas Antanaitis Master's thesis

Objective: to evaluate differences in the physiological parameters of dogs during general anesthesia and using different anesthetic preparations.

Study method: The study is performed with 16 healthy dogs. Medetomidine hydrochloride and a combination of ketamine and butorphanol were used to induce and maintain general anesthesia, in order to assess the differences between the physiological parameters. During anesthesia, the animals were monitored and certain physiological parameters recorded: heart rate, respiratory rate, rectal temperature. All parameters are checked at 5 min interval, 60 min in total.

Results: Medetomidine used during general anesthesia with ketamine hydrochloride has a greater cardiac stimulating effect than medetomidine and butorphanol. Also, deep-seated reflexes and a decrease in temperature over time with medetomidine combined with butorphanol have been reported more frequently throughout the procedure.

6

SANTRUMPOS

BA – bendroji anestezija;

GASR, GASRA – gama-aminosviesto rūgštis;

NMDA – N-metil-D-aspartatas; K+ _{– kalio jonas;} Cl- _{– chloro jonas;} i.v. – į veną; i.m. – į raumenį; OHE – ovariohisterektomija; OE – orchiektomija;

7

ĮVADAS

Šiuolaikinėje medicinoje anestetikų ir analgetikų yra gausus pasirinkimas, todėl tinkamas anestezijos schemų taikymas gali būti iššūkis kiekvienam gydytojui. Dažnai preparatai pasirenkami atsižvelgus į gyvūno amžių, veislę, svorį, ligos istoriją, atliekamos procedūros ar operacijos laiką, operacijos skausmingumą. Kiekvienas anestetikas bei analgetikas centrinę nervų sistemą veikia skirtingai, dėl to fiziologiniai gyvūnų rodikliai gali skirtis. Gydytojas turi užtikrinti, kad pacientas nenukentėtų nuo pasirinktų preparatų. Visame pasaulyje yra atliekami išsamūs tyrimai siekiant išanalizuoti farmakodinaminius ir farmakokinetinius veiksnius, registruojami nepalankūs šalutiniai efektai bei gaišimo atvejai. Po išsamių tyrimu kai kuriose šalyse yra uždraudžiami naudoti tam tikri anestetikai bei analgetikai dėl jų šalutinio poveikio sveikatai ir priklausomybės išsivystymo [3]. Lietuvoje veterinarinėje medicinoje naudojamų anestetikų pasirinkimas yra platus, bet dėl daugumos gyventojų ekonominės padėties pasirenkamos pigesnės gydymo priemonės [1]. Vienas tokių vaistų yra medetomidino hidrochloridas, kuris pasižymi puikiu sedaciniu poveikiu ir veterinarijos praktikoje naudojamos labai mažos dozės bendrajai nejautrai sukelti. Mažesnės vaisto dozės mažiau apkrauna gyvūno organus, nes preparatas metabolizuojamas mažesnėmis proporcijomis kepenyse ir šalinamas pro inkstus. Be to, pasireiškus nepalankiems šalutiniams vaisto požymiams gali būti naudojamas atipamezolas, kuris yra receptorių antagonistas ir pasižymi α2-agonistų, tokių kaip medetomidinas, slopinamuoju poveikiu. Sunkiausias uždavinys veterinarijos gydytojui yra paskirti tinkamą vaisto dozę gyvūnui, nes reikia atsižvelgti ne tik į gyvūno svorį, bet ir į jo temperamentą. Nepatyręs veterinarijos gydytojas gali perdozuoti arba paskirti per mažą medetomidino hidrochlorido kiekį, daugiausia mažų veislės šunims, dėl jo ypač mažų dozių, tokiu atveju rekomenduojama konsultacija su labiau patyrusiu veterinarijos gydytoju. Medetomidinas neužtikrina analgezinio poveikio visą operacijos laiką, todėl derinyje naudojami papildomi analgetikai. Vieni iš jų yra ketamino hidrochloridas ir butorfanolio tartratas, kurie užtikrina papildomą analgeziją operacijos metu. Ketaminas pasižymi geresniu sedaciniu ir analgeziniu poveikiu negu butorfanolis, bet gali sukelti daugiau šalutinių nepalankių efektų. Butorfanolis pasižymi tik lengvo ir vidutinio skausmo malšinimu, todėl nerekomenduojama naudoti, jeigu numatoma atlikti labai skausmingą operaciją [5].

8 Darbo uždaviniai:

1. išnagrinėti šunų bendrajai nejautrai naudojamų vaistinių preparatų charakteristikas (farmakodinamikos ir farmakokinetikos duomenis);

2. operacijų metu stebėti ir surinkti šunų fiziologinius rodiklius, taikant skirtingas bendrosios nejautros schemas;

3. išanalizuoti ir palyginti gautus tyrimo rezultatus priklausomai nuo šunų amžiaus, lyties ir svorio; 4. remiantis tyrimo rezultatais nustatyti veiksmingiausią rekomenduotiną bendrosios nejautros

9

1 LITERATŪROS APŽVALGA

1.1

Bendroji anestezija

Oliveris Vendelis Holmsas (ang. Oliver Wendell Holmes) 1846-aisiais metais apibūdino eterio naudojimą sukeliant nejautrą vienu žodžiu ,,anestezija“, kuris kilęs iš graikų kalbos ir reiškia bejausmis (ang. without feeling) [1]. Kokainas, kokų lapų ekstraktas, buvo pirmas veiksmingas vietinis anestetikas. Po to, kai Albertas Niemanas (ang. Albert Niemann) rafinavo aktyvų alkaloidą ir pavadino jį kokainu, iki tol jį tyrinėjo tik keli tyrėjai [4]. Bendroji anestezija yra labiausiai paplitęs anestezijos metodas, kuris užtikrina sąmoningumo, taip pat jausmų praradimą ir apsaugo nuo pažeidimų, susijusių su procedūromis, kurios turi būti atliekamos anestezijos laikotarpiu. Tai taip pat užtikrina raumenų atsipalaidavimą, slopina refleksinį aktyvumą, kad gyvūnai išliktų nejudančiais [5]. Anesteziologai taip pat anestetikus skiria įvairiais kitais atvejais, įskaitant sedaciją mažiau invazinėms procedūroms, skausmo sindromų valdymą ir pirmosios pagalbos atvejais [10].

Taikoma veterinarinės anestezijos praktika remiasi bendruoju supratimu apie:  terminus, vartojamus anestezijos vaistams, metodams ir poveikiui apibūdinti,  vaistų farmakologiją, farmakokinetiką, farmakodinamiką ir antagonistus,

 dabartinius anestezijos vaistus ir tinkamus gydymo būdus susijusius su naudojamais anestetikais,

 nepalankias ekstremalias situacijas ir jų valdymą [2].

10 mediatoriai grįžta į pradinį nervų terminalą ir gali būti išskirti iš naujo. Mediatorius veikia dviem pagrindiniais receptorių tipais: jonotropiniais ir metabotropiniais [1]. Dauguma į veną naudojamų bendrų anestetikų veikia daugiausia per GASRA receptorius ir galbūt per tam tikrą sąveiką su kitų

ligandų jonų kanalais, tokiais kaip NMDA receptoriais ir dviejų porų K+ _{kanalais. Nuslopinti}

GASRA receptoriai slopina Cl- kanalus, kurie pasidaro jautrūs įvairiems anestetikams, įskaitant

halogenintus inhaliacinius preparatus, daugelį intraveninių preparatų ir neurosteroidų [6]. Bendrieji anestetikai sukelia du svarbius fiziologinius pakitimus ląstelių lygmenyje:

 inhaliaciniai anestetikai gali hiperpoliarizuoti neuronus. Be to, neuroninė hiperpoliarizacija gali veikti širdies stimuliatoriaus aktyvumą ir struktūros generavimo grandines;

 Tiek inhaliaciniai, tiek intraveniniai anestetikai turi didelį poveikį sinapsiniam pernešimui ir žymiai mažesnį poveikį veikimo potencialo generavimui ar sklidimui [6].

1.2 Anestezijos rizika

11

1.3 Anestezijos gylis

Anestezija visada buvo susijusi su tinkamu preparato kiekio paskyrimu [12]. Bendra anestezija atsiranda dėl daugybės receptorių pokyčių, daugiau negu vienas preparatas kone visada naudojamas bendrajai anestezijai sukelti [10]. Reikalingas sedacijos lygis priklauso nuo kiekvienos terapinės, diagnostinės ar chirurginės procedūros, ir turi būti individualiai sureguliuotas siekiant užtikrinti paciento komfortą ir saugumą [13]. Per mažos anestezijos dozės sukelia nepatogumus ir sąmoningumą, o per didelė anestezijos preparatų dozė sukelia mirtį. Arturas Ernestas Guedelis (ang.

Arthur Earnest Guedel) 1937-aisiais m. suskirstė anestezijos gylį į etapus. Šie etapai buvo stebimi

dietilo eterio anestezijos metu be raumenų blokados [12]. Kraujo spaudimas laikomas vienu iš jautriausių anestetiko gylio rodiklių esant normalioms aplinkybėms. Anestezuotiems šunims ir katėms sistolinis kraujo spaudimas, kuris yra >140 mmHg, laikomas lengvesnės anestezijos formos indikatoriumi. Palyginimui, sistolinis kraujo spaudimas, kuris yra <80–90 mmHg, rodo, kad gyvūnas yra gilioje anestezijos stadijoje. Širdies ir kvėpavimo dažniai taip pat indikatorius anestezijos gyliui [24].

1 lentelė. Bendrosios anestezijos stadijos pagal Arturą Ernestą Guedelį [12]

Stadija Gyvūno būsena

I Inhaliacinė indukcija iki pradinės sąmonės netekimo.

II

Sąmonės netekimas, kai prarandamas kontroliuojamas kvėpavimas. Atsiranda automatinis kvėpavimas, galimas kosulys. Vagalinis refleksas išnyksta, tačiau pacientas vis tiek gali kosėti, vemti ir susidaryti laringospasmas.

III

Trečioji stadija prasideda nevalingu kvėpavimu. Šis etapas turi keturias stadijas. 1. Prasideda nevalingu kvėpavimu, junginės, voko ir rijimo reflekso praradimu; 2. Tarpšonkaulinių raumenų paralyžiaus pradžia, gerklės ir ragenos reflekso

praradimas, nuolatinis gilus kvėpavimas ir reakcijos į odos stimuliaciją praradimas;

3. Pilnas tarpšonkaulinių raumenų paralyžius su diafragminiu kvėpavimu. Vyzdys yra išsiplėtęs ir nereaguoja į šviesą. Operaciją šioje stadijoje galima atlikti pacientui visiškai nejudant.

12

1.4 Bendrajai nejautrai naudojami vaistai

1.4.1 Ketamino hidrochloridas

13 2 lentelė. Ketamino hidrochlorido ir kitų vaistų derinių dozės šunims [17, 35].

Preparatų

kombinacijos Dozė (mg/kg)

Suleidimo vieta

Veikimo

laikas min. Sukeliamas efektas

Ketaminas 10 i.v. 7–23 Trumpas veikimas, neadekvatu naudoti operacijoms. Acepromazinas Ketaminas 0,2 10 i.v. 31–47 Tinkamas klinikinei anestezijai, mažesnis raumenų tonusas. Acepromazinas Ketaminas 0,22 11 - 18 i.m. 31–47 Sustingimas, spazminiai judesiai, ilgalaikis atsigavimas. Ksilazinas Ketaminas 0,55 – 1,1 i.m.

22 i.v. i.m./ i.v. 28–36

Tinkamas chirurginei anestezijai, raumenų atsipalaidavimas, gera analgezija abdominalinei chirurgijai. Atropinas Ksilazinas Ketaminas 0,04 1,1 22 i.v. 17–35

Padidėjusi rizika šunims, sergantiems širdies ir plaučių ligomis.

Diazepamas Ketaminas

0,28

5,5 i.v. 10–16

Tinkama indukcija kurtų veislės šunims. Midozolamas Ketaminas 0,5 10 i.v. Padidėjęs širdies

susitraukimų dažnis, lengvas kvėpavimo slopinimas, geras raumenų atpalaidavimas. Atropinas Ksilazinas Ketaminas 0,04 1,1 22 i.v. 17–35

14 1.4.2 Butorfanolio tartratas

Butorfanolis yra morfino sintetinis produktas, kurio veikimas panašus į pentazocino ir nalbufino: medžiaga yra miu ir kapa-receptorių agonistas [18]. Butorfanolis yra silpnas analgetikas, palyginti su vaistais, kurie yra gryni miu-receptorių agonistai. Šunims, naudojant 0,4 mg/kg dozę, butorfanolis sukelia analgeziją, kurios trukmė yra 1 valanda ar mažiau [19]. Manoma, kad pasireiškiantis efektas yra 5–7 kartus didesnis negu morfino [18]. Skirtingai nuo morfino, butorfanolis nesukelia histamino išsiskyrimo šunims [24]. Butorfanolis visiškai absorbuojamas žarnyne, kai jis suduodamas oraliai, bet dėl didelio kepenų aktyvumo tik apie 1_/

6 suduotos dozės

pasiekia sisteminę kraujotaką. Butorfanolis yra tolygiai pasiskirstęs, didžiausias kiekis (pagrindinio junginio ir metabolitų) randamas kepenyse, inkstuose ir žarnyne. Koncentracijos plaučiuose, endokrininiuose audiniuose, blužnyje, širdyje, riebaliniame audinyje ir kraujo ląstelėse taip pat yra didesnės nei plazmoje. Maždaug 80 proc. vaisto jungiasi su plazmos baltymais. Butorfanolis pereina placentos barjerą, o naujagimių koncentracija plazmoje yra maždaug lygi patelės lygiui. Vaistas taip pat patenka į pieną [26].

Butorfanolio veiksmingumas apsiriboja lengvu ir vidutinio sunkumo skausmo slopinimu, tačiau jis yra vienas iš dažniausiai naudojamų analgetikų ir anestetikų priedų veterinarijoje. Butorfanolis sukelia plaučių arterinio slėgio padidėjimą ir širdies darbą, sisteminis arterinis slėgis šiek tiek sumažėja. Pagrindinis butorfanolio šalutinis poveikis yra mieguistumas, silpnumas, prakaitavimas ir pykinimas [18]. Preparatas dažnai skiriamas kartu su anestezijos preparatais arba kartu su kitais analgeziniais vaistais [19]. Butorfanolio nerekomenduojama naudoti hipovolemijos, dehidracijos, hipotenzijos atvejais, tai pat esant daugumai širdies ir kepenų ligų, rūgščių ir bazių ryškiam disbalansui [25].

1.4.3 Medetomidino hidrochloridas

15 kurio molekulinė masė yra 200,28 g/mol [29]. Vienas iš α2-agonistų veikimo mechanizmų yra adenilato ciklazės slopinimas. Sumažėjęs viduląstelinio antrinio nešiklio cAMP prieinamumas susilpnina nuo cAMP priklausomų baltymų kinazės stimuliavimą ir baltymų fosforilinimą. (žr. 1 pav.) Papildomai α2-adrenoreceptorių aktyvuoti G-baltymai, turintys kalio kanalus, sukelia membranos hiperpoliarizaciją, dėl to sumažėja sužadintų ląstelių sujaudinimo greitis į CNS [28]. Dažni α2-agonistų šalutiniai poveikiai yra bradikardija, antrojo laipsnio atrioventrikulinė blokada, dvifazė hipertenzija, po to hipotenzija, padidėjęs šlapimo kiekis, vidutinio sunkumo hiperglikemija, prakaitavimas ir sumažėjęs virškinimo trakto judrumas [27].

1 pav. Noradrenalino išsiskyrimo slopinimas naudojant α-2 agonistus [28].

1.4.4 Propofolis

16 [23]. Taip pat puikiai tirpsta lipiduose, net 98 % susijungia su baltymais, ypač kraujo albuminais, greitai metabolizuojamas kepenyse [31]. Propofolio dozės nesukelia susijaudinimo, jei gyvūnui nebuvo sukelta premedikacija, todėl jis gali būti naudojamas kaip raminamasis labai mažomis dozėmis (0,5–1 mg/kg i.v.). Mažai tikėtina, kad apnėja arba hipoventiliacija pasireikš tuomet, kai gyvūnas seduotas tokia maža doze [24]. Propofolis mažina GASR disociacijos greitį savo receptoriuose, o tai didina chlorido kanalų pralaidumą. Didėjantis chlorido pralaidumas sukelia posinapsinių ląstelių membranų hiperpoliarizacija ir posinapsinių neuronų, sukeliančių hipnozę ir amneziją, slopinimą [18]. Propofolis yra labai prastas skausmą malšinantis vaistas ir, jei jis naudojamas operacijai, reikalinga papildoma analgezija [1].

1.4.5 Atipamezolo hidrochloridas

Atipamezolas yra labai specifinis α2-receptorių antagonistas, kuris yra skirtas medetomidino, ksilazino, detomidino bei romifidino poveikiui slopinti. Jis dažniausiai naudojamas šunims, katėms ir egzotiniams gyvūnams. Kartu su dideliu specifiškumu α2-receptoriams, atipamezolas nesijungia su α1-adrenerginiais, histaminerginiais, muskarininiais ar dopaminerginiais receptoriais, o tai mažina šalutinį poveikį skiriant šį preparatą [18]. Atipamezolas taip pat greitai pagerina bradikardiją ir kvėpavimo slopinimą, juos aktyvindamas. Jis turėtų būti švirkščiamas į raumenis, nepriklausomai nuo to, kaip buvo naudojamas a2-agonistas [32]. Yra užregistruotų staigios mirties atvejų nuo širdies ir kraujagyslių kolapso, kurie pasireiškė pacientams, kuriems buvo skiriamas α2-receptorių antagonistas i.v. [18].

1.4.6 Ksilazino hidrochloridas

18

2 TYRIMO MEDOTIKA

Šunų klinikinių rodiklių skirtumai naudojant medetomidiną su ketaminu ir (ar) butorfanoliu tyrimų medžiaga buvo rinkta 2018 m. rugsėjo–gruodžio mėnesiais Kauno X smulkiųjų gyvūnų klinikoje. Per visą tyrimų laikotarpį surinkta ir išanalizuota 16 šunų klinikiniai rodikliai. Visos atlikos chirurginės procedūros buvo ovariohisterektomijos ir orchiektomijos. Pagal pritaikytą bendrosios nejautros schemą, šunys buvo suskirstyti į dvi grupes: I grupės šunims naudotas medetomidino hidrochloridas su ketamino hidrochloridu, o II grupės – medetomidino hidrochloridas su butorfanolio tartratu (žr. 3 lent.). Tai pat sudarant grupes buvo atsižvelgta į lytį (patinas ar patelė), amžių (I grupė – iki 2 metų ir nuo 2–4 m., II grupė – iki 2 m ir nuo 2–6 m.) (žr. 4 lent.).

3 lentelė. Grupių sudarymas pagal naudotas skirtingas anestezijos schemas.

Grupė Bendrosios nejautros protokolas

1 grupė medetomidino hidrochloridas su ketamino hidrochloridu II grupė medetomidino hidrochloridas su butorfanolio tartratu

4 lentelė. Pogrupių sudarymas pagal amžių, svorį, lytį. I grupė

Amžius Iki 2 metų Nuo 2–4 metų

Svoris Nuo 5 iki 10 kg Nuo 10 iki 20 kg

Lytis Patinas Patelė

II grupė

Amžius Iki 2 metų nuo 2 – 6 metų

Svoris Nuo 5 iki 10 kg Nuo 10 iki 20 kg

19 Visų operacijų metu buvo stebimi pacientų klinikiniai rodikliai, kurie registruojami anketoje. Operacijos stebėjimo laikas buvo 60 minučių. Jeigu operacija truko mažiau negu 60 minučių ir gyvūnas išliko anestezijos būsenoje, klinikiniai rodikliai toliau registruojami anketoje. Klinikiniai rodikliai fiksuojami kas 5 minutės. Narkozei sukelti naudoti skirtingi anestezijos preparatai, o remiantis gautais rezultatais lyginti šunų klinikinių rodiklių skirtumai. Auskultacijai naudotas „Gima“ stetoskopas, modelis Lira Blu, temperatūrai matuoti naudotas „Microlife“ skaitmeninis termometras, modelis MT 1931 GT, kvėpavimo dažnis buvo skaičiuojamas pagal krūtinės ląstos judesius. Kvėpavimo ir širdies darbas skaičiuotas 15 sekundžių, o gautas skaičius padaugintas iš 4, tokiu būdu gaunant dažnį per minutę. Akies voko refleksas buvo tikrinamas palietus pirštu akies voko plyšį, gilusis skausmas buvo tikrinamas stipriau suspaudus gyvūno kojos tarpupirščius ir apatinio žandikaulio refleksas buvo tikrinamas viena ranka suėmus gyvūno apatinį žandikaulį ir patraukus jį žemyn.

Kiekvienas šuo prieš operaciją buvo kliniškai ištirtas (5 lent.). Buvo apžiūrimos gleivinės, įvertinamas kapiliarų prisipildymo laikas, auskultuojama širdis dėl pašalinių garsų, įvertinamas ritmingumas ir širdies susitraukimų skaičius per minutę, pamatuojama rektinė temperatūra, paimami kraujo mėginiai kraujo morfologiniam tyrimui, biocheminis kraujo tyrimas daromas tik įtarus organų disfunkcijas, gyvūnas pasvertas, naudojant svarstykles, apklausiami gyvūno šeimininkai dėl gal būt pasitaikiusių augintinio alerginių reakcijų. Tuo pat metu, klinikoje esantis asistentas rinko informaciją apie gyvūną ir jo šeimininką: šeimininko vardas ir pavardė, gyvenamoji vieta, gyvūno rūšis, veislė, amžius, vardas, anamnezė, data ir šeimininko parašas. Jeigu gyvūnas patiria didelį stresą klinikinės apžiūros metu, jis paliekamas 10–15 minučių nusiraminimui, jei yra galimybė, silpnai apšviestoje patalpoje prieš planuojamą operaciją. Prieš atvykstant operacijai, gyvūno šeimininkas informuojamas, kad suaugęs gyvūnas turi būti alkinamas ne mažiau 12 valandų.

20 5 lentelė. Šunų fiziologiniai parametrai [21, 22].

Širdies dažnis 80–140 kartai per minutę.

Kvėpavimo dažnis 10 – 30 įkvėpimų skaičius per minutę. Rektinė temperatūra 38,5 °C

Kapiliarų prisipildymo greitis ~ 1 sekundė Gleivinių spalva Šviesiai rausva.

Sušvirkštus anestezinius preparatus, pradedamas klinikinių parametrų matavimas ir registravimas į anketą. Duomenys fiksuoti kas 5 min, iš viso 60 minučių. Jeigu chirurginė operacija truko mažiau negu 60 minučių, bet šuo buvo narkozės būsenoje, klinikiniai parametrai toliau registruoti iki atsibudimo. Anestezijos metu buvo stebimi žemiau pateikti parametrai:

1. įkvėpimų skaičius per minutę: kas 5 minutes vizualiai stebimi šuns krūtinės ląstos judesiai ir skaičiuojami įkvėpimų kartai 15 sekundžių. Gautas skaičius dauginamas iš 4 ir tokiu būdu suskaičiuojamas įkvėpimų skaičius per minutę;

2. Širdies susitraukimų kartai per minutę: auskultuojant kūtinės sritį skaičiuojamas širdies susitraukimų dažnis per 15 sekundžių ir gautą skaičių dauginant iš 4.

3. Gleivinių spalva: vizualiai stebimi lūpų gleivinės spalvos pokyčiai. Gleivinių spalva svyruoja nuo rausvos iki šviesiai rausvos, anemijos atveju gali būt pabalusi.

4. Kapiliarų prisipildymo greitis: matuojamas pirštu užspaudus nepigmentuotos gleivinės vietą apie 5 sekundes. Tada atleidus skaičiuojamas laikas per kiek laiko gleivinė atgauna pradinę spalvą;

5. Rektinė kūno temperatūra: matuojama įjungus skaitmeninį termometrą, lanksčiu galu, įkišus į analinę angą. Po garsinio signalo termometras užfiksuoja tos kūno vietos temperatūrą.

6. Akies voko refleksas: stebima šuns reakcija palietus pirštu akies voko plyšį. Jeigu akies voko refleksas yra, gyvūnas sumirksi, kitu atveju gyvūnas nemirksi.

7. Apatinio žandikaulio refleksas: Viena ranka suėmus apatinį žandikaulį ir patraukus jį žemyn, nejaučiamas pasipriešinimas, toks refleksas laikomas neigiamu. Kai jaučiamas pasipriešinimas, refleksas laikomas teigiamu.

21 Statistinė analizė: Duomenų grupavimas ir statistinė analizė atlikta naudojant Microsoft Excel 2016 kompiuterinę programą. Surinktos informacijos grupavimo principai pasirinkti pagal stebėtų fiziologinių rodiklių tipą, tiriamųjų grupes. Apskaičiuoti gautų duomenų aritmetiniai vidurkiai (X), vidutiniai nuokrypiai (Sx) bei vidurkių skirtumų patikimumo koeficientai (p). Aritmetinių vidurkių skirtumas buvo laikomas patikimu, kai p<0,05.

2.1 Tyrime naudoti preparatai

1) Medetomidino hidrocloridas: SEDIN 1 mg/ml injekcinis tirpalas šunims ir katėms. Premedikacijai skirta 0,01–0,04 ml vienam kg kūno svorio. Sedacijai skirta 0,015–0,08 ml vienam kg kūno svorio i.v. arba 0,02–0,1 i.m. Stipriausias poveikis pasireiškia po 15–20 min. ir trunka, priklausomai nuo dozės, 30–180 min.

2) Ketamino hidrocloridas: KETAMIDOR 10 %, injekcinis tirpalas. Bendrajai mišriajai anestezijai sukelti į raumenis arba į veną buvo sušvirkšta 0,04–0,06 ml/kg kūno svorio medetomidino, po 10–20 min. – į raumenis 0,2–0,4 ml/kg ketamino.

22

3 TYRIMO REZULTATAI

3.1 Šunų klinikiniai rodikliai bendrosios nejautros metu

Viso tyrimo metu išanalizuota 16 šunų, iš kurių 14 buvo mišrūnai, 1 – šarpėjus ir 1 – bulterjeras. Gyvūnų amžius svyravo nuo 9 mėnesių iki 6 metų, svoris nuo 4,6 kg iki 18,7 kg. Iš 16 šunų, 8 buvo patinai ir 8 patelės. Pirmąją grupę sudarė 8 šunys, tai 4 patinai ir 4 patelės, kurių amžius nuo 10 mėn. iki 4 metų, o svoris 4,6 kg – 18,7 kg. Antrąją grupę sudarė 8 šunys, tai 4 patinai ir 4 patelės, kurių amžius nuo 9 mėn. iki 6 metų, o svoris 5,4–19,3 kg (žr. 6 lent.).

6 lentelė. Šunų klinikiniai rodikliai prieš operaciją.

Gyvūno parametrai 1 grupė 2 grupė

Lytis 4 patinai / 4 patelė 4 patinai / 4 patelės

Amžius 10 mėn. – 4 m. 9 mėn. – 6m.

Svoris 4,6 – 18,7 kg 5,4 – 19,3 kg

Rektinė temperatūra 37,2 – 38,1 0_{C 36,9 – 38,0} 0_C

Kvėpavimo dažnis 9- 19 k/min 10 – 18 k/min

23

3.2

Naudotų skirtingų derinių su medetomidinu įtaka šunų klinikiniams

parametrams

Ištirtų šunų temperatūros svyravimas, pateikiant vidutines reikšmes per pirmas 60 minučių, naudojant skirtingas kombinacijas su medetomidino hidrochloridu pateiktas 2 pav. 1 grupėje naudotas medetomidinas su ketaminu, o 2 grupėje medetomidinas su butorfanoliu.

2 pav. Kūno temperatūros kitimas operacijos metu per pirmas 60min.

Analizuojant diagramą matomas temperatūros mažėjimas. Tai liudija naudotų anestezijos preparatų slopinamąjį poveikį termoreguliacijos centrui. Pirmoje grupėje mažiausia nustatyta temperatūra buvo 55-tąją minutę – 37,2°C, o didžiausia – 38,5°C. Antroje grupėje mažiausia buvo 60-tąja minutę 36,9°C ir didžiausia 38,3°C. Pastebėta, kad abejose grupėse 30 – tąją minutę kūno temperatūra buvo 37,5°C. Pirmoje grupėje per visą operacijos laika temperatūra sumažėjo 1,1°C ir sudarė 3,9 proc. , o antroje grupėje 1,6°C ir sudarė 4,2 proc.

Apibendrinus duomenis, reikšmingo skirtumo tarp vidutinių 1-osios ir 2-osios grupės pacientų temperatūrų rezultatų nustatyta nebuvo (p>0,05).

24 3 pav. Kūno temperatūros pokyčiai lyginant pagal lytį ir amžių. Vertikalios linijos žymi kūno

temperatūros vidurkių paklaidas.

Iš 3 pav. pavaizduotos rektinė kūno temperatūros vidutinių reikšmių, atsižvelgiant į šuns lytį bei amžių, grafiko matyti, kad aukščiausią rektinę temperatūrą (38,3°C) 10 minutę turėjo 2-osios grupės patelės (iki 2 metų), mažiausią temperatūrą 10 minutę (37,9°C) – 1 grupės patelės (nuo 2 iki 4 metų). Žemiausią visos operacijos kūno temperatūrą (36.9°C) 60 minutę turėjo 2 grupės patinai (nuo 2 iki 6 metų), o aukščiausią 1 grupės patinai (iki 2 metų). Kaip matoma iš diagramos, 1 grupės, kurioje buvo naudotas medetomidinas su ketaminu, patelės ir patinai turėjo aukščiausią rektinę temperatūrą. Įtakos tokiems rezultatams turėjo šuns temperamentas, operacijos metu naudotos šildymo pūslės, skirtingos šunų veislės, gyvūno kailis (trumpo kailio šuo greičiau atiduoda šilumą į aplinką operacijos metu). Tarp temperatūros, amžiaus ir lyties statistiškai reikšmingas pokytis nenustatytas (p>0,05). 38.3 38 37.9 37.7 37.4 37.4 37.3 38.2 37.9 _37.7 37.6 37.5 _37.4 37.2 38.5 38.3 37.9 37.5 _37.4 37.3 _37.2 38.2 38 37.8 37.6 37.2 _37.1 36.9 35.5 36 36.5 37 37.5 38 38.5 39 0 10 20 30 40 50 60 Te m p era tū ra ° C. Laikas min.

25 4 pav. I-osios ir II-osios grupės šunų įkvėpimų skaičiaus kitimas operacijos metu

Aukščiau pateiktoje 4 pav. linijinėje diagramoje matomas įkvėpimų skaičiaus svyravimas tarp skirtingų grupių šunų. Abejose grupėse nustatytas įkvėpimų skaičiaus vidurkis. Pirmoje grupėje 0 minutę įkvėpimų dažnis buvo 19 x/min. ir buvo didžiausias per 60 minučių, mažiausias dažnis 9 įkvėpimai per minutę 30-tą minutę. Nuo 30 minutės kvėpavimo dažnis pradėjo lėtai kilti ir 60-tą minutę jis buvo 12. Antroje grupėje kvėpavimo dažnis pradžioje buvo 18 x/min ir buvo didžiausias per 60 minučių stebėjimo laiką, mažiausias šis rodiklis – 10 įkvėpimų per minutę buvo 30-tą minutę. Abejose grupėse stipriausias vaistų sedacinis poveikis pasireiškė 30-tąją minutę. Pirmos grupės procentinis sumažėjimo pokytis nuo 0 iki 30 minutės yra 43,7 proc., o antros grupės – 44,5 proc.

5 pav. Širdies susitraukimų dažnis per minutę.

26 5 pav. linijinėje diagramoje pavaizduota, kaip kito širdies susitraukimų dažnis vidutiniškai bendrosios nejautros metu naudojant skirtingas kombinacijas su medetomidinu. Pirmoje grupėje mažiausias širdies susitraukimų dažnio vidurkis operacijos metu 73 x/min nustatytas 10-tą minutę, didžiausias – 98 kartai per minutę 30-tąja operacijos minutę. Antroje grupėje mažiausias susitraukimų dažnis 79 kartai per minutę 10 minutę ir didžiausias 92 kartai per minutę 20 minutę. Per pirmąsias 10 minučių pirmoje grupėje susitraukimų dažnis sumažėjo 18 proc., o antroje grupėje 4,9 proc. Susitraukimų dažnio padidėjimui įtakos galėjo turėti gyvūno organizmo reakcija į dirgiklius, žymesnis padidėjimas pastebėtas patelėms negu patinams, manytume, dėl sudėtingesnės OHE chirurginės procedūros. Lyginant pirmą ir antrą grupes, nuo 0 iki 10 minutės, pirmoje grupėje susitraukimų dažnis per minutę buvo 6 kartais žemesnis 10-tąją operacijos minutę negu antros grupės.

6 pav. Širdies susitraukimų dažnio skirtumai tarp skirtingo svorio grupių. Vertikalios linijos žymi

vidurkių paklaidas.

Lyginant širdies susitraukimų dažnį su gyvūno svoriu (žr. 6 pav.) pastebėta, kad mažesnio svorio šunų širdies dažnis yra dažnesnis abejose grupėse ir 20 minutę jis pvz., buvo 91 x/min (1 grupė nuo 5 iki 10 kg) ir 84 x/min (2 grupė nuo 5 iki 10 kg). Mažiausias širdies susitraukimų skaičius buvo pirmoje grupėje (nuo 10 iki 20 kg ) 74 x/min naudojant medetomidino ir ketamino kombinaciją. 92 85 91 98 85 ₈₂ 80 81 ₇₉ 83 86 81 ₇₈ 74 92 82 84 81 86 ₇₉ 81 89 81 ₇₉ 83 81 80 81 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 Šird ie s su sitra u kimų s ka iči u s m in .

27 7 pav. Akies voko refleksų buvimas 30-tą operacijos min.

7 pav. pavaizduoti akies voko reflekso tyrimo rezultatai pagal grupių duomenis 30-tą min. Pirmos grupės narkotizuotiems šunims teigiamas akies refleksas buvo 0 proc., o antros grupės šunims akies refleksas buvo 12,5 proc. teigiamų atvejų.

8 pav. Akies voko refleksų buvimas 60-tą operacijos min.

8 pav. pavaizduoti akies voko reflekso tyrimo rezultatai pagal grupių duomenis 60-tą min. Pirmos grupės narkotizuotiems šunims teigiamas akies refleksas buvo 12,5 proc., o antros grupės šunims jis buvo 37,5 proc. Tarp pirmos ir antros grupės bendras teigiamų atvejų skirtumas buvo 15 proc., o lyginant su 7 pav. pirmos grupės teigiamas akies refleksas nuo 30-tos iki 60-tos min. padidėjo nuo 0 proc. iki 12,5 proc. ir antros grupės nuo 12,5 proc. iki 37,5 proc.

28 9 pav. Apatinio žandikaulio reflekso tyrimas operacijos metu 30-tą min.

Iš 9 pav. pateiktų apibendrintų apatinio žandikaulio reflekso tyrimo duomenų, nustatėme, kad pirmoje grupėje 100 proc. visų pacientų operacijos metu žandikaulio reflekso tyrimas 30-tą min. buvo neigiamas, manoma, dėl ketamino hidrochlorido stipraus sedacinio poveikio ir pasiekto tinkamo anestezijos gylio. Antroje grupėje 12,5 proc. pacientų žandikaulio reflekso tyrimas buvo teigiamas ir 87,5 proc. pacientų neigiamas.

10 pav. Apatinio žandikaulio reflekso tyrimas operacijos metu 60-tą min.

10 pav. pavaizduoti apatinio žandikaulio reflekso tyrimo rezultatai pagal grupių duomenis 60-tą min. Pirmos grupės narkotizuotiems šunims teigiamas apatinio reflekso tyrimas buvo 12,5 proc.,

0% 20% 40% 60% 80% 100%

1 grupė 2 grupė

Atvejų skaičius procentais

Teigiamas Neigiamas

0% 20% 40% 60% 80% 100%

1 grupė 2 grupė

Atvejų skaičius procentais

29 o antroje grupėje jis buvo 25 proc. Lyginant su 9 pav. gautais rezultatais pirmos grupės apatinio žandikaulio reflekso tyrimas nuo 30-tos iki 60-tos min. padidejo 0 iki 12,5 proc. ir antros grupės narkotizuotiems šunims nuo 12,5 iki 25 proc.

11 pav. Kojos atitraukimo reflekso (giliojo skausmo) tyrimas.

Pirmoje grupėje naudojant analgetiką ketamino hidrochloridą teigiamas kojos atitraukimo refleksas siekė 12,5 proc. visų pacientų, o antroje grupėje naudojant butorfanolio tartratą jis buvo aukštesnis ir sudarė 37,5 proc.visų pacientų visos operacijos metu (9 pav.).

30

4 REZULTATŲ APTARIMAS

Bendroji anestezija buvo taikyta šešiolikai sveikų šunų, kurie buvo suskirstyti į dvi grupes pagal taikytas anestezijos schemas. Visos planinės operacijos buvo ovariohisterektomija ir orchiektomija. Abejose grupėse buvo nustatytas bendros kūno temperatūros mažėjimas bendrosios nejautros metu, aukščiausias temperatūros vidurkis išliko pirmoje grupėje (nuo 38,5 iki 37,2°C ) lyginant su antrąją grupe (38,3°C – 36,9°C ). 1 – oje grupėje bendras temperatūros vidurkis nuo 0 iki 60 minutės nukrito 3,9 proc. (1,1 °C ) , o 2 – oje grupėje 4,2 proc. (1,6 °C ) kas rodo, kad buvo 0,3 proc. (0,5 °C ) temperatūros skirtumas tarp grupių. Lyginant bendrą kūno temperatūrą atsižvelgiant į šunų lytį bei amžių aukščiausią temperatūros laipsnį 10 – tąją minutę turėjo 2 – os grupės patelės iki 2 metų (38,3°C ) lyginant su , o mažiausią 1 – os grupės patelės nuo 2 iki 4 metų amžiaus (37,9°C ). Jaunų šunų greitesnė medžiagų apykaita galėjo turėti įtakos tyrimo rezultatams [25]. Lyginant pirmos ir antros grupės kūno temperatūrą 60 minutę tarp vyresnių šunų (nuo 2 iki 6 metų) ir naudotų anestezijos schemų, žemiausia buvo 2-os grupės pacientų (36,9°C ) lyginant su 1 – os grupės pacientais (37,2°C), tarp abiejų grupių temperatūros skirtumas – 0,3°C arba 0,8 proc. Statistiškai reikšmingas pokytis tarp temperatūros, amžiaus ir lyties nustatytas nebuvo (p)>0.05, tam įtakos galėjo turėti per mažas pacientų kiekis.

Įkvėpimų dažnis 30-tą minutę bendrosios nejautros metu pirmos grupės buvo 9 kartai per minutę, o antros grupės 10 kartų per minutę. Pirmos grupės procentinis sumažėjimo pokytis nuo 0 iki 30 minutės yra 43,7 proc., o antros grupės 44,5 proc., lyginant abi grupes skirtumas tik 0,8 proc. ir tai rodo, kad naudoti skirtingi anestezijos preparatai mūsų tyrimo atveju neturėjo skirtingos reikšmės tarp grupėse. Statistiškai reikšmingo pokyčio nebuvo, p>0.05.

Širdies susitraukimai per minutę per pirmąsias 10 minučių pirmoje grupėje sumažėjo 18 proc., o antroje grupėje 4,9 proc. Bendras skirtumas tarp abiejų grupių sudarė 13,1 proc., bet nuo 20 minutės pirmoje grupėje širdies susitraukimų dažnis pakilo iki 93 kartų per minutę lyginant su antra grupe (86 kartais per minutę), todėl galima teigti, kad pirmoje grupėje naudoti anestezijos preparatai (medetomidinas (0,04–0,06 ml/kg i.m. ) su ketaminu (0,2–0,4 ml/kg i.m. ), kurie buvo suleisti 10-20 minučių vėliau, pasižymėjo didesniu širdies susitraukimų dažnį aktyvinančiu efektu.

32

5 IŠVADOS

1. Praktikuojančiam veterinarijos gydytojui svarbu žinoti ir pritaikyti dažniausiai naudojamų vaistinių preparatų bendrajai nejautrai sukelti farmakodinamikos ir farmakokinetikos duomenis atsižvelgus į gyvūnų veislės ypatumus, pvz., Cmax, Tmax, t1/2, MAK ir kt.;

2. apibendrinus stebėtus klinikinius rodiklius šunų operacijos metu, narkozei taikant medetomidino ir ketamino hidrochlorido bei medetomidino derinyje su butorfanoliu schemas, bendra kūno temperatūra, širdies susitraukimų dažnis kito tolygiai abejose grupėse, o reikšmingo skirtumo nebuvo (p>0,05);

3. lyginant gautus rezultatus mažesnio svorio šunų širdies susitraukimų dažnis buvo aukštesnis negu didesnio svorio šunų nepriklausomai nuo pasirinktos anestezijos schemos, be to pastebėta, kad tiek jaunesnių tiek vyresnių patelių bendras kūno temperatūros vidurkis buvo kiek aukštesnis negu patinų, nors reikšmingo skirtumo nebuvo (p>0,05);

4. stebėsenos metu dažniau pasitaikė apatinio žandikaulio, giliojo skausmo ir akies voko reflekso teigiami atvejai antroje grupėje (p>0,05);

33

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Clarke K.W., Trim C.M., Hall L.W., Veterinary Anaesthesia. 11 ed. Saunders Ltd. 2013. P. 3–23, 139–143, 153–167.

2. Muir W.W., Hubbell J.A.E. Handbook of Veterinary Anesthesia. 5 ed. Mosby. 2012. P. 4–16.

3. Tobias K.M., Johnston S.A. Veterinary Surgery: Small Animal - E-BOOK: 2-Volume Set. 1 ed. Saunders. 2013. P. 2332.

4. Barash P.G., Cullen B.F., Clinical Anesthesia. Ed. Stoelting R.K., Cahalan M.K., Stock M.C. 9 ed. LWW. 2019 .P. 3–95.

5. Flecknell P. Laboratory Animal Anaesthesia. 4 ed. Academic Press. 2015. P. 53–83. 6. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed. L.Brunton,

B.Knollmann, R.Hilal-Dandan. 13 ed. McGraw-Hill Education .2017. P. 215–231, 387–405.

7. G.M.Doherty Current Diagnosis & Treatment: Surgery. 14 ed. McGraw-Hill Education. 2017. P. 147–164.

8. S.C.McKean, J.J.Ross, D.D.Dressler, D.Scheurer Principles and Practice of Hospital Medicine. 2 ed. McGraw-Hill Education. 2016. P. 309–313.

9. J.F.Butterworth, C.Mackey, J.D.Wasnick Morgan & Mikhail's Clinical Anesthesiology. 6 ed. McGraw-Hill Education. 2018. P. 152–164, 805–821.

10. J.B.Halter, J.G.Ouslander, S.Studenski, K.P.High, S.Asthana, M.A.Supiano, C.S.Ritchie Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology. 7ed. McGraw-Hill Education. 2017. P. 463–481.

11. M.A.Grippi, J.A.Elias, J.A.Fishman, A.I.Pack, R.M.Senior, R.Kotloff Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. 5 ed. McGraw-Hill Education. 2015. P. 1018– 1028.

12. G.W.Williams, E.S.Williams Basic Anesthesiology Examination Review. 1 ed. Oxford University Press. 2016. P. 3–14.

13. J.Raeder Opioid or propofol: what kind of drug for what kind of sedation? Manual dosing or target-controlled infusion? 1 ed. Saunders Ltd. 2009. P. 704–706.

14. A.J.Trevor, B.G.Katzung, M.Knuidering-Hall Katzung & Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review. 12 ed. McGraw-Hill Education. 2015. P. 208–216. 15. K.V.Iserson Improvised Medicine: Providing Care in Extreme Environments. 2 ed.

34 16. W.J Tranquilli, J.C.Thurmon, K.A.Grimm Lumb and Jones Veterinary Anesthesia and

Analgesia. 4 ed. Wiley-Blackwell. 2007. P. 142–160.

17. M.G. Papich Saunders Handbook of Veterinary Drugs - E-Book: Small and Large Animal. 3 ed. Saunders. 2015. P. 90–92, 850–859.

18. Branson K.R., Booth N.H. Injectable anesthetics. In Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Ed. J. E. Riviere, M. G. Papich. 10 ed. Wiley-Blackwell. 2017. P. 209– 274, 276–279, 325–331.

19. M.J.Derelanko, C.S.Auletta Handbook of Toxicology. 3 ed. CRC Press. 2014. P. 42– 51.

20. L.P.Case The Dog: Its Behavior, Nutrition and Health. 2 ed. Wiley-Blackwell. 2000. P. 42-65.

21. K.R.Olson, I.B.Anderson, N.L.Benowitz, P.D.Blanc, R.F.Clark, T.E.Kearney, S.Y.Kim-Katz, A.H.B.Wu Poisoning & Drug Overdose. 7 ed. McGraw-Hill Education. 2018. P. 76–89.

22. J.C.Ko A Color Handbook Anesthesia and Pain Management in Dogs and Cats. 1ed. CRC Press. 2012. P. 94–105.

23. K.Kelly The Little Book of Ketamine (Little Book Series). 1 ed. Ronin Publishing. 1999. P. 3–5.

24. D.T.Yew Ketamine: Use and Abuse. 1 ed. CRC Press. 2015. P. 16–22

25. E.Cote Clinical Veterinary Advisor: Dogs and Cats. 3ed. Mosby. 2015. P. 1320–1325. 26. D.C.Plumb Plumb's Veterinary Drug Handbook. Ed. D. C. Plumb. 6 ed.

Wiley-Blackwell. 2018. P. 117–120.

27. J.Easley Standing Surgery, An Issue of Veterinary Clinics of North America: Equine Practice (The Clinics: Veterinary Medicine). 1 ed. Elsevier. 2014. P. 1–19.

28. M.Schaer, F.P.Gaschen Clinical Medicine of the Dog and Cat Volume 1. 3 ed. CRC Press. 2016. P. 1025–1059.

29. A.Wypych, G.Wypych Databook of Biocides. 1ed. ChemTec Publishing. 2015. P. 307– 308.

30. Boothe D.M. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2 ed. Saunders. 2011. P. 889–893.

31. Dugdale A. Veterinary Anaesthesia: Principles to Practice. 1ed. Wiley-Blackwell. 2010. P. 288–290.

35 33. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives Residues of some veterinary

drugs in animals and foods. 1 ed. Food and Agriculture Organization of the United Nations. 1990. P. 119–125.

34. Wanamaker B.P., Massey K. Applied Pharmacology for Veterinary Technicians. 4 ed. Saunders. 2008. P. 80–86.