1 Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, VI kursas, 6 grupė Medicinos studijų programa
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos Pulmonologijos klinika
Medicinos vientisųjų studijų baigiamasis magistro mokslinis darbas
IDIOPATINE PLAUČIŲ FIBROZE SERGANČIŲ PACIENTŲ,
2016-2020 M. GYDYTŲ LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ
UNIVERSITETO LIGONINĖS KAUNO KLINIKOSE,
KLINIKINĖ ANALIZĖ
Darbą parengė: Viktorija Kenstavičiūtė Mokslinio darbo vadovas: dr. prof. Kęstutis Malakauskas
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA ... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 7
6. SĄVOKOS ... 8
7. ĮVADAS ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11 9.1. Epidemiologija ... 12 9.2. Rizikos veiksniai ... 12 9.3. Patogenezė ir klinika ... 13 9.4. Diagnostika ... 13 9.5. Gydymas ... 14
9.6. Ligos eiga ir paūmėjimai... 16
10. TYRIMO METODIKA ... 18
10.1. Tyrimo organizavimas ... 18
10.2. Tyrimo metodai ... 18
10.3. Statistinė duomenų analizė ... 20
11. TYRIMO REZULTATAI ... 21
11.1. Idiopatine plaučių fibroze sergančių pacientų klinikiniai duomenys ... 21
11.2. IPF ligos eigos vertinimas ... 22
11.3. Dažniausiai pasireiškusios priešfibrozinių vaistų nepageidaujamos reakcijos ... 26
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
13. IŠVADOS ... 31
3
1. SANTRAUKA
Magistrantė: Viktorija Kenstavičiūtė
Magistro baigiamojo darbo pavadinimas: „Idiopatine plaučių fibroze sergančių pacientų, 2016-2020 m. gydytų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose, klinikinė analizė“
Tikslas: Įvertinti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose (toliau - LSMUL KK) Pulmonologijos klinikoje idiopatine plaučių fibroze (toliau – IPF) sergančių pacientų klinikinius duomenis, ligos eigą bei gydymo priešfibroziniais vaistais efektyvumą.
Uždaviniai: 1. Išanalizuoti ir apibendrinti LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje diagnozuotų ir gydytų IPF sergančių pacientų klinikinius duomenis. 2. Įvertinti LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje sekamų sergančiųjų IPF ligos eigą. 3. Įvertinti sergančiųjų IPF priešfibrozinio gydymo veiksmingumą bei dažniausiai pasireiškiančias nepageidaujamas reakcijas į priešfibrozinius vaistus.
Metodika: Į retrospektyviąją klinikinę analizę buvo įtraukti 2016-2020 metais LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje stebėti ir gydyti IPF sergantys pacientai (TLK J84.1). Duomenys rinkti iš ambulatorinių pacientų kortelių. Tyrime vertinti pacientų demografiniai duomenys, rizikos veiksniai, diagnostikos metodai, skirtas priešfibrozinis gydymas ir pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į priešfibrozinius vaistus.
Tyrimo dalyviai: IPF sergantys pacientai
Rezultatai: Per tiriamąjį laikotarpį buvo įtraukti 34 IPF pacientai. IPF dažniau diagnozuota vyrams (67,6 proc.) nei moterims (32,2 proc.), kurių amžiaus vidurkis 69,8±12,4 metai ir 69,8±10,8 metai, atitinkamai. Vidutinė tiriamųjų sekimo trukmė, nustačius IPF diagnozę, siekė 43,3±22,9 mėnesius. Tiriamuoju laikotarpiu mirė 18 pacientų (52,9 proc.), kurie vidutiniškai išgyveno 35,6±18,3 mėnesius po diagnozės patvirtinimo. Nustatytas vidutinis forsuotos gyvybinės plaučių talpos (FVC) sumažėjimas 40 ml per metus, o mirusiųjų grupėje – net 320 ml/m. Iš 30 pacientų, kuriems buvo taikytas priešfibrozinis gydymas, 83,3 proc. pacientų nustatyta progresuojanti ligos eiga, o 11,8 proc. - IPF ligos paūmėjimai. Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į pirfenidoną buvo pykinimas ir vėmimas (26,7 proc.), odos įsijautrinimo šviesai reakcijos (26,7 proc.). Vartojant nintedanibą – viduriavimas (66,7 proc.), pykinimas ir vėmimas (40,0 proc.) bei apetito stoka (20 proc.).
Išvados: Dėl greitai progresuojančios ligos eigos 5 m. laikotarpyje mirė kas antras IPF sergantysis. Nors priešfibroziniai vaistai lėtina IPF progresavimą, jų vartojimas susijęs su dažnomis nepageidaujamomis reakcijomis.
4
SUMMARY
Author: Viktorija Kenstavičiūtė
Thesis title: Clinical Analysis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients Treated in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos between 2016 and 2020.
Aim: To evaluate the clinical data of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the course of the IPF disease, and the efficiency of treatment with antifibrotic drugs in the Department of Pulmonology located at the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos (LSMUL KK).
Objectives: 1. To analyse and summarise the clinical data of patients with IPF who were diagnosed and treated at LSMUL KK Pulmonology Department. 2. To evaluate the course of IPF disease in patients who were monitored at the LSMUL KK Pulmonology Department. 3. To evaluate the efficiency of antifibrotic treatment for patients with IPF and the most frequently occurring adverse events of antifibrotic drugs.
Methodology: This retrospective clinical analysis included patients with IPF who were monitored and treated between 2016 and 2020 at the LSMUL KK Pulmonology Department. Data was collected from the outpatient patient cards. The study evaluated patients’ demographic data, risk factors, diagnostic methods, information about administered antifibrotic treatment, and adverse events to antifibrotic drugs.
Study participants: Patients with IPF.
Results: 34 IPF patients were monitored and (or) treated during the researched 2016-2020 period. IPF was diagnosed more frequently in men (67.6%) than women (32.2%) with a mean age of 69.8±12.4 years and 69.8±10.8 years, respectively. The mean amount of time monitoring patients after the official diagnosis of IPF was 43.3±22.9 months. During the research period, 18 patients (52.9%) died, with a median survival duration of 35.6±18.3 months after the confirmation of diagnosis. An average decrease in forced vital capacity (FVC) was 40 ml/year, and as much as 320 ml/year in the group of study subjects who passed away during the researched 2016-2020 period. Of the 30 patients who received antifibrotic therapy, 83.3% had a progressive course of the disease, and 11.8% had exacerbations of the IPF disease. The most common adverse events to pirfenidone were nausea and vomiting (26.7%), and skin photosensitivity reactions (26.7%). The most common adverse events to nintedanib, on the other hand, was diarrhoea (66.7%), nausea and vomiting (40.0%) and loss of appetite (20%).
Conclusions: Due to the rapid disease progression, one in two patients with IPF died over the course of 5 years. Although antifibrotic drugs slow the progression of IPF disease, they were associated with common side effects.
5
2. PADĖKA
Autorė dėkinga baigiamojo magistrinio darbo vadovui prof. Kęstučiui Malakauskui ir gydytojai Laimai Kondratavičienei.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti išdavusio Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras.
Leidimo numeris: BEC-MF-72. Leidimo išdavimo data: 2020-10-29.
7
5. SANTRUMPOS
ANA – antikūnai prieš branduolio antigenus;
anti-CCP – antikūnai prieš ciklinį citrulinizuotą peptidą; AUC (angl. Area under the curve) – plotas po kreive; CRB – C reaktyvusis baltymas;
ENG – eritrocitų nusėdimo greitis;
FVC (angl. forced vital capacity) – forsuota gyvybinė plaučių talpa;
DLCO (angl. diffusion capacity of the lung for carbon monoxide) – difuzinis pajėgumas anglies
monoksidui;
GAP (angl. Gender, Age, and Physiologic variables) – prognozuojama mirties rizika; GERL – gastroezofaginis refliuksas;
KT – kompiuterinė tomografija; χ2 – Chi kvadrato kriterijus;
PI – pasikliautinasis intervalas;
ROC (angl. Receiver operating characteristic) – sprendimus priimančiojo ypatybių kreivė; RR – reliatyvi rizika;
ŠS – šansų santykis;
8
6. SĄVOKOS
Aspiracija – svetimkūnio įkvėpimas į kvėpavimo takus (pvz. maisto) arba medicininė procedūra, kurios metu yra išsiurbiamas skystis arba oras, susikaupęs kurioje nors kūno dalyje.
Forsuota gyvybinė plaučių talpa – iškvėpimo gyvybinė plaučių talpa, kuri nustatoma maksimaliai priverstomis pastangomis iškvėpus plaučių oro tūrį.
Idiopatinės intersticinės pneumonijos – tai grupė lėtinių nežinomos kilmės plaučių ligų, kurioms būdinga intersticiumo (audinio aplink alveoles) infiltracija uždegiminėmis ląstelėmis.
Intersticinės plaučių ligos – tai grupė heterogeniškų plaučių ligų, paveikiančių plaučių intersticiumą. Į šią sąvoką įtraukiama daugiau kaip 200 skirtingų ligos formų, kurias vienija panašūs (pvz. plaučių audinio randėjimas), bet tuo pačiu ir skirtingi klinikiniai, radiologiniai ir patologiniai pokyčiai.
Konsolidacijos zonos – užpildyta skysčiu, neoringa plaučių audinio sritis. Rentgenogramoje matoma pritemimo, o kompiuterinėje tomografijoje (KT) padidėjusio tankio zona, kurioje nebematyti
plaučių parenchimos, bronchų ir kraujagyslių vaizdo.
Krepitaciją – plaučių auskultacijos (išklausymo) metu girdimas krebždesys. Jis atsiranda alveolėse, kuomet šiose vyksta nedidelė skysčio sekrecija. Iškvėpimo metu dėl esamo skysčio alveolės sulimpa. O įkvėpimo metu alveolių sienos sunkiai atsiskiria viena nuo kitos ir tik įkvėpimo pabaigoje yra sukeliamas vėlyvas įkvėpimo krebždantis garsas.
Matinio stiklo vaizdas – yra rastas radinys, atliekant krūtinės ląstos rentgenogramą arba KT. Dažniausiai apibrėžiamas kaip pritemimo (rentgenogramoje) arba sumažėjusio plaučių oringumo (KT) plotas dėl oro išstūmimo skysčiu, kvėpavimo takų griūties, fibrozės ar neoplastinio proceso. Priešingai nuo konsolidacijos zonų čia matomas nepakitęs bronchų ir kraujagyslių vaizdas.
Pakmetis – yra klinikinis cigarečių rūkymo kiekybinis įvertinimas, naudojamas įvertinti tabako poveikį žmogaus organizmui. Jis apskaičiuojamas padauginus per dieną surūkytų cigarečių pakelių (laikoma, kad pakelyje yra 20 cigarečių) skaičių iš metų, kuriais asmuo rūkė, skaičiaus.
Spirometrija – objektyvus kvėpavimo funkcijos tyrimas.
Transbronchinė kriobiopsija – plaučių parenchimos mėginių ėmimo procedūra, kurios metu specialiu kriozondu staigiai užšaldoma nedidelė pakitusio plaučių audinio dalis. Ši, prišalusi prie zondo, lengvai ištraukiama iš kvėpavimo takų ir tokiu būdu tik dalis pakitusio audinio paimama patologiniam ištyrimui.
9
7. ĮVADAS
Pastaraisiais dešimtmečiais sparčiai besivystant radiologinei diagnostikai, konkrečiau, efektyviai ir plačiai taikant KT, gydytojai savo klinikinėje praktikoje lengviau ir vis dažniau diagnozuoja idiopatinę intersticinę pneumoniją (toliau – IIP). Dažniausiai aptinkama jos išraiška yra idiopatinė plaučių fibrozė [1]. 2020 m. spalio 23 d. įsigaliojus naujajam sveikatos apsaugos ministro įsakymui [2], visiems IPF sergantiesiems tapo prieinamas valstybės lėšomis kompensuojamas priešfibrozinis šios ligos gydymas. Ankstyvas IPF gydymas yra labai svarbus, siekiant išsaugoti sergančiųjų plaučių funkciją, sumažinti paūmėjimų riziką ir sulėtinti ligos progresavimą. Dėl nespecifinių ankstyvųjų klinikinių požymių, idiopatinės, greitai progresuojančios, mirtinos eigos IPF diagnozė patvirtinama dažnai pažengusioje ligos stadijoje ir dėl to neišvengiamai per vėlai pradedamas priešfibrozinis gydymas. Dėl šių priežasčių visame pasaulyje yra inicijuojami tęstiniai klinikiniai IPF sergančiųjų populiacijos tyrimai, siekiant gerinti suvokimą apie IPF ligos patogenetinę eigą, savalaikę ir tikslingą diagnostikos bei gydymo taktikos pasirinkimą.
Šio darbo tikslas – įvertinti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose Pulmonologijos klinikoje IPF sergančių pacientų klinikinius duomenis, ligos eigą bei gydymo priešfibroziniais vaistais efektyvumą.
Darbo aktualumas. Lietuvoje trūksta ilgalaikių klinikinių IPF sergančiųjų populiacijos tyrimų. Šio darbo privalumas – vertinamas 5 metų trukmės IPF sergančiųjų stebėjimo ir gydymo periodas, detaliau supažindinama su plaučių funkcijos pokyčiais ir išgyvenamumo prognoze po taikyto priešfibrozinio gydymo. Atskleidžiami IPF sergančiųjų pacientų demografiniai ir klinikiniai duomenys, atlikti diagnostikos metodai ir priešfibrozinio gydymo veiksmingumas. Šie duomenys gali būti naudingi, siekiant įvertinti IPF sergančiųjų gydymo efektyvumą ir gerinti šių pacientų gyvenimo kokybę.
10
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje IPF sergančių pacientų klinikinius duomenis, ligos eigą bei gydymo priešfibroziniais vaistais efektyvumą.
Darbo uždaviniai:
1. Išanalizuoti ir apibendrinti LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje diagnozuotų ir gydytų IPF sergančių pacientų klinikinius duomenis.
2. Įvertinti LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje sekamų sergančiųjų IPF ligos eigą.
3. Įvertinti sergančiųjų IPF priešfibrozinio gydymo veiksmingumą bei dažniausiai pasireiškiančias nepageidaujamas reakcijas į priešfibrozinius vaistus.
11
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Idiopatinė plaučių fibrozė – tai nežinomos kilmės reta lėtinė, išimtinai plaučių (intersticinį) audinį fibroziškai pažeidžianti nepagydoma neinfekcinė liga. Dar 1993 metais šiuo pavadinimu liga pirmą kartą buvo aprašyta Hammano ir Richo, tačiau dėl nespecifinių ankstyvųjų klinikinių požymių, idiopatinės, greitai progresuojančios, mirtinos eigos, iki šių dienų išlieka aktualus šios ligos savalaikis bei tikslingas diagnostikos ir gydymo taktikos pasirinkimas bei nuolatinė naujų metodų analizė. Siekiant geriau suprasti ligos patogenetinę eigą, įvertinti klinikinėje praktikoje taikomų diagnostikos, gydymo metodų efektyvumą, visame pasaulyje yra inicijuojami tęstiniai klinikiniai IPF sergančiųjų populiacijos tyrimai. Lietuvoje yra 2 centrai – VšĮ Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos (LSMUL KK) arba VšĮ Vilniaus universiteto ligoninė Santaros klinikos (toliau – VULSK) [3], kuriose daugiadisciplinio gydytojų konsiliumo (toliau – DDGK) sprendimu diagnozuojami ir gydomi IPF pacientai. Deja, Lietuvoje ilgalaikių klinikinių IPF sergančiųjų populiacijos tyrimų trūksta.
Nors apie IIP jau buvo žinoma XIX a., tačiau suvokimas apie jas ir jų klasifikacijas nuolat kito. Tai sąlyginai retos ligos, kurių patogeneziniai mechanizmai iki šiol nėra aiškūs. Vokiečių kalba publikuotuose istoriniuose šaltiniuose galime aptikti pirmąsias užuominas apie intersticines plaučių ligas (toliau – IPL), tačiau juose nebuvo nuosekliai aptarti tikrieji IPF požymiai [4]. Pirmosios publikacijos atsirado po kruopščiai atliekamų auskultacijų bei mirusiųjų pacientų plaučių tyrinėjimo, tiksliai neišaiškinus klinikinės jų išraiškos. Dėl šios priežasties iki pat XXI a. klasifikacija nuolat buvo tobulinama, tad ir ligų pavadinimai kito. Pradžioje IPF klaidingai buvo įvardijama „idiopatiniu fibrozuojančiu alveolitu, kriptogeniniu fibroziniu alveolitu“. Šiuolaikinės idiopatinės plaučių fibrozės termino pradininkais yra laikomi Hamman ir Rich, kurie savo keliskart publikuotose įžvalgose detaliau aprašė klinikines ir patologines IPF charakteristikas, po kurių pasaulyje gydytojams tapo lengviau atpažįstama IPF patologija. Šios publikacijos ne tik paskatino kitų mokslininkų susidomėjimą tyrinėti priežastinius ir patogenetinius mechanizmus, bet taip pat tapo kertiniu šiuolaikinio suvokimo apie intersticines pneumonijas [5] akmeniu. Tačiau iki pat XXI a. nebuvo oficialaus tarptautinio sutarimo, kaip ši liga turėtų būti diagnozuojama bei gydoma. Tik 2000 metais pasirodė Amerikos krūtinės ląstos (ang. American Thoracic Society, ATS) bei Europos respiratologų (ang. European Respiratory Society, ERS) draugijų publikuotos IPF diagnozės ir valdymo gairės [6,7]. Dar po dvejų metų buvo publikuota pirmoji IIP klasifikacija, kurioje pateiktas faktas, jog tapatus patologinis požymis, šiuo atveju įprastinė intersticinė pneumonija (toliau – ĮIP), gali pasireikšti esant skirtingoms patologijoms [1]. Susidomėjimas šia liga neatslūgsta, tad tyrinėtojai nuolat pateikia vis naujas analizes. Jose peržvelgiami praktikoje taikomi metodai, siūlomos naujos gydymo ir diagnostikos taktikos, tobulinamos klasifikacijos (2015 m.) bei plėtojamos rekomendacijos (2011 m., 2015 m., 2018 m.) [1].
12 Šiuo metu KK pulmonologijos skyriuje vadovaujamasi 2019 metų IPF diagnostikos ir gydymo rekomendacijomis.
9.1. Epidemiologija
Pasaulyje dėl skirtingų diagnostinių metodikų taikymo ir apsunkintos diagnostikos IPF ligos dažnis ir paplitimas nėra visiškai tikslus ir gana plačiai varijuoja [8,9]. Europoje skaičiuojama nuo 1,25 iki 23,4 ligos atvejų 100 tūkst. gyventojų, o kasmet diagnozuojama nuo 0,22 iki 7,4 naujų ligos atvejų 100 tūkst. gyventojų [8]. Kol kas Lietuvoje nėra oficialaus IPF registro [10], tačiau kasmet DDGK (LSMUL KK ir VULSK) sprendimu nustatoma apie 50 naujų ligos atvejų [11]. Lietuvoje vyrų sergamumas siekia 20,2 iš 100 tūkst. gyventojų, o moterų – 13,2 iš 100 tūkst. [12]. Dažniausiai pasireiškia vyresniems nei 45 metų vyrams, tačiau pacientų amžius varijuoja nuo 45 iki 85 metų. IPF yra laikoma blogos prognozės liga, kurios gyvenimo mediana po diagnozės patvirtinimo tesiekia 2-5 metus [7,13]. Daugeliui pacientų ši klastinga, mirtinos eigos liga vystosi iš lėto ir palaipsniui, daliai gali pasireikšti sparčiu progresu [9,14,15], tik nedidelei daliai pacientų atsiranda ūmūs kvėpavimo sistemos sutrikimai [16]. Šių pacientų mirtingumas siekia iki 85 proc., o atsitiktinių imčių kontroliuojamais tyrimais gydymas įrodytas kaip neveiksmingas [17].
9.2. Rizikos veiksniai
IPF etiologija iki šiol išlieka neaiški. IPF gali išsivystyti dėl kompleksinių ryšių tarp genetinės predispozicijos, plaučių infekcijos ir aplinkos veiksnių. Tad klinicistų dėmesys yra labiau telkiamas į ligos progreso suvaldymą, bet ne į pirminę ligos profilaktiką [18]. Tikėtina, kad sergantysis, turintis genetinę predispoziciją, suserga po kontakto su provokuojančiais veiksniais [19], tokiais kaip infekcija (įvairios virusinės ir bakterinės infekcijos), gastroezofaginis refliuksas, kurių potencialus poveikis vis dar tiriamas [20]. Svarbią įtaką fibrozės išsivystymui daro įkvėptų medžiagų poveikis. Dažnas IPF pacientas yra rūkantis ar rūkęs praeityje [11]. Taip pat neatmetamas žalingas profesinių veiksnių, tokių kaip asbesto, metalo dulkių (žalvario, švino ir plieno), augalų ir medienos dulkių (ypatingai pušies), radiacijos, ūkininkavimo, paukščių auginimo, kosmetologijos ir gyvūnų plaukų poveikis [21]. IPF etiopatogenezinis mechanizmas nėra susijęs su jungiamojo audinio ligomis, vaistų poveikiu [19]. Taigi diagnostikoje svarbu diferencijuoti IPF nuo kitų žinomos etiologijos ligų, galinčių sukelti IPL [11].
13 9.3. Patogenezė ir klinika
Idiopatinė plaučių fibrozė – tai dažniausia IIP forma, kurios metu plaučiuose susiformuoja fibroziniai židiniai. Iki šiol mokslininkai nesutaria, kuris patogenezinis procesas, uždegimas ar jungiamojo audinio kaupimasis, įvyksta pirmiau. Persistuojant uždegimui yra nuolat žalojamas plaučių epitelis, kartu veikiant augimo transformacijos faktoriui (angl. transforming growth factor, TGF-β1), pasireiškia nenormali jo regeneracija. Procesui įsibėgėjus, aktyvintieji alveoliniai makrofagai skatina fibroblastų vešėjimą, trikdo jų apoptozę, dėl susidariusių kolageno skaidulų ir formuojasi nerezorbuojami fibroziniai židiniai [22]. Randėjant plaučiams, trinka funkcinė jų veikla, sunkėja kvėpavimas, sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi, vystosi kvėpavimo funkcijos nepakankamumas [23]. Tačiau ankstyvuoju ligos periodu IPF pasireiškia nespecifiniais klinikiniais simptomais, tokiais kaip sausas kosulys, sumažėjęs fizinis pajėgumas [24]. Dažnai pacientams jie sunkiai pastebimi arba klaidingai priskiriami jau patvirtintoms gretutinėms lėtinėms ligoms. Auskultuojant galima išgirsti pneumosklerozinę krepitaciją, kuri gali būti sumaišoma su staziniu garsu, nes abiem šiais atvejais yra būdingi tarškantys karkalai simetriškai apatinėse plaučių dalyse [20]. Tačiau IPF atveju garsas nekis vartojant diuretinius vaistus. Taigi, klinicistai sutinka, jog IPF turi būti įtarta vyresniems nei 50 metų pacientams, kuriems pasireiškia neaiškios kilmės progresuojantis nuolatinis dusulys krūvio metu, kosulys ir matomi būgno lazdelių formos pirštai [11].
9.4. Diagnostika
Pradžioje svarbu diferencijuoti nuo kitų intersticinių pneumonijų ir žinomos kilmės plaučių ligų, pasireiškusių po aplinkos ar profesinių veiksnių įtakos, jungiamojo audinio ligų, toksinio vaistų poveikio [11]. Tik ekskliudavus kitas galimas priežastis, vertėtų patvirtinti arba paneigti IPF diagnozę.
Ankstyvuoju periodu radiologiniuose tyrimuose dar negalime įžvelgti specifinių intersticinių pneumonijos požymių, kurie padėtų įvertinti galimas nusiskundimų priežastis [11], tad ĮIP būdingi požymiai radiologiškai aptinkami dažniausiai tik ligai ženkliai, negrįžtamai pažeidus plaučių struktūrą [19]. Krūtinės ląstos rentgenograma pasižymi nepakankamu jautrumu ir specifiškumu IPF diagnostikai, tad ji atliekama kaip atrankinis tyrimas pirminiam plaučių struktūros įvertinimui [11]. Esant išreikštai IPF klinikai, net ir be patologinių rentgenologinių pokyčių, tikslinga atlikti didelės skiriamosios gebos kompiuterinę tomografiją (toliau – DSGKT). Aptikus tipinius ĮIP požymius, patvirtinama IPF diagnozė. Tuo tarpu neradus ĮIP būdingų kriterijų ar jiems išliekant abejotiniems [12], atsižvelgiant į paciento būklę, intervencijos žalos ir rizikos santykį bei tolimesnio gydymo perspektyvas [11], diagnozė gali būti patvirtinta arba paneigta histologiniais tyrimais. Biopsinė medžiaga pasirinktinai gali būti paimta dviem būdais: transbronchine kriobiopsija arba chirurginės
14 plaučių biopsijos metu [11]. Prieš diagnozuojant IPF, gali iškilti neaiškumų dėl esančių klasifikacijos skirtumų tarp klinikinės, radiologinės ar patologinės diagnozės formuluočių. Šiuo metu pripažįstama, jog histopatologinis IPF patvirtinimas ne visais atvejais yra būtinas, o IPF diagnozės patvirtinimui užtenka tipinių klinikinių ir radiologinių požymių [19]. Lietuvoje abiejuose IPF diagnostikos ir gydymo centruose (LSMUL KK ir VULSK) IPF diagnozę patvirtina DDGK. Remdamiesi 2019 m. Lietuvos pulmonologų ir alergologų draugijos IPF diagnostikos ir gydymo paskelbtomis rekomendacijomis, gydytojų specialistų, pulmonologų, patologų, radiologų, o kartais ir krūtinės chirurgų, komanda interpretuoja radiologinių ir histologinių tyrimų pokyčius, atsižvelgdami į paciento demografinius ir klinikinius duomenis.
Atliktuose plaučių funkcijos tyrimuose galime pastebėti sumažėjusias dujų difuzijos ir forsuotos gyvybinės plaučių talpos (angl. Forced Vital Capacity, FVC) reikšmes. Pastaroji parodo, jog plaučių apimtis mažėja dėl restrikcinio pažeidimo tipo, kas būdinga daugeliui IPL. Kadangi rezultatai yra nespecifiniai, plaučių funkcijos tyrimai atliekami norint įvertinti ligos ir gydymo eigą, tačiau IPF diagnozės jie nepatvirtina [11]. Rekomenduojama kartoti spirometriją ir dujų difuzijos tyrimus kas 3-6 mėn. Jeigu per metus FVC sumažėja ≥10 proc. ir (arba) plaučių difuzija sumažėja ≥15 proc., IPF eiga laikoma progresuojančia [11].
Jungiamojo audinio ligos yra linkusios pirmiau manifestuoti plaučių pažeidimu nei sisteminiais pažaidos simptomais. Dėl šios priežasties privalu nepamiršti atlikti laboratorinius tyrimus, kuriuose vertinamos CRB, ENG, ANA, anti-CCP bei reumatoidinio faktoriaus koncentracijos kraujo serume vertės. Tačiau detalesni imunologiniai tyrimai atliekami tik esant atipiniams IPF požymiams bei turint klinikines jungiamojo audinio ligų prielaidas, siekiant paneigti kitas IPL [11].
Patologiniams plaučių pažeidimams susiformuoti prireikia daug metų, tad dažnas ligonis, nieko neįtardamas, nesugeba anksti identifikuoti pirminių simptomų ir ilgainiui pripranta prie sunkinančių gyvenimo aplinkybių [25]. Dėl visų šių priežasčių skaičiuojama, jog apie 30 proc. atvejų diagnozė pirmą kartą patvirtinama praėjus 2 metams nuo pirmųjų ligos požymių, o kas penktam pacientui liga diagnozuojama ir pradedama gydyti praėjus 3 ar daugiau metų [26].
9.5. Gydymas
Po IPF diagnozės patvirtinimo rekomenduojama iš karto konsultuoti pacientą dėl būtinybės taikyti modifikuojamąjį priešfibrozinį gydymą bei nefarmakologines priemones (deguonies terapijos, dirbtinės plaučių ventiliacijos, plaučių transplantacijos) būklei stabilizuoti [11]. Nors idiopatinės ligos priežastinis gydymas yra neįmanomas, tačiau priešfibrozinis gydymas turi reikšmingą naudą ligos progresavimo sulėtinimui ir būklės stabilizavimui. Lietuvoje nuo 2016 m. pagal galiojusį Lietuvos
15 Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą IPF sergantieji buvo gydomi inovatyviais valstybės kompensuojamais vaistais, kuomet FVC siekė žemiau 80 proc. būtinojo dydžio. Dėl to prieš gydymo skyrimą turi būti įvertinta kiekvieno paciento plaučių funkcija. 2020 m. spalio 23 d. įsigaliojo naujas sveikatos apsaugos ministro įsakymas, suteikiantis galimybę IPF sergantiesiems gauti valstybės kompensuojamą priešfibrozinį gydymą neatsižvelgiant į jų plaučių funkcijos rezultatų vertes. Taigi, pagal paskutinį įsakymo pakeitimą „gydymą (...) skiria ir tęsia tik VULSK arba LSMUL KK dirbantis gydytojas pulmonologas“ [2]. Šiuo metu klinikinėje praktikoje yra du priešfibroziniai vaistai: pirfenidonas – piridinas, pasižymintis priešuždegiminiu bei priešfibroziniu poveikiu, ir tirozino kinazės inhibitorius - nintedanibas. Kol kas nėra iki galo aiškus jų veikimo mechanizmas, tačiau remiantis paskutinių metų atliktais klinikiniais tyrimais stebimas sulėtėjęs plaučių funkcijos blogėjimas - gydant tiek pirfenidonu, tiek nintedanibu, FVC sumažėja apie 0,1 l, lyginant su placebo populiacija [27]. Ženklaus klinikinio terapinio poveikio skirtumų tarp šių dviejų vaistų kol kas nepastebėta, tačiau pacientai juos toleruoja skirtingai [28].
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į gydymą pirfenidonu yra pykinimas, viduriavimas, išbėrimas, nuovargis, dispepsija, anoreksija, galvos skausmas ir įsijautrinimo šviesai reakcija [29]. Panašios reakcijos pasireiškia, gydant nintedanibu: pykinimas ir vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, sumažėjęs apetitas, kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas bei padidėjusi kraujavimo ir miokardo infarkto rizika [19]. Tad rekomenduojama paskyrus gydymą pradžioje, kas mėnesį, o vėliau – kas 3 mėnesius, tirti kepenų fermentų aktyvumą kraujo serume bei pagal indikacijas detaliau vertinti paciento būklę: atliekamas arterinio kraujo dujų tyrimas, širdies echoskopija ir kt. [11].
Pasireiškus netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms į vaistus, gydymas koreguojamas individualiai. Atsižvelgiant į vaisto sukeltą šalutinio poveikio sunkumą, pradžioje vaisto dozė sumažinama arba laikinai nutraukiama [28]. Vėliau, pakartotinai vertinant paciento būklę, gali būti atnaujinamas tos pačios, sumažintos dozės arba skiriamas kitos grupės priešfibrozinis vaistas [30]. Visgi nėra išskirtų aiškiai apibrėžtų neefektyvaus gydymo kriterijų, tad rekomenduojamas šių vaistų nutraukimas tik esant sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms į gydymą arba refrakterinio ligos progresavimo atveju [11].
Dažnas IPF pacientas jau turi gretutinių ligų, kaip arterinę hipertenziją, plautinę hipertenziją, miego apnėją, GERL, koronarinę širdies ligą, kurias taip pat privalu koreguoti. Šiuo atveju simptominis gydymas kosuliui ir dusuliui nuslopinti ne visuomet yra veiksmingas. Kartais kosulio priežastimi gali būti nustatytas GERL. Šalia skiriamos deguonies terapijos pacientams su kvėpavimo nepakankamumo požymiais tenka apsvarstyti papildomą gydymą opioidais [11].
16 9.6. Ligos eiga ir paūmėjimai
IPF sergantieji yra sunkūs pacientai, kurie bent kartą per dvejus metus yra vidutiniškai penkias dienas hospitalizuojami, o tai kasmet pareikalauja vis didesnių sveikatos priežiūros resursų [31]. Tad nenuostabu, jog socialinė ir ekonominė ligos našta yra didelė. Dažniausia to priežastimi yra ligos paūmėjimas arba netinkamas jos gydymas. Prancūzų gydytojų atliktame tyrime paaiškėjo, jog 60 proc. pacientų negauna gydymo po IPF diagnozės patvirtinimo arba gauna ne tinkamiausią gydymą [32]. Lietuvoje rekomenduojamos pakartotinės gydytojo pulmonologo konsultacijos ne rečiau nei kas 3-6 mėn. [19]. Jų metu yra vertinami paciento nusiskundimai, jo funkcinė būklė, atsižvelgiama į galimus paūmėjimo provokatorius (infekcija, aspiracija, mechaninės procedūros (BAL atlikimas, plaučių audinio biopsija, plaučių operacija), toksiški vaistai) [11]. Kasmet rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą. Pagal orientacines skales yra vertinama ligos eiga, gydymo efektyvumas. Viena iš prognostinių skalių yra GAP indeksas (angl. Gender, Age, and Physiologic variables) [19], kuriuo apskaičiuojama mirties rizika. Joje yra įtraukiamas paciento amžius, lytis ir plaučių funkcijos tyrimų rezultatų rodikliai: FVC ir plaučių difuzinio pajėgumo anglies monoksidui (angl. diffusion capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO) reikšmės. GAP indekso vertinimo
kriterijai yra pateikti 1 lentelėje.
1 Lentelė. GAP indeksas
(Pagal Ley B, et al. Ann Intern Med. 2012;156:684-691) [33]
Rodiklis Balai G Lytis Vyras Moteris 0 1 A Amžius ≤60 metų 61–65 metų >65 metų 0 1 2 P
Plaučių funkcija, FVC (proc. normos) >75 50–75 <50 0 1 2 DLCO (proc. normos)
>55 36–55 ≤35 negali atlikti* 0 1 2 3
17 1 Lentelė (tęsinys). GAP indeksas
(Pagal Ley B, et al. Ann Intern Med. 2012;156:684-691) [33]
Stadija I II III Balai 0-3 4-5 6-8 Mirštamumas 1 metų 2 metų 3 metų 5,6 10,9 16,3 16,2 29,9 42,1 39,2 62,1 76,8
FVC – forsuota gyvybine talpa; DLCO – plaučių difuzinis pajėgumas anglies monoksidui; *Jei tiriamasis
negali atlikti dujų difuzijos tyrimo dėl blogos plaučių funkcijos arba ryškių respiracinių simptomų. Tuomet šio rizikos kriterijaus negalima taikyti, jei dujų difuzijos tyrimas neatliktas dėl nerespiracinių trikdžių.
Klinikiniai bei kohortiniai tyrimai atskleidė, jog nuo 5 iki 15 proc. IPF sergančiųjų patiria ligos paūmėjimus. 2016 m. Amerikos krūtinės ląstos draugijos publikuotame tarptautinės darbo grupės raporte tiksliau apibrėžė IPF paūmėjimo sąvoką bei kriterijus (2 lentelė), tačiau specifinių diagnostinių žymenų nėra [11]. Tikslinga atlikti laboratorinius tyrimus, atmetant kitos etiologijos ūmias apraiškas, bei vertinti plaučių audinį KT, esant neaiškios kilmės būklės pablogėjimui, tačiau dažniausiai priežastis išlieka neaiški. Visi sunkios būklės IPF paūmėjimą patyrę pacientai yra hospitalizuojami. Siekiama taikyti etiopatogenetinį gydymą, tačiau moksliškai įrodyto efektyvaus terapinio IPF paūmėjimo gydymo nėra [17].
Kas penktam pacientui IPF eiga yra lėta ir gyvenimo mediana viršija prognostinius 2-5 metus. Tačiau net ir ilgalaikis gydymas priešfibroziniais vaistais nesustabdo ligos progreso. Tad visų sergančiųjų prognozė yra bloga, o net apie 80 proc. pacientų miršta per 4-5 metus.
2 lentelė. 2016 m. Amerikos krūtinės ląstos draugijos publikuotame tarptautinės darbo grupės raporte siūloma IPF paūmėjimo sąvoka ir diagnostikos kriterijai (Pagal Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265–75) [17] Patikslinta sąvoka: IPF paūmėjimas – ūmus, kliniškai reikšmingas kvėpavimo pablogėjimas,
apibrėžiamas naujai išplitusiu alveoliniu pažeidimu. Patikslinti
diagnostiniai kriterijai:
Anksčiau arba šiuo metu diagnozuota IPF*;
Ūmiai išsivystęs arba pablogėjęs dusulys mažiau nei per 1 mėn. periodą; KT stebimi nauji bilateraliniai matinio stiklo ir (arba) konsolidacijos
zonos požymiai, pasireiškiantys esant ĮIP požymių;
Paūmėjimas, kuris nepaaiškinamas širdies nepakankamumu arba skysčių pertekliumi.
IPF – idiopatinė plaučių fibrozė, KT – kompiuterinė tomografija. Visi atvejai, kurie atitinka IPF paūmėjimo sąvoką, bet neatitinką visų diagnostinių kriterijų dėl trūkstamų KT duomenų, laikomi „įtariamais ūminiais paūmėjimais“; *Jei IPF anksčiau nebuvo diagnozuota, tačiau dabar radiologiškai ir (arba) histologiškai patvirtinami būdingi ĮIP požymiai.
18
10.
TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo organizavimas
Šiame baigiamajame magistro darbo tyrime buvo atlikta retrospektyvinė klinikinė duomenų analizė. Vertinti 2016-2020 metais LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje stebėti ir gydyti idiopatine plaučių fibroze sergantys pacientai.
Į tyrimą įtrauktų pacientų atrankos kriterijai:
Patvirtinta IPF diagnozė pagal TLK J84.1 kodą DDGK sprendimu;
Surinkti tik LSMUL KK Pulmonologijos klinikos gydytojų stebėtų ir gydytų pacientų, sergančių IPF, duomenys;
Pacientų duomenys analizuojami išskirtinai tik 2016-2020 metų periode;
Kadangi tai reta liga, imtis nebuvo neribojama ir buvo įtraukti visi pacientai, kurie atitiko ankstesnius kriterijus. Iš viso 34 pacientai.
Tiriamųjų atmetimo kriterijai:
Pacientai, kuriems klaidingai buvo įrašyta TLK J84.1 diagnozė;
Pacientai, kurių ambulatorinių kortelių nepavyko gauti iš LSMU archyvo;
Pacientai, kurių duomenų nepavyko surasti Kauno klinikų informacinėje sistemoje;
Pacientai, kurie buvo gydomi kituose LSMUL padaliniuose.
Tyrimui oficialiai atlikti buvo gautas LSMU Bioetikos centro leidimas, Nr. BEC – MF – 232. Tyrimo analizės metu pacientų informacija koduota. Duomenys apie jų sveikatą buvo prieinami tik dalyvaujantiems tyrėjams. Skelbiant duomenis, pacientų anonimiškumas išsaugotas, skelbiami apibendrinti rezultatai, tad etikos principai nebuvo pažeisti.
10.2. Tyrimo metodai:
1. Teoriniai: mokslinės literatūros analizė, interpretacija ir apibendrinimas;
2. Empiriniai: duomenų rinkimas, atranka ir pildymas duomenų analizės programose;
3. Statistiniai: surinktų duomenų interpretacija ir analizė pagal matematinės statistikos metodus.
19 Į retrospektyviąją klinikinę analizę buvo įtraukti 2016-2020 metais LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje stebimi ir gydomi IPF sergantys pacientai (TLK J84.1). Nuasmeninti sveikatos duomenys ir kita su pacientu susijusi informacija tyrimui buvo renkama iš medicininės dokumentacijos (ambulatorinių kortelių), prieinamų LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje, LSMUL KK archyvo ir patikslinti su Kauno klinikų informacinės sistemos duomenimis bei LSMUL KK Pulmonologijos klinikos plaučių funkcinių tyrimų duomenų baze. Šiam tyrimui duomenys buvo kaupti ir sugrupuoti naudojant Microsoft 365 Excel 2102 programą.
Tyrime vertinti šie duomenys: Tiriamųjų amžius, lytis;
Gyvenimo ir darbinė anamnezė; Rizikos veiksniai;
Diagnostikos metodai;
Išanalizuoti visų tiriamųjų plaučių funkcijos tyrimų rezultatai: spirometrijos ir dujų difuzijos tyrimų duomenys;
Skirtas priešfibrozinis gydymas (pirfenidonas arba nintedanibas); Pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į priešfibrozinius vaistus;
Ligos ir gydymo eiga: vertinti paūmėjimo epizodai, gydymo keitimas, atliktos transplantacijos ir mirties atvejai.
Siekiant įvertinti IPF ligos eigą ir priešfibrozinio gydymo veiksmingumą, buvo atsižvelgiama į paciento nusiskundimus, jo funkcinę būklę bei radiologinius pakitimus. Šio tyrimo rezultatuose yra detaliau pateikiama kiekybinė spirometrijos ir dujų difuzijos tyrimų duomenų analizė. Spirometrijos vertinimui pasirinktas forsuotos gyvybinės plaučių talpos rodiklis (angl. Forced Vital Capacity, FVC), išreikštas procentais bei išmatuotas litrais nuo būtinojo dydžio, o dujų difuzijos tyrime - plaučių difuzinis pajėgumas anglies monoksidui (angl. diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (corrected for hemoglobin), DLCOc), išreikštas absoliučia reikšme bei procentais. Šie rodikliai panaudoti apskaičiuoti prognostinę mirties riziką pagal GAP indeksą (1 ir 5 lentelės).
Detalesnei ligos eigos analizei pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes. Pirmąją grupę sudarė 13 pacientų, kurie iki tyrimo pabaigos (2020 m. gruodžio 31 d.) išgyveno. O antrosios grupės 12 tiriamųjų mirė anksčiau laiko, tyrimo sekimo metu. Likusieji 9 pacientai turi tik pavienes spirogramas arba jiems priešfibrozinis gydymas nebuvo taikytas. Abiejų grupių pacientų plaučių funkcijos vertinimui parinkti pradiniai spirometrijos duomenys (FVC reikšmė gydymo paskyrimo dieną) lyginti dinamikoje su spirometrijos duomenimis prieš gydymą ir pradėjus gydymą. Siekiant standartizuoti duomenis, apskaičiuotas FVC pokytis per metus nuo pradinės kiekvieno paciento FVC reikšmės.
20 Kadangi literatūroje teigiama, jog ženklaus klinikinio veiksmingumo tarp nintedanibo ir pirfenidono nėra, atskirai vaistų gydymo efektas nebuvo vertinamas.
10.3. Statistinė duomenų analizė
Statistiniai duomenys apdoroti naudojant IBM (International Business Machines Corporation, Armonk, Jungtinės Amerikos Valstijos) SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences) Statistics 27.0.1.0 ir Microsoft 365 Excel 2102 programas. Surinktų duomenų pasiskirstymui pasirinktoje imtyje normalumui įvertinti taikytas Kolmogorovo-Smirnovo kriterijus. Dydžiai, tenkinę normaliojo skirstinio kriterijų, pateikti vidurkiu ± standartiniu nuokrypiu (SN), o dydžiai, neatitikę normaliojo skirstinio sąlygų, pateikti mediana, imties minimalia ir maksimalia reikšmėmis, vertinti taikant Mann-Whitney (U) testą. Siekiant nustatyti optimalią slenkstinę metinio FVC pokyčio vertę, panaudotas Youden (J) indeksas. ROC (angl. Receiver Operating Characteristic) testu gavome prognozuojamą slenkstinę reikšmę, nustatant plotą po kreive (angl. Area under the curve, AUC) bei slenkstinės reikšmės specifiškumą ir jautrumą . Kintamųjų tarpusavio suderinamumui tikrinti taikytas χ2 homogeniškumo kriterijus (nepriklausomumo testas). Prognozinei ribinės FVC pokyčio reikšmės
blogos išeities įvykio rizikai išreikšti naudotas šansų santykis (ŠS). Pasirinktas 95 proc. pasikliautinumo lygmuo, skaičiuojant pasikliautinąjį intervalą. Išgyvenamumas buvo įvertintas naudojant Kaplano – Mejerio kreives ir log-rank, Breslow testus. Siekiant prognozuoti išgyvenamumo reliatyvią riziką, buvo naudojama Cox regresinė analizė. Statistiškai reikšmingos hipotezės laikytos, kuomet p reikšmės <0,05.
21
11.
TYRIMO REZULTATAI
11.1. Idiopatine plaučių fibroze sergančių pacientų klinikiniai duomenys
Tyrime dalyvavo 34 pacientai: 23 vyrai (67,6 proc.) ir 11 moterų (32,2 proc.). IPF diagnozė nustatyta tyrimo stebėsenos periode 25 pacientams (73,5 proc.), o 9 (26,5 proc.) – anksčiau (prieš 2016 metus). Tiriamųjų amžiaus vidurkis yra 66±13 metų, kuris vertintas pirmosios IPF diagnozės dieną (pagal DDGK sprendimą). 18 pacientų (52,9 proc.) analizuotu stebėsenos laikotarpiu mirė, vidutiniškai išgyvenę 35,6±18,3 mėnesius po diagnozės patvirtinimo. Vidutinė visų tiriamųjų sekimo trukmė, nustačius IPF diagnozę, siekė 43,3±22,9 mėnesius. 18 pacientų (52,9 proc.) rūko ar rūkė anksčiau, o jų vidutinė rūkymo trukmė 23±11 pakmečių. Kenksmingose darbo aplinkos sąlygose dirba ar dirbo 14 (41,2 proc.) pacientų, 5 (14,7 proc.) iš jų susidūrė su daugiau negu su viena kenksminga medžiaga. Tik daliai pacientų IPF diagnozė buvo nustatyta atlikus plaučių audinio biopsiją – 11 pacientų (32,4 proc.) po chirurginės plaučių biopsijos, o 3 (9 proc.) – po transbronchinės kriobiopsijos. Likusiųjų diagnozė patvirtinta remiantis anamnezės, klinikiniais ir būdingais ĮIP požymiais, matomais DSGKT. Visi tiriamųjų klinikiniai duomenys detaliau pateikti 3 lentelėje.
Per šį laikotarpį priešfibrozinis gydymas buvo skirtas 30 pacientų (88,2 proc.). 7 (23,3 proc.) iš jų dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų į vaistą gydymas buvo keistas iš nintedanibo į pirfenidoną ir (arba) atvirkščiai. Vidutinis išgyvenamumas po paskirto priešfibrozinio gydymo siekė 28,9±14,9 mėnesius (I gr. – 33,2±17,6 mėnesius, II gr.-24,2±10,2 mėnesius). Atliktos dvi plaučių transplantacijos. Po vienos iš jų tiriamojo išgyvenamumas siekė virš penkerių metų, o antrasis pacientas iki šiol gyvena septintuosius metus su transplantuota širdimi ir plaučiais. Trys pacientai buvo įtraukti į laukiančiųjų plaučių transplantacijos sąrašą, tačiau visi jos nesulaukė ir mirė anksčiau.
3 lentelė. Pacientų, sergančių idiopatine plaučių fibroze, 2016-2020 m. klinikiniai ir demografiniai duomenys
Demografiniai ir klinikiniai duomenys Visi tiriamieji,
n(proc.) Vyrai n= 23(67,6) Moterys n = 11(32,4) Amžius, metais Vidurkis, SN Minimalus Maksimalus 66±13,0 46 91 69,8±12,4 46 91 69,8±10,8 50 81 Rizikos veiksniai Rūkymas
Pramoninės cheminės medžiagos (azoto rūgštis) Freonas ir amoniakas
Švino dulkės Statybinės dulkės
Suvirinimo metu išsiskiriantys dūmai Darbas drėgnoje aplinkoje
18(52,9) 2(5,8) 2(5,8) 2(5,8) 7(20,5) 3(8,8) 1(2,9) 17(73,9) 1(4,3) 2(8,7) 2(8,7) 6(26,1) 3(13,0) 1(4,3) 1(9,1) 1(9,1) 0 0 1(9,1) 0 0
22 3 lentelė (tęsinys). Pacientų, sergančių idiopatine plaučių fibroze, 2016-2020 m. klinikiniai
ir demografiniai duomenys
Demografiniai ir klinikiniai duomenys Visi tiriamieji,
n(proc.) n= 23(67,6) Vyrai n = 11(32,4) Moterys Diagnozę verifikuojantis metodas
1. DSGKT
2. Plaučių audinio biopsija:
• atvira plaučių audinio biopsija; • kriobiopsija 20(58,8) 14(41,2) 11(32,4) 3(8,8) 15(65,2) 8(34,8) 5(21,7) 3(13,0) 5(45,5) 6(54,5) 6(54,5) 0 Priešfibrozinis gydymas Nintedanibas Pirfenidonas Keistas gydymas:
iš pirfenidono į nintedanibą iš nintedanibo į pirfenidoną Gydymas neskirtas* 12(35,3) 11(32,4) 7(20,5) 4(11,8) 3(8,8) 4(11,8) 10(43,5) 9(39,1) 1(4,3) 0 1(4,3) 3(13,0) 2(18,2) 2(18,2) 6(54,5) 4(36,4) 2(18,2) 1(9,1) Transplantacijos Atlikta
Įtraukti į transplantacijos sąrašą
2(5,8) 3(8,8) 1(4,3) 3(13,0) 1(9,1) 0
n – pacientų skaičius, SN – standartinis nuokrypis, DSGKT - didelės skiriamosios gebos kompiuterinė tomografija; *2 pacientams (5,9 proc.) gydymas neskirtas, nes skubiai buvo atlikta plaučių transplantacija, 1 pacientui (2,9 proc.) - FVC≥80 proc. (prieš 2020 m. spalio 23 d. įsigaliojusį naująjį sveikatos apsaugos ministro įsakymą), o likusiam 1 (2,9 proc.) - dėl kardiologinės patologijos nepradėtas nintedanibo vartojimas.
11.2. IPF ligos eigos vertinimas
Tikslu įvertinti IPF ligos eigą buvo pasirinkta klinikinė prognostinė mirties rizikos įvertinimo sistema – GAP indeksas. Pagal šią prognostinę skalę buvo analizuoti 26 pacientai, kuriems greta spirogramos tyrimo buvo atliktas ir dujų difuzijos tyrimas. 10 (38,5 proc.) pacientų tyrimo stebėsenos periode mirties rizika padidėjo (vertinant balais), o 5 (19,2 proc.) iš jų buvo perklasifikuoti į aukštesnę stadiją. Galutiniai GAP indekso rezultatai pateikti 4-oje lentelėje.
4 lentelė. GAP indekso rezultatai
Demografiniai ir klinikiniai duomenys Duomenys, n(proc.)
Prognozuojama mirties rizika (GAP indeksas)* I stadija II stadija III stadija 6(23,1) 16(61,5) 4(15,4)
n – pacientų skaičius, GAP – prognozuojama mirties rizika, pagal kurios stadiją vertinama vienerių metų išgyvenamumą; *Pacientams, kuriems buvo atliktas dujų difuzijos tyrimas
Ligos eiga vertinta pagal FVC pokytį per metus prieš gydymo paskyrimą ir pradėjus priešfibrozinį gydymą. Vertinant tiriamųjų grupes, kuomet I grupės populiaciją sudarė tiriamieji, išgyvenę visą tyrimo stebėjimo laikotarpį (išeitis „gyvi“), o II grupės tiriamieji mirė tyrimo eigos metu
23 (išeitis „mirė“), palygintos FVC pokyčių reikšmės taikant neparametrinį Mann-Whitney (U) testą (5 lentelė). Nustatytas statistiškai reikšmingas FVC pokytis per metus po pradėto gydymo, išmatuotas litrais nuo būtinojo dydžio (p=0,036). Tačiau FVC pokytis per metus prieš gydymą, išreikštas procentais ir išmatuotas litrais nuo būtinojo dydžio, tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
5 Lentelė. FVC pokyčiai per metus prieš gydymo paskyrimą ir pradėjus priešfibrozinį gydymą duomenų analizė
Metinis FVC pokytis Parametras Visi tiriamieji
I grupė (išeitis „gyvi“) II grupė (išeitis „mirė“) FVCpokytis/metus (pradinio –prieš gydymą), proc. Pacientai 25 13 12 Vidurkis -2,86 -2,39 -3,37 Standartinis nuokrypis 7,20 4,25 9,64 Maksimalus pokytis -20,00 -12,00 -20,00 Minimalus pokytis 16,00 2,00 16,00 p reikšmė 0,689 FVCpokytis/metus (pradinio – prieš gydymą), litrais Pacientai 25 13 12 Vidurkis -0,06 -0,11 -0,01 Standartinis nuokrypis 0,31 0,17 0,41 Maksimalus pokytis -0,72 -0,58 -0,72 Minimalus pokytis 0,96 0,03 0,96 p reikšmė 0,852 FVCpokytis/metus(pradinio – galinio tyrimo metu*), litrais Pacientai 25 13 12 Vidurkis -0,04 0,22 -0,32 Standartinis nuokrypis 0,59 0,43 0,64 Maksimalus pokytis -1,78 -0,01 -1,78 Minimalus pokytis 1,30 1,30 0,16 p reikšmė 0,036**
*FVC vertės pradėjus gydymą, **Mann-Whitney U testas, skirtumas statistiškai reikšmingas
Vertinant FVC pokyčio reikšmes litrais po pradėto gydymo, visų tiriamųjų populiacijoje FVC sumažėjo 40 ml per metus. Ženklesnis neigiamas nuosmukis (1 paveikslas) nustatytas mirusiųjų grupėje, kuris siekė vidutiniškai -320 ml/metus (p<0,05).
24 1 pav. Pacientų FVC pradinio - galinio tyrimo metu (pradėjus gydymą), stačiakampė diagrama,
atsižvelgiant į išeitį
Remdamiesi sprendimus priimančiojo ypatybių kreive (angl. Receiver operating characteristic curve) - ROC testu (2 paveikslas), gavome slenkstinį metinį FVC pokytį (≤0,04 litrais) po pradėto gydymo, atsižvelgiant į pacientų išeitį. Ploto po kreive (angl. Area under the curve - AUC) analizės metodu nustatyta, kad FVC pokytis litrais yra pakankamos prognostinės vertės, atsižvelgiant į pacientų išeitį (AUC = 0,75), jautrumas 83,3 proc., specifiškumas 61,5 proc.
2 pav. Pacientų ROC kreivė slenkstiniam (≤0,04) metiniam FVC pokyčiui (pradėjus gydymą) prognozuoti, atsižvelgiant į pacientų išeitį
25 Tyrimo metu 5 (38,5 proc.) gyvieji ir 10 (83,3 proc.) mirusių tiriamųjų turėjo ≤0,4 FVC pokytį litrais (p=0,022), vertinant po pradėto priešfibrozinio gydymo (FVC pradinio – FVC galinio, litrais). Galime prognozuoti, kad pradėjus priešfibrozinį gydymą metinis FVC pokytis ≤0,04 litrais yra didesnis 8,0 [1,215-52,693] blogai išeičiai pagal šansų santykį (ŠS[95% PI]).
Įvertinti pacientų išgyvenamumo trukmę atsižvelgiant į slenkstinį metinį FVC pokytį (≤0,04 litrais) naudota Kaplan-Mejer, log Rank ir log Breslow testai. Vidutinis išgyvenamumas po IPF diagnozės patvirtinimo siekė 57,9±6,6 mėnesius (kuomet FVC pokytis >0,04– 78,4±8,3 mėnesius, ≤0,04 –43,9±6,5 mėnesius). Kaplan-Mejer išgyvenamumo kreivė po IPF diagnozės patvirtinimo pateikta 3 paveiksle. Matome, kad pacientų, kurių metinis FVC pokytis yra ≤0,04 litrais, vertintas pradėjus priešfibrozinį gydymą, išgyvenamumo kreivė mažėja sparčiau nei tų, kurių metinis FVC pokytis po pradėto gydymo yra >0,04 litrais. Šių Kaplano – Mejerio išgyvenamumo kreivių skirtumas po IPF diagnozės patvirtinimo yra statistiškai reikšmingas (p log Rank=0,031, p log Breslow=0,046).
p log Rank=0,031, p log Breslow=0,046
3 pav. Kaplan-Mejer išgyvenamumo kreivė po IPF diagnozės, atsižvelgiant į metinį FVC pokytį litrais, pradėjus priešfibrozinį gydymą
Atlikus Kokso (Cox) regresinę analizę galime prognozuoti, kad reliatyvi rizika (RR[95% PI]) mirti didesnė 4,58[1,0-21,052], jei metinis FVC pokytis pradėjus gydymą (FVC pradinio – FVC galinio, litrais), yra ≤0,04.
26 p log Rank=0,073, p log Breslow=0,074
4 pav. Kaplan-Mejer išgyvenamumo kreivė po pradėto priešfibroztinio gydymo, atsižvelgiant į metinį FVC pokytį litrais
Vidutinis išgyvenamumas po paskirto priešfibrozinio gydymo, atsižvelgiant į slenkstinį metinį FVC pokytį, siekė 37,1±3,6 mėnesius (kuomet FVC pokytis >0,04 – 46,9±5,4 mėnesius, ≤0,04 – 31,5±4,2 mėnesius). Kaplan-Mejer išgyvenamumo kreivė po pradėto priešfibrozinio gydymo pateikta 4 paveiksle. Matome, kad pacientų, kurių metinis FVC pokytis ≤0,04 litrais po pradėto priešfibrozinio gydymo, išgyvenamumo kreivė taip pat mažėja sparčiau nei tų, kurių metinis FVC pokytis po pradėto gydymo yra >0,04 litrais. Tačiau šis Kaplano-Mejerio išgyvenamumo kreivių skirtumas nėra statistiškai nereikšmingas (p log Rank>0,05, p log Breslow>0,05).
11.3. Dažniausiai pasireiškusios priešfibrozinių vaistų nepageidaujamos reakcijos
Iš trisdešimties gydytų pacientų penkiolikai buvo paskirtas gydymas nintedanibu. 12 (80,0 proc.) iš jų pasireiškė keletas nepageidaujamų reakcijų į vaistą (6 lentelė). Tokiu atveju pradžioje gydymas buvo laikinai nutrauktas arba sumažinta nintedanibo dozė. Tačiau 3 pacientams prireikė pakeisti gydymą pirfenidonu. Likusiems 15 pacientų buvo paskirtas pradinis gydymas pirfenidonu. Šešiems (40,0 proc.) pacientams buvo stebimos įvairios nepageidaujamos reakcijos į vaistą (6 lentelė), dėl kurių 4 (26,7 proc.) pacientams buvo pakeistas gydymas nintedanibu. Likusiems savijauta pagerėjo
27 po vaisto dozės korekcijos arba laikino vaisto vartojimo nutraukimo. Svarbu paminėti, jog net 3 pacientams vėl pasireiškė papildomos nepageidaujamos reakcijos į nintedanibą. Visgi 11 (36,7 proc.) pacientų dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų vaistus vartojo nenuosekliai ir vaistų vartojimą nutraukdavo savo nuožiūra, nepaisydami gydytojų rekomendacijų.
6 lentelė. Pirfenidono ir nintedanibo nepageidaujamos reakcijos į vaistus
Vaistas Nepageidaujamos reakcijos į vaistus n(proc.)
Pirfenidonas
Odos bėrimas, įsijautrinimo šviesai reakcija 4(26,7)
Pykinimas ir vėmimas 4(26,7) Dispepsija Apetito stoka 2(13,3) 2(13,3) Svorio mažėjimas 3(20,0)
Bendras silpnumas, nuovargis
Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas serume
3(20,0) 1(6,7) Nintedanibas Viduriavimas 10(66,7) Pykinimas ir vėmimas 6(40,0) Apetito stoka Dispepsija 3(20,0) 2(13,3)
Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas serume 2(13,3)
Svorio mažėjimas Bendras silpnumas
Prasidėjo širdies problemos
2(13,3) 2(13,3) 1(6,7) n – pacientų skaičius
28
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrime dalyvavusių pacientų klinikiniai ir demografiniai duomenys panašūs su kitų šalių pateiktais IPF registrų rezultatais. Šio tyrimo duomenimis ši liga dažniau diagnozuota vyrams nei moterims (67,6 proc. ir 32,4 proc. atitinkamai), Vokietijoje – 78 proc. IPF sergančiųjų sudaro vyrai, Jungtinėse Amerikos Valstijose (toliau – JAV) – 74 proc., Australijoje – 68 proc., o Čekijoje – 70 proc. [31]. Tiriamųjų amžiaus vidurkis siekė 66±13 metus, o Vokietijoje – 68,7±9,4 metus, JAV – 71±8 metus, Australijoje – 70,9±8,5 metus, Čekijoje – 67 (50-82) metus [31]. Vidutinis išgyvenamumas po diagnozės patvirtinimo siekė 43,3±22,9 mėnesius (I gr. – 49,9±25,1 mėnesius, II gr.- 35,6±18,3 mėnesius). Tai atitinka Amerikos krūtinės ląstos draugijos paskelbtus IPF gyvenimo medianos rezultatus, kuri siekia 2-5 metus po IPF diagnozės patvirtinimo [7]. Tame pačiame šaltinyje teigiama, jog apie penktadalis IPF pacientų gyvena ilgiau nei 5 metus po nustatytos IPF diagnozės. Šio darbo rezultatai parodė, kad tik 14,7 proc. visų mūsų tyrime stebėtų pacientų išgyveno ilgiau nei 5 metus. 52,9 proc. IPF sergantieji mirė 5 metų laikotarpyje, o 32,4 proc. pacientų stebimi trumpiau nei penkeri metai. Mano nuomone, tam įtakos galėjo turėti vėlyva, pažengusios IPF ligos diagnostika, dažnos nepageidaujamų vaistų reakcijos bei nenuoseklus priešfibrozinių vaistų vartojimas.
Remiantis tarptautinių IPF registrų duomenimis, ne tik nekoreguojami rizikos veiksniai (tokie, kaip lytis, amžius, genetika), gretutinės ligos, bet ir išoriniai rizikos veiksniai (pvz., cigarečių rūkymas, darbo ir aplinkos rizikos veiksniai) gali savarankiškai padidinti polinkį į IPF arba sinergiškai prisidėti prie ligos vystymosi rizikos. Šiame tyrime 41,2 proc. pacientų dirba ar dirbo kenksmingose darbo aplinkos sąlygose, o 52,9 proc. rūko ar rūkė anksčiau. Panaši tendencija matoma Čekijoje, kur 53 proc. IPF sergančiųjų sudaro rūkantys asmenys, o kitose šalyse populiacija dar didesnė: Vokietijoje – 61 proc., JAV – 63 proc., Australijoje – 72 proc. [31]. Nors niekada nerūkę asmenys išgyvena ilgiau nei tie, kurie rūko ar rūkė anksčiau, tačiau šiame tyrime statistiškai reikšmingo skirtumo tarp rūkiusių ir nerūkiusių išgyvenamumo po IPF diagnozės nėra (p>0,05).
Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams IPF diagnozė buvo priimta DDGK sprendimu. Remiantis kitų šalių praktika, pirminė IPF diagnozė ne visuomet priimama išskirtinai tik DDGK sprendimu. Otavos ligoninėje atlikti tyrimo rezultatai rodo, kad po DDGK sprendimo IPF diagnozė laikyta tikslia 80 proc. anksčiau nustatytų IPF atvejų, kuri nebuvo patvirtinti DDGK sprendimu [34]. Apžvelgiant ligos diagnostikos metodus, taikytus šio tyrimo metu, visiems pacientams buvo atlikta DSGKT. 20 pacientų (58,8 proc.) IPF diagnozei patvirtinti užteko anamnezės, klinikinių ir būdingų ĮIP požymių, matomų DSGKT-oje, o likusiems 14 pacientų (41,2 proc.) prireikė papildomo histopatologinio vertinimo: iš jų 32,4 proc. atlikta atvira plaučių audinio biopsija, o 8,8 proc. pacientams – transbronchinė kriobiopsija. Palyginus su vienu naujausiu ir didžiausiu ilgalaikiu
29 tarptautiniu Europos IPF registru (toliau - EMPIRE), 98,2 proc. pacientams atlikta DSGKT, o 21,5 proc. diagnozė galutinai patvirtinta po histologinių tyrimų įvertinimo [35].
Šiame darbe analizuotų pacientų plaučių funkcija prieš gydymą (FVC 2,38±0,8 litro arba 68,6±14,0 proc.) mažesnė nei EMPIRE registre dalyvavusiųjų - FVC 78,7±19,7 proc. prieš gydymą [35]. Vertinant anksčiau aptartus rezultatus, mano manymu, tai galėjo turėti įtakos, kodėl kas antras IPF sergantysis mirė 5 metų laikotarpyje. Paskyrus priešfibrozinį gydymą, net 52,0 proc. pacientams per pirmuosius gydymo metus FVC vertės vidutiniškai 0,27±0,17 litrais (p>0,05) arba 7,15±3,44 proc. (p>0,05) padidėjo, tačiau po 1 metų net 68 proc. tiriamųjų buvo nustatytas neigiamas FVC pokytis. Tai statistiškai reikšmingai siejosi su blogesne pacientų išeitimi (p<0,05).
Tyrimo stebėsenos periode, vertinant IPF ligos eigą, 38,5 proc. pacientams padidėjo mirties rizika pagal GAP indeksą. Didžiajai daliai, t.y. 61,5 proc. pacientų, kurie turėjo visus reikiamus GAP indekso vertinimo duomenis, buvo nustatyta II stadijos IPF. Palyginus su tarptautinio EMPIRE registro duomenimis, dažniausiai diagnozuojami I ir II stadijos (47,7 proc. ir 43,8 proc. atitinkamai) IPF atvejai [35]. 83,3 proc. pacientų, nepaisant paskirto priešfibrozinio gydymo, įvertinta progresuojanti ligos eiga. Šie duomenys tik patvirtina, jog nepaisant veiksmingo priešfibrozinio gydymo, kol kas šiuo gydymu negalime pasiekti ilgalaikės IPF ligos remisijos. Taip pat šio tyrimo laikotarpiu LSMULL KK Pulmonologijos klinikoje fiksuoti 4 (11,8 proc.) IPF ligos paūmėjimo atvejai. Tai atitiktų pasaulyje atliktų klinikinių ir kohortinių tyrimų rezultatus, kuriuose paūmėjimo dažnis skaičiuojamas nuo 5 iki 15 proc. visų IPF sergančiųjų ligos atvejų [36].
Nepaisant progresuojančios IPF ligos eigos, 80,0 proc. pacientų priešfibrozinis gydymas buvo veiksmingas. Pagal plaučių funkcijos tyrimų rezultatus stebimas teigiamas, plaučių funkciją stabilizuojantis poveikis. Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į pirfenidono vaistą buvo pykinimas ir vėmimas (26,7 proc.), odos įsijautrinimo šviesai reakcija (26,7 proc.), bendras nuovargis ir svorio mažėjimas (20,0 proc.). Vartojant nintedanibą – viduriavimas (66,7 proc.), pykinimas ir vėmimas (40,0 proc.) bei apetito stoka (20 proc.). Šie rezultatai sutampa su III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, kur vyrauja su virškinamuoju traktu susiję sutrikimai [37]. Svarbu paminėti, jog LSMLULL KK Pulmonologijos klinikoje nintedanibu gydytiems pacientams pasireiškė dukart dažnesnės nepageidaujamos reakcijos – net 80,0 proc. visų nintedanibu gydytų atvejų, nei pacientams, kuriems buvo skirtas gydymas pirfenidonu (40,0 proc.). Tačiau pradžioje laikinai nutraukus gydymą arba sumažinus nintedanibo dozę ir šalutiniam vaistų poveikiui išnykus - priešfibrozinis gydymas toliau buvo atnaujintas arba tęsiamas mažesne doze.
Šio tyrimo trūkumai. Vertinti ligos eigą ir gydymo veiksmingumą sudėtinga dėl mažos tiriamųjų imties. Galima teigti, kad šiomis išvadomis turėtume remtis atsargiai, nes dėl agresyvios ir
30 sunkiai nuspėjamos ligos eigos bei skirtingos pacientų motyvacijos įsitraukti į IPF ligos sekimo ir (arba) gydymo procesą, ne visi gauti duomenys buvo nuoseklūs. Vis dėlto visi pacientai buvo sekami toje pačioje klinikoje bei vienodų IPL diagnostikos gydytojų komandos, kuri vertino paciento būklę pagal naujausias IPF diagnostikos rekomendacijos. Tokiu būdu, kiek įmanoma, buvo išvengiama dviprasmiškų rezultatų interpretacijų ir geriau įvertinama IPF ligos eiga.
31
13.
IŠVADOS
1. Idiopatinė plaučių fibrozė dažniau diagnozuota vyrams, kurių amžiaus vidurkis siekė 66±13 metus. Vidutinis išgyvenamumas po IPF diagnozės patvirtinimo siekė 43,3±22,9 mėnesius. Dėl greitai progresuojančios ligos eigos 5 metų laikotarpyje mirė kas antras IPF sergantysis. 2. Įvertinus idiopatinės plaučių fibrozės ligos eigą, pirmaisiais metais po priešfibrozinio gydymo
paskyrimo pusei pacientų FVC vertės nežymiai padidėjo (p>0,05), tačiau dar po 1 metų 2 iš 3 tiriamųjų buvo nustatytas neigiamas FVC pokytis (p<0,05). Nepaisant paskirto priešfibrozinio gydymo, 5 metų laikotarpyje IPF liga progresavo.
3. 80,0 proc. LSMUL KK Pulmonologijos klinikoje gydytų IPF sergančių pacientų priešfibrozinis gydymas įvertintas kaip veiksmingas ir tęstas neatsižvelgiant į pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas į vaistą. Nors priešfibroziniai vaistai lėtina IPF progresavimą, jų vartojimas susijęs su dažnomis nepageidaujamomis reakcijomis. Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į priešfibrozinius vaistus buvo susijusios su virškinamojo trakto sutrikimais (viduriavimu, pykinimu, vėmimu, apetito stoka). Gydant nintedanibu, šalutinis vaistų poveikis pasireiškė dažniau lyginant su pirfenidonu.
32
14.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Danila E. Idiopatinė plaučių fibrozė I : istoriniai faktai, patogenezė, pasireiškimas. 2016;2–5. 2. LR SAM. Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 m. sausio 28 d. įsakymo Nr. 49 „Dėl kompensuojamųjų vaistų sąrašų patvirtinimo“ pakeitimo. TAR, 2020-10-23, Nr. 22097 2020. 3. Kaletkienė A. Idiopatinės plaučių fibrozės gydymas pirfenidonu. Pulmonol Allergol [Internet]. 2016;19. Available from: http://pia.pulmoalerg.lt/index.php/PIA/article/view/257
4. Cordier JF, Cottin V. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis: From history to earlier diagnosis. Eur Respir J. 2013;42:916–23.
5. Homolka J. Idiopathic pulmonary fibrosis: a historical review. Cmaj. 1987;137:1003–5.
6. King J, Costabel U, Cordier JF, DoPico GA, DuBois RM, Lynch D, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis and treatment: International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646–64.
7. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277–304.
8. Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: Review of the literature. Eur Respir Rev. 2012;21:355–61.
9. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198:e44–68.
10. Idiopatinė plaučių fibrozė: reikšmingas proveržis gydant sunkią ligą. Liet gydytojo žurnalas Ekspert Rekom Kaunas Med spaudos namai [Internet]. 2018;10. Available from: https://www.emedicina.lt/lt/gydytojui/lietuvos_naujienos/idiopatine_plauciu_fibroze_reiksmingas_pro verzis_gydant_sunkia_liga.html
11. Malakauskas K, Biekšienė K, Dobrovolskienė L, Miliauskas S, Poškienė L, Šarauskas V, et al. Idiopatinės plaučių fibrozės diagnostikos ir gydymo rekomendacijos 2019. Pulmonologija ir Alergol. 2019;3:9–19.
12. Kondratavičienė L, Malakauskas K. Idiopatine plaučių fibroze sergančių pacientų, 2016–2017 m. gydytų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose, klinikinė analizė. Pumonologija ir Alergol. 2018;2 Nr.1:43–7.
13. Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR, Van Fossen DS, Frees KL, Dayton CS, et al. Determinants of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. United States; 1994;149:450–4.
33 ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824.
15. Balestro E, Calabrese F, Turato G, Lunardi F, Bazzan E, Marulli G, et al. Immune inflammation and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One. 2016;11:1–11.
16. Šlekytė G. Ar tai idiopatinė plaučių fibrozė? Pulmonologijos Naujien. 2019;48–53.
17. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, Jenkins G, Kondoh Y, Lederer DJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis an international working group report. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194:265–75.
18. Lee J, Kim YH, Kang JY, Jegal Y, Park SY. Korean guidelines for diagnosis and management of interstitial lung diseases: Part 3. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019;82:277–84.
19. Danila E, Zablockis R, Aleksonienė R, Dementavičienė J, Gruslys V, Matačiūnas M, et al. Intersticinių plaučių ligų diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. 2017.
20. Bédard Méthot D, Leblanc É, Lacasse Y. Meta-analysis of Gastroesophageal Reflux Disease and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest. United States; 2019;155:33–43.
21. Hubbard R, Lewis S, Richards K, Johnston I, Britton J. Occupational exposure to metal or wood dust and aetiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet [Internet]. 1996;347:284–9. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673696904651
22. Danila E. Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas. [Internet]. Vilnius: UAB „Vaistų žinios“; 2015. Available from: https://books.google.lt/books?id=aOfnjwEACAAJ
23. Ibrahim NBN. Pulmonary fibrosis. CPD Bull. Cell. Pathol. 2000. p. 118–24.
24. Danila E. Idiopatinė plaučių fibrozė: II. Diagnostika. Pulmonologijos Naujien. 2017;3–6.
25. Tavoraitė A. Idiopatinė plaučių fibrozė – kvėpavimą atimanti liga [Internet]. 2016. p. 2. Available from: https://lsveikata.lt/gydytojau-patark/idiopatine-plauciu-fibroze-kvepavima-atimanti-liga-5506 26. Cosgrove GP, Bianchi P, Danese S, Lederer DJ. Barriers to timely diagnosis of interstitial lung disease in the real world: The INTENSITY survey. BMC Pulm Med. BMC Pulmonary Medicine; 2018;18:1–9.
27. Kalinauskaitė-Žukauskė V. Pirfenidono klinikinio veiksmingumo metaanalizė, gydant idiopatinę plaučių fibrozę. Pulmonol Allergol. 2017;1:145–8.
28. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med [Internet]. Massachusetts Medical Society; 2014;370:2071–82. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402584
29. Roche Pharma AG. Pirfenidono charakteristikų santrauka. p. 1–65.
30. Ogura T, Taniguchi H, Azuma A, Inoue Y, Kondoh Y, Hasegawa Y, et al. Safety and pharmacokinetics of nintedanib and pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J
34 [Internet]. 2015;45:1382–92. Available from: http://erj.ersjournals.com/content/45/5/1382.abstract 31. Culver DA, Behr J, Belperio JA, Corte TJ, De Andrade JA, Flaherty KR, et al. Patient registries in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:160–7.
32. Collard HR, Tino G, Noble PW, Shreve MA, Michaels M, Carlson B, et al. Patient experiences with pulmonary fibrosis. Respir Med. 2007;101:1350–4.
33. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ryu JH, Tomassetti S, Lee JS, et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. United States; 2012;156:684– 91.
34. Ageely G, Souza C, De Boer K, Zahra S, Gomes M, Voduc N. The Impact of Multidisciplinary Discussion (MDD) in the Diagnosis and Management of Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Can Respir J. 2020;2020.
35. Tran T, Šterclová M, Mogulkoc N, Lewandowska K, Müller V, Hájková M, et al. The European MultiPartner IPF registry (EMPIRE): Validating long-term prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2020;21:1–9.
36. Kerri Johannson HRC. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Proposal. Curr Respir Care Rep. 2008;23:1–7.
