1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Jonas Čeponis
JAUNŲ IR VIDUTINIO AMŽIAUS
VYRŲ REPRODUKCINĖS SVEIKATOS
RYŠYS SU ANTROPOMETRIJA,
METABOLINE BEI PSICHOLOGINE
BŪKLE
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,medicina (06B)
2
Disertacija rengta 2009–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Mokslinis vadovas
dr. Romualdas Tomas Preikša (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
3
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 7
DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR AKTUALUMAS ... 9
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
2.1. Androgenų sintezė ... 11
2.1.1. Testosterono biosintezė ... 11
2.1.2. Testosterono biosintezės reguliavimas ... 13
2.1.3. Testosteronas ir jo metabolitai ... 14
2.1.4. Testosterono koncentracijos svyravimai ... 15
2.2. Androgenų funkcijos ... 16
2.2.1. Testosteronas ir spermatogenezė ... 17
2.2.2. Testosteronas, kūno sudėtis ir raumenų jėga ... 18
2.2.3. Hormoninis atsakas į fizinį krūvį ... 20
2.2.4. Testosteronas ir elgsena ... 21
2.2.5. Emocinė būklė ir depresija ... 22
2.3. Testosterono koncentracijos nustatymas ... 23
2.4. Hipogonadizmo apibrėžimas ir klasifikacija ... 24
2.5. Hipogonadizmo klinika, diagnostika ir gydymas ... 25
2.6. Pakaitinio gydymo testosteronu poveikis ... 28
2.6.1. Pakaitinis gydymas testosteronu ir kūno sudėtis ... 28
2.6.2. Raumenų jėga ir pakaitinis gydymas ... 29
2.6.3. Pakaitinis gydymas testosteronu ir pažintinės funkcijos ... 29
2.6.4. Pakaitinio gydymo testosteronu įtaka nuotaikai ir depresijai ... 30
2.6.5. Su sveikata susijusi gyvenimo kokybė ... 31
2.7. Hipogonadizmas ir gretutinės ligos ... 32
2.7.1. Hipogonadizmo sąsajos su cukriniu diabetu ir metaboliniu sindromu ... 32
2.7.2. Hipogonadizmo sąsajos su širdies ir kraujagyslių ligomis ... 32
2.8. Testosteronas ir nepageidaujamos baigtys ... 33
3. TYRIMO METODIKA ... 35
3.1. Jaunų vyrų reprodukcinės sveikatos tyrimo metodika ... 35
3.1.1. Tiriamųjų kontingentas ... 35 3.1.2. Antropometriniai matavimai ... 37 3.1.3. Kraujo tyrimai ... 38 3.1.4. Spermos tyrimas ... 39 3.1.5. Instrumentiniai tyrimai ... 40 3.1.6. Psichologinės būklės tyrimai ... 40
3.2. Vidutinio amžiaus vyrų androgenų ryšių analizės tyrimo metodika ... 41
4
3.2.2. Antropometriniai matavimai ... 42
3.2.3. Kraujo tyrimai ... 42
3.2.4. Instrumentiniai tyrimai ... 43
3.2.5. Psichologinės būklės tyrimai ... 43
3.3. Sergančiųjų hipogonadizmu pakaitinio gydymo poveikio stebėjimo tyrimo metodika ... 44
3.3.1. Tiriamųjų kontingentas ... 44
3.3.2. Kraujo tyrimai ... 45
3.3.3. Instrumentiniai tyrimai ... 45
3.3.4. Psichologinės būklės tyrimai ... 47
3.4. Matematinė-statistinė duomenų analizė ... 48
4. REZULTATAI ... 50
4.1. Jaunų vyrų reprodukcinės sveikatos tyrimo rezultatai ... 50
4.1.1 bendroji charakteristika ... 50
4.1.2. Jaunų vyrų bendro, laisvo ir bioaktyvaus testosterono bei estradiolio koncentracijos normos ribos ... 52
4.1.3. Ryšiai tarp lytinių hormonų, antropometrinių rodiklių ir psichologinės būsenos ... 52
4.2. Vidutinio amžiaus vyrų androgenų ryšių analizės tyrimo rezultatai ... 57
4.2.1. Vidutinio amžiaus vyrų charakteristika ... 57
4.2.2. Jaunų ir vidutinio amžiaus vyrų androgenų koncentracijos palyginimas ... 60
4.2.3. Vidutinio amžiaus vyrų grupėje išmatuotos ir apskaičiuotos laisvo testosterono koncentracijos palyginimas ... 60
4.2.4. Androgenų koncentracijos, antropometrinių ir metabolinių rodiklių ryšiai ... 62
4.2.5. Androgenų sąsajos su emocinės būsenos ir lytinės funkcijos Vertinimu ... 76
4.3. Sergančiųjų HH pakaitinio gydymo poveikio stebėjimo tyrimo rezultatai ... 78
4.3.1. Sergančiųjų hipopituitarizmu su ir be lytinės ašies pažeidimo funkcinės būklės palyginimas ... 78
4.3.2. Sergančiųjų HH psichologinės būsenos įvertinimas ... 82
4.3.3. Dvejų metų trukmės pakaitinio gydymo poveikio įvertinimas ... 86
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 91
IŠVADOS ... 105
REKOMENDACIJOS KLINIKINEI PRAKTIKAI ... 106
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 107
SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 125
PRIEDAI ... 129
5
SANTRUMPOS
AH − Augimo hormonasAKS − Arterinis kraujo spaudimas AKSD − Diastolinis AKS
AKSS − Sistolinis AKS
AKTH − Adrenokortikotropinio hormono AR − Androgenų receptorius
BC − Bendras cholesterolis BDI − Beck depresijos skalė
BIA − Bioelektrinio impedanso tyrimas BioT − Bioaktyvus testosteronas BT − Bendras testosteronas CNS − Centrinė nervų sistema DHEA − Dehidroepiandrosteronas DHEA-S − Dehidroepiandrosterono sulfatas
djCRB − Didelio jautrumo C-reaktyvusis baltymas DTL − Didelio tankio lipoproteinai
E2 − Estradiolis
EMAS − Europos senstančių vyrų tyrimas FSH − Folikulus stimuliuojantis hormonas FT4 − Laisvas tiroksinas
Glu − Gliukozė
GnRH − Gonadotropinus atpalaiduojantis hormonas HAD − Ligoninės nerimo ir depresijos skalė Ham-D − Hamiltono depresijos skalė
HH − Hipogonadotropinis hipogonadizmas HOMA2 − Kompiuterinė homeostazės modelio analizė HOMAi − HOMA indeksas
HOMAji − HOMA jautrumas insulinui
HOMAβ − HOMA kasos β ląstelių funkcija
IGF-1 − Į insuliną panašus augimo faktorius - 1 IIEF-5 − Tarptautinis erektilinės disfunkcijos indeksas KMI − Kūno masės indeksas
KNI − Kūno nutukimo indeksas
LFI − Vyrų lytinės funkcijos klausimynas LH − Liuteinizuojantis hormonas
6 LipoA − Lipoproteinas A LKS − Liemens-klubų santykis LT − Laisvas testosteronas LTm − Išmatuotas LT LTs − Apskaičiuotas LT LŪS − Liemens-ūgio santykis MTL − Mažo tankio lipoproteinai NPS − Nuotaikos profilio skalė PI − Pasikliautinasis intervalas PRL − Prolaktinas
PSA − Prostatos specifinis antigenas PSO − Pasaulio sveikatos organizacija
PSOGK − PSO gyvenimo kokybės trumpasis klausimynas r − Pirsono koreliacijos koeficientas
SN − Standartinis nuokrypis SPT − Skaičių pakartojimo testas ŠKL − Širdies ir kraujagyslių liga ŠSD − Širdies susitraukimo dažnis Tg − Trigliceridai
TJT − Taškų jungimo testas
TSH − Tireostimuliuojantis hormonas VK − Variabilumo koeficientas ŽIV − Žmogaus imunodeficito virusas Mechanografijos tyrime naudoti sutrumpinimai:
EFI (proc.) Eslingerio sportiškumo indeksas (pagal amžių ir lytį standartizuota maksimali šuolio galia kilogramui kūno masės)
Efekt. (proc.) Šuolio efektyvumas Hmax (m) Šuolio aukštis
Ftotmax (N) Maksimali bendra jėga atsispyrimo metu F_avg (kN) Vidutinė atsispyrimo jėga
Ftotmaxrel (N/kg) Santykinė maksimali atsispyrimo jėga Ptotmax (kW) Maksimali bendra galia atsispyrimo metu Ptotmaxrel (W/kg) Santykinė maksimali atsispyrimo galia
v_max (m/s) Maksimalus vertikalus greitis atsispyrimo metu t_air (s) Buvimo ore trukmė
h_m (m) Vidutinis šuolio aukštis PL (mm) Svorio centro svyravimo kelias PLrel (mm/s) Santykinis svyravimo kelias StEl (cm2) Standartizuotos elipsės plotas f_dom (Hz) Svorio centro svyravimo dažnis
7
ĮVADAS
Mokslinė diskusija apie vyrų reprodukcinės sveikatos tendencijas ir jas lemiančius veiksnius ypač suaktyvėjo per pastaruosius 2 dešimtmečius. Dėmesys skiriamas visiems vyro reprodukcinės sveikatos aspektams ir jų amžiniams pokyčiams – nuo pat gimimo iki senatvės. Vienas reikšmin-giausių darbų, parodžiusių, kad per paskutiniuosius 50 metų vyrų spermos kokybė prastėja, ir taip sukėlusių didžiulę diskusiją apie vyrų reprodukcinės sveikatos tendencijas, buvo 1992 m. publikuota E. Carlsen meta-analizė [56]. Tai paskatino visą eilę retrospektyviųjų tyrimų, ir praėjusio amžiaus pabaigoje prasidėjusių perspektyviųjų tyrimų [180,249,250]. Vyrų reprodukcinės sveikatos aspektai vertinti ir Lietuvoje, nustatyti ir su kitomis Šiaurės Europos šalimis palyginti jaunų vyrų spermos kokybės rodikliai, ir gauta reikšmingų skirtumų [211]. Kitas reikšmingas vyrų reprodukcinės sveikatos rodiklis – sėklidžių karcinomos paplitimas. Iš Šiaurės šalių didžiausias jos paplitimas, kaip ir blogiausia spermos kokybė, nustatytas Danijoje, o Lietuvoje jis buvo gana mažas ir panašus į registruotą Suomijoje [81,222]. Lietuvių ir suomių populiacijose panašūs ir spermos kokybės rodikliai. Vis dėlto, įgimto kriptorchidizmo paplitimas Lietuvoje buvo didesnis nei tikėtasi ir siekė 5,7 proc., taigi buvo didesnis nei Suomijoje (2,4 proc.), bet mažesnis nei Danijoje (9 proc.) [209,210]. Įgimto kriptorchi-dizmo išsivystymą sąlygojančios priežastys nežinomos, tačiau įrodyta aplinkos veiksnių įtaka didėjančiam sėklidžių disgenezės sindromo paplitimui, o jis taip pat gali turėti įtakos vyrų reprodukcinės sveikatos rodikliams Lietuvoje [167].
Vėlyvasis hipogonadizmas laikomas vienu labiausiai žalojančių veiksnių senstančio vyro lytinei sveikatai. Įrodytas vėlyvojo hipogonadizmo ryšys su įvairių metabolinių rodiklių pusiausvyros sutrikimais [136,144,146,290]. Europoje atlikta įvairių vyresnio amžiaus vyrų reprodukcinės sveikatos tyrimų [206,253,260], tačiau Lietuvoje ši tema nenagrinėta. Vėlyvojo hipogonadizmo paplitimas įvairiuose regionuose skiriasi, ir iki šiol nežinoma, ar tai sąlygoja genetiniai, gyvensenos, ar aplinkos veiksniai[199]. Gausu įrodymų, kad vyrų širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizika yra didesnė nei moterų, o šio skirtumo priežastys sietos su androgenų įtaka. Daugėja duomenų, kad didėjanti ŠKL rizika ir mažėjanti testosterono koncentracija yra tarpusavyje susiję [10,65,66,231]. Žinoma, kad pikt-naudžiavimas testosterono preparatais didino ŠKL sergamumą ir miršta-mumą [265], tačiau trūksta duomenų apie endogeninio testosterono kon-centracijos pokyčių įtaką metaboliniams rodikliams [144,260].
8
Duomenų apie androgenų koncentracijos įtaką ŠKL rizikai pastaruoju metu gausėja, tačiau informacija – prieštaringa Keli momentiniai tyrimai nustatė mažos testosterono koncentracijos sąsajas su 2 tipo cukriniu diabetu, didėjančiu kūno masės indeksu, liemens apimtimi, neuropatijos išsivystymu, lipidų apykaitos sutrikimais, uždegiminiais rodikliais bei padidėjusia ŠKL išsivystymo rizika [214]. Keliuose mažų imčių perspektyviuosiuose tyri-muose nenustatyta sąsajų tarp testosterono koncentracijos ir ŠKL rizikos [290]. Iki šiol neįrodyta, ar testosterono nepakankamumas sąlygoja nutu-kimą ir metabolinį sindromą, ar yra jo pasekmė. Vis tik keliuose perspek-tyviuosiuose tyrimuose prostatos karcinoma sergančius pacientus gydant antiandrogenais, jiems nustatytas glikemijos, atsparumo insulinui ir ŠKL rizikos padidėjimas, lyginant su sveikais asmenimis [22,113,280]. Yra ma-nančių, kad tarp visų anksčiau minėtų veiksnių ir testosterono nepakan-kamumo yra abipusė sąveika, ir taip suformuojamas ydingas ratas [137].
Atsižvelgiant į aprašytą situaciją, šiuo darbu siekta nustatyti ir aprašyti jaunų bei vidutinio amžiaus vyrų reprodukcinės sveikatos sąsajas su antro-pometrijos, metabolinės bei psichologinės būklės rodikliais.
Siekiant įgyvendinti šį tikslą, buvo numatyti 3 mokslinio darbo vykdymo etapai:
1. Atsitiktinai atrinktų jaunų vyrų imtyje apibrėžti normalios ir op-timalios androgenų koncentracijos ribas.
2. Nustatyti androgenų koncentracijos sąsajas su antropometriniais ir metaboliniais rodikliais jauniems ir vidutinio amžiaus vyrams, įver-tinti jų skirtumus atskirose androgenų koncentracijos grupėse.
3. Įvertinti sergančiųjų hipogonadizmu ilgalaikio optimalaus pakaitinio gydymo testosteronu įtaką funkciniams rodikliams.
9
DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR AKTUALUMAS
Iki šiol Lietuvoje nebuvo nustatytos normalios vyrų androgenų koncen-tracijos ribos, nebuvo atlikta reprodukcinės sveikatos, antropometrinių ir metabolinių rodiklių sąsajų analizės tyrimų. Pasaulyje iki šiol trūksta nuoseklios informacijos apie metabolinių ir antropometrinių rodiklių ryšius su lytiniais hormonais, ypač homogeniškose tiriamųjų imtyse. Trūksta informacijos apie androgenų sąsajas su pažintinėmis funkcijomis, emocine būkle ir gyvenimo kokybės vertinimu. Daugelis tyrimų, kuriais vertintas pakaitinio gydymo testosteronu efektyvumas – trumpalaikiai, juose dau-giausiai dėmesio skirta struktūriniam, o ne funkciniams rodikliams.Tai iki šiol didžiausia savo apimtimi Lietuvos vyrų androgenų sąsajų analizė. Šiuo darbu siekiama sistemingai atsakyti į iškeltus aktualius klau-simus, nustatyti normalios ir optimalios androgenų koncentracijos ribas, homogeniškose amžiumi tiriamųjų grupėse įvertinti šių hormonų koncen-tracijos grupių sąsajas su kūno sudėties ir medžiagų apykaitos rodikliais bei nustatyti, kokius sergančiųjų androgenų nepakankamumu funkcinius pokyčius sąlygoja ilgalaikis optimalus pakaitinis gydymas.
10
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Nustatyti jaunų ir vidutinio amžiaus vyrų reprodukcinės sveikatos ryšį su antropometriniais rodikliais, metaboline bei psichologine būkle.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti jaunų (18−26 m.) vyrų bendro, laisvo ir bioaktyvaus testo-sterono bei estradiolio koncentracijos normos ribas.
2. Palyginti androgenų koncentraciją jaunų ir vidutinio amžiaus (48–49 m.) vyrų grupėse.
3. Nustatyti ryšius tarp jaunų vyrų reprodukcinės sveikatos ir kūno sudėties bei psichologinės būklės parametrų.
4. Įvertinti vidutinio amžiaus vyrų androgenų koncentraciją ir jos sąsajas su antropometriniais, metaboliniais, psichologinės būklės rodikliais ir subjektyviu lytinės funkcijos vertinimu.
5. Palyginti sergančiųjų hipogonadotropiniu hipogonadizmu ir hipopi-tuitarizmu be lytinės ašies pažeidimo sergančių vyrų fizinę ir psicho-loginę būklę.
6. Nustatyti hipogonadotropinio hipogonadizmo gydymo testosteronu įtaką vyrų fizinei ir psichologinei būklei.
11
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Androgenų sintezė 2.1.1. Testosterono biosintezė
Sėklidės – vyrų reprodukcijos liauka, kurioje gaminama sperma ir didžioji dalis testosterono. Sėklidžių parenchimoje esančios Leidigo ląstelės sintetina apytiksliai 95 proc. viso cirkuliuojančio testosterono. Leidigo ląstelės užima apie 10–20 proc. sėklidžių parenchimos, iš viso sėklidėse yra apytiksliai 200×106 Leidigo ląstelių. Kadangi sėklidėse testosteronas ne-kaupiamas, jo sintezė vyksta nuolat. Svarbiausias androgenas yra sin-tetinamas iš cholesterolio penkiomis fermentinėmis reakcijomis. Choleste-rolis gali būti sintetinamas iš acetil-kofermento A arba paimamas iš plaz-moje cirkuliuojančių lipoproteinų. Žmogaus Leidigo ląstelės kaip choles-terolio šaltinį daugiausiai naudoja MTL lipoproteinus [202]. Cholesterolis kaupiamas ir intraląsteliniuose lipidų lašeliuose cholesterolio esterių pavidalu. Kuris šaltinis daugiau naudojamas sintezei, priklauso nuo gyvūno rūšies ir steroidų sintezės stimuliavimo. Esant intensyviai steroidogenezei, reikalingi dideli cholesterolio rezervai, taip pat reikia pakankamo nuo hor-monų priklausomos lipazės kiekio ir jos aktyvumo [215]. Testosteronas reguliuoja signalo perdavimo sistemą, kuria reguliuojama lipidų pusiausvyra Leidigo ląstelėse, įtakojama steroidų sintezė ir valdoma genų, dalyvaujančių
de novo cholesterolio sintezėje, ekspresija [79]. Daugelis tyrimų rodo, kad
Leidigo ląstelėse pagrindinis ir lengviausiai pasiekiamas cholesterolio šal-tinis yra plazminėje membranoje esantis cholesterolis. Šis cholesterolis į mitochondrijas pernešamas pūslelių aktyvuojama pernašos sistema, kurioje aktyviai dalyvauja endosomų ir lizosomų tinklas. Specifiniai steroido-geniniai P450 fermentai katalizuoja skirtingas tarpusavyje susijusias reak-cijas. Tikslūs testosterono sintezės keliai, ko gero, priklauso tiek nuo esamo reikalingų fermentų kiekio ir savybių, tiek nuo membranos, į kurią šie steroidus konvertuojantys fermentai yra integruoti, sudėties. Esant norma-lioms sąlygoms, pregnenoloną konvertuojančios fermentų sistemos žmogaus organizme pakanka perversti visą pregnenoloną į testosteroną.
Dehidroepiandrosteronas (DHEA) ir sulfatine grupe papildytas jo ana-logas dehidroepiandrosterono sulfatas (DHEA-S) didžiąja dalimi sintetinami antinksčiuose. Sėklidėse yra testosterono sintezės tarpinis produktas, ir taip pat dalis patenka į kraujotaką. DHEA-S – gausiausia kraujotakoje randamas steroidinis hormonas, jo koncentracija žmogaus organizme 250–500 kartų viršija DHEA ir 100–500 kartų viršija bendro testosterono koncentraciją
12
[153,255]. Tyrimai rodo, kad DHEAS yra kraujotakoje po organizmą išnešiojamas hormonų prekursorius. Taikiniuose (taip pat ir antinksčių žievėje nuo jo atskeliama sulfato molekulė, taip gaunant DHEA, kuris savo ruožtu sintetinamas į androgenus ar estrogenus. Bent dalis susintetinto DHEA gali būti konvertuojama į DHEAS, taigi ši transformacija grįžtama [153].
Testosterono ir kitų steroidinių hormonų biosintezės reakcijų kaskada pateikta 2.1.1.1 paveiksle.
2.1.1.1 pav. Testosterono ir kitų steroidinių hormonų biosintezės iš
13
2.1.2. Testosterono biosintezės reguliavimas
Vyrų organizme daugiausiai testosterono gaminama sėklidžių Leidigo ląstelėse, nedidelis kiekis sintetinamas antinksčių žievėje. Labai nedidelis testosterono kiekis gali būti sintetinamas ir kitose vietose, pavyzdžiui, smegenų ląstelėse. Ir nors centrinėje nervų sistemoje (CNS) sintetinamo testosterono įtaka bendro testosterono koncentracijai labai maža, jo lokali koncentracija gali būti labai svarbi, ypač sumažėjus jo pernašai ir išskyrimui [192]. Testosterono biosintezę stimuliuoja vienas iš hipofizėje gaminamų gonadotropinių hormonų – liuteinizuojantis hormonas (LH). LH reguliuoja tiek steroidogenezę, tiek testosterono sekreciją, tiek cholesterolio pusiau-svyrą Leidigo ląstelėse. Pogumburyje išskiriamas gonadotropinus atpa-laiduojantis hormonas (GnRH), kuris stimuliuoja LH ir folikulus stimu-liuojančio hormono (FSH) sintezę hipofizėje. Vyrams LH stimuliuoja tes-tosterono gamybą Leidigo ląstelėse, o FSH veikia Sertoli ląstelėse ska-tindamas spermatogenezę [190]. Inhibinas B gaminamas sėklidėse, grei-čiausiai Sertoli ląstelėse. Šis hormonas per neigiamą grįžtamąjį ryšį slopina FSH sintezę. Suaugusiųjų inhibino B gamybos intensyvumas priklauso nuo FSH koncentracijos ir spermatogenezės, tačiau iki šiol nežinoma, kokiu būdu germinacinės ląstelės veikia inhibino B sintezę [190]. Androgeninės reguliacijos per pogumburio-hipofizės-sėklidžių ašį schema pateikta 2.1.2.1 paveiksle.
Testosteronas sintetinamas laikantis paros ritmo, per parą į kraujotaką išskiriama apie 5–7 mg testosterono, daugiausiai – ryte [177]. Jauniems vyrams cirkadinio ritmo svyravimai siekia iki 30 proc., o su amžiumi reikšmingai mažėja [256]. Suaugusiųjų inhibino B sintezės intensyvumai paros bėgyje yra panašūs į testosterono cirkadinį ritmą [190].
14
2.1.2.1 pav. Pogumburio-hipofizės-sėklidžių reguliacija 2.1.3. Testosteronas ir jo metabolitai
Testosteronas gali tiesiogiai veikti į taikinius ląstelėje arba būti kon-vertuojamas į tiesioginius metabolitus – dihidrotestosteroną (DHT) ir estra-diolį. Tiek testosteronas, tiek DHT jungiasi prie androgenų receptoriaus, tačiau DHT afinitetas receptoriui didesnis, todėl jis yra stipresnis an-drogenas [17]. Fermento 5α-reduktazės, kuris testosteroną verčia į DHT, daugiausiai randama prostatoje, odoje, reprodukciniuose audiniuose. Aromatazės, kuri testosteroną konvertuoja į estrogeną estradiolį, daugiausiai yra riebaliniame audinyje, kepenyse, tam tikruose centrinės nervų sistemos branduoliuose [185]. Dėl šios audinių įvairovės testosteronas ir jo me-tabolitai gali turėti daugialypį poveikį.
15
Testosterono ir svarbiausių jo metabolitų funkcija bei taikiniai persiden-gia (2.1.3.1 pav.), tačiau kiekvieno jų reikšmė ir pusiausvyra kiekviename iš šių taikinių iki šiol diskutuojama [72].
2.1.3.1 pav. Testosterono ir jo metabolitų taikiniai. Adaptuota pagal [190] Apie 98 procentai testosterono kraujyje yra susijungę su baltymais, iš jų apytiksliai 60 procentų silpnai prisijungę prie albumino, o 40 procentų didesniu afinitetu yra prisijungę prie lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG) [29]. Likę 2–3 procentai – laisvo, arba neprisijungusio testosterono [78]. Manoma, kad audiniams pasiekiamas yra ir laisvas, ir su albuminu susijungęs testosteronas (dar vadinamas biologiškai aktyviu testosteronu), kurio yra maždaug pusė viso cirkuliuojančio testosterono kiekio. Prie albumino prisijungęs testosteronas yra biologiškai aktyvus dėl greitos disociacijos [177].
Testosterono poveikis didžiąja dalimi pasireiškia per androgenų recep-torių tiesiogiai aktyvuojant DNR transkripciją [190], tačiau yra įrodytas ir „negenominis“ šio hormono veikimas, aktyvuojant nuo transkripcijos nepriklausomus signalo perdavimo kelius [123], tiesiogiai per kalcio srautus [108], viduląstelines fosforilinimo kaskadas [57,58] ir kitus kelius [240]. Pavyzdžiui, spermatogenezei užtikrinti reikalinga labai didelė testosterono koncentracija sėklidėse, kuri žymiai viršija didelio afiniteto androgenų receptorių saturacijos lygmenį, tad nustatyta, kad šį procesą reguliuoja mažesnio afiniteto sistema[164].
2.1.4. Testosterono koncentracijos svyravimai
Vyriškos lyties embrione testosteronas pradedamas gaminti jau septintą savaitę, ir didelė jo koncentracija išlaikoma beveik visu gestaciniu laiko-tarpiu [177]. Vystantis vaisiui testosteronas ir DHT reikalingi normaliam
16
vidinių ir išorinių vyriškų lytinių organų formavimuisi. Gestacijos pabaigoje koncentracija sumažėja, ir gimstant berniukų testosterono koncentracija tik nežymiai didesnė nei mergaičių. Po gimimo testosterono koncentracija didėja, išlieka padidėjusi apie tris mėnesius, po kurių koncentracija sumažėja ir išlieka tik nežymiai didesnė nei mergaičių iki brendimo pradžios [177].
Bręstant testosterono koncentracija didėja ir apie 17 metus pasiekia suaugusiam vyrui būdingą 10–35 nmol/l koncentraciją – taip užtikrinamas antrinių lytinių požymių formavimasis, stimuliuojama lytinė elgsena ir funkcija, pradedama spermos gamyba [177]. Biologiškai aktyvaus testo-sterono kiekis išlieka vienodas iki ketvirtos – penktos gyvenimo dekados, kai koncentracija pradeda mažėti 1,2–3 procentus per metus ne tik dėl mažėjančios testosterono sintezės, bet ir dėl didėjančios LHSG koncent-racijos [85,119,156,177,289]. Vis dėl to, šioje srityje išlieka daug klausimų, kadangi žinoma, kad skirtingose populiacijose skiriasi LHSG ir testosterono susijungimo afinitetas [73], be to, LHSG koncentracija atvirkščiai koreliuoja su riebalų mase ir atsparumu insulinui, o šie rodikliai su amžiumi turi tendenciją didėti [190,254,295]. Be to, senyvo amžiaus žmonėms aprašytas atvirkštinis ryšys tarp LHSG ir leptino koncentracijos [111,267]. Su mažėjančia bendro testosterono koncentracija labiausiai susiję pilvinio nutukimo rodikliai [68,116,154,269].
Nurodoma, kad jauniems vyrams esant vidutinio lygio nutukimui dėl mažesnio LHSG testosterono sujungimo, mažėja tik bendro testosterono koncentracija, o laisvo testosterono koncentracija mažėja tik esant morbi-diniam nutukimui (KMI >35–40 kg/m2) dėl neuroendokrininės reguliacijos
sutrikimų [97]. Taip pat yra duomenų, kad senyvo amžiaus žmonės gali būti jautresni nutukimo įtakai bioaktyvaus ir laisvo testosterono koncentracijai [68,183,267,269]. Reikia atsiminti, kad nutukimo ir androgenų sąveika gali būti abipusė, kadangi mažas testosterono kiekis sąlygoja nutukimo didėjimą [190].
2.2. Androgenų funkcijos
Testosteronas ir jo metabolitai vaidina lemiamą vaidmenį vyriškos lyties formavimuisi ir vystymuisi, antrinių lytinių požymių formavimuisi bren-dimo metu. Veikiant androgenams formuojasi reprodukciniai organai – sėklidės, prostata, sėklidės prielipas, sėklinės pūslelės, varpa, didėja rau-menų masė, skatinamas plaukuotumo didėjimas [185]. Suaugusiems testo-steronas padeda išlaikyti raumenų masę ir jėgą, riebalų pasiskirstymą, kaulų masę, eritrocitų gamybą, vyriško tipo plaukuotumą, libido, potenciją ir
17
spermatogenezę [17]. Yra duomenų apie testosterono įtaką emocinei būklei
ir pažintinėms funkcijoms, ypač eksperimentiniuose modeliuose[95].
Pastaraisiais metais daugėja duomenų apie testosterono reikšmę širdies ir kraujagyslių sistemai, apie tai, kad, trūkstant testosterono, didėja metabo-linių ligų ir ŠKL rizika. Iki šiol diskutuojama apie šio santykio priežastinį ryšį, svarstant, ar testosterono trūkumas yra šių ligų žymeniu, ar nepri-klausomu rizikos veiksniu [166].
Neseniai publikuotame [90] tyrime, kuriame sveikiems savanoriams blokuota androgenų ir (ar) estrogenų sintezė, nustatyta, kad libido ir erek-tilinę funkciją lėmė tiek androgenai, tiek estrogenai. Panašūs rezultatai anksčiau buvo gauti keliuose tyrimuose ir eksperimentiniuose modeliuose, kai buvo nustatyta, kad tiek vyrams, tiek pelių patinams, esant aromatazės arba estrogenų receptoriaus α geną inaktyvuojančioms mutacijoms, didėja riebalų kiekis ir sutrinka jų lytinė funkcija [51,55,135,165].
2.2.1. Testosteronas ir spermatogenezė
Kaip minėta anksčiau, pogumburio-hipofizės-sėklidžių ašis yra atsakinga už lytinės sistemos pusiausvyros išlaikymą ir vaisingumą Iki šiol tiksliai nežinoma, kokiais mechanizmais testosteronas ir FSH veikia spermato-genezę. LH veikia Leidigo ląsteles ir reguliuoja testosterono gamybą bei sekreciją, o testosteronas sėklidėse veikia peritubulines ir Sertoli ląsteles [190]. Žinoma, kad bent jau primatų testosterono ir FSH taikinys yra sper-matogonijos, o ne mejozėje esančios ląstelės ar spermatidės. Ko gero, svar-biausią rolę spermatogenezės reguliacijoje atlieka FSH. Net ir nesubren-dusiose sėklidėse FSH gali stimuliuoti Leidigo ląstelių funkciją – šis po-veikis nustatytas nesant LH ir pasireiškia per FSH receptorius [120].
Žinoma, kad testosteronas tiesiogiai indukuoja sėklidžių brendimą ir spermatogenezę [105,190], tačiau neįrodyta, kad jis būtų būtinas sper-matogenezei vykti – dar daugiau – priešingą hipotezę palaiko aprašyti atvejai, kai spermatogenezė vyksta esant Leidigo ląstelių atrofijai ir didelei FSH koncentracijai [190]. FSH gali indukuoti ir išlaikyti kokybiškai normalių spermatozoidų gamybą, kaip ir testosteronas, veikdamas Sertoli ląsteles. Remiantis duomenimis, kad testosteronas ir FSH spermatogenezę veikia sinergistiškai, reikia manyti, kad bent jau iš dalies šie hormonai veikia į skirtingus taikinius ir mechanizmus, todėl kiekybiškai ir kokybiškai normalią spermatogenezę lemia testosterono ir FSH sąveika [190].
Pakaitine terapija testosteronu gydomų hipogonadotropiniu hipogona-dizmu sergančių vyrų spermatogenezė gali būti normalizuota kokybiniu požiūriu, tačiau kiekybiniai rodikliai su laiku mažėja [74], todėl
pil-18
naverčiam vaisingumui užtikrinti dažniausiai reikalingas pakankamos FSH koncentracijos užtikrinimas [172,193].
Vaisingumo gydymo efektas priklauso tiek nuo ankstesnio gydymo, tiek nuo sėklidžių tūrio prieš gydymą [160]. Tyrimai skiriant GnRH analogus ir pakaitinį gydymą testosteronu parodė, kad nutrūkusiai spermatogenezei atnaujinti reikalinga didesnė testosterono dozė ar gydymo trukmė, nei spermatogenezės palaikymui, kai neleidžiama išsivystyti azoospermijai [190]. Kita vertus, daugelis tyrimų rodo, kad pakaitinis gydymas testo-steronu, skiriant gonadotropinus atpalaiduojančio hormono (GnRH) analo-gus ar kitas medžiagas vaisingumui atkurti, gali slopinti spermatogenezę, todėl siekiant vaisingumo, gydymą testosteronu rekomenduojama laikinai nutraukti [177,287]. Dar daugiau, testosterono enantato derinys su GnRH agonistu ar antagonistu tirtas kaip potenciali vyrų kontracepcijos priemonė [228,251].
Galvojama, kad testosteronas sėklidžių audinyje pasiskirstęs tolygiai tiesioginės difuzijos keliu ir jo koncentracija žymiai didesnė nei sisteminėje kraujotakoje. Sveikų vyrų sėklidžių aspirate testosterono koncentracija 200 kartų viršijo LHSG ir androgenus surišančio baltymo koncentraciją ir 100 kartų viršijo testosterono koncentraciją kraujyje [133].
Testosteronas sėklidėse veikiant 5α reduktazei verčiamas į dihidrotes-tosteroną arba aromatizuojamas į estradiolį. Tiksliai nežinoma, kokia pas-tarųjų hormonų reikšmė žmogaus spermatogenezei, kadangi eksperimen-tiniuose tyrimuose nei skiriant finasteridą [149,200], nei aromatazės inhi-bitorius [261], reikšmingų spermos pokyčių nenustatyta.
2.2.2. Testosteronas, kūno sudėtis ir raumenų jėga
Nagrinėjant kūno sudėtį, labai svarbi jos matavimo metodika. Mole-kuliniame lygmenyje svarbiausi kūno masės komponentai – riebalų ir liesoji kūno masė. Liesoji kūno masė susideda iš vandens, baltymo, mineralų, įskaitant ir esančius kaulų sudėtyje. Riebalų raukšlės matavimas ar tiriamųjų svėrimas po vandeniu leidžia apskaičiuoti riebalų ir liesąją masę. Dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbciometrija (DEXA) leidžia apskaičiuoti riebalų masę, o liesąją kūno masę išskirti į liesuosius minkštuosius audinius ir kaulų mineralus. Vaizdiniais tyrimais (kompiuterinė tomografija ir mag-netinio rezonanso tyrimas) galima įvertinti poodinį ir visceralinį riebalinį audinį bei ne riebalinį solidinį audinį (pvz., skeleto raumenys). Dėl metodų įvairovės rekomenduojama, kad pateikiant vykdomų tyrimų rezultatus būtų aiškiai apibrėžta, kokie komponentai tirti ir kokie metodai naudoti [161]
Nors vaizdiniai tyrimai yra laikomi auksiniu standartu kūno sudėčiai nustatyti, o elektrinio bioimpedanso naudojimas dažnai kritikuojamas [82],
19
vis dėlto tinkamai laikantis tyrimo metodikos, jis gali būti pakankamai tikslus nustatant bendrą riebalų masę [201].
Senstant liesoji kūno masė ir raumenų jėga mažėja, o riebalų masė didėja. Be to, didėjant poodinių riebalų kiekiui, visceralinių riebalų kiekis ne-mažėja, o didėjantis riebalų kiekis reikšmingai susijęs su mažėjančia testo-sterono koncentracija kraujyje [162]. Šių pokyčių apimtį lemia genetiniai, hormoniniai, medžiagų apykaitos, mitybos veiksniai, fizinis aktyvumas ir ligos. Raumuo – pagrindinis liesosios kūno masės komponentas. Tyrimų rezultatai rodo, kad su amžiumi mažėja tiek raumenų ląstelių masė, tiek jėga, o tam gali turėti įtakos IIa tipo raumenų skaidulų atrofija [94]. Skaičiuojama, kad nuo 20 iki 80 gyvenimo metų skeleto raumenų masė sumažėja nuo 35 iki 40 proc. [30]. Šis vyresniame amžiuje pasireiškiantis skeleto raumenyno masės netekimas, vadinamas sarkopenija, pasireiškia ir sveiko senėjimo sąlygomis [229]. Sarkopenija, sąlygojanti jėgos ir ištvermės mažėjimą, didina kritimų, lūžių rizikos didėjimą ir judrumo mažėjimą [230]. Finkelstein ir bendraautorių tyrimo duomenimis, liesosios kūno masės, šlaunies raumenų ploto ir raumenų jėgos kitimas buvo susiję su testosterono koncentracijos pokyčiais, o riebalų rodikliai daugiausiai buvo susiję su estradiolio koncentracijos pokyčiais [90].
Nors testosterono įtaka kūno sudėčiai, raumenų masei ir jėgai nėra pilnai ištirta, daugelį metų skiriamas dėmesys šiems mechanizmams bei testo-sterono ir fizinio aktyvumo tarpusavio santykiui. Jau prieš kelis dešimt-mečius atlikti tyrimai parodė, kad testosteronas skatina raumens baltymų sintezę ir taip sukelia raumens hipertrofiją [43,102,263]. Vis dėlto, testo-sterono suprafiziologinių dozių įtaka atletų rezultatams (ypač ištvermei, nuovargiui ir raumens jėgai) nėra visiškai aiški [34].
Nėra aišku ir kaip susijęs amžinis testosterono koncentracijos mažėjimas bei kūno sudėtis, kadangi šioje srityje atliktų tyrimų nėra daug, o rezultatai prieštaringi – iš dalies dėl skirtingų tyrimo metodų. Vis dėlto daugelyje atliktų tyrimų mažėjant testosterono koncentracijai didėjo bendras ar pilvo riebalų kiekis [170]. MMAS tyrime mažas testosterono kiekis, sutapatinus pagal amžių ir rūkymą, buvo susijęs su didesniu kūno masės indeksu [89], vėlesniuose tyrimuose – KMI, riebalų masės dalis buvo susiję su mažesne testosterono koncentracija [68,224,264], o raumenų masė – su didesne laisvo testosterono koncentracija [23]. Vis dėlto yra tyrimų, kuriuose didesnė testosterono koncentracija koreliavo tiek su liesąja, tiek bendrąja riebalų mase, suvienodinus pagal amžių [5].
Dar mažiau analizuotos testosterono koncentracijos ir raumenų jėgos sąsajos, o rezultatai – taip pat nevienareikšmiai [170]. Keli vienmomenčiai tyrimai nenustatė tiesioginio ryšio tarp testosterono koncentracijos ir jėgos [50,114], o treniruočių įtaka hormoniniam atsakui apžvelgta toliau.
20
2.2.3. Hormoninis atsakas į fizinį krūvį
Nors testosteronas atsakingas už anabolizmą, yra žinomas ir grįžtamasis poveikis – fizinis aktyvumas didina testosterono koncentraciją kraujyje. Tai priklauso nuo fizinio krūvio dydžio [60]. Intensyvios jėgos treniruotės jauno amžiaus vyrams sąlygojo bendro ir laisvo testosterono koncentracijos padidėjimą, kuri grįžo į pradinį lygį praėjus 45 min. po treniruotės [130]. Kitame tyrime, kartu su minėtais pokyčiais stebėtas ir augimo hormono bei kortizolio koncentracijos padidėjimas, dar viename – padidėjo ir prolaktino koncentracija [71]. Ne visuose tyrimuose po intensyvios treniruotės testosterono koncentracija padidėja – stebint hormonų koncentraciją po treniruotės praėjus 12 val., LH ir testosterono koncentracija besitreni-ravusiems vyrams buvo netgi mažesnė, nei kontrolinės grupės [195].
Nors didesnė pratimų apimtis sąlygoja ženklesnį testosterono ir kortizolio atsaką [49,216], atskiruose tyrimuose nustatyta hormonų koncentracijos padidėjimo priklausomybė nuo treniruotės trukmės buvo skirtinga. Todėl galima daryti prielaidą, kad egzistuoja riba, kada didesnis fizinis krūvis (pavyzdžiui, pratimo kartojimų skaičius) nebesukelia didesnio hormonų koncentracijos pokyčio. Be to, pastebėta, jog skirtingos treniruočių prog-ramos sukėlė skirtingus hormonų atsakus. Pavyzdžiui, augimo hormonas labiau didėjo besitreniruojantiems pagal raumenų hipertrofijos programą, o kortizolis – pagal jėgos didinimo programą [243].
Tremblay ir bendraautorių tyrime [259] androgenų koncentracijos padidėjimas buvo ryškesnis po jėgos nei po ištvermės treniruočių. Be to, tiems vyrams, kurie iki tyrimo treniravosi pagal jėgos treniruočių programą, stebėtas dehidroepiandrosterono sulfato (DHEAS) kiekio padidėjimas ir didesnis testosterono ir kortizolio atsakas nei tiems, kurie iki tyrimo treniravosi pagal ištvermės treniruočių programą.
Nors daugelio autorių teigimu, testosterono koncentracija nesikeičia esant mažam ar vidutiniam fiziniam krūviui [125] ar treniruojant smulkią raumenų grupę [262,278], bent vienas tyrimas parodė, kad vidutinio intensyvumo fizinis krūvis padidino jaunų ir vidutinio amžiaus vyrų testosterono koncentraciją kraujyje [12], o tai yra svarbu klinikinei prak-tikai, kadangi testosterono nepakankamumo rizikos grupėms priklausantys asmenys gali netoleruoti didelio fizinio krūvio, arba jo skyrimas gali būti nepakankamai saugus.
Duomenys apie testosterono koncentracijos padidėjimo anabolinį poveikį prieštaringi: viename tyrime nepaisant padidėjusios testosterono koncent-racijos, baltymų sintezės suintensyvėjimo raumenyse nenustatyta [279], tuo tarpu keliuose kituose tyrimuose [247,283] padidėjusi bendro testosterono koncentracija ir laisvųjų androgenų indeksas koreliavo su androgenų
21
receptorių (AR) informacinės ribonukleino rūgšties (iRNR) ir baltymų sinteze. Padidėjusi testosterono koncentracija padidino androgenų receptorių atsaką į jėgos pratimus [247]. Laikini jėgos pratimų sukelti testosterono pokyčiai sutrikdė raumenų androgenų receptorių katabolizmą. Manoma, jog padidėjęs androgenų receptorių kiekis ir jų sąveika su padidėjusia testo-sterono koncentracija sąlygojo geresnį raumens atsistatymą po jėgos tre-niruočių. Ratamess ir bendraautorių tyrime po vienos jėgos pratimų (pritūpimų) serijos testosterono ir kortizolio koncentracija nepakito, tačiau po pakartotinių serijų šių hormonų koncentracija padidėjo. Vis dėlto, AR kiekis praėjus vienai valandai po vienkartinės pritūpimų serijos nepakito, tuo tarpu po daugkartinės sumažėjo. Autoriai mano, kad tai susiję su didesniu AR baltymų katabolizmu [216]. Kitame tyrime po jėgos treniruotės vyrams nustatytas laisvo ir bendro testosterono, o moterims – tik laisvo testosterono koncentracijos padidėjimas [272].
Nors hormoninis atsakas į fizinį krūvį nustatomas visose amžiaus grupėse, su amžiumi jis mažėja: lyginant jaunų ar vidutinio amžiaus ir vyresnio amžiaus vyrų atsaką į treniruočių kursą, ryškesnis laisvo testo-sterono koncentracijos ir raumenų jėgos ar apimties padidėjimas nustatytas jaunesniems tiriamiesiems [18,40,115,129,151,152,242]. Jauniems vyrams padidėjusi testosterono koncentracija išlieka ir tarp treniruočių, o vyresniems – tik po krūvio [152], bet to, koncentracijos padidėjimui pasiekti vyresniems vyrams reikalingos stambesnių raumenų grupių treniruotės [115]. AR ir viduraumeninių genų ekspresija fizinio krūvio metu didėja visose amžiaus grupėse, vis dėlto AR iRNR ekspresija priklauso nuo testosterono koncentracijos prieš treniruotę, todėl jauniems vyrams ji yra ryškesnė [6,223].
2.2.4. Testosteronas ir elgsena
Hormonai patys nesukelia elgsenos pokyčių – jie pakeičia tikimybę, kad į tam tikrą stimulą bus reaguojama tam tikru elgesiu. Hormonai per ati-tinkamus receptorius veikia centrinės nervų sistemos zonas, pakeisdami medžiagų apykaitos procesus [35]. Hormonų įtaka žmonėms yra žymiai mažesnė nei gyvūnams [190].
Pažintinės funkcijos susideda iš atminties, kalbos, skaičiavimo, erdvės suvokimo, sprendimų priėmimo ir kitų komponentų, kuriuos galima kie-kybiškai įvertinti naudojant standartizuotus tyrimus.
Testosteronas ir kiti lytiniai hormonai yra svarbūs lyčių pažintiniams ir elgsenos skirtumams [161], vis dėlto, iš kitos pusės manoma, kad lyčių elgsenos skirtumus gali lemti psichosocialinių veiksnių derinys, kuriame
22
svarbiausi socializacijos sąlygoti diferencijuojantys išgyvenimai ir lūkesčiai [190].
Iki šiol nėra tyrimų, įrodančių, kad testosterono koncentracija turi įtakos suaugusių vyrų pažintinėms funkcijoms. Gyvūnų modeliuose šis poveikis nustatytas: žiurkių patinams po testosterono injekcijos pagerėjo atmintis ir įsiminimas, o po estradiolio injekcijos pagerėjo erdvės suvokimas [95,161]. Veikimo mechanizmas gali būti tiesioginis per testosterono receptorius smegenyse, taip pat žinoma, kad testosteronas veikia ir serotonino, do-pamino, acetilcholino ir kalcio signalo perdavimą [30].
Keliuose tyrimuose nustatyti ryšiai tarp bioaktyvaus testosterono kon-centracijos ir bendrų arba erdvės pažintinių funkcijų [170,269]. Pavyzdžiui, perspektyviniame Rančo Bernardo kohortos tyrime, kuriame 4–7 metus stebėti daugiau nei 500 vyrų, nustatyta, kad didesnė bendro ir bioaktyvaus testosterono koncentracija leido prognozuoti geresnius verbalinės atminties ir mąstymo kontrolės tyrimų rezultatus, o didesnė bioaktyvaus testosterono koncentracija buvo susijusi su geresniais rezultatais dviejuose iš dvylikos pažintinių funkcijų tyrimų [20].
Nors yra duomenų apie testosterono įtaką smegenų lateralizacijai, kol kas nepakanka duomenų šios hipotezės patvirtinimui nei žmonėms, nei gy-vūnams [204].
2.2.5. Emocinė būklė ir depresija
Testosteronas gali turėti įtakos emocinei būklei ir depresijai, kadangi, kaip minėta anksčiau, jis veikia į androgenų receptorius smegenyse ir gali veikti serotonino ir dopamino apykaitą [30].
Tyrimuose vertintas ir galimas genetinis komponentas, kuris galėtų lemti didesnę depresiškumo riziką su amžiumi mažėjant testosterono koncent-racijai. Kai kurie tyrimai rodo, kad ryšys tarp su amžiumi mažėjančios testosterono koncentracijos ir ryškėjančios disforijos yra susijęs su andro-genų receptoriaus 1 egzono polimorfizmu [118,235].
Nėra žinoma, koks yra emocinės būklės, lytinio potraukio rodiklių ir testosterono tarpusavio ryšys. Mažai žinoma ir apie testosterono bei agre-syvumo ryšį [190].
Testosterono koncentracijos ryšys su emocine būkle nebuvo plačiai analizuotas, o rezultatai – nevienareikšmiai [15,292]. Vienmomenčiame Rančo Bernardo kohortos tyrime, naudojant Beko depresijos klausimyną (angl., Beck Depression Inventory, BDI), suvienodinus pagal amžių, kūno masės pokytį, fizinį aktyvumą, mažėjant bioaktyvaus testosterono kon-centracijai ryškėjo depresiškumo simptomai, tačiau ryšių tarp BDI rezultatų ir bendro testosterono koncentracijos nenustatyta [21].
23
MMAS tyrime nenustatyta reikšmingų ryšių tarp testosterono kon-centracijos ir agresyvumo pykčio metu, pykčio išraiškos ar suvaldymo dažnio, gebėjimo valdyti pyktį. Vertinant asmenybės požymius, laisvo testosterono koncentracija neigiamai koreliavo su pykčio suvaldymu, o bioaktyvaus ir laisvo testosterono koncentracija buvo susijusi su domi-navimo požymiu [101].
2.3. Testosterono koncentracijos nustatymas
Bendro testosterono koncentracija kraujyje dažniausiai matuojama radioimuniniais tyrimais, kurie yra validizuoti, standartizuoti ir atkartojami. Vis dėlto, kadangi su amžiumi didėja dideliu afinitetu testosteroną su-jungiančio LHSG kiekis ir dėl to mažėja biologiškai aktyvaus testosterono koncentracija, šis tyrimo metodas senyvo amžiaus populiacijose gali būti mažiau patikimas nei tiesioginis biologiškai aktyvaus testosterono kon-centracijos matavimas [161]. Kitas galimas tyrimo trūkumas – mažesnis tikslumas apatinėje koncentracijos spektro dalyje [31,48,127,275], todėl gali būti mažiau jautrus diagnozuojant hipogonadizmą.
Biologiškai aktyvaus testosterono (laisvo ir susijungusio su albuminu) koncentracija matuojama ar apskaičiuojama keliais metodais: LHSG serume gali būti nusodinamas amonio sulfatu (kadangi LHSG precipitacija įvyksta esant mažesnei amonio sulfato koncentracijai nei albumino) ir tada iš-matuojama testosterono koncentracija [227], arba apskaičiuojamas naudo-jantis formulėmis žinant bendro testosterono ir LHSG koncentraciją.
Daug diskusijų kelia laisvo testosterono (LT) matavimo metodika. Jo koncentraciją galima išmatuoti pusiausvyros dialize (angl., equilibrium
dialysis) – tai standartizuotas ir validizuotas metodas, tačiau atliekamas tik
keliose laboratorijose ir yra brangus [170]. Tiesioginis LT nustatymas naudojant analoginius imunologinius tyrimus yra populiarus, tačiau šio tyrimo rezultatai yra mažiau tikslūs esant didelei ar mažai LHSG kon-centracijai [226,252,284]. Tyrimai rodo, kad analoginiais tyrimais išma-tuojamo laisvo testosterono koncentracija siekia 0,5–0,65 proc. bendro testosterono koncentracijos, o naudojant pusiausvyros dializės metodą – 1,5–4 proc. [284]. LT koncentracija gali būti apskaičiuojama žinant bendro testosterono, albumino ir LHSG koncentraciją, ir jos rodikliai apytiksliai atitinka pusiausvyros dializės rezultatus [269].
Dėl didelių kaštų ir sudėtingos technologijos klinikinėje praktikoje dar nėra pakankamai paplitęs masių spektrometrijos tyrimas, nors šis metodas laikomas tiksliausiu tiriant steroidinių hormonų koncentraciją [31,48,275]. Būtina atsiminti, kad, kaip aprašyta anksčiau, dėl testosterono koncent-racijos svyravimo paros bėgyje, tyrimo atlikimo laikas yra labai svarbus,
24
ypač jauniems vyrams, todėl tyrimą rekomenduojama atlikti kiek įmanoma anksčiau, iki 8–11 val. [161,190].
2.4. Hipogonadizmo apibrėžimas ir klasifikacija
Hipogonadizmas – nepakankama sėklidžių funkcija, kuri pasireiškia sutrikusia gametogeneze ir (arba) lytinių hormonų sekrecija dėl pažeidimų įvairiose pogumburio-hipofizės-gonadų ašies grandyse. Galimi kelių grandžių pažeidimai vienu metu, ypač dažnai tai nustatoma vyresnio am-žiaus vyrams, kai su amžiumi mažėja testosterono koncentracija dėl blo-gėjančios tiek sėklidžių, tiek pogumburio ir hipofizės funkcijos. Didelės dalies vyresnių nei 60 metų amžiaus vyrų testosterono koncentracija nesiekia normos ribų, kurios nustatytos remiantis jaunų vyrų testosterono koncentracija [11,85,119,289].
Vyrų hipogonadizmą galima klasifikuoti pagal pažeidimo lygį [141]: • Pogumburyje ir hipofizėje (antrinis hipogonadizmas).
• Sėklidėse (pirminis hipogonadizmas).
• Pogumburyje/hipofizėje ir sėklidėse (vėlyvas hipogonadizmas). • Androgenų taikinių (nejautrumas/atsparumas androgenams).
Pirminio hipogonadizmo atveju sėklidžių funkcija (spermos gamyba ir androgenų sintezė) sutrinka dėl tiesioginio jų pažeidimo (dėl traumos, operacijos, spinduliuotės, infekcinio proceso, genetinių ar vystymosi sutri-kimų, kepenų ar inkstų ligų). Klainfelterio sindromas, dažniausia skaitinė chromosomų aberacija (dažniausiai XXY), pasitaikanti 0,2 proc. vyrų – dažniausia vyrų hipogonadizmo priežastis [38] Piktybiniai sėklidžių dari-niai – dažniausia jaunų vyrų piktybinė liga. Dėl mažos testosterono ir didelės LH, FSH koncentracijos pirminis hipogonadizmas dar vadinamas hipergonadotropiniu.
Antrinį, arba hipogonadotropinį, hipogonadizmą (HH) sąlygoja nepa-kankama gonadotropinų LH ir FSH sintezė hipofizėje, jų sekreciją sti-muliuojančio GnRH sintezė pogumburyje, arba šių hormonų veiklos sutrikimai [191]. Įgimtą HH gali sukelti įvairūs genetiniai defektai. Dažniausios įgyto HH priežastys – hipofizės augliai, operacinis gydymas, spindulinė terapija, traumos, toksinai, kai kurie medikamentai, kraujavimas, infekcinės, infiltracinės ar uždegiminės ligos, hemochromatozė, mitybos nepakankamumas ar nutukimas [24,177]. Europos urologų draugijos gairėse nurodomos šios dažniausios antrinio hipogonadizmo priežastys [141]: • Hiperprolaktinemijos sukeltas (hipofizės mikro ar makro adenoma,
medikamentai, pasižymintys dopaminui antagonistiniu veikimu), rečiau dėl lėtinio inkstų funkcijos nepakankamumo ar hipotirozės.
25
• Izoliuotas HH (anksčiau vadintas idiopatiniu HH) – dėl GnRH trūkumo. • Kalmano sindromas (1:10 000 vyrų pasireiškiantis genetiškai determi-nuotas HH ir anosmija dėl GnRH sekretuojančių neuronų migracijos defekto [205].
Antrinio hipogonadizmo atveju testosterono koncentracija yra maža, o FSH ir LH – maža arba normali. Šią būklę dažniausiai reikia diferencijuoti nuo autosominiu dominantiniu keliu paveldimo konstitucinio vėluojančio brendimo (dažniausia vėlyvo brendimo priežastis, 2,5 proc. vyrų populia-cijos), kurį sąlygoja vėluojantis GnRH pulsinės sekrecijos didėjimas [205, 234].
Hipogonadizmas dėl mišrios pogumburio/hipofizės ir sėklidžių disfunk-cijos – pirminio ir antrinio hipogonadizmo derinys, pasireiškia maža tes-tosterono koncentracija ir sutrikusia spermatogeneze. Gonadotropinų koncentracija gali būti įvairi, tai priklauso nuo dominuojančio sutrikimo lygmens. Prieš keletą metų šis sutrikimas pavadintas vėlyvuoju hipogo-nadizmu [194,275].
Androgenų taikinių defektų sąlygotas hipogonadizmas – tai dažniausiai reti genetiniai defektai. Šiai grupei priklauso androgenų receptoriaus defektai su visišku, daliniu ar minimaliu androgenų nejautrumo sindromu,
Reifenstein sindromas, bulbospinalinė raumenų atrofija (Kenedžio liga),
5α-reduktazės nepakankamumas [191].
Pažeidimo lygį nustatyti svarbu, kadangi nuo jo priklauso gydymo taktika ir prognozė. Sergančiuosius antriniu hipogonadizmu gydant GnRH arba žmogaus choriongonadotropinu ir FSH daugeliu atveju galima už-tikrinti normalią reprodukcinę funkciją [46], o sergant pirminiu hipo-gonadizmu vaisingumo atstatymo galimybės dažniausiai abejotinos. Išsamus ištyrimas gali padėti nustatyti hipofizės auglius, sistemines ligas ar sėklidžių piktybines ligas [141].
2.5. Hipogonadizmo klinika, diagnostika ir gydymas
Androgenų nepakankamumo klinika priklauso nuo paciento amžiaus, pažeidimo sunkumo ir laikotarpio. Pirmajame vaisiaus vystymosi trimestre androgenų deficitas gali lemti netinkamą išorinių lytinių organų diferen-ciaciją. Brendimo metu hipogonadizmu sergančių paauglių sutrinka rau-menų masės augimas, nesivysto antriniai lytiniai požymiai, gali tęstis ilgųjų kaulų augimas dėl vėluojančio epifizių užsidarymo. Po brendimo išsivystęs hipogonadizmas gali pasireikšti sumažėjusiu libido, sumažėjusia raumenų jėga, mažėjančiu plaukuotumu ir, priklausomai nuo nepakankamumo sun-kumo ir trukmės – kaulų masės mažėjimu ir ginekomastija [24].
26
Diagnozės nustatymas nekelia problemų, kai pasireiškia būdingi andro-genų trūkumui simptomai ir požymiai ar kai žinoma anamnezėje persirgta hipogonadizmą galinti sukelti liga (pvz., epideminio parotito sukeltas orchitas, orchidektomija, galvos ar dubens srities spindulinė terapija, ope-racinis gydymas ir kt.). Nustatant diagnozę turi būti surinkta detali anamnezė, atliktas išsamus klinikinis ištyrimas bei laboratoriniai tyrimai testosterono ir gonadotropinų koncentracijai nustatyti, taip pat kiti tyrimai, reikalingi ligos priežasčiai nustatyti [161,190].
Klinikiniame darbe diagnozės negalima nustatyti vien remiantis testo-sterono koncentracija, o testotesto-sterono koncentracijos normos ribos įvairių autorių darbuose skiriasi. Iki šiol nėra nustatytų normalios vyrų testosterono koncentracijos ribų atskirose amžiaus grupėse. Daugelyje klinikinių tyrimų normalia testosterono koncentracija laikoma sveikų jaunų vyrų imtyje nustatytos ribos – 2 standartiniai nuokrypiai nuo imties vidurkio [122]. Daugelyje klinikinės praktikos rekomendacijų ir mokymo šaltinuose nu-rodoma suaugusių vyrų normalios testosterono koncentracijos apatinė riba svyruoja nuo 8 iki 12 nmol/l [190]. JAV Endokrinologų draugijos antrojo andropauzės sutarimo susitikime (angl., Endocrine Society’s Second Annual
Andropause Consensus Meeting) pagal testosterono koncentraciją buvo
išskirtos trys vyresnių nei 50 metų amžiaus asmenų hipogonadizmo rizikos grupės [161]: 1) bendro testosterono koncentracija <7 nmol/l – androgenų nepakankamumas neabejotinas. Prieš pradedant pakaitinį gydymą testo-steronu reikia atmesti galimą reikšmingą hipofizės ar pogumburio patologiją asmenims, kuriems nustatomas HH. 2) Bendro testosterono kiekis nuo 7 iki 14 nmol/l: rekomenduojami papildomi testosterono koncentracijos tyrimai ir būklės įvertinimas prieš pradedant gydymą. 3) Bendro testosterono kon-centracija daugiau 14 nmol/l – nėra testosterono trūkumo. Kitose klinikinės praktikos rekomendacijose testosterono koncentracijos apatinės normos riba taip pat ženkliai svyruoja: nuo 6,9 nmol/l Amerikos klinikinių endok-rinologų asociacijos (angl., American Association Of Clinical
Endocrino-logists, AACE) [203] iki 12 nmol/l pateiktuose Jungtinės Karalystės
pagalbiniuose algoritmuose [134]. Tyrimai rodo, kad klinikiniai požymiai (pvz., energijos trūkumas) gali pasireikšti jau koncentracijai pasiekus 13 mmol/l [270]. Remiantis neseniai publikuotu 8 Europos šalyse atliktu Europos senstančių vyrų tyrimu (angl., European Male Aging Study, EMAS), vėlyvąjį hipogonadizmą rekomenduojama diagnozuoti, kai testo-sterono koncentracija nesiekia 11 mmol/l ir yra bent trys androgenų nepakankamumo simptomai [288].
Įtakos nevienodiems tyrimų rezultatams gali turėti testosterono kon-centracijos skirtumai įvairiuose geografiniuose regionuose [199]. Literatūros
27
duomenų apie testosterono koncentraciją Lietuvoje ir rekomenduojamas koncentracijos normos ribas nėra.
Epidemiologiniai kohortiniai tyrimai rodo, kad testosterono koncentracija mažėja senstant, tačiau skiriasi duomenys apie mažėjimo pradžią, greitį ir šio mažėjimo klinikinę reikšmę. MMAS tyrimo duomenimis, bendro testo-sterono koncentracija mažėjo apytiksliai 0,4–1 proc. per metus, laisvo testosterono – mažėjo 1,2–2 proc., o LHSG didėjo 1,2–1,6 proc. [85,100]. Koncentracijos mažėjimo greitis nesiskyrė atskirose amžiaus grupėse nuo 55 iki 90 metų. [119]. Dar 1981 m. Dai ir bendraautoriai nurodė, kad testosterono koncentracija greičiau mažėja esant antsvoriui [70]. Vėlesni tyrimai parodė, kad esant rizikos veiksniams (nutukimui, gausiam alkoholio vartojimui, lėtinėms ligoms, prostatos hiperplazijai ar operacijai anamne-zėje, receptinių vaistų vartojimui), testosterono koncentracija yra nuolat mažesnė, tačiau jos mažėjimo greitis nesikeičia lyginant su rizikos veiksnių neturinčiais asmenimis [85,100].
Testosterono koncentracija gali mažėti ir tam tikrų nepatologinių fizio-loginių būklių atveju – pavyzdžiui, tyrimo Filipinuose rezultatai rodo, kad tėvystė ir miegojimas kartu su vaikais turi įtakos koncentracijos mažėjimui [96].
Mažėjant testosterono koncentracijai, mažėja absoliutus jo metabolitų – estradiolio ir DHT kiekis kraujyje [148,266].
Hipogonadizmo paplitimas tiksliai nežinomas, tačiau sutariama, kad daugeliu atvejų jis diagnozuojamas nepakankamai [106,163]. Lietuvoje ligos paplitimas nežinomas, o JAV skaičiuojama, kad hipogonadizmu serga 4–5 milijonai amerikiečių, iš kurių tik 5 proc. yra skiriama pakaitinė terapija testosteronu [161]. Kitų šaltinių duomenimis, šia liga serga net 39 proc. vyresnių nei 45 metų amžiaus vyrų [187].
Hipogonadizmo gydymui skiriamas pakaitinis gydymas testosteronu. Sergančiųjų HH, kai nėra kitų sėklidžių funkcijos sutrikimo priežasčių, vaisingumo užtikrinimui, gali būti skiriamas pakaitinis gydymas gonado-tropinio hormono analogais. Svarbu atsiminti, kad šiuo etapu reikėtų nu-traukti pakaitinį gydymą testosteronu, kadangi pastarasis gali slopinti spermatogenezę. Egzogeninio testosterono vartojimo būdai yra įvairūs: vidutinės ar ilgos veikimo trukmės preparatų injekcijos, pleistrai, geliai, geriamieji ar transbukaliniai preparatai [24].
Kitos galimos indikacijos gydymui testosteronu – sergančiųjų AIDS išsekimo sindromo gydymas [233], raumenų masės netekimui dėl gliuko-kortikoidų vartojimo gydyti, emfizemos, kepenų cirozės simptominiam gydymui [161,190]. Atliekami tyrimai vertinant testosterono kaip kontra-ceptinės priemonės vyrams potencialą, kadangi jis slopina gonadotropinų
28
išskyrimą bei spermatogenezę [8], ir, nors iki šiol nepavyko sukurti efektyvaus preparato [103], klinikiniai tyrimai tęsiami [228].
2.6. Pakaitinio gydymo testosteronu poveikis
Nepaisant įvairių nuomonių, siekiant įvertinti preparato efektyvumą, aukso standartu laikomi atsitiktinių imčių placebu kontroliuojami tyrimai [182,239]. Jei lengvo vėlyvo hipogonadizmo atveju ši strategija būtų priimtina, ilgalaikis gydymo neskyrimas sergant sunkiu hipogonadizmu ar gresiant komplikacijoms yra etiškai nepriimtinas. Tokiu atveju reko-menduojama pasirinkti kitus tyrimo metodus, pavyzdžiui, tiriamųjų asmenų rezultatų palyginimą tyrimo pradžioje ir pabaigoje [44]. Pakaitinio gydymo poveikio apžvalgoje pateikti tiek placebu kontroliuojamų, tiek atvirų tyrimų rezultatai.
2.6.1. Pakaitinis gydymas testosteronu ir kūno sudėtis
Atsitiktinės atrankos klinikiniuose tyrimuose, kuriuose pakaitinio gy-dymo testosteronu efektyvumas lygintas su placebu, tiriamųjų imčių tūris svyravo nuo 12 iki 108 pacientų, gydymo truko nuo 6 iki 12 mėnesių (tik trys tyrimai truko bent 12 mėn.) [14,29,36,87,93,138,145,188,236,239]. Daugeliu atveju buvo tiriami pagyvenusio amžiaus pacientai. Skiriamo preparato forma buvo įvairi – odos pleistrai, geliai, švirkščiami vidutinės (testosterono enantatas arba cipionatas) ir ilgos (testosterono undekanoatas) veikimo trukmės preparatai.
Placebu kontroliuotuose tyrimuose nustatytas liesosios kūno masės didėjimas ir riebalų masės mažėjimas [14,93,138]. Dalyje tyrimų testo-steronu gydytiems asmenims nustatyti kūno sudėties skirtumai lyginant su pradiniais rodikliais, tačiau lyginant su kontrolės grupe, skirtumų nebuvo. Kituose tyrimuose skirtumų apskritai nenustatyta, tačiau tai galėjo sąlygoti nedidelės tyrimų imtys. Tyrime, kuriame vertinti molekuliniai pokyčiai, testosteronu gydytų asmenų grupėje buvo nustatytas sumažėjęs baltymų skilimas, bet sintezė nesiskyrė [87]. Kitame tyrime vertinta žymėtų tri-gliceridų apykaita riebalinio audinio bioptate, ir nustatytas padidėjęs skaidymas pilvo, bet ne šlaunų ir poodžio riebaliniame audinyje [168].
Keliais tyrimais paskutiniajame praėjusio amžiaus dešimtmetyje įrodyta, kad jaunus ir vidutinio amžiaus vyrus gydant testosteronu, jų kaulų masė padidėja [13,26,143,158,244]. Didžiausias kaulų masės didėjimas nustatytas po 12–24 mėn. [25,244]. Kai kuriuose tyrimuose kaulinės masės deficito pakaitine terapija kompensuoti nepavyko [128,175].
29
2.6.2. Raumenų jėga ir pakaitinis gydymas
Skiriant pakaitinį gydymą testosteronu, padidėja sergančiųjų hipogona-dizmu raumenų masė, tūris ir jėga [158,244], tačiau placebu kontroliuo-jamuose tyrimuose šiuos skirtumus įrodyti sudėtinga. Daugelyje tyrimų, kuriuose vertinta pagyvenusių vyrų raumenų jėga skiriant gydymą testo-steronu ar placebu, skirtumų tarp grupių nenustatyta [29,36,145,188,244]. Vis dėlto, viename tyrime nustatytas reikšmingas kojos ir rankos raumenų jėgos padidėjimas [87,88], kituose – delno jėgos padidėjimas [19,238].
Skiriant suprafiziologinę testosterono dozę vyrams, kuriems androgenų stokos nėra, taip pat nustatytas raumenų masės ar jėgos didėjimas [34,241,286], o papildomas fizinis krūvis gydant testosteronu lėmė didesnį liesosios masės ir raumens apimties didėjimą, nei vien skiriant testosteroną [33].
Testosterono efektyvumas vertintas ir kitų ligų sąlygoto svorio ir rau-menų masės netekimo gydymui, pvz., ŽIV, stebėtas patenkinamas poveikis [84,104], tačiau nėra duomenų, ar šis poveikis ilgalaikis. Vienas tyrimas rodo, kad po gydymo testosteronu išsivystę kūno pokyčiai lėtai regresuoja iki pradinių rodiklių: sveikų savanorių kūno sudėties rodikliai per 5–6 mėnesius po gydymo pabaigos sugrįžo iki buvusių prieš tyrimą [92]. Abejotinas ir testosterono poveikis siekiant išlaikyti raumenų struktūrą esant ilgalaikei nejudrai. Mažos apimties tyrime, kuriame dalyvavo sveiki sava-noriai, gydymas testosteronu nepadėjo išlaikyti raumenų jėgos ilgalaikio lovos režimo sąlygomis [296].
Hipogonadizmu sergantiems vyrams, jėgos ugdymo treniruotes papil-džius testosteronu, žymiau padidėjo raumenų jėgos rodikliai [155]
2.6.3. Pakaitinis gydymas testosteronu ir pažintinės funkcijos
Tyrimų, kuriuose vertintas pakaitinio gydymo testosteronu poveikis pažintinėms funkcijoms, imtys buvo mažos (19–56 pacientai), nedidelės trukmės (iki 12 mėnesių), o rezultatai – prieštaringi. Naudoti preparatai – dažniausiai testosterono enantatas ar cipionatas, arba odos pleistrai. Daugelyje tyrimų tiriamieji buvo vyresni nei šešiasdešimties metų amžiaus. Tyrimų rezultatai – nevienareikšmiai. Trijuose tyrimuose asmenims, gy-dytiems testosteronu, nustatyti geresni atminties ar erdvės suvokimo rodikliai, nei vartojusiems placebą, tačiau kiti pažintiniai rodikliai nesiskyrė [62,131,132]. Vertinant tai, kad kiekviename tyrime naudota labai daug klausimynų, neatmestina, kad kai kurie reikšmingi rezultatai gauti atsi-tiktinai. Nenustatyta, kad vaisto dozė, skyrimo būdas ar testosterono rūšis turėtų įtakos efektyvumui. Viename tyrime nustatyta, kad 12 mėnesių
30
trukmės pakaitinis gydymas į raumenis švirkščiamu testosteronu neturėjo jokio poveikio pažintinėms funkcijoms [238]. Dar daugiau, tyrime, kuriame 30 pagyvenusių vyrų tirti praėjus 5 paroms po vienkartinės testosterono ar placebo injekcijos, nustatyta, kad po testosterono injekcijos pablogėjo verbalinio sklandumo išmokimo efektas. Erdvės ar verbalinės atminties domenuose pokyčių nenustatyta [285]. Placebu kontroliuojamame tyrime per 8 savaites nenustatyta gydymo testosteronu naudos jaunų hipogo-nadizmu sergančių vyrų pažintinėms funkcijoms [61].
Keliuose tyrimuose vertintos pažintinės funkcijų pokytis prieš ir po gydymo testosteronu: sveikiems vyrams 8 savaites skiriant testosteroną, siekiant suprafiziologinės koncentracijos, pagerėjo kalbos sklandumas. Vis dėlto, intervencijos trukmė buvo pakankamai trumpa, todėl rezultatai galėjo būti netikslūs dėl galimo išmokimo efekto. Sergančiuosius hipogonadizmu gydant testosteronu, per 8 savaites sumažėjo neigiami nuotaikos rodikliai (įtampa, pyktis, nuovargis) [196].
Nėra vienareikšmio atsakymo, ar didelis testosterono kiekis lemia didesnį agresyvumą – vienų tyrimų duomenimis, sveikiems asmenims testosteroną skiriant suprafiziologine doze, ryškaus poveikio nėra [196,294], kiti tyrimai rodo, kad agresyvumas didėja [98,208].
Jokiais atsitiktinės atrankos tyrimais neįvertintas pakaitinio gydymo testosteronu efektyvumas asmenims, kuriems sutrikę pažintinės funkcijos ar yra didelė demencijos išsivystymo rizika. Siekiant daugiau suprasti testosterono poveikį pažintinėms funkcijoms, reikia daugiau ilgos trukmės, pageidautina, atsitiktinės atrankos tyrimų, naudojant standartizuotas atskirų vertinimo domenų priemones[161].
2.6.4. Pakaitinio gydymo testosteronu įtaka nuotaikai ir depresijai Daugelio placebu kontroliuojamų tyrimų [161], kuriuose vertintas pa-kaitinio gydymo poveikis nuotaikai ir depresiškumui, gydymo trukmė neviršijo 3 mėnesių, o tiriamųjų imtys siekė nuo 6 iki 77 asmenų. Daugelyje tyrimų skirtos testosterono vidutinės trukmės veikimo injekcijos, kituose – geliai, odos pleistrai ar geriamasis testosteronas. Tiriamųjų amžius buvo labai įvairus, daugelis tiriamųjų buvo sveiki kitų ligų atžvilgiu, keliuose tyrimuose tiriamieji sirgo ŽIV, depresija ar buvo gydomi ilgalaikės slaugos reabilitacijos įstaigoje. Nors tyrimų rezultatai skyrėsi, vis dėlto asmenų, kurie jau sirgo depresija, kitomis gretutinėmis ligomis ar buvo blogesnės bendros būklės, nuotaika pagerėjo. Pavyzdžiui, 19 vyrų, gydytų dėl refrakterinės depresijos ir kurių testosterono koncentracija buvo nepa-kankama, paskyrus gydymą, stebėti teigiami pokyčiai Hamiltono depresijos (angl., Hamilton Depression, (Ham-D)) ir bendro klinikinio vertinimo
31
(angl., Clinical Global Impression), bet ne Beko depresijos klausimyno skalėse [207]. Panašūs rezultatai gauti tiek žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) sergantiems lytinės disfunkcijos požymių turintiems vyrams [213], tiek ilgalaikės slaugos įstaigoje gydomiems vyrams [19]. Kituose ana-lizuotuose atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose tyrimuose teigiamo poveikio nenustatyta [131,212,235,238]. Nepanašu, kad simptomams įtakos galėtų turėti testosterono vartojimo būdas ar dozė, tačiau atliktų tyrimų apimtis ir trukmė maža. Placebu nekontroliuojamuose tyrimuose buvo nustatytas nuotaikos ir depresijos simptomų pagerėjimas lyginant su gydymo pradžia. Kai kurie tyrimai, kuriuose testosteronas buvo skirtas esant normaliai testosterono koncentracijai kartais net sukeliant suprafiziologinę koncentraciją, rodė padidėjusį agresyvumą, tačiau jų rezultatai buvo prieštaringi. Prieš keletą metų atliktos [297] meta-analizės, kurioje api-bendrinti septynių tyrimų rezultatai, duomenimis, pakaitinis gydymas testosteronu reikšmingai pagerino emocinę būklę [297].
2.6.5. Su sveikata susijusi gyvenimo kokybė
Gyvenimo kokybės sąvoka susideda yra gana plati ir susideda iš keleto sričių – išgyvenimo, sutrikimo, funkcinės būklės (socialinės, psichologinės ir fizinės), sveikatos suvokimo ir galimybių. Nors su amžiumi sveikatos vertinimas blogėja, atkreiptinas dėmesys, kad net 73 proc. vyresnių nei 65 metų amžiaus JAV gyventojų savo sveikatos būklę laikė gera, labai gera ar puikia [161].
Atsitiktinės atrankos tyrimų, kuriuose vertinti testosteronu gydytų asmenų gyvenimo kokybės pokyčiai, atlikta nedaug, daugelis jų buvo iki trijų mėnesių trukmės, o tiriamųjų imtys buvo mažos. Tiriamųjų asmenų populiacijos buvo skirtingos, kai kurie jų sirgo lėtinėmis ligomis (nutu-kimas, ŽIV ir kt.). Naudoti pleistrai, į raumenis švirkščiami ir geriamieji preparatai.
Vienintelis atsitiktinės imties placebu kontroliuojamas tyrimas, specialiai skirtas gyvenimo kokybės vertinimui – sveikų pagyvenusių vyrų pilotinis tyrimas, kurio metu 8 savaites 14 vyrų skirta testosterono enantato, o aštuoniems – placebo injekcija į raumenis [218]. Šiame tyrime nenustatyta reikšmingų skirtumų tarp grupių tiek pagal SF-36, tiek bendro psichologinio gerbūvio (angl., Psychological General Well-Being) klausimynus. Keliuose tyrimuose nustatytas būklės pagerėjimas, tačiau skirtumai buvo nedideli. Dviejuose tyrimuose pagerėjimas nustatytas – tik viename iš galimų gy-venimo kokybės domenų [83,245,246], kituose – grupės tarpusavyje nesiskyrė, o skirtumai nustatyti tik grupių viduje, lyginant su pradiniais rodikliais [212].
32
Keliuose atviro modelio tyrimuose hipogonadizmu sergančius vyrus gydant testosteronu nustatytas gyvenimo kokybės rodiklių pagerėjimas, lyginant su tyrimo pradžia [69,244,273].
Teigiami rezultatai nustatyti pagyvenusiems žmonėms, sergantiems lėtinėmis ligomis ar esant ženkliam testosterono trūkumui. Diskutuojama, kad savijautos ir gyvenimo kokybės pagerėjimą gali lemti teigiamas testo-sterono poveikis įvairioms organų sistemoms, tačiau į šį klausimą neat-sakyta [161].
2.7. Hipogonadizmas ir gretutinės ligos
2.7.1. Hipogonadizmo sąsajos su cukriniu diabetu ir metaboliniu sindromu
HH paplitimas sergant CD, nutukimu ar metaboliniu sindromu yra didesnis [63,64,289]. Atsparumas insulinui nutukusiems asmenims sąlygoja testosterono koncentracijos sumažėjimą [67,232]. Šioje populiacijoje gali būti reikšmingas ir nutukimo sąlygotas estrogenų koncentracijos padi-dėjimas, kuris neigiamu grįžtamuoju ryšiu slopina gonadotropinių hormonų išskyrimą ir taip nulemia HH išsivystymą, kadangi gonadotropinų kon-centracija sergantiesiems CD dažniausiai yra per maža arba bent jau nėra kompensacinio jų padidėjimo [67,232]. Nors pakaitinio gydymo efekty-vumo tyrimų šioje populiacijoje nėra daug, naujausios meta-analizės duomenimis [65], testosteronu gydytiems tiriamiesiems sumažėjo glikemija nevalgius, atsparumas insulinui, trigliceridų koncentracija, o liemens ap-imtis sumažėjo tik metaboliniu sindromu sergantiems pacientams.
2.7.2. Hipogonadizmo sąsajos su širdies ir kraujagyslių ligomis
Nėra pakankamai duomenų, kad būtų galima nustatyti neabejotiną priežastinį ryšį tarp testosterono koncentracijos ir ŠKL. Neseniai publikuotų keturių meta-analizių duomenimis, statistinių sąsajų tarp hipogonadizmo ir kardiovaskulinių įvykių nerasta, tačiau nustatytas didesnis sergančiųjų hipogonadizmu bendras ir ŠKL ligų sąlygotas mirštamumas [10,65,66,231]. Dar mažiau žinoma apie pakaitinio gydymo testosteronu naudą sergan-tiesiems hipogonadizmu ir ŠKL. Vienoje iš anksčiau minėtų meta-analizių [66] nustatytas ryšys tarp pakaitinio gydymo testosteronu ir fizinio krūvio mėginio trukmės bei laiko iki 1 mm ST depresijos.
Kita vertus, nė vienoje iš kitų trijų meta-analizių skirtumų nenustatyta [52,86,110]. Vis dėlto, reikia atsižvelgti į tai, kad dėl nepakankamos tyrimų imties ir trukmės nė viena iš meta-analizių neturėjo pakankamos galios
