1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
BIOCHEMIJOS KATEDRA
Greta Gujytė
PACIENTŲ, SERGANČIŲ LĖTINIU ŠIRDIES NEPAKANKAMUMU, LIPIDOGRAMOS IR KITŲ LABORATORINIŲ RODMENŲ SĄSAJOS
Baigiamasis magistro darbas Medicinos vientisųjų studijų programa
Mokslinio darbo vadovė – prof. dr. Aušra Mongirdienė Mokslinio darbo konsultantės: doc. dr. Jolanta Laukaitienė doc. dr. Lolita Kuršvietienė
2
1. TURINYS
1. TURINYS ... 2 2. SANTRAUKA ... 4 3. SUMMARY ... 6 4. PADĖKA ... 8 5. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 86. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 8
7. SANTRUMPOS ... 9
8. ĮVADAS ...12
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...14
10. LITERATŪROS APŽVALGA ...15
10.1. Lėtinio širdies nepakankamumo etiologiniai veiksniai ...15
10.2. Patofiziologiniai skirtumai tarp širdies nepakankamumo, kai išstūmio frakcija yra išlikusi ir širdies nepakankamumo, kai išstūmio frakcija yra sutrikusi ...16
10.3. Uždegiminių žymenų reikšmė lėtinio širdies nepakankamumo patogenezėje ...17
10.3.1. Vėžio nekrozės faktorius α ...18
10.3.2. Interleukinas 6 ...18
10.3.3. Interleukinas 1 ...18
10.3.4. C - reaktyvinis baltymas...19
10.3.5. Uždegiminių žymenų koncentracijos kraujyje sąsajos su lipidogramos žymenimis ...19
10.4. Kraujo ląstelių skaičiaus santykiai ...20
10.4.1. Trombocitų – limfocitų santykis...20
10.4.2. Neutrofilų – limfocitų santykis ...21
10.4.3. Limfocitų – monocitų santykis ...21
10.5. Bendrojo kraujo tyrimo rodikliai ...22
11. TYRIMO METODIKA ...24
11.1. Tyrimo organizavimas ...24
11.2. Tyrimo objektas ...24
11.3. Tiriamųjų atranka ...24
11.4. Duomenų analizės metodai ...24
12. REZULTATAI ...26
13. REZULTATŲ APTARIMAS ...33
3 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS...37
4
2. SANTRAUKA
Darbo autorė – Greta Gujytė
Darbo vadovė – prof. dr. Aušra Mongirdienė
Darbo pavadinimas – pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, lipidogramos ir kitų laboratorinių rodmenų sąsajos.
Tikslas – nustatyti, kurie laboratoriniai tyrimų rodmenys skiriasi tarp išlikusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos (iKSIF) ir sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos (sKSIF) pacientų, kuriems lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN) išsivystė ne dėl miokardo infarkto (MI), grupių.
Uždaviniai: 1) Įvertinti, ar skiriasi bendrojo kraujo tyrimo (BKT) rodmenys ir kraujo ląstelių santykiai tarp
sKSIF ir iKSIF pacientų grupių. 2) Nustatyti, ar lipidogramos ir uždegiminiai rodmenys skiriasi tarp sKSIF ir iKSIF pacientų grupių. 3) Nustatyti koreliacijas tarp BKT, uždegiminių ir lipidogramos rodmenų.
Metodika: Į tyrimą buvo įtraukti nuasmeninti 208 pacientų, kurie nuo 2018-01-01 iki 2021-02-01 buvo
gydyti LSMUL KK Kardiologijos klinikoje dėl LŠN be anamnezėje įvykusio MI, duomenys. Tyrimo metu ligonių klinikiniai, laboratoriniai bei instrumentiniai duomenys rinkti ir vertinti retrospektyviai. Pacientai buvo suskirstyti į iKSIF (kai IF ≥ 50 proc.) ir sKSIF (kai IF < 50 proc.) grupes. Neįtraukimo kriterijai buvo: persirgtas MI, onkologiniai susirgimai, lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL), bronchinė astma (BA), autoimuninės ligos, 4–5 stadijos lėtinė inkstų liga (LIL), ūmios infekcinės ligos t.y., būklės, palaikančios lėtinį ar ūminį sisteminį uždegimą. Atliekant statistinę duomenų analizę buvo naudojama Microsoft Office Excel ir IBM SPSS Statistics 25.0 programinė įranga. Rodiklių skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05.
Rezultatai: iKSIF grupės statistiškai reikšmingi skirtumai buvo stebimi lyties atžvilgiu - daugiau moterų
buvo šioje grupėje. Iš uždegimą atspindinčių BKT rodiklių ir jų santykių (palaikant lėtinio uždegimo teoriją) vieninteliai MCHC (p = 0,004), limfocitų skaičius (p = 0,045) bei limfocitų – monocitų santykis (LMS) (p = 0,011) buvo statistiškai reikšmingai didesni iKSIF grupės nei sKSIF. Didesnės RDW-CV reikšmės buvo stebėtos sKSIF grupės. Nustatytos silpnos arba vidutinio stiprumo statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp BKT, lipidogramos bei kraujo krešėjimo sistemos rodiklių padėtų neatmesti ankščiau minėtos teorijos, jog hipercholesterolemija kaulų čiulpuose didina neutrofilų gamybą, taip prisidėdama prie uždegiminio fono
5 palaikymo, o neutrofilų sukeltas makrofagų aktyvinimas skatina krešėjimo procesą, kuris taip gali prisidėti prie trombozinių komplikacijų išsivystymo.
Išvados: Statistiškai reikšmingai didesnis MCHC, santykinis limfocitų skaičius bei limfocitų – monocitų
santykis buvo iKSIF grupės, tuo tarpu, RDW-CV didesnis buvo sKSIF tiriamųjų grupės. Rastos silpnos ir vidutinio stiprumo koreliacijos tarp lipidogramos duomenų ir BKT rodiklių (MCHC, trombocitų, limfocitų, monocitų, trombocitų – limfocitų santykio, neutrofilų – limfocitų santykio, limfocitų – monocitų santykio).
6
3. SUMMARY
Author – Greta Gujyte
Scientific supervisor – Ausra Mongirdiene, M.D., Ph.D.
Title – Lipid Profile and Other Laboratory Findings Association in Patients with Chronic Heart Failure The aim – To determine which laboratory findings differ between preserved left ventricular ejection fraction (LVEF) and reduced LVEF in patients with no prior myocardial infarction (MI) history.
Objectives: 1) To assess whether complete blood count (CBC) differs between reduced and preserved
LVEF patient groups. 2) To determine whether lipid profile and inflammatory laboratory findings differ between reduced and preserved LVEF patient groups. 3) To determine correlations between CBC, inflammatory laboratory findings and lipid profile.
Methods: 208 patients who presented with chronic heart failure without a history of MI were enrolled into
the study. The clinical, laboratory and instrumental data of patients from January 1, 2018 to February 1, 2021 were collected from the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos Cardiology department and evaluated retrospectively. Patients were divided into 2 groups according to the LVEF: HFpEF (when LVEF ≥ 50%) and HFrEF (when LVEF < 50%). Exclusion criteria were old MI, malignancies, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchial asthma (BA), autoimmune diseases, stage 4–5 chronic kidney disease (CKD), acute infections, i.e., chronic or acute systemic inflammation supporting conditions. Microsoft Office Excel and IBM SPSS Statistics version 25.0 were used for data analysis. A p-value less than 0.05 was considered statistically significant.
Results: A statistically significant difference was observed in the HFpEF group in terms of gender (there
were statistically more women). The MCHC (p=0.004), lymphocyte (LYM) percentage (p=0.045), lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) (p=0.011) from inflammatory indices and blood cell ratios (supporting chronic inflammatory theories) were statistically significantly higher in the HFpEF group than in the HFrEF group. Another statistically significant inflammatory indicator RDW-CV was higher in the HFrEF group. Correlations between CBC and lipid profile as well as coagulogram have been observed to be weak or moderate and do not rule out the theory mentioned above that hypercholesterolemia in bone marrow increases the production of neutrophils, therefore contributing to the maintenance of the
7 inflammatory background and neutrophil-induced activation of macrophages promotes the coagulation process, which may contribute to the development of thrombotic complications.
Conclusions: MCHC, lymphocyte percentage and lymphocyte-to-monocyte ratio were statistically
significantly higher in the HFpEF group compared to the HFrEF. Also, RDW-CV was statistically significantly higher in the HFrEF group. A weak to moderate correlation between lipidogram and CBC parameters (MCHC, platelets, lymphocytes, monocytes, platelet-to-lymphocyte ratio, neutrophil-to-lymphocyte ratio, neutrophil-to-lymphocyte-to-monocyte ratio) were found.
8
4. PADĖKA
Dėkoju darbo vadovei LSMU Biochemijos katedros prof. Aušrai Mongirdienei už aktyvų įsitraukimą ir nuolatinę pagalbą neskaičiuojant laiko, konstruktyvius patarimus bei nuolatinį palaikymą.
5. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei intereso konfliktų nekilo.6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Vykdyti šį mokslinį darbą buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas. Leidimo numeris – BEC-MF-41. Leidimo išdavimo data – 2019-10-04.
9
7. SANTRUMPOS
ŠN – širdies nepakankamumas
LŠN – lėtinis širdies nepakankamumas KS – kairysis skilvelis
DS – dešinysis skilvelis
KSIF – kairiojo skilvelio išstūmio frakcija
sKSIF – sutrikusi kairiojo skilvelio išstūmio frakcija iKSIF – išlikusi kairiojo skilvelio išstūmio frakcija
ŠNiIF – širdies nepakankamumas, kai išlikusi normali išstūmio frakcija
ŠNvsIF – širdies nepakankamumas, kai vidutiniškai sumažėjusi išstūmio frakcija ŠNsIF – širdies nepkankamumas, kai sumažėjusi išstūmio frakcija
MI – miokardo infarktas BKT – bendras kraujo tyrimas
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas
AIDS – autoimuninis įgytas imunodeficito sindromas LIL – lėtinė inkstų liga
LOPL – lėtinė obstrukcinė plaučių liga BA – bronchinė astma
IŠL – išeminė širdies liga rs – Spearmano koreliacija rp – Pearsono koreliacija AUC – plotas po kreive
10 PI – pasikliautinasis intervalas
KS MMI – kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas TNF-α – vėžio nekrozės faktorius α
IL – interleukinas
VAA – vainikinių arterijų angiografija AKS (sys) – sistolinis kraujo spaudimas AKS (dia) – diastolinis kraujo spaudimas ŠŠD – širdies susitraukimų dažnis
KMI – kūno masės indeksas WBC – leukocitai
RBC – eritrocitai HGB – hemoglobinas HCT – hematokritas
MCV – vidutinis eritrocitų tūris
MCH – vidutinis eritrocitų hemoglobinas
MCHC – vidutinė eritrocitų hemoglobino koncentracija PLT – trombocitai
RDW-CV – eritrocitų pasiskirstymo plotis PDW – trombocitų pasiskirstymo plotis MPV – vidutinis trombocitų tūris NEU – neutrofilai
LYM – limfocitai MON – monocitai
11 TLS – trombocitų – limfocitų santykis
NLS – neutrofilų – limfocitų santykis NMS – neutrofilų – monocitų santykis LMS – limfocitų – monocitų santykis
NT-proBNP – N-terminalinis B tipo natriuretinis peptidas aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis
CRB – C - reaktyvinis baltymas
djCRB – didelio jautrumo C - reaktyvinis baltymas BCh – bendras cholesterolis
MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis TG – trigliceridai
AK – aterogeniškumo koeficientas PT – protrombinas
TNS – tarptautinis normalizuotas santykis ADTL – aktyvintas dalinis tromboplastino laikas
12
8. ĮVADAS
Širdies nepakankamumas (ŠN) yra lėtinis progresuojantis įvairios kilmės etiologijos sindromas, paveikiantis apie 2 proc. Vakarų šalių suaugusiųjų populiacijos bei dažniau pasireiškiantis vyresnio amžiaus žmonių grupėje – iki 5–9 proc. vyresniems nei 65 metų amžiaus žmonėms [1]. Šis daugiaetiologis sindromas apibūdinamas kaip širdies nesugebėjimas patenkinti organizmo deguonies ir medžiagų apykaitos poreikio ir yra susijęs su daugybe neurohormoninių kompensacinių mechanizmų aktyvinimų, kurie dar nėra visiškai išaiškinti [2].
2016 metais Europos kardiologų draugija patvirtino gaires, kurios nurodė naująją ŠN klasifikaciją pagal KSIF: ŠN, kai išlikusi normali IF (ŠNiIF), kai KSIF ≥ 50 proc., ŠN, kai vidutiniškai sumažėjusi IF (ŠNvsIF), kai KSIF 40–49 proc. ir ŠN, kai sumažėjusi IF (ŠNsIF), kai KSIF < 40 proc. Pirmą kartą išskirta nauja grupė – ŠNvsIF – dar kitaip vadinama „pilkąja zona“ [3]. Dažnai klinikiniuose tyrimuose naudojama supaprastinta klasifikacija: ŠN, kai KSIF ≥ 50 proc. ir KSIF < 50 proc. Palyginus su ŠNsIF, hospitalizacijų ir mirčių priežastys ŠNiIF pacientams, labiau tikėtina, yra nesusijusios su širdies ir kraujagyslių sistemos patologija [4]. Dėl šios priežasties yra tyrinėjama LŠN patogenezė nulemianti skirtingus vystymosi mechanizmus. Pastaraisiais metais atsiranda vis daugiau tyrimų, palaikančių lėtinio sisteminio uždegimo teoriją ir uždegiminės būklės pasireiškimą skirtingose LŠN grupėse [5–7]. Kai kuriuose moksliniuose darbuose teigiama, kad hipercholesterolemija kaulų čiulpuose didina neutrofilų gamybą, taip prisidėdama prie uždegiminio fono palaikymo, o neutrofilų sukeltas makrofagų aktyvinimas skatina krešėjimo procesą, ir taip gali prisidėti prie trombozinių komplikacijų išsivystymo [5].
Manoma, kad esant sumažėjusiai KSIF (sKSIF) pagrindinė širdies pakenkimo priežastis yra aktyvios deguonies formos, keičiančios kardiomiocitų augimą ir metabolizmą, o esant išlikusiai KSIF (iKSIF) – sisteminis uždegimas, lemiantis užląstelinio užpildo persitvarkymą [6, 7]. Moksliniuose darbuose teigiama, kad sisteminio uždegimo metu susidarantys citokinai ir interleukinai (IL) aktyvina trombocitus ir leukocitus (monocitus, limfocitus, neutrofilus) [6]. Neutrofilų ir limfocitų, trombocitų ir limfocitų, limfocitų ir monocitų santykiai gali būti laikomi uždegimo žymenų atitikmenimis [8] ir būti naudingi prognozuojant įvairias klinikines situacijas [9].
Kadangi lėtinio ŠNiIF diagnostika, ypatingai vyresnio amžiaus žmonėms su gretutinėmis ligomis ir be jokių akivaizdžių ŠN simptomų, yra sudėtinga ir nestandartizuota [3], ieškoma patologiją rodančių žymenų ar rodiklių, kuriuos būtų galima pritaikyti kasdieninėje gydytojo praktikoje. Siekiant gerinti individualizuotą gydymą visiems pacientams, tebėra aiškinamasi, kuo gi skiriasi LŠN patogenezė esant
13 išlikusiai ir sumažėjusiai KSIF, ir kaip galėtų sietis cholesterolio koncentracija su uždegiminiais žymenimis. Yra žinoma, kad išeminė širdies liga (IŠL), dažniausiai išsivystanti dėl hipercholesterolemijos, progresuodama sukelia MI, o šio pasekmė – ŠN dėl žuvusių kardiomiocitų. Pastarųjų praradimas lemia tolesnę miokardo remodeliaciją, kuri sudaro sąlygas LŠN progresavimui. LŠN patogenezė, išsivysčiusi ne dėl MI, tebėra tyrinėjama.
14
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas.
Nustatyti, kurie laboratoriniai tyrimų rodmenys skiriasi tarp iKSIF ir sKSIF pacientų, kuriems LŠN išsivystė ne dėl MI, grupių.
Darbo uždaviniai:
1) Įvertinti, ar skiriasi BKT rodmenys ir kraujo ląstelių santykiai tarp sKSIF ir iKSIF pacientų grupių.
2) Nustatyti, ar lipidogramos ir uždegiminiai rodmenys skiriasi tarp sKSIF ir iKSIF pacientų grupių.
15
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Lėtinio širdies nepakankamumo etiologiniai veiksniai
Yra išskiriamos 3 LŠN išsivystymo etiologinių veiksnių grupės: kai yra pažeidžiamas miokardas, dėl perkrovos bei ritmo sutrikimų [3].
1. Miokardo pažaida dėl:
• išeminės širdies ligos (miokardo randas, priblokštas (angl. stunning) ar hibernuojantis (angl.
hibernation) miokardas, epikardialinių vainikinių arterijų liga, patologinė vainikinių kraujagyslių
mikrocirkuliacija, endotelio disfunkcija); • toksinio pažeidimo:
– narkotinių medžiagų vartojimas (alkoholis, kokainas, amfetaminas, anaboliniai steroidai); – sunkieji metalai (varis, geležis, švinas, kobaltas);
– medikamentai (citostatikai (pvz. antraciklinai), imunomoduliuojantys vaistai (interferonai, monokloniniai antikūniai (pvz. trastuzumabas, cetuksimabas), antidepresantai, antiaritmikai, NVNU, anestetikai);
– radiacija;
• imuninio atsako ir uždegimo:
– susijusio su infekcija (bakterijos, spirochetos, grybeliai, pirmuonys, parazitai (Chagaso liga), riketsijos, virusai (ŽIV / AIDS);
– nesusijusio su infekcija (limfocitų / gigantiškųjų ląstelių miokarditas, autoimuninės ligos (pvz. Greivso liga, reumatoidinis artritas, jungiamojo audinio ligos, sisteminė raudonoji vilkligė), padidėjęs jautrumas ir eozinofilinis miokarditas (Churg-Strauss);
• infiltracijos:
– susijusios su piktybiškumu (tiesioginės infiltracijos ir metastazės);
– nesusijusios su piktybiškumu (amiloidozė, sarkoidozė, hemochromatozė (geležis), glikogeno kaupimo ligos (pvz. Pompe liga), lizosominės kaupimo ligos (pvz. Fabry liga);
• metabolinių sutrikimų:
– hormoninės kilmės (skydliaukės patologija, prieskydinių liaukų ligos, akromegalija, augimo hormono trūkumas, hiperkortizolemija, Kono liga, Adisono liga, diabetas, metabolinis sindromas, feochromocitoma, patologijos, susijusios su nėštumu ir gimdymo laikotarpiu);
16 – mitybinės kilmės (tiamino, L-karnitino, seleno, geležies, fosfatų, kalcio trūkumas, sisteminės kilmės nepakankama mityba (pvz. neoplastiniai procesai, AIDS, nervinės kilmės apetito stoka), nutukimas);
• genetinių defektų (hipertrofinė, dilatacinė, nekompaktinio miokardo, aritmogeninė dešiniojo skilvelio, restrikcinė kardiomiopatija, raumenų distrofijos, laminopatijos).
2. Perkrova sukelta:
• arterinės hipertenzijos;
• vožtuvų ir miokardo struktūrinių pažeidimų:
– Įgyti (dviburio, aortos, triburio ir plaučių arterijos vožtuvų ligos); – Įgimti (prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai);
• perikardo ir endomiokardo patologijos:
– Perikardo (konstrikcinis perikarditas, perikardo efuzija);
– Endomiokardo (hiperezofilinis sindromas, endomiokardo fibrozė, endokardo fibroelastozė);
• didelio išmetimo būklių (ryški anemija, sepsis, tirotoksikozė, Paget'o liga, arterioveninė fistulė, nėštumas);
• Perkrova tūriu (inkstų funkcijos nepakankamumas, jatrogeninės kilmės skysčių perdozavimas). 3. Aritmijos:
• tachiaritmijos (prieširdinės, skilvelinės aritmijos);
• bradiaritmijos (sinusinio mazgo disfunkcija, laidumo sutrikimai).
10.2. Patofiziologiniai skirtumai tarp širdies nepakankamumo, kai išstūmio frakcija yra išlikusi ir širdies nepakankamumo, kai išstūmio frakcija yra sutrikusi
ŠNiIF ir ŠNsIF pasižymi skirtingu patofiziologiniu profiliu [13], struktūriniais ir funkciniais miokardo pokyčiais molekuliniu ir ląsteliniu lygmeniu [14]. Yra žinoma, kad moteriškoji lytis ir vyresnis amžius labiau paplitę požymiai tarp ŠNiIF fenotipo [15].
ŠNiIF patofiziologija dar visai neseniai pradėta grįsti sistemine uždegimine organizmo būkle, kuri vystosi dėl gretutinių ligų [16]. Didžiausią reikšmę turi metabolinės kilmės uždegimas, ypač siejamas su nutukimu [17].
17 Nedidelio intensyvumo (angl. low-level) lėtinis uždegimas stimuliuoja IL-6, vėžio nekrozės faktoriaus α (TNF-α), tirpaus ST2 (angl. suppression of tumorigenicity 2) [18], pentraksino 3 [18] bei kitų citokinų [19] sekreciją. Vainikinių mikrokraujagyslių endotelio ląstelės ekspresuoja aktyviąsias deguonies formas (ROS), endotelio ląstelių adhezijos molekules (angl. VCAM), E-selektiną. Esant entodelio pažeidimui, formuojasi peroksinitritas (ONOO—), sumažėja azoto oksido bioprieinamumas gretimuose kardiomiocituose – silpnėja guanilatciklazės (GC) aktyvumas. Dėl to mažėja cGMP koncentracija ir proteinkinazės G (PKG) aktyvumas. Titino – pagrindinio ramybės įtampos (Fpassive) determinanto – hipofosforilinimas [16] ir sumažėjęs PKG aktyvumas sukuria kardiomiocitų hipertrofiją skatinantį stimulą. VCAM ir E-selektino raiška endotelio ląstelėse sudaro sąlygas monocitų migracijai į poendotelinį sluoksnį, kuriame jie atpalaiduoja β transformuojantį augimo faktorių (TGF-β). Stimuliuojamas fibroblastų virtimas į mioblastus, kolagenas atsideda intersticiume.
Taigi miokardas dėl oksidacinio streso endotelyje ir uždegimo stimuliuoto kolageno sankaupų atsidėjimo intersticiume tampa standus (angl. stiff) ir hipertrofavęs. Priešingai nei ŠNsIF, kurio vystymasis dažniausiai inicijuojamas tiesiogiai kardiomiocituose dėl išemijos, infekcijos ar toksinio medžiagų poveikio. Kardiomiocitų žūtis gali vykti apoptozės, nekrozės, nekroptozės ar autofagijos būdu, priklausomai nuo pagrindinės priežasties [19]. Nustatyta, jog ŠNsIF metu kolageno skaidulų praradimas sukelia nekoordinuotą kardiomiocitų pluoštelių susitraukimą, kardiomiocitų fibrozė pažeidžia endomiziumo komponentus (pvz. lamininą), jungiančius gretimus kardiomiocitus, kapiliarus ir jų receptorius, taip sutrikdydama sistolinę funkciją ir paveikdama kardiomiocitų masę [19].
Atlikus lyginamąją ŠNiIF ir ŠNsIF endomiokardo biopsijos mėginių analizę, fibrozinis audinys vyravo ŠNsIF, bet ne ŠNiIF [16]. Be to, elektroninės mikroskopijos vaizdai nurodė mažesnį miofilamentinį tankumą ŠNsIF grupėje su visiško miofibrilių netekimo sritimis, o išmatuotas DS galinis sistolinis elastingumas didesnis buvo ŠNiIF grupės [16].
Dėl skirtingo uždegimo paleidžiamojo mechanizmo, vyksta nevienoda KS remodeliacija. ŠNsIF būdinga ekscentrinė hipertrofija (kai KS MMI > 95 g/m2 (moterims), > 115 g/m2 (vyramas), reliatyvus KS storis ≤ 0,42), o ŠNiIF – koncentrinio tipo hipertrofija (kai KS MMI ≤ 95 g/m2 (moterims), ≤ 115 g/m2 (vyramas), reliatyvus KS storis ≥ 0,42) [19,20].
10.3. Uždegiminių žymenų reikšmė lėtinio širdies nepakankamumo patogenezėje
Įrodyta, jog uždegimas, nepriklausomai nuo etiologijos, yra svarbus ŠN vystymosi ir progresavimo veiksnys. Patys svarbiausi citokinai, susiję su LŠN patogeneze, yra TNF-α, IL-1 ir IL-6 [6]. Šių citokinų,
18 skatinamai veikiančių uždegimą (angl. pro-inflammatory cytokines), padidėję kiekiai kraujo plazmoje stebimi tiek sergantiems ŠNsIF, tiek ŠNiIF [21]. Nepaisant daugelio mokslinių tyrimų grindžiamo tvirto ryšio tarp uždegimą skatinančių citokinų ir ŠN, naujausio CORONA ("Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure") tyrimo metu buvo suabejota uždegimo žymenų nauda ŠN prognozei. Išanalizuoti užląstelinio užpildo ir uždegiminiai žymenys išeminės kilmės ŠNsIF pacientams. Šioje konkrečioje tiriamųjų populiacijoje buvo nustatytas ribotas daugelio biožymenų panaudojimas vertinant nepalankias išeitis ateityje [22].
10.3.1. Vėžio nekrozės faktorius α
TNF-α vaidmuo uždegimui iki šiol aprašytas detaliausiai. Kardiomiocitai turi paviršinius TNF-α receptorius (TNFR-1 ir TNFR-2), per juos pasireiškia TNF-α raiška ir veikimas. Yra žinoma, jog žūvantis miokardas ekspresuoja didelius kiekius TNF-α [7]. Lėtinio uždegimo metu dėl perteklinio kardiomiocitų stimuliavimo, didėlė TNF-α koncentracija lemia dilatacinę kardiomiopatiją su skilvelių hipertrofija, skilvelių dilataciją, intersticiumo infiltraciją bei fibrozę, pavienių miocitų apoptozę, sumažėjusią IF, β1 – adrenerginių receptorių jautrumo mažėjimą ir prieširdžių natriurezinio peptido raišką [6].
10.3.2. Interleukinas 6
IL-6 veikimas dažniausiai grindžiamas tiesioginiu toksiniu poveikiu širdžiai. IL-6 gali sukelti miocitų hipertrofiją ir apoptozę (per Janus kinazę, mitogeno aktyvuotą baltymo kinazę), miokardo disfunkciją ir širdies raumens išsekimą (NO sintazės, miokardo sarkoplazminio tinklo Ca2+ATPaze (SERCA) reguliacija). Taip pat yra stebima tiesioginė linijinė koreliacija tarp TNF-α ir IL-6 – manoma, kad IL-6 išsiskiria kaip tiesioginis atsakas į TNF-α raišką [6].
10.3.3. Interleukinas 1
IL-1 veikimas pasireiškia per daugelį ląstelinių mechanizmų: Ca2+ apykaitą, β – adrenerginį atsaką, leukocitų mobilizaciją ir aktyvaciją, endotelio ląstelių adhezijos molekulių stimuliaciją, arterijų elastingumo sumažėjimą [23]. Dėl šių poveikių IL-1 yra siejamas su miokardo kontraktiliškumo mažėjimu, idiopatine dilatacine kardiomiopatija, miocitų apoptoze, hipertrofija ir aritmogeneze. Nors yra žinoma, kad minėti IL dalyvauja uždegime, tačiau tikslūs mechanizmai nėra iki galo aiškūs dėl jų veikimo dvilypumo – be uždegimo stimuliavimo jie pasižymi ne tik žalojančiu, bet ir kardioprotekciniu poveikiu [7].
19
10.3.4. C - reaktyvinis baltymas
C - reaktyvinis baltymas (CRB) yra nepriklausomas nepalankių išeičių prognostinis žymuo LŠN sergantiems pacientams. CRB reguliuoja monocitų produkuojamų citokinų gamybą [24]. Dar 1990 metais
in vitro atliktais eksperimentiniais bandymais nustatytas nuo dozės priklausomas ūmios uždegimo fazės
baltymo – CRB poveikis citokinams. Esant 1 μg/ml CRB koncentracijai (įprastai aptinkamos sveikų žmonių kraujyje), nestebėtas citokinų kiekio didėjimas, tačiau jo augimas pradėtas fiksuoti CRB koncentracijai esant 5 μg/ml. Daugiausia TNF-α kraujyje buvo, kai CRB koncentracija pasiekė 50 μg/ml ir, atitinkamai, daugiausia IL-1 bei IL-6 kraujyje buvo, kai CRB koncentracija – 125 μg/ml [25]. Tais pačiais metais pirmą kartą CRB pradėtas sieti su LŠN patogeneze ir tik beveik po dešimtmečio ši sąsaja pagrįsta [26]. Kaneko su bendraautoriais [27] atliktame tyrime, visiems pacientams (n = 188), buvo nustatyta dilatacinės kardiomiopatijos diagnozė, išmatuota KSIF < 40 proc. Tiriamiesiems, mirusiems 5 metų sekimo (angl.
follow-up) laikotarpiu, buvo nustatytos reikšmingai didesnės CRB koncentracijos nei išgyvenusiems (1,05
(1,37) mg/dl versus 0,49 (1,04) mg/dl, p < 0,05).
Pastaraisiais metais klinikiniuose tyrimuose pradėtas naudoti didesnio jautrumo ir specifiškumo rodiklis – didelio jautrumo CRB (djCRB) LŠN sergantiems pacientams, tačiau dėl kainos klinikinėje praktikoje vis dar nėra plačiai taikomas [28].
10.3.5. Uždegiminių žymenų koncentracijos kraujyje sąsajos su lipidogramos žymenimis
Dislipidemija ir uždegimas yra glaudžiai susiję aterosklerozės patogenezės veiksniai. Dėl lipidų metabolizmo sutrikimų aterosklerozės formavimąsi inicijuoja uždegiminis ir ląstelinis imuninis atsakas. Mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolis, manoma, potencialiai spartina aterosklerozės vystymąsi [29–31]. Pakitęs MTL cholesterolis per „toll-like“ receptorius aktyvina imuninę sistemą. Užsiveda uždegiminių signalų kaskada, aktyvinanti NLRP3 (angl. Nucleotide-binding leucine-rich repeat-containing
pyrine receptor) „inflamasomą“ makrofagų, esančių arterijų vidiniame sluoksnyje, citoplazmoje.
„Inflamasoma“ yra baltymų kompleksas, reaguojantis į kenksmingą stimulą bei skaidantis interleukinų pirmtakus IL-1β ir IL-18 (abu priklauso IL-1 „superšeimai“) į aktyvius citokinus [29]. Nekontroliuojamas aterosklerozės progresavimas turi įtakos organų - taikinių pažeidimui, todėl lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai (dažniausiai statinai) potencialiai gali turėti ne tik MTL cholesterolio koncentraciją mažinantį poveikį, bet ir plejotropinį priešuždegiminį efektą [32,33].
20
10.4. Kraujo ląstelių skaičiaus santykiai
Skirtingi kraujo ląstelių skaičiai ir MPV, pateikiami BKT atsakyme, taip pat gali būti laikomi uždegimo rodmenimis. Nedidelio lėtinio uždegimo metu randamas didesnis trombocitų, monocitų, neutrofilų skaičius [11,12]. Moksliniuose darbuose nagrinėjami įvairūs šių ląstelių santykiai ir jų nauda skirstant LŠN pacientus pagal būklę bei prognozuojant ligos išeitis [11,12,34–38].
10.4.1. Trombocitų – limfocitų santykis
Pirminis trombocitų – limfocitų santykis (TLS) naudojamas klinikinėje praktikoje kaip sisteminio uždegimo biožymuo, leidžiantis įvertinti neoplastinių procesų prognozę [34–36,39,40]. Pastaraisiais metais TLS pradėtas naudoti kaip įvairių širdies ir kraujagyslių būklių prognostinis žymuo [41].
Neretai TLS tiriamas kaip prognostinis biožymuo pacientams, kuriems nustatyta IŠL – pagrindinis ŠN etiologinis veiksnys. Padidėjęs TLS (TLS ≥ 137) siejamas su tolimąja mirtingumo prognoze, ypač pacientams, kuriems buvo atlikta vainikinių arterijų angiografija (VAA) [42]. Ucar ir kiti [43] besimptomiams pacientams su ŠNsIF, retrospektyviai nustatydami vainikinių arterijų aterosklerozės dydį pagal Gensini skalę, įvertino TLS prognostinę vertę. Pažengusios aterosklerozės grupėje (Gensini balas > 20), TLS buvo ženkliai didesnis palyginus su kitomis – neišreikštos aterosklerozės ir kontroline - grupėmis (p < 0,001). Priešprocedūrinis TLS daugialypėje (angl. multivariate) analizėje irgi buvo nepriklausomai siejamas su Gensini balu, amžiumi, leukocitų skaičiumi ir mažu DTL.
Uždegiminės reakcijos užima reikšmingą vietą ŠN vystymuisi. Kaip atsaką į uždegiminį stimulą leukocitai išskiria daugybę uždegiminių citokinų – TNF-α, IL-6, CRB ir kai kuriuos proteolitinius fermentus. Šie citokinai miokardui turi ardomąjį poveikį, dėl to sumažėja KS funkcija ir vystosi ŠN [41]. Išsiskiriantys įvairūs uždegimo mediatoriai (pvz., IL-1, IL-3 ir IL-6), kurie stimuliuoja megakariocitų proliferaciją, irgi didina trombocitų kiekį kraujotakoje [42]. Reliatyvi trombocitozė atspindi padidėjusią trombocitų aktyvaciją ir protrombozinę būklę [44]. Aktyvuoti trombocitai, išskirdami citokinus ir krešėjimo faktorius, sukuria ir palaiko uždegiminę aplinką. Uždegiminė organizmo būklė inicijuoja aterosklerozės vystymąsi ir progresavimą, turi įtakos aterosklerotinės plokštelės nestabilumui, trombų formavimuisi endotelio pažeidimo vietoje ir pačios plokštelės plyšimui.
Nepaisant pažangaus ŠN gydymo, simptominio ŠN prognozė išlieka bloga, tikėtina gyvenimo trukmė < 5 metų. Dar visai neseniai retrospektyviniame tyrime buvo įvertinta [45], ar neutrofilų – limfocitų santykis (NLS) ir TLS prognozuoja pacientų, sergančių LŠN, širdies transplantacijos rezultatus: NLS buvo geresnis rodiklis (AUC: 0,644, 95 proc. PI: 0,492-0,797) prognozuojant mirtingumą stacionare nei TLS
21 (AUC: 0,599, 95 proc. PI: 0,423-0,776). Geriausia ribinė vertė (angl. cut-off) NLS buvo 2,41 (jautrumas – 86 proc., specifiškumas – 67 proc.) ir 92,5 TLS (jautrumas – 86 proc., specifiškumas – 68 proc.). Išskyrus pagal geriausią ribinę vertę, mirtingumas stacionare buvo reikšmingai didesnis didelio NLS grupės (17,5 proc. prieš 3,2 proc, p < 0,05), bet ne didelio TLS grupės (16,5 proc. prieš 6,3 proc., p > 0,05).
10.4.2. Neutrofilų – limfocitų santykis
Tyrimais yra nustatytas NLS ryšys su uždegiminiais mediatoriais, riebalinio audinio žymenimis, miego arterijos intimos-medijos storėjimu, t.y., požymiais, kurie yra laikomi vienais iš subklinikinių aterogenezės rodiklių [46]. Atliktoje metaanalizėje iš 9 studijų (5849 ŠN sergantys pacientai) išsiaiškinta, jog NLS yra stiprus mirštamumo predikcinis rodiklis, tačiau nerasta jokių reikšmingų sąsajų su stacionariniu mirštamumu ir pakartotinių hospitalizacijų poreikiu [47]. Sveikos, ne geriatrinių suaugusiųjų populiacijos, šio santykio norma yra laikoma 0,78 – 3,53 [48]. Kadangi NLS tyrimas yra nebrangus, greitai atliekamas ir nesudėtingai įvertinamas, jis gali būti naudojamas kaip prognostinis žymuo vertinti klinikines išeitis ŠN sergantiems pacientams ilgalaikei perspektyvai (angl. long-term prognosis) [47].
Tačiau vertinimą riboja svarbūs lyčių skirtumai – nevienoda hormonų produkcija, imuninių reakcijų charakteristika bei širdies ir kraujagyslių ligų išraiška. Kritinis hormoninio persitvarkymo laikotarpis moterims – menopauzė. Yra stebimas didesnis absoliutus ir santykinis neutrofilų skaičius, mažesnis limfocitų skaičius ir didesnis NLS moterų prieš menopauzę (< 50 metų) nei tokio paties amžiaus vyrų. 50–60 metų amžiaus grupėje nustatytas su menopauze susijęs NLS mažėjimas, kai tuo tarpu vyrų grupėje NLS stabiliai didėjo. NLS skirtumas tarp abiejų lyčių išnyko vyresnių nei 60 metų amžiaus grupėje. Dėl gyvenimo eigoje kintančio NLS, moterų iki 70 metų grupėje tai nėra tinkamiausias širdies ir kraujagyslių ligų rizikos vertinimo žymuo [49]. Be to, būtina atsižvelgti, ar nėra senatvinio silpnumo (angl.
frailty) sindromo, kadangi esant šiai patologijai, stebimas staigus NLS didėjimas [50].
Be šių trūkumų NLS vis tiek išlieka geresnis mirštamumo žymuo nei limfocitų ir neutrofilų skaičiaus vertinimas atskirai, kadangi NLS apjungia 2 skirtingus imuninius kelius: neutrofilai atsakingi už daug greitesnį imuninės sistemos atsaką, kai limfocitai susiję su ilgesniu imuninės sistemos atsaku [37].
10.4.3. Limfocitų – monocitų santykis
Nustatyta, jog limfocitų – monocitų santykis (LMS) ≤ 4,8 yra naujasis nepriklausomas IŠL rizikos veiksnys, kadangi LMS reikšmė neigiamai koreliuoja su kalcio kiekio indeksu (angl. CAC score): didėjant kalcio kiekio indeksui, LMS reikšmė mažėja [51]. Įdomu tai, jog vėliausi kraujo ląstelių santykių tyrimai, siejami su ŠN sergančiais pacientais, siūlo naudoti nebe LMS, bet monocitų – limfocitų santykį (MLS).
22 Gijsberts ir kiti [52] kohortiniu tyrimu nustatė, jog pacientams, sergantiems IŠL, LMS buvo stipriai susijęs su NTproBNP ir IF. Tyrimo duomenys rodo, jog LMS glaudžiai susijęs su ŠN parametrais ir būsimomis su ŠN susijusiomis hospitalizacijomis pacientams, sergantiems IŠL. Tai pritartų ir ikiklinikiniams tyrimams, rodantiems, jog iš kaulų čiulpų (ne iš kardiomiocitų) kilęs branduolių faktorius kappa B P50, lemia miokardo remodeliaciją nebūtinai priklausomą nuo infarkto dydžio [53].
Delcea ir kiti [54] nurodo, jog LMS ≤ 2 yra nepriklausomas mirtingumo su ŠN prognostinis veiksnys, kai tuo tarpu pačioje naujausioje studijoje [41] MLS > 0,48 yra nurodomas kaip mirtingumo stacionare ir pailgėjusio stacionarizavimo (> 7 dienos) rodiklis ŠN pacientams. Didesnis MLS yra susijęs ir su padidėjusiu mirtingumu per 5 metus (Q4 prieš Q1 HR 2,7; 95 proc. PI: 2,1-3,4, p < 0,001) pacientų tiek su sumažėjusia, tiek su išlikusia IF [55].
Šiuo atžvilgiu, tiek LMS, tiek MLS yra susiję su IŠL sunkumu, ir yra širdies ir kraujagyslių sistemos mirtingumo rodikliai. Be to, LMS yra susijęs su ilgalaikiais nepalankiais pacientų, sergančių ŠN, rezultatais. Visi šių tyrimų duomenys rodo, jog LMS ir MLS turi prognostinę vertę ne tik aterosklerozės formavimuisi, bet ir de novo ŠN bei nepalankioms ŠN išeitims [52].
10.5. Bendrojo kraujo tyrimo rodikliai
Be leukocitų klasių ir kraujo ląstelių skaičiaus santykių, vieni plačiausiai aprašomų LŠN patogenezės dalių – raudonuosius kraujo kūnelius charakterizuojantys rodikliai. Gerai žinoma, jog uždegimas slopina eritrocitų brendimą ir paspartina retikuliocitų migraciją į periferinę kraujotaką, taip didindamas RDW [56]. Nors tikslus mechanizmas, siejantis aukštas RDW vertes ir LŠN, nėra nustatytas, moksliniai tyrimai patvirtina, jog uždegiminis atsakas – svarbi šio ryšio patogenezės grandis [57]. Anksčiau atliktos studijos parodydavo, jog padidėjusios RDW reikšmės būdingos sergantiems ūmiu MI, periferinių arterijų liga, insultu ar praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu, plautine hipertenzija, vėžiu, venine tromboembolija, sepsiu, ūmiu pankreatitu bei kitomis ūmiomis ar lėtinėmis ligomis, tačiau duomenų, patvirtinančių RDW ir LŠN ryšį, nebūdavo [57–64].
Su ir kiti [57] savo tyrimu atskleidė, jog RDW reikšmė koreliuoja su ŠN funkcine klase pagal NYHA (angl. New York Heart Association) t.y., kuo aukštesnė NYHA funkcinė klasė, tuo RDW reikšmės didesnės. Yra žinoma, jog NT-proBNP – ŠN biocheminis žymuo, prognozės bei gydymo veiksmingumo vertinimo rodiklis – didėja priklausomai nuo KS disfunkcijos sunkumo ir nurodo blogesnę prognozę [3]. Šio tyrimo metu taip pat nustatyta, jog RDW teigiamai koreliavo su NT-proBNP ir neigiamai su KSIF. Tai nurodo, jog RDW gali būti naudojamas kaip alternatyvus rizikos rodiklis LŠN sergantiems pacientams. Taip
23 pat yra žinoma, jog djCRB reikšmingai didesnis ŠN sergančių nei kontrolinių grupių tiriamųjų. Remiantis šiuo tyrimu, RDW teigiamai koreliuoja su djCRB, todėl dėl šios priežasties, RDW galėtų būti naudojamas kaip naujasis biožymuo LŠN sunkumui prognozuoti [57].
Hammadah ir bendraautorių [65] atliktame tyrime buvo nustatytas ryšys tarp reliatyvios hipochromijos (apibūdinamos sumažėjusiu MCHC lygiu) ir padidėjusios 5 metų mirštamumo rizikos nuo LŠN. Kadangi MCHC yra tiesioginis Hb kiekio eritrocite parametras, ši koncentracija gali būti patikimas ir prieinamas geležies atsargų rodiklis [66]. Yra žinoma, jog geležis vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant ir šalinant ROS [67], todėl žema MCHC gali būti siejama su ŠN sąlygota oksidacine būkle, bloginančia geležies panaudojimą. Kaip minėta anksčiau, esant ŠN, aktyvinami uždegiminiai citokinai, pastarieji blokuoja geležies absorbciją per virškinamąjį traktą ir geležies patekimą iš kraujotakos į retikuloendotelinę sistemą. Dėl to sumažėja geležies prieinamumas audiniams ir organams – taikiniams. Kadangi įprastas geležies kiekio stebėjimas kraujyje sergantiems ŠN yra brangus, MCHC gali būti naudojamas kaip geležies stokos pakaitinis žymuo [65,68].
24
11. TYRIMO METODIKA
11.1. TYRIMO ORGANIZAVIMAS
Tyrimas buvo atliktas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno klinikų Kardiologijos klinikoje. Tyrimo metu retrospektyviai analizuoti 208 pacientų ligos istorijų klinikiniai, laboratoriniai ir instrumentiniai duomenys. Tiriamasis laikotarpis – nuo 2018-01-01 iki 2021-02-01.
11.2. TYRIMO OBJEKTAS
Pacientai, sergantys LŠN, be anamnezėje įvykusio MI.11.3. TIRIAMŲJŲ ATRANKA
Tiriamųjų ligos istorijos buvo atrinktos pagal TLK-10-AM klasifikaciją. LŠN diagnozę atspindintys kodai: I50.0 Stazinis širdies nepakankamumas, I50.1 Kairiojo skilvelio nepakankamumas, I50.9 Širdies nepakankamumas, nepatikslintas, I11.0 Hipertenzinė širdies liga su širdies nepakankamumu (staziniu), I11.9 Hipertenzinė širdies liga be širdies nepakankamumo (stazinio).
Pagrindiniai neįtraukimo kriterijai: persirgtas MI, onkologiniai susirgimai, LOPL, BA, autoimuninės ligos, 4–5 stadijos LIL, ūmios infekcinės ligos t.y., būklės, palaikančios lėtinį ar ūminį sisteminį uždegimą ir potencialiai galinčios keisti leukogramos duomenis.
11.4. DUOMENŲ ANALIZĖS METODAI
Kiekybinio požymio, tenkinančio normalinio skirstinio sąlygas, tiriamųjų dviejų nepriklausomų grupių reikšmių vidurkiai lyginti taikant parametrinį Stjudento t kriterijų nepriklausomoms populiacijoms. Kriterijų rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių vidurkius ir standartinius nuokrypius (SD) pagal lyginamąsias tyrimo imtis.
Kiekybinio požymio, netenkinančio normalinio skirstinio sąlygų, reikšmės dviejų nepriklausomų grupių lygintos taikant neparametrinį Mano - Vitnio kriterijų. Neparametrinių kriterijų taikymo rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių medianą (minimalią – maksimalią reikšmes) pagal lyginamąsias tyrimo imtis.
Priklausomybei tarp požymių, jei požymio reikšmės tenkino normalinio skirstinio sąlygas, naudotas Pearsono koreliacijos koeficientas, jei požymio reikšmės netenkino normalinio skirstinio sąlygų – Spearmano koreliacijos koeficientas.
25 Stebėti skirtumai ir koreliacijos tarp požymių buvo laikomi statistiškai reikšmingi, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p – reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktasis reikšmingumo lygmuo (𝛼 = 0,05). Atliekant statistinę duomenų analizę buvo naudojama Microsoft Office Excel ir IBM SPSS Statistics 25.0 programinė įranga.
26
12. REZULTATAI
Tyrimui buvo atrinkti 208 pacientai, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: ŠNiIF (n = 117) ir ŠNsIF (n = 91). Bendras tiriamųjų populiacijoje amžiaus vidurkis buvo 66,76 (11,74) metai, kai iKSIF 66,10 (11,13) metų ir sKSIF 65,92 (12,18) metų. iKSIF grupėje buvo 38,5 proc. (n = 45) vyrų, 61,5 proc. (n = 72) moterų; sKSIF grupėje – 60,4 proc. (n = 55) vyrų, 39,6 proc. (n = 36) moterų.iKSIF grupėje moterų buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei vyrų (p < 0,001), sKSIF grupėje pasiskirstymas pagal lytį nebuvo statistiškai reikšmingas. Objektyvios apžiūros metu nustatytas ŠSD (p < 0,001), ūgis (p = 0,014) ir svoris (p = 0,032) buvo statistiškai reikšmingai didesnis sKSIF grupės (1 lentelė).
1 lentelė. Klinikinių duomenų skaitinės charakteristikos iKSIF ir sKSIF be MI grupėse
Klinikiniai duomenys iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
Amžius, metai 66,10 (11,13) 65,92 (12,18) 0,912 AKS (sys), mmHg 140,85 (17,14) 139,37 (25,30) 0,634 AKS (dia), mmHg 84 (55–770) 80 (52–110) 0,207 ŠSD, k./min 70 (44–133) 80 (48–148) < 0,001 Ūgis, m 1,70 (0,09) 1,73 (0,10) 0,014 Svoris, kg 87,67 (20,12) 94,04 (19,71) 0,032 KMI, kg/m2 29,15 (16,42–51,42) 31,63 (19,10–44,69) 0,176
AKS (sys) – sistolinis kraujo spaudimas, AKS (dia) – diastolinis kraujo spaudimas, ŠŠD – širdies susitraukimų dažnis, KMI – kūno masės indeksas.
Laboratorinių tyrimų duomenimis, MCHC (p = 0,004), santykinis limfocitų skaičius (p = 0,045), LMS (p = 0,011) buvo statistiškai reikšmingai didesni iKSIF grupės nei sKSIF. RDW-CV buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,001) sKSIF grupės. Kiti laboratoriniai tyrimai tarp grupių nesiskyrė (2 lentelė). 2 lentelė. Laboratorinių tyrimų (bendrojo kraujo tyrimo) skaitinių charakteristikų palyginimas iKSIF ir
sKSIF be MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
WBC, 109/l 6,83 (3,30–17,79) 6,97 (3,32–12,20) 0,456 RBC, 1012/l 4,59 (0,57) 4,61 (0,65) 0,791 HGB, g/l 137 (87–165) 136 (77–183) 0,477 HCT, % 39,63 (8,04) 41,06 (6,16) 0,245 MCV, fl 88 (79–98) 89,5 (61–100) 0,328 MCH, pg 30,03 (1,98) 29,61 (2,84) 0,312 MCHC, g/l 337,32 (10,60) 331,46 (13,13) 0,004 PLT, 109/l 202 (73–326) 204,5 (113–1097) 0,053 RDW-CV, % 13,6 (11,5–16,9) 14,7 (12,6–19,1) 0,001 PDW, fl 12,6 (8,7–17,9) 12,9 (9,1–20,9) 0,630 MPV, fl 9,85 (1,37) 10,13 (1,19) 0,222
27 2 lentelė (tęsinys). Laboratorinių tyrimų (bendrojo kraujo tyrimo) skaitinių charakteristikų palyginimas
iKSIF ir sKSIF be MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
NEU, % 58,20 (12,40) 61,12 (10,40) 0,137 NEU, 109/l 4,00 (1,42–15,53) 4,05 (1,47–9,61) 0,434 LYM, % 30,48 (10,87) 26,98 (9,08) 0,045 LYM, 109/l 1,98 (0,72) 1,78 (0,59) 0,071 MON, % 9,1 (4,7–13,7) 9,4 (3,2–15,9) 0,101 MON, 109/l 8,78 (2,69) 9,52 (2,81) 0,121
WBC – leukocitai, RBC – eritrocitai, HGB – hemoglobinas, HCT – hematokritas, MCV – vidutinis eritrocitų tūris, MCH – vidutinis eritrocitų hemoglobinas, MCHC – vidutinė eritrocitų hemoglobino koncentracija, PLT – trombocitai, RDW-CV – eritrocitų pasiskirstymo plotis, PDW – trombocitų pasiskirstymo plotis, MPV – vidutinis trombocitų tūris, NEU – neutrofilai, LYM – limfocitai, MON – monocitai.
3 lentelė. Laboratorinių tyrimų (kraujo ląstelių skaičių santykių) skaitinių charakteristikų palyginimas iKSIF ir sKSIF be MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
TLS 113,68 (21,47–220) 109,94 (56,55–1828,33) 0,930
NLS 1,93 (0,54–11,09) 2,25 (0,63–13,78) 0,056
NMS 6,33 (2,29–18,71) 6,13 (2,6–24) 0,525
LMS 3,33 (1,22–9,33) 3 (0,44–6,5) 0,011
TLS – trombocitų – limfocitų santykis, NLS – neutrofilų – limfocitų santykis, NMS – neutrofilų – monocitų santykis, LMS – limfocitų – monocitų santykis.
Tyrimo metu nustatyta, jog sKSIF grupės NT-proBNP koncentracija (p < 0,001) ir kreatininas (p = 0,003) buvo didesni nei iKSIF grupės. Atitinkamai aGFG (p = 0,028) sKSIF grupės buvo mažesnis, kadangi yra išvestinis dydis ir priklauso nuo kreatinino reikšmės. CRB ir šlapimo rūgšties skirtumas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas (3 lentelė). Statistiškai reikšmingai lipidogramos duomenys tarp iKSIF ir sKSIF grupių nesiskyrė (4 lentelė).
3 lentelė. Laboratorinių tyrimų (biocheminio kraujo tyrimo) skaitinių charakteristikų palyginimas iKSIF ir sKSIF be MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
NT-proBNP, ng/l 1123,5 (413–2099) 3733 (159–25000) < 0,001
Šlapimo rūgštis, µmol/l 396,5 (330–505) 535 (244–841) 0,264
Kreatininas, µmol/l 89,29 (27,10) 102,75 (33,26) 0,003
aGFG, ml/min/1.732 68,71 (19,90) 60,64 (22,06) 0,028
CRB, mg/l 4,92 (6,21) 7,51 (12,29) 0,099
NT-proBNP – N-terminalinio B tipo natriuretinio peptido koncentracija, aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis, CRB – C-reaktyvinis baltymas.
28 4 lentelė. Laboratorinių tyrimų (lipidogramos) skaitinių charakteristikų palyginimas iKSIF ir sKSIF be
MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
BCh, g/l 5,24 (1,12) 4,95 (1,44) 0,197
MTL-Ch, g/l 3,25 (1,02) 3,13 (1,18) 0,523
DTL-Ch, g/l 1,28 (0,32) 1,21 (0,44) 0,292
TG, g/l 1,66 (1,06) 1,46 (0,87) 0,271
AK 3,32 (1,23) 3,62 (1,29) 0,34
BCh – bendro cholesterolio koncentracija, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, TG – trigliceridų koncentracija, AK – aterogeniškumo koeficientas.
Tyrimo metu taip pat nustatyta, jog sKSIF grupės protrombinas (s) (p = 0,029) ir TNS (p = 0,003) buvo didesni nei iKSIF grupės, kiti rodikliai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (5 lentelė).
5 lentelė. Laboratorinių tyrimų (kraujo krešėjimo sistemos rodiklių) skaitinių charakteristikų palyginimas iKSIF ir sKSIF be MI grupėse
Laboratoriniai tyrimai iKSIF, n = 117 sKSIF, n = 91 p - reikšmė
PT, % 78,5 (14–120) 49 (15–99) 0,019
PT, sec 26,1 (22–83,7) 34,7 (23,9–85,9) 0,029
TNS 1,11 (0,9–3,3) 1,43 (1–3,26) 0,019
ADTL, sec 40,1 (29,1–59,1) 38,05 (32,7–143) 0,694
D-dimerai, ng/ml 0,83 (0,32–1,33) 0,69 (0,27–1,6) 0,563
PT – protrombinas, TNS – tarptautinis normalizuotas santykis, ADTL – aktyvintas dalinis tromboplastino laikas.
Bendro cholesterolio koncentracija silpnai (| r | ≤ 0,3) koreliavo su santykiniu limfocitų skaičiumi (rp = 0,245; p=0,029) bei vidutiniškai stipriai (0,3 < | r | ≤ 0,5) su absoliučiu limfocitų skaičiumi (rp = 0,326; p = 0,003). Didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija neigiamai silpnai koreliavo su absoliučiu monocitų skaičiumi (rp = -0,236; p = 0,035). Trigliceridų koncentracija statistiškai reikšmingai koreliavo su santykiniu neutrofilų skaičiumi (rp= -0,260; p = 0,015) bei su santykiniu (rp = 0,300; p = 0,006) ir absoliučiu limfocitų skaičiumi (rp = 0,425; p < 0,001). Stebėta vidutiniškai stipri koreliacija tarp aterogeniškumo koeficiento ir absoliutaus limfocitų skaičiaus (rp = 0,373; p = 0,001). Kitos koreliacijos tarp lipidogramos rodiklių ir BKT uždegimą atspindinčių rodiklių buvo statistiškai nereikšmingos (6 lentelė).
6 lentelė. Koreliacijos tarp lipidogramos ir BKT uždegimą atspindinčių rodiklių Laboratoriniai
tyrimai WBC, 10
9/l NEU, % LYM, % LYM, 109/l MON, % MON, 109/l
BCh, g/l rp = -0,005; p = 0,956 rp = -0,180; p = 0,103 rp = 0,245; p = 0,029 rp = 0,326; p = 0,003 rp = -0,162; p = 0,155 rp = -0,100; p = 0,379 MTL-Ch, g/l rp = 0,063; p = 0,469 rp = -0,086; p = 0,426 rp = 0,124; p = 0,262 rp = 0,205; p = 0,057 rp = -0,107; p = 0,332 rp = -0,050; p = 0,654
29 6 lentelė (tęsinys). Koreliacijos tarp lipidogramos ir BKT uždegimą atspindinčių rodiklių
BCh – bendro cholesterolio koncentracija, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, TG – trigliceridų koncentracija, AK – aterogeniškumo koeficientas, WBC – leukocitai, NEU – neutrofilai, LYM – limfocitai, MON – monocitai.
Bendro cholesterolio koncentracija vidutiniškai stipriai koreliavo su LMS (rp = 0,306; p = 0,006), trigliceridų koncentracija silpnai koreliavo su TLS (rp = -0,273; p = 0,012), NLS (rp = -0,217; p = 0,047) ir vidutiniškai stipriai – su LMS (rp = 0,334; p = 0,002). Tarp aterogeniškumo koeficiento ir TLS buvo stebima neigiama vidutinio stiprumo koreliacija (rp = -0,304; p = 0,011). Kitos koreliacijos tarp lipidogramos rodiklių ir kraujo ląstelių skaičių santykio buvo statistiškai nereikšmingos (7 lentelė).
7 lentelė. Koreliacijos tarp lipidogramos rodiklių ir kraujo ląstelių skaičių santykio
Laboratoriniai tyrimai TLS NLS NMS LMS BCh, g/l rp = -0,162; p = 0,146 rp = -0,198; p = 0,074 rp = 0,009; p = 0,934 rp = 0,306; p = 0,006 MTL-Ch, g/l rp = -0,114; p = 0,293 rp = -0,135; p = 0,213 rp = 0,064; p = 0,565 rp = 0,162; p = 0,140 DTL-Ch, g/l rp = 0,108; p = 0,331 rp = 0,017; p = 0,877 rp = 0,072; p = 0,527 rp = 0,147; p = 0,192 TG, g/l rp = -0,273; p = 0,012 rp = -0,217; p = 0,047 rp = -0,127; p = 0,255 rp = 0,334; p = 0,002 AK rp = -0,304; p = 0,011 rp = -0,206; p = 0,088 rp = -0,048; p = 0,696 rp = 0,173; p = 0,151
BCh – bendro cholesterolio koncentracija, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, TG – trigliceridų koncentracija, AK – aterogeniškumo koeficientas, TLS – trombocitų – limfocitų santykis, NLS – neutrofilų – limfocitų santykis, NMS– neutrofilų – monocitų santykis, LMS – limfocitų – monocitų santykis.
Nustatytos koreliacijos tarp trombocitų skaičiaus ir bendro cholesterolio koncentracijos (rp = 0,207; p = 0,020) bei mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracijos (rp = 0,196; p = 0,025). Tarp kitų lipidogramos ir BKT rodiklių statistiškai reikšmingos koreliacijos nerasta (8 lentelė). Taip pat nustatyta, jog CRB ir lipidogramos rodikliai tarpusavyje nekoreliavo (p > 0,05).
Laboratoriniai
tyrimai WBC, 10
9/l NEU, % LYM, % LYM, 109/l MON, % MON, 109/l
DTL-Ch, g/l rp = -0,155; p = 0,079 rp = -0,013; p = 0,908 rp = 0,044; p = 0,695 rp = -0,044; p = 0,691 rp = -0,210; p = 0,061 rp = -0,236; p = 0,035 TG, g/l rp = 0,088; p = 0,321 rp = -0,260; p = 0,015 rp = 0,300; p = 0,006 rp = 0,425; p < 0,001 rp = -0,016; p = 0,888 rp = 0,092; p = 0,411 AK rp = 0,143; p = 0,231 rp = -0,158; p = 0,193 rp = 0,186; p = 0,123 rp = 0,373; p = 0,001 rp = 0,059; p = 0,628 rp = 0,180; p = 0,136
30 8 lentelė. Koreliacijos tarp lipidogramos rodiklių ir kraujo ląstelių skaičių santykio
BCh – bendro cholesterolio koncentracija, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, TG – trigliceridų koncentracija, AK – aterogeniškumo koeficientas, MCHC – vidutinė eritrocitų hemoglobino koncentracija, RDW-CV – eritrocitų pasiskirstymo plotis, PDW – trombocitų pasiskirstymo plotis, MPV – vidutinis trombocitų tūris.
Remiantis tyrimo duomenimis, galima teigti, jog uždegimą nurodantys BKT rodikliai koreliuoja su kitais BKT rodikliais, tačiau koreliacija yra silpna: absoliutus neutrofilų skaičius koreliuoja su trombocitais (rs = 0,278; p = 0,001); santykinis limfocitų skaičius koreliuoja su eritrocitais (rp = 0,223; p = 0,008); absoliutus limfocitų skaičius koreliuoja su trombocitais (rs = 0,200; p = 0,018); santykinis monocitų skaičius koreliuoja su trombocitais (rs = -0,221; p = 0,009). Kraujo ląstelių skaičiaus santykių koreliacija su kitais BKT rodikliais: NMS koreliavo su trombocitais (rs = 0,206; p = 0,016); LMS koreliavo su RDW-CV (rs = -0,227; p = 0,029). Leukocitų skaičius koreliavo kartu su eritrocitais (rs = 0,286; p < 0,001), hemoglobinu (rs = 0,247; p < 0,001) bei hematokritu (rs = 0,258; p = 0,002). Taip pat stebima vidutinio stiprumo leukocitų ir trombocitų koreliacija (rs = 0,326; p < 0,001).
Vidutiniškai stipri koreliacija matoma tarp šių antropometrinių duomenų ir BKT: amžius koreliavo su leukocitų (rp = -0,316; p < 0,001) ir eritrocitų skaičiumi (rp = -0,410; p < 0,001), hemoglobinu (rp = -0,423; p < 0,001), absoliučiu limfocitų skaičiumi (rp = -0,380; p < 0,001); ūgis koreliavo su eritrocitų skaičiumi (rp = 0,349; p < 0,001), hemoglobino koncentracija (rp = 0,358; p < 0,001), hematokritu (rp = 0,350; p < 0,001); svoris koreliavo su eritrocitų skaičiumi (rp = 0,327; p < 0,001). Silpnos koreliacijos buvo stebimos tarp amžiaus ir absoliutaus neutrofilų skaičiaus (rp = -0,188; p = 0,026), TLS (rp = 0,173; p = 0,041) bei LMS (rp = -0,180; p = 0,035).
Vidutinio stiprumo koreliacijos buvo stebimos tarp uždegimą atspindinčių BKT rodiklių ir krešėjimo sistemos rodiklių: nustatytos koreliacijos tarp protrombino (s) ir santykinio monocitų (rs = 0,369; p = 0,004) bei absoliutaus monocitų skaičiaus (rs = 0,311; p = 0,017), protrombino (s) koreliacija ir TLS (rs
Laboratoriniai tyrimai MCHC, g/l RDW-CV, % PDW, fl MPV, fl PLT, 10 9/l BCh, g/l rp = 0,235; p = 0,034 rp = -0,216; p = 0,117 rp = 0,098; p = 0,401 rp = -0,066; p = 0,570 rp = 0,207; p = 0,020 MTL-Ch, g/l rp = 0,195; p = 0,072 rp = -0,143; p = 0,286 rp = 0,088; p = 0,436 rp = -0,117; p = 0,297 rp = 0,196; p = 0,025 DTL-Ch, g/l rp = -0,006; p = 0,954 rp = -0,127; p = 0,356 rp = 0,036; p = 0,755 rp = -0,095; p = 0,412 rp = 0,142; p = 0,113 TG, g/l rp = 0,086; p = 0,439 rp = -0,203; p = 0,131 rp = 0,010; p = 0,930 rp = 0,094; p = 0,411 rp = 0,030; p = 0,742 AK rp = 0,212; p = 0,078 rp = -0,089; p = 0,547 rp = -0,035; p = 0,775 rp = -0,035; p = 0,775 rp = 0,073; p = 0,542
31 = -0,316; p = 0,015), NMS (rs = -0,305; p = 0,020). TNS koreliavo su santykiniu monocitų (rs = 0,409; p = 0,001), bei absoliučiu monocitų skaičiumi (rs = 0,343; p = 0,007), NMS (rs = -0,329; p = 0,010). Taip pat nustatytas ryšys tarp ADTL ir santykinio monocitų skaičiaus (rs = 0,330; p = 0,037).
Rasta silpna koreliacija tarp NT-proBNP koncentracijos bei absoliutaus (rs = 0,354; p = 0,012) ir santykinio monocitų skaičiaus (rs = 0,333; p = 0,018) (8 lentelė).
8 lentelė. Koreliacijos tarp BKT uždegimą atspindinčių rodiklių ir NT-proBNP koncentracijos Laboratoriniai tyrimai WBC, 109/l NEU, % NEU, 109/l LYM, % LYM, 109/l MON, % MON, 109/l NT-proBNP, ng/l rs=-0,047; p=0,742 rs= 0,141; p=0,329 rs= 0,060; p=0,678 rs=-0,206; p=0,152 rs=-0,228; p=0,111 rs= 0,333; p=0,018 rs= 0,354; p=0,012
WBC – leukocitai, NEU – neutrofilai, LYM – limfocitai, MON – monocitai, NT-proBNP – N-terminalinio B tipo natriuretinio peptido koncentracija.
Taip pat nustatyta vidutinė neigiama koreliacija (rs = -0,470; p = 0,001) tarp NT-proBNP koncentracijos ir LMS (9 lentelė).
9 lentelė. Koreliacijos tarp kraujo ląstelių skaičių santykių ir NT-proBNP koncentracijos
Laboratoriniai tyrimai TLS NLS NMS LMS NT-proBNP, ng/l rs = -0,005; p = 0,974 rs = -0,187; p = 0,193 rs = -0,134; p = 0,354 rs = -0,470; p = 0,001
TLS – trombocitų – limfocitų santykis, NLS – neutrofilų – limfocitų santykis, NMS – neutrofilų – monocitų santykis, LMS – limfocitų – monocitų santykis, NT-proBNP – N-terminalinio B tipo natriuretinio peptido koncentracija.
NT-proBNP koncentracija vidutiniškai stipriai koreliavo su MCHC (rs = -0,401; p = 0,004) ir RDW-CV (rs = 0,358; p = 0,034). Koreliacija su MCHC yra neigiama t.y., didėjant NT-proBNP koncentracijai, mažėja MCHC (10 lentelė).
10 lentelė. Koreliacijos tarp NT-proBNP koncentracijos ir kitų BKT rodiklių Laboratoriniai tyrimai MCHC, g/l RDW-CV, % PDW, fl MPV, fl PLT, 10 9/l NT-proBNP, ng/l rs = -0,401; p = 0,004 rs = 0,358; p = 0,034 rs = -0,193; p = 0,183 rs = 0,247; p = 0,091 rs = -0,209; p = 0,136
MCHC – vidutinė eritrocitų hemoglobino koncentracija, RDW-CV – eritrocitų pasiskirstymo plotis, PDW – trombocitų pasiskirstymo plotis, MPV – vidutinis trombocitų tūris, NT-proBNP – N-terminalinio B tipo natriuretinio peptido koncentracija.
ŠN žymens – NT-proBNP – koncentracija vidutiniškai stipriai koreliavo su bendro cholesterolio koncentracija (rs = -0,406; p = 0,039) ir didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija (rs = -0,485; p = 0,010). Rasta neigiama koreliacija: didėjant NT-proBNP koncentracijai, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija mažėjo (11 lentelė).
32 11 lentelė. Koreliacijos tarp lipidogramos rodiklių ir NT-proBNP koncentracijos
Laboratoriniai tyrimai BCh, g/l MTL-Ch, g/l DTL-Ch, g/l TG, g/l AK NT-proBNP, ng/l rs = -0,406; p = 0,039 rs = -0,322; p = 0,088 rs = -0,485; p = 0,010 rs = -0,252; p = 0,204 rs = 0,141; p = 0,511
BCh – bendro cholesterolio koncentracija, MTL-Ch – mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, DTL-Ch – didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija, TG – trigliceridų koncentracija, AK – aterogeniškumo koeficientas, NT-proBNP – N-terminalinio B tipo natriuretinio peptido koncentracija.
33
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktuose moksliniuose tyrimuose įrodytas ŠNiIF ir ŠNsIF ryšys su lėtiniu sisteminiu uždegimu [4,7], tačiau tyrinėjami uždegimo mediatoriai ir biožymenys – TNF- α, IL-6, IL-1 – nėra taikomi kasdieninėje klinikinėje praktikoje. Siekiant optimizuoti ir gerinti LŠN diagnostiką, ieškota alternatyvių, laisvai prieinamų bei pigesnių laboratorinių rodmenų ar žymenų.
BKT bei kraujo ląstelių skaičiaus santykiai, atspindintys uždegiminį procesą, buvo atrinkti kaip alternatyvūs rodikliai, tačiau rezultatai, dėl pasirenkamų skirtingų pacientų įtraukimo ir neįtraukimo į tyrimą kriterijų moksliniuose darbuose, neretai kontraversiški ir gana nevienodi.
Žinant, jog LŠN patofiziologija, priklausoma nuo KSIF, yra skirtinga [14], siekiama išsiaiškinti skirtumus tarp ŠNiIF ir ŠNsIF grupių bei ligos eigos prognozei tinkamus rodiklius, galinčius padėti atpažinti besimptomį ŠNiIF ir nusakyti LŠN prognozę.
Literatūroje teigiama, jog ŠNiIF fenotipas yra būdingesnis vyresnio amžiaus žmonėms ir moteriškajai lyčiai [15]. Šiame darbe statistiškai reikšmingi skirtumai buvo stebimi tik lyties atžvilgiu – daugiau moterų buvo iKSIF grupėje (38,5 proc. versus 61,5 proc.; p < 0,001).
iKSIF pacientų grupės buvo stebėta didesnė MCHC koncentracija nei sKSIF grupės ir didesnis RDW-CV sKSIF nei iKSIF pacientų grupės. Šie duomenys pagrįstų Simbaqueba ir bendraautorių tyrimo išvadas [69], jog pacientams su LŠN reliatyvi hipochromija, kurią atspindi MCHC sumažėjimas, yra nežymiai susijusi su kairiojo skilvelio diastoline disfunkcija. Nors tikslus mechanizmas, nulemiantis RDW didėjimą nėra aiškus, tačiau yra žinoma, jog padidėjęs RDW yra neigiamas prognostinis veiksnys tiek ūmiam, tiek LŠN [58]. Be to, yra manoma, kad anizocitozės išsivystymas, dalijasi su ŠN tais pačiais patogenetiniais mechanizmais [60]. Tai paaiškintų, kodėl abi šios būklės atsiranda ir progresuoja paraleliai. Dėl šios priežasties RDW gali būti laikomas patikimu sutrikusios sistolinės funkcijos žymeniu. Neatmetama galimybė, jog anizocitozė ir turi tiesioginę įtaką ŠN atsirasti ir progresuoti [70].
Yra žinoma, jog širdies miocitai NT-proBNP dažniausiai išskiria kaip atsaką į miokardo pertempimą dėl perkrovos tūriu skilveliuose. NT-proBNP naudojamas nustatant arba paneigiant ŠN diagnozę bei siekiant įvertinti ligos sunkumą. Šio biocheminio LŠN žymens koncentracija mažėja esant sėkmingam ŠN gydymui, kai taikomas optimalus medikamentinis gydymas, ir koreliuoja su geresnėmis klinikinėmis išeitimis [3,72,73]. Mūsų tyrime buvo stebėta vidutiniškai stipri neigiama koreliacija tarp NT-proBNP koncentracijos ir MCHC (rs = -0,401; p = 0,004) bei RDW-CV (rs = 0,358; p = 0,034) – didėjant
34 NT-proBNP koncentracijai, mažėja MCHC. Literatūroje yra rašoma, jog MCHC yra laikomas lėtinės ligos fazės rodikliu bei aiškiai nusako klinikines išeitis sergantiems IŠL ir ŠN. Tačiau veiksnių, pagrindžiančių tokią sąsają, nėra žinoma [71].
Taip pat mūsų tyrime rastos koreliacijos tarp NT-proBNP koncentracijos bei absoliutaus ir santykinio monocitų skaičiaus, LMS. Šie duomenys patvirtina moksliniuose darbuose tyrinėjamą tiesioginę sisteminio uždegimo įtaką LŠN formavimuisi [40,54,55], o NT-proBNP koncentracijos ir lipidogramos rodiklių (BCh, DTL-Ch) ryšys bei LMS koreliacija su TG koncentracija nurodo netiesioginę sisteminio uždegimo įtaką LŠN [6,72,73]. Stebėtos mažesnės protrombino laiko ir TNS reikšmės iKSIF grupės nurodo potencialų hiperkoaguliacinės būklės atsiradimą dėl nuolat palaikomo nedidelio intensyvumo uždegimo.
Taigi, akivaizdu, jog šiame darbe rastos koreliacijos patvirtina ankščiau minėtą teoriją, jog hipercholesterolemija kaulų čiulpuose didina neutrofilų gamybą taip prisidėdama prie uždegiminio fono palaikymo, o neutrofilų sukeltas makrofagų aktyvinimas skatina krešėjimo procesą, kuris taip gali prisidėti prie trombozinių komplikacijų išsivystymo [5].
Nors koreliacija tarp uždegimą tiesiogiai atspindinčio CRB ir lipidogramos nebuvo nustatyta (greičiausiai dėl nepakankamo šio žymens jautrumo nedidelio intensyvumo uždegiminei aplinkai sergant LŠN), negalime paneigti ryšio tarp uždegimo ir lipidų metabolizmo [32]. Tikėtina, jog pradėjus plačiai tirti djCRB klinikinėje praktikoje, šis žymuo bus naudojamas kaip alternatyvus rodiklis natriuretiniams peptidams LŠN diagnozei pagrįsti bei stebėti paciento būklę dinamikoje ir bus jautresnis uždegimui [28,74,75].
Atliktas tyrimas parodė, jog naujai plėtojama LŠN patogenezės teorija grindžiama sisteminiu lėtiniu uždegimu yra potenciali tolimesnių tyrinėjimų sritis, ieškant daugiau sąsajų su kasdieniniais klinikinėje medicinos praktikoje atliekamų tyrimų rodikliais. Identifikuojant pacientų, sergančių LŠN, lengvai prieinamus predikcinius ir prognostinius rodiklius galima būtų sumažinanti diagnostikos ir gydymo išlaidas.
35
14. IŠVADOS
1. Bendrojo kraujo tyrimo rodikliai – MCHC (p = 0,004) ir santykinis limfocitų skaičius (p = 0,045) statistiškai reikšmingai buvo didesni išlikusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos nei sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos grupės. RDW-CV buvo statistiškai reikšmingai didesnis sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos grupės (p = 0,001). Kiti bendrojo kraujo tyrimo rodikliai tarp tiriamųjų grupių nesiskyrė. Lyginant šiuos kiekybinių požymių vidurkius tarp išlikusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos bei sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos grupių, buvo taikytas Stjudento t kriterijus, jei reikšmės pasiskirsčiusios pagal normalųjį skirstinį, priešingu atveju, taikytas Mano – Vitnio kriterijus.
2. Statistiškai reikšmingai didesnis santykinis limfocitų skaičius (p = 0,045) bei limfocitų – monocitų santykis (p = 0,011) buvo išlikusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos nei sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos tiriamųjų grupės. C - reaktyvinis baltymas (p = 0,099), kiti uždegimą atspindintys bendrojo kraujo tyrimo bei lipidogramos rodikliai statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė. Lyginant šiuos kiekybinių požymių vidurkius tarp išlikusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos bei sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmio frakcijos grupių, buvo taikytas Stjudento t kriterijus, jei reikšmės pasiskirsčiusios pagal normalųjį skirstinį, priešingu atveju, taikytas Mano – Vitnio kriterijus.
3. Statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp uždegimą atspindinčio biocheminio rodiklio – C - reaktyvinio baltymo ir lipidogramos rodiklių stebėta nebuvo. Nustatytos koreliacijos tarp lipidogramos duomenų ir bendrojo kraujo tyrimo rodiklių: bendro cholesterolio koncentracija statistiškai reikšmingai koreliavo su MCHC (p = 0,029), trombocitų skaičiumi (p = 0,020), santykiniu (p = 0,029) bei absoliučiu limfocitų skaičiumi (p = 0,003), limfocitų – monocitų santykiu (p = 0,006). Mažo tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija koreliavo su trombocitų skaičiumi (p = 0,025); didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija koreliavo su absoliučiu monocitų skaičiumi (p = 0,035); trigliceridų koncentracija koreliavo su santykiniu (p = 0,006) bei absoliučiu limfocitų skaičiumi (p < 0,001), santykiniu neutrofilų skaičiumi (p = 0,015), trombocitų – limfocitų santykiu (p = 0,012), neutrofilų – limfocitų santykiu (p = 0,047), limfocitų – monocitų santykiu (p = 0,002). Taip pat stebėta koreliacija tarp aterogeniškumo koeficiento ir absoliutaus limfocitų skaičiaus (p = 0,001) bei trombocitų – limfocitų santykio (p = 0,011). Priklausomybei tarp požymių, jei požymio reikšmės tenkino normalinio skirstinio sąlygas, naudotas Pearsono koreliacijos
36 koeficientas (rp), jei požymio reikšmės netenkino normalinio skirstinio sąlygų – Spearmano koreliacijos koeficientas (rs).
37
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, et al. Heart disease and stroke statistics-2012 update: A report from the American heart association. Circulation. 2012;125(1).
2. Nordfonn OK, Morken IM, Bru LE, Larsen AI, Husebø AML. Burden of treatment in patients with chronic heart failure – A cross-sectional study. Hear Lung [Internet]. 2021;50(3):369–74. Available from: https://doi.org/10.1016/j.hrtlng.2021.02.003
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200m.
4. Hannah Bensimhon, Sueta CA. Management of Chronic Heart Failure. In: Netter’s Cardiology [Internet]. 3rd ed. Elsevier; 2019. p. 190–6. Available from: https://www-clinicalkey- com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/#!/content/book/3-s2.0-B9780323547260000297?scrollTo=%233-s2.0-B9780323547260000297-f029-003-9780323547260
5. Simmonds SJ, Cuijpers I, Heymans S. Cellular and Molecular Di ff erences between HFpEF and HFrEF : A Step Ahead in an Improved. Cells. 2020;9(242):1–22.
6. Van Linthout S, Tschöpe C. Inflammation – Cause or Consequence of Heart Failure or Both? Curr Heart Fail Rep [Internet]. 2017;14(4):251–65. Available from: https://doi.org/10.1007/s11897-017-0337-9
7. Anker SD, von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart [Internet]. 2004 Apr;90(4):464 LP-- 470. Available from: http://heart.bmj.com/content/90/4/464.abstract
8. Silvestre-Roig C, Braster Q, Ortega-Gomez A, Soehnlein O. Neutrophils as regulators of cardiovascular inflammation. Nat Rev Cardiol [Internet]. 2020;17(6):327–40. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41569-019-0326-7
9. Glezeva N, Gilmer JF, Watson CJ, Ledwidge M. A Central Role for Monocyte-Platelet Interactions in Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2016;21(3):245–61.
