1
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Pulmonologijos klinika
Brigita Vaidachovičiūtė
BRONCHŲ OBSTRUKCIJOS, IŠPROVOKUOTOS
METACHOLINU IR ALERGENU, DUSULIO SUVOKIMAS
SERGANT ALERGINE ASTMA
Vientisosios studijų programos „Medicina“
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas prof. dr. K. Malakauskas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6 7. SĄVOKOS ... 7 8. ĮVADAS ... 8 9. DARBO TIKSLAS ... 9 10. DARBO UŽDAVINIAI ... 9 11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 11.1. Apibrėžimas ir paplitimas ... 10 11.2. Simptomai ... 10 11.3. Rizikos veiksniai ... 11
11.4. Patologiniai morfologiniai pokyčiai ... 11
11.5. Patofiziologija ... 12
12. TYRIMO METODIKA ... 14
12.1. Atrankos kriterijai ... 14
12.2. Plaučių funkcijos tyrimas ... 14
12.3. Metacholino mėginys ... 15
12.4. Alergeno mėginys ... 15
12.5. Dusulio įvertinimas ... 15
12.6. Statistinė analizė ... 16
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Brigita Vaidachovičiūtė
Pavadinimas: Bronchų obstrukcijos, išprovokuotos metacholinu ir alergenu, dusulio suvokimas sergant alergine astma
Tyrimo tikslas: Nustatyti bronchų obstrukcijos, išprovokuotos metacholinu ir alergenu, dusulio suvokimą, sergant alergine astma.
Uždaviniai: 1. Įvertinti dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su metacholinu pacientams, sergantiems alergine astma, pagal PS20 ir SLOPE α koreliaciją; 2. Įvertinti dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su alergenu pacientams, sergantiems alergine astma, pagal PS20 ir SLOPE α koreliaciją; 3. Palyginti bronchų obstrukcijos suvokimą, išprovokuotą metacholino ir alergeno mėginių metu.
Metodai: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Pulmonologijos klinikoje 2016 m. atliktas perspektyvus tyrimas. Tiriamųjų grupę sudarė 10 pacientų, kuriems diagnozuota alerginė astma bei kuriems nustatytas įsijautrinimas namų dulkių erkėms (Dermatophagoides
pteronyssinus genties). Tiriamiesiems buvo atliktas plaučių funkcijos įvertinimas, taip pat metacholino
ir alergeno mėginiai bei įvertintas pacientų dusulio suvokimas.
Tyrimo rezultatai: Prieš provokaciją metacholinu FEV1 reikšmės mediana nesiskyrė nuo FEV1 reikšmės prieš provokacijos alergenu medianos, p=0,859. Po provokacijos metacholinu FEV1 reikšmės mediana nesiskyrė nuo FEV1 reikšmės medianos po provokacijos alergenu, p=0,262. Prieš provokaciją metacholinu dusulio vertinimo pagal Borgą mediana statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo dusulio vertinimo medianos prieš provokaciją alergenu, p=0,317. Po provokacijos metacholinu dusulio vertinimo mediana statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo dusulio vertinimo medianos po provokacijos alergenu, p=0,180. Metacholino provokacijos metu PS20 įvertinimo mediana statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo PS20 vertės medianos alergeno provokacijos metu, p=0,878. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp SLOPE α koeficiento medianos metacholino provokacijos metu ir SLOPE α koeficiento medianos alergeno provokacijos metu stebėta nebuvo, p=0,721. Nustatytas statistiškai reikšmingas stiprus ryšys tarp SLOPE α koeficiento ir PS20 įvertinimo atliekant provokacijas metacholinu (r=0,821, p=0,004). Provokacijos alergenu metu statistiškai reikšmingas ryšys tarp SLOPE α koeficiento ir PS20 nenustatytas (r=0,522, p=0,122,).
Išvados: 1. Vertinant dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su metacholinu pacientams, sergantiems alergine astma, nustatyta koreliacija tarp PS20 ir SLOPE α; 2. Vertinant dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su alergenu pacientams, sergantiems alergine astma, koreliacijos tarp PS20 ir SLOPE α nenustatyta; 3. Bronchų obstrukcijos suvokimas provokuojant su metacholinu ir alergenu nesiskiria, vertinant pagal PS20 ir SLOPE α.
2. SUMMARY
Author: Brigita Vaidachovičiūtė
Title: The perception of dyspnea of bronchial obstruction, caused by methacholine and allergen while having allergic asthma
The aim of the study: to determine the perception of dyspnea of bronchial obstruction, caused by methacholine and allergen while having allergic asthma.
Objectives: 1. To assess the perception of dyspnea according to PS20 and SLOPE α correlation after provocation with methacholine for patients with allergic asthma. 2. To assess the perception of dyspnea according to PS20 and SLOPE α correlation after provocation with allergen for patients with allergic asthma. 3. To compare the perception of dyspnea provoked by methacholine and allergen samples. Methods: in Lithuanian University of Health Sciences (LUHS) Medicine Academy, The Clinic of Pulmonology there was a perspective research completed. The focus group consisted of 10 patients with diagnosed allergic asthma and sensitization to house dust mites (Dermatophagoides pteronyssinus genus). Lung function assessment was performed to the members of the focus group, also methacholine and allergen samples were taken and assessed the perception of patients' dyspnea.
Results: before the provocation with methacholine FEV1 type median did not differ from FEV1 type median before provocation with an allergen, p=0.859. After provocation with methacholine, FEV1 type median did not differ from FEV1 type median after allergen provocation, p=0.262. Before methacholine provocation, the Borg dyspnea evaluation median was not significantly different from dyspnea evaluation median before the allergen provocation, p=0.317. After provocation with methacholine, dyspnea evaluation median was not statistically different from dyspnea evaluation median after provocation with an allergen, p=0.180. During methacholine provocation, PS20 evaluation median was not significantly different from PS20 median value during allergen provocation, p=0.878. Statistically significant difference between SLOPE α coefficient median during methacholine provocation and SLOPE α coefficient median during allergen provocation was not observed, p=0.721. Established a statistically significant strong relationship between SLOPE α coefficient and PS20 evaluation when performing methacholine provocations (r=0.821, p=0.004). During provocations with an allergen, there was a statistically significant relationship between SLOPE α coefficient and PS20 was not determined (r=0.522, p=0.122).
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistrinio darbo vadovui prof. dr. Kęstučiui Malakauskui už vertingas pastabas, žinias ir vadovavimą atliekant mokslinį tiriamąjį darbą.
Dėkoju pulmonologijos gydytojai rezidentei Laimai Blažytei-Kondratavičienei už praktinius patarimus bei pagalbą atliekant praktinę mokslinio darbo dalį.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo, mokslinis darbas nebuvo remtas.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6. SANTRUMPOS
ATS (angl. American Thoracic Society) – Amerikos krūtinės chirurgų draugija CD (angl. cluster of differentiation) − diferenciacijos grupė
ERS (angl. European Respiratory Society) – Europos respiratologų draugija ES – Europos Sąjunga
FEV1 (angl. forced expiratory volume in 1 sec.) – forsuotai iškvepiamas tūris per pirmąją sekundę
FVC (angl. forced vital capacity) – forsuota gyvybinė plaučių talpa GINA (angl. Global Initiative for Asthma) – Pasaulinė astmos iniciatyva HI – Higienos institutas
ICAM-1 (angl. intracellular adhesion molecule-1) – adhezinės molekulės, randamos epitelinėse ląstelėse
IgE – E klasės imunoglobulinas JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos NaCl – natrio chloridas
NVNU – nesteroidiniai vaitai nuo uždegimo
PS20 – dusulio suvokimo intensyvumas FEV1 sumažėjus 20 % PSO – Pasaulio sveikatos organizacija
SLOPE α – tiesinės regresijos koeficientas, apskaičiuojamas lyginant dusulio kitimą, balais pagal modifikuotą Borgo skalę ir FEV1 % kitimą nuo pradinio
VCAM-1 (angl. vascular cell adhesion molecule-1) – adhezinės molekulės, randamos kraujagyslių endotelio ląstelėse
7
7. SĄVOKOS
Alerginė astma – tai kertinis terminas, pabrėžiantis imunologinius astmos mechanizmus. Esant įrodytiems E klasės imunoglobulinų (IgE) mechanizmams, naudotinas IgE sukeltos astmos terminas. IgE antikūnai gali sukelti ūminę ir vėlyvą astminę reakciją. Tačiau, kaip ir kitų ligų atvejais, T ląstelių sukeltos reakcijos svarbios vykstant vėlyvoms ir uždelstoms reakcijoms [1].
Bronchoprovokacinis dirgiklis – tai veiksnys, kuris paveikia bronchus ir iššaukia tam tikrą bronchų lygiųjų raumenų reakciją, kaip susitraukimas arba atsipalaidavimas.
8. ĮVADAS
Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis 235 milijonai žmonių pasaulyje serga astma ir šis skaičius tik auga. Pastebėta, kad tai ne tik ekonomiškai išsivysčiusių šalių problema, bet vis sparčiau sergamumas astma auga ir besivystančiose šalyse [2]. Lietuvoje, kaip ir kitose pasaulio šalyse, sergamumas astma pastebimai didėja. Įvairių sričių mokslininkai atkreipia dėmesį ir vis daugiau pastangų skiria klinikiniams tyrimams, susijusiems su astma.
Pacientai, sergantys alergine astma, dusulį, kuriam įtakos turi daugelis veiksnių, suvokia skirtingai. Sutrikęs dusulio suvokimas lemia tai, kad pacientai ne visada gali objektyviai įvertinti savo ligos simptomus. Didėja rizika atsirasti komplikacijų, kurios gali nulemti ne tik ligos progresavimą, bet ir mirtį. Mokslininkai teigia, kad pacientams, kuriems nustatytas sutrikęs dusulio suvokimas, reikia atidesnio ištyrimo ir būklės sekimo. Tai padėtų laiku atpažinti ligos paūmėjimą ir laiku skirti adekvatų medikamentinį gydymą [3].
Manoma, kad dusulio suvokimas dalinai priklauso nuo bronchų provokacijos patofiziologinio mechanizmo. Bronchoprovokacinis dirgiklis yra skirstomas į tiesioginį ir netiesioginį. Bronchų provokacijos mėginiai su specifiniu alergenu, kaip netiesioginiu stimulu, sukelia bronchų susitraukimą sukeldami mediatorių išsiskyrimą iš kvėpavimo takų putliųjų ląstelių, dėl kurių susitraukia kvėpavimo takų lygieji raumenys. Tuo tarpu farmakologinės medžiagos (bronchų provokacija su metacholinu) veikia, kaip tiesioginis brochoprovokacinis dirgiklis į kvėpavimo takų lygiuosius raumenis ir sukelia jų susitraukimą [4].
Pastaraisiais metais tyrėjai vis daugiau dėmesio skiria pacientams, sergantiems alergine astma, norėdami detaliau ištirti procesus, kurie lemia dusulį bei jo suvokimą. Šio perspektyvinio tyrimo metu buvo bandoma išsiaiškinti, ar sergančiųjų alergine astma dusulio suvokimas skiriasi priklausomai nuo bronchoprovokacinio stimulo.
9
9. DARBO TIKSLAS
Nustatyti bronchų obstrukcijos, išprovokuotos metacholinu ir alergenu, dusulio suvokimą, sergant alergine astma.
10. DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su metacholinu pacientams, sergantiems alergine astma, pagal PS20 ir SLOPE α koreliaciją;
2. Įvertinti dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su alergenu pacientams, sergantiems alergine astma, pagal PS20 ir SLOPE α koreliaciją;
3. Palyginti bronchų obstrukcijos suvokimą, išprovokuotą metacholino ir alergeno mėginių metu.
11. LITERATŪROS APŽVALGA
11.1. Apibrėžimas ir paplitimas
Astma yra dažna lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, paveikusi nuo 1 iki 18 % populiacijos, skirtingai nuo šalies. PSO duomenimis tai viena dažniausių tiek vaikų, tiek suaugusiųjų lėtinių ligų [5]. Manoma, kad astma sudaro apie 250 tūkst. mirčių per metus visame pasaulyje. Didelis mirtingumas stebimas šalyse, kuriose prieiga prie pagrindinių vaistų yra bloga [2]. Blogėjant epidemiologinei situacijai, didėja poreikis lėšų, šia liga sergantiems pacientams gydyti ir prižiūrėti. Europos Sąjungoje (ES) tiesioginės išlaidos kvėpavimo sistemos ligoms sudaro apie 6 % viso sveikatos apsaugai skiriamo biudžeto, iš kurio su astma susijusios išlaidos siekia apie 17,7 milijardus eurų, o Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) – apie 13 milijardų JAV dolerių [5]. Remiantis Higienos instituto (HI) duomenimis, Lietuvoje sergamumas astma nuo 2005 metų iki 2015 metų padidėjo nuo 193,59 iki 397,53 100 tūkst. gyventojų [6]. Tai patvirtina, kad sergamumas astma didėja ir turi būti skiriamas dar didesnis dėmesys astma sergantiems pacientams. Mokslininkai vis labiau atkreipia dėmesį į sunkią astmą, kuri yra apibūdinama, kaip astma, kurios gydymui per praėjusius metus buvo reikalinga 4–5 gydymo pakopa pagal GINA (didelė įkvepiamojo gliukokortikoido dozė kartu su ilgo veikimo β2 agonistu arba leukotrienų receptorių antagonistu, arba teofilinu) arba per praėjusius metus ≥ 50 % laiko buvo vartojami sisteminiai gliukokortikoidai tam, kad astma būtų kontroliuojama, arba, nepaisant šio gydymo, astma išlieka nekontroliuojama [7].
11.2. Simptomai
Astma pasireiškia įvairiais simptomais, tokiais kaip švokštimas, dusulys, spaudimas krūtinėje ir/arba kosulys bei iškvepiamo oro srauto apribojimas. Tiek simptomų, tiek iškvepiamo oro srauto apribojimo intensyvumas laikui bėgant keičiasi. Šios variacijos dažniausiai priklauso nuo tokių faktorių, kaip fizinis krūvis, alergenai ar dirgikliai, orų pasikeitimas ar virusinės kvėpavimo takų infekcijos [8].
11 Dusulys, apibūdinamas pacientų, dažniausiai būna lydimas spaudimo krūtinėje, sunkumo įkvepiant bei iškvepiant. Tai vienas iš pagrindinių klinikinių simptomų diagnozuojant astmą, taip pat svarbus rodmuo šios ligos sunkumo vertinimui bei stebėsenai. Dėl savo poveikio gyvenimo kokybei, fiziniam aktyvumui, gydymo pasirinkimui, dusulys yra intensyvus tyrimo objektas per pastaruosius kelis dešimtmečius [9]. Netikslus dusulio suvokimas esant skirtingo laipsnio bronchų obstrukcijai turi įtakos pavėluotam ar netinkamam gydymui. Tai gali lemti didelį sergamumo ir mirtingumo nuo šios ligos skaičių [10].
Kuomet dusulys yra pagrindinis vyraujantis astmos simptomas ir ligos valdymas labiausiai priklauso nuo simptomų pasireiškimo tarp apsilankymų pas gydytoją, tuomet nepatikima simptomų ataskaita gali klaidinti ir gali būti priimami netinkami sprendimai dėl astmos ilgalaikio gydymo [11].
11.3. Rizikos veiksniai
Stipriausi rizikos veiksniai susirgti astma yra kombinacija tarp genetinių veiksnių ir aplinkos poveikio, kuomet yra įkvepiamos medžiagos ar dalelės, galinčios skatinti alergines reakcijas bei dirginti kvėpavimo takus [12]. Didelis genetinis polinkis susirgti astma atkreipė tyrėjų dėmesį į genetinę šios ligos predispoziciją. Nors visų ligą sukeliančių genų identifikacija nėra iki galo ištirta, bet nauji atradimai suteikia vis daugiau žinių apie astmos patogenezę [2]. Tokios medžiagos gali būti vidaus patalpų alergenai, kaip namų dulkių erkės patalynėje, kilimai, minkšti baldai, gyvūnų pleiskanos, patalpų pelėsis; lauke esantys alergenai, kaip žiedadulkės, taip pat išskiriami tabako dūmai, cheminiai dirgikliai darbo vietoje bei oro tarša. Mokslininkai išskiria ir tokius veiksnius, kaip šaltas oras, emocinis susijaudinimas, fiziniai pratimai. Pažymima, kad ir vaistai gali sukelti astmą, tokie kaip aspirinas, tam tikri nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) bei beta adrenoblokatoriai. Pastebima, kad didėjanti urbanizacija taip pat susijusi su augančiu sergamumu astma [5].
Atliktų tyrimų metu nustatyta, kad namų dulkių erkės, priklausančios Dermatophagoides
pteronyssinus genčiai yra vienos iš svarbiausių namų aplinkos alergenų, kurios nepriklausomai nuo
kontakto intensyvumo ir trukmės sukelia astmą. Įsijautrinimas šiais alergenais yra itin paplitęs ir dažnai lemia sunkesnę ligos eigą [13].
11.4. Patologiniai morfologiniai pokyčiai
Astmai būdingi struktūriniai kvėpavimo takų pokyčiai, susiję su kvėpavimo takų uždegimu. Lėtinis kvėpavimo takų uždegimas yra susijęs su kvėpavimo takų hiperreaktyvumu, kuris veda prie
pasikartojančių švokštimo, dusulio, spaudimo krūtinėje ir kosulio epizodų. Alergenų sukeltos imuninės reakcijos kvėpavimo takuose yra susijusios su CD4+ T limfocitais (T limfocitais pagalbininkais) [14]. Astma sergančiųjų pacientų kvėpavimo takų audinių infiltracijoje dominuoja eozinofilai, neutrofilai, mastocitai, dendritinės ląstelės, kurios susitelkia alveoliniuose kapiliaruose, intersticiume, alveolėse. Ligoniams, sergantiems bronchine astma, randama subepitelinė fibrozė, lygiųjų raumenų bei liaukų hipertrofija, neovaskuliarizacija ir epitelio pakitimai. Svarbus veiksnys įkvepiamo oro srauto apribojimui yra kvėpavimo takų lygiųjų raumenų remodeliacijos laipsnis, kuris šiuo metu yra populiarus mokslininkų tyrinėjimo objektas [15].
11.5. Patofiziologija
Alergine astma sergančio paciento imuninis atsakas į antigenus (pvz.: virusus, namų dulkių erkutes) yra laikomas rezultatu sąveikos tarp antigeno ir Th-2 limfocitų. Kuomet yra aktyvuojami Th-2 limfocitai, jie aktyvuoja B limfocitus, kurie produkuoja IgE. Antigenui specifiški IgE jungiasi prie putliųjų ląstelių, tuomet aktyvuotos putliosios ląstelės atpalaiduoja fiziologiškai aktyvius uždegimo mediatorius, tokius kaip histaminas, prostaglandinai, leukotrienai, proteazės, citokinai. Ši mediatorių kaskada sukelia uždegiminį atsaką, kuris pasireiškia, kaip padidėjęs kraujagyslių pralaidumas, bronchokonstrikcija, gleivinės liaukų sekrecija, gleivinės patinimas, dėl ko vystosi kvėpavimo takų obstrukcija. Th-2 limfocitai taip pat išskiria citokinus (pvz. interleukinus), kurie aktyvuoja eozinofilus ir jų susikaupimas žaloja kvėpavimo takus, nes yra išskiriamos cheminės medžiagos. Veikiant alergenui susidaro adhezijos molekulės, kurios yra randamos epitelinėse ląstelėse (ICAM-1) bei kraujagyslių endotelio ląstelėse (VCAM-1) kvėpavimo takuose. Šios adhezijos molekulės įgalina leukocitus kirsti kraujagyslių sienelę ir migruoti į kvėpavimo takų gleivinę ir taip prisidėti prie uždegiminio proceso [16, 17] (1 pav.).
Nespecifinis dirgiklis (pvz.: metacholinas, šaltas oras) gali stimuliuoti jutiminius receptorius ir sukelti refleksinę bronchokonstrikciją. Astma sergantys pacientai yra jautresni tokiems dirgikliams, kas atspindi pakitusią neuronų kontrolę arba lėtinį uždegimą, kuris įjautrino kvėpavimo takus, arba abi reakcijas vienu metu. Paveikus neuronus yra išskiriamas stiprus peptidinis mediatorius, kuris prisideda
13 prie vietinio poveikio lygiesiems raumenims ir sukelia bronchokonstrikciją, taip pat yra skatinama gleivinės liaukų sekrecija bei didesnis kraujagyslių pralaidumas [17] (1 pav.).
1 pav. Alerginės astmos metu esanti ląstelių ir mediatorių sąveika, kuri inicijuoja ir stiprina
uždegimą kvėpavimo takuose bei sukelia bronchokonstikciją.
Bronchoprovokacinis dirgiklis yra skirstomas į tiesioginį, kurį sukelia pvz. metacholinas, histaminas ir netiesioginį, kurį sukelia fizinė veikla ar kt. Bronchokonstrikcija, sukeliama alergenų yra priskiriama prie netiesioginio bronchoprovokacinio stimulo [4].
Netiesioginiai kvėpavimo takų provokaciniai mėginiai sukelia bronchų susitraukimą sukeldami mediatorių išsiskyrimą iš kvėpavimo takų putliųjų ląstelių, dėl kurių susitraukia kvėpavimo takų lygieji raumenys. Tiesioginių mėginių metu farmakologinės medžiagos veikia tiesiai kvėpavimo takų lygiuosius raumenis ir sukelia jų susitraukimą.
Yra žinoma, kad įkvepiami alergenai sukelia kvėpavimo takų atsaką, kuris skirstomas į ankstyvą ir vėlyvą. Ankstyvoje astminės reakcijos fazėje dalyvauja IgE klasės antikūnai, putliosios ląstelės, eozinofilai. Šios ląstelės išskiria bronchokonstrikcinius mediatorius – leukotrienus ir tromboksanus, taip pat toksinius baltymus, tokius kaip didysis bazinis baltymas ir eozinofilų katijoninis baltymas. Vėlyvoje astminės reakcijos fazėje dalyvauja eozinofilai, neutrofilai, T ląstelės, makrofagai, taip pat dendritinės bei bronchų epitelio ląstelės. Ši vėlyvoji bronchų obstrukcija gali kilti praėjus 2–7 valandoms po alergeno patekimo [18].
12. TYRIMO METODIKA
Perspektyvus tyrimas atliktas 2016 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Pulmonologijos klinikoje.
12.1. Atrankos kriterijai
Tiriamųjų grupę sudarė 10 pacientų, kuriems diagnozuota alerginė astma bei kuriems nustatytas įsijautrinimas namų dulkių erkėms (Dermatophagoides pteronyssinus genties). Alerginė astma buvo diagnozuota remiantis Pasauline astmos iniciatyva (GINA). Visi tiriamieji neturėjo ūmių kvėpavimo takų infekcijų keturias savaites prieš tyrimą ir bent du mėnesius vartojo inhaliuojamuosius steroidus. Trumpo veikimo bronchodilatatorių vartojimas buvo nutrauktas mažiausiai 12 valandų prieš tyrimą.
Įtraukimo kriterijai: 1. Vyrai ir moterys;
2. Nustatyta alerginė astma remiantis Pasaulinės astmos iniciatyvos (GINA) kriterijais; 3. Įsijautrinimas namų dulkių erkėms (Dermatophagoides pteronyssinus gentis); 4. Bent du mėnesius vartojo inhaliuojamuosius steroidus;
5. Trumpo veikimo bronchodilatatorių vartojimas buvo nutrauktas mažiausiai 12 valandų prieš tyrimą;
6. Informuoti apie mokslinio tyrimo tikslą, eigą ir davę sutikimą.
Neįtraukimo kriterijai: 1. Rūkymas;
2. Kitos kvėpavimo takų ligos;
3. Kvėpavimo organų infekcija per paskutinįjį mėnesį iki tyrimo pradžios;
4. Prasta bendra organizmo būklė dėl kitų žymių organų ligų su organų funkcijos nepakankamumu; 5. Nėštumas ir žindymas.
15 forsuotus iškvėpimus, nustatant didžiausią FEV1 ir FVC. Plaučių funkcija buvo laikoma normalia, jei FEV1≥80 % normos, FEV1/FVC≥88 % normos vyrams ir FEV1/FVC≥89 % normos moterims.
12.3. Metacholino mėginys
Atliktas bronchų provokacijos mėginys su metacholinu. Tiek Europos respiratologų draugija (ERS), tiek Amerikos krūtinės chirurgų draugija (ATS) rekomenduoja bronchų provokacijos testus atlikti inhaliuojant aerozolinį metacholiną, atsižvelgiant į tai, kad jie geriausiai atspindi bronchų obstrukciją bei yra lengvai pritaikomi tiek suaugusiems, tiek vaikams [19]. Mėginys buvo atliekamas kiekvienam tiriamajam naudojant rezervuarinį metodą (Pari Provocation I; Pari, Vokietija). Metacholinas buvo įkvepiamas pro burną, pradinė dozė buvo 15 µg. Dozės buvo didinamos jas dvigubinant kas 5 minutes, iki maksimalios 3,870 mg metacholino dozės. Po kiekvienos metacholino inhaliacijos buvo atliekama spirograma ir vertinamas FEV1 kitimas. Tyrimas nutrauktas stebint FEV1 kritimą 20 % ar daugiau nuo pradinės vertės arba pasiekus maksimalią metacholino dozę.
12.4. Alergeno mėginys
Atliktas bronchų provokacijos mėginys su Dermatophagoides pteronyssinus genties alergenu naudojant KoKo DigiDoser purkštuvą (Sunrise Medical, Somerset, PA, JAV). Liofilizuotas
Dermatophagoides pteronyssinus alergeno ekstraktas (Stallergenes S.A., Pracūzija) praskiestas su
steriliu natrio chlorido NaCl 0,9 % tirpalu. Tyrimas pradėtas įkvėpus 5 kontrolinio tirpalo (NaCl 0,9 %) tirpalo įkvėpimus. Po 10 min. atlikta spirometrija ir įvertintas pradinis FEV1. Po kiekvienos įkvėptos alergeno dozės buvo atliekama kontrolinė spirograma vertinant FEV1 pokytį.
12.5. Dusulio įvertinimas
Dusulio intensyvumas tiriamiesiems vertintas naudojant modifikuotą Borgo skalę. Pacientai buvo prašomi pasirinkti numerį nuo 0 iki 10, kas atspindi kvėpavimo sunkumą, kai visai nejaučiant dusulio buvo žymima 0 balų, o maksimaliam dusulio pojūčiui atitikmuo buvo 10 balų prieš provokacinius mėginius ir jų metu. Bronchų provokacijų su metacholinu ir alergenu metu gautos FEV1 kitimo kreivės paskutiniai du taškai naudojant tiesinę interpoliaciją buvo naudojami dusulio
intensyvumo suvokimo balui, kai FEV1 sumažėjo 20 % (PS20), apskaičiuoti. Lyginant dusulio kitimą balais, pagal Borgo skalę ir FEV1 kitimą procentais nuo pradinio buvo apskaičiuotas tiesinės regresijos koeficientas – SLOPE α.
12.6. Statistinė analizė
Duomenų kaupimui ir analizavimui naudotos Microsoft® Excel (Microsoft Co., Redmon, Jungtinės Amerikos Valstijos) ir IBM SPSS Statistics 24.0 (International Business Machines Corporation, Armonk, Jungtinės Amerikos Valstijos) duomenų analizės programos. Kiekybiniai kintamieji aprašyti pateikiant medianą, mažiausią ir didžiausią reikšmes, kokybiniai dydžiai aprašyti pateikiant reikšmių dažnį ir santykinį dažnį (%). Kiekybinių kintamųjų skirstinys tikrintas Kolmogrov-Smirnov testu. Mažoms imtims, netenkinusioms normaliojo skirstinio kriterijų, palyginti tarp dviejų nepriklausomų grupių naudotas Mann Whitney kriterijus, tarp dviejų priklausomų grupių naudotas Vilkoksono kriterijus. Aprašant rezultatus pateikta mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė). Įvertinant ryšio tarp dviejų kiekybinių požymių, netenkinančių normaliojo skirstinio kriterijų, stiprumą taikytas Pearsono koreliacijos koeficientas. Gauti rezultatai pateikiami nurodant koreliacijos koeficientą r. Skirtumai ir priklausomybės tarp požymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotasis reikšmingumo lygmuo (p reikšmė) buvo mažesnė nei pasirinktasis reikšmingumo lygmuo (α=0,05).
17
13. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Ištirta 10 pacientų, kurių amžiaus mediana 27,5 (20-49) metai. Tiriamųjų imtį sudarė 6 (60,0%) moterys ir 4 (40,0%) vyrai. Moterų amžiaus mediana 27,5 (24-49) metų nesiskyrė nuo vyrų amžiaus medianos 26,0 (20-44), p=0,610.
Tiriamųjų FEV1 prieš provokaciją metacholinu mediana buvo 3,59 (2,79-5,89) litrų, o FEV1(%) 104,5 (81-121) procentų. Prieš provokaciją metacholinu moterų FEV1 reikšmės mediana 3,38 (2,79-3,82) reikšmingai nesiskyrė nuo vyrų FEV1 reikšmės medianos 3,88 (2,88-5,89), p=0,257. Prieš provokaciją metacholinu moterų FEV1 (%) reikšmės mediana 104,5 (87-121) nesiskyrė nuo vyrų reikšmės medianos 99 (81-111), p=0,610. Po provokacijos tiriamųjų FEV1 mediana buvo 2,80 (2,01-4,93) litrų, FEV1 (%) mediana siekė 81 (57-94) procentų. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp FEV1 po provokacijos metacholinu medianos moterų tarpe 2,68 (2,01-3,02) ir vyrų tarpe 2,96 (2,02-4,93) nestebėta, p=0,352. FEV1 (%) mediana moterų tarpe 83 (69-94) nesiskyrė nuo FEV1 (%) vyrų medianos reikšmės, p=0,352. FEV1 ir FEV1 (%) reikšmių medianos statistiškai reikšmingai sumažėjo metacholino provokacijos metu, atitinkamai p=0,005, p=0,005.
Dusulio vertinimo pagal Borgo skalę prieš provokaciją metacholinu mediana buvo 0 (0-0,5), o po provokacijos siekė 3,5 (2-5). Dusulio vertinimo mediana prieš provokaciją metacholinu buvo statistiškai reikšmingai mažesnė lyginant su dusulio vertinimo mediana po provokacijos metacholinu, p=0,005. Prieš metacholino provokaciją dusulio vertinimo mediana 0,50 (0-0,5) moterų tarpe nesiskyrė nuo vertinimo medianos 0 (0-0) vyrų tarpe, p=0,114. Dusulio vertinimo mediana 3,50 (2-5) moterų grupėje po metacholino provokacijos taip pat nesiskyrė nuo gautos medianos 3,5 (3-4) vyrų grupėje, p=1,000.
Apskaičiuoto PS20 provokacijos metacholinu metu mediana buvo lygi 2,99 (1,99-3,89) (2 pav.). Nestebėta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp PS20 medianos 2,99 (1,99-3,89) moterų tarpe ir PS20 medianos 3,06 (2,48-3,68) vyrų tarpe, p=0,914.
Apskaičiuoto SLOPE α koeficiento provokacijos metacholinu metu mediana buvo lygi 0,167 (0,071-0,191) (3 pav.). Metacholino provokacijos metu nestebėta SLOPE α koeficiento statistiškai reikšmingo skirtumo tarp moterų grupės medianos 0,153 (0,071-0,191) ir vyrų grupės medianos 0,167 (0,115-0,191), p=0,762.
Prieš provokaciją alergenu FEV1 reikšmės mediana buvo 3,55 (2,64-5,93) litrų, FEV1 (%) buvo 104,5 (72-125) procentų. Prieš provokaciją alergenu moterų FEV1 reikšmės mediana 3,55 (2,64-3,76) reikšmingai nesiskyrė nuo vyrų FEV1 reikšmės medianos 3,53 (3,29-5,93), p=0,914. Prieš provokaciją alergenu moterų FEV1 (%) reikšmės mediana 104,5 (86,5-125) nesiskyrė nuo vyrų reikšmės medianos 97,50 (72-108), p=0,476. Po provokacijos alergenu gauta FEV1 mediana buvo lygi 2,82 (1,96-5,06) litrų, FEV1 (%) mediana buvo lygi 82,5 (48-97) procentų. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp FEV1 po
alergeno provokacijos medianos moterų tarpe 2,88 (1,96-3,11) ir vyrų tarpe 2,59 (2,22-5,06) nestebėta, p=0,762. Po alergeno mėginio FEV1 (%) mediana moterų tarpe 82,5 (64-97) statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vyrų medianos 77 (48-94), p=0,610. FEV ir FEV1 (%) reikšmių medianos statistiškai reikšmingai sumažėjo alergeno provokacijos metu, atitinkamai p=0,005, p=0,005.
Apskaičiuota dusulio vertinimo mediana prieš provokacijas su alergenu buvo 0,25 (0-0,5), o po paskutinės provokacijos buvo 3 (2-4). Po paskutinės provokacijos dusulio vertinimo mediana buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei mediana prieš pirmąją provokaciją su alergenu, p=0,005. Prieš provokacijas su alergenais moterų grupės dusulio vertinimo mediana 0,5 (0-0,5) nesiskyrė nuo vyrų dusulio vertinimo medianos 0,00 (0-0,5), p=0,352. Po alergenų provokacijų taip pat nestebėta reikšmingo skirtumo tarp moterų dusulio vertinimo medianos 3 (2-4) ir vyrų vertinimo medianos 3,5 (3-4), p=0,257.
PS20 mediana provokacijos alergenu metu siekė 2,84 (1,49-4,67) (2 pav.). Moterų PS20 mediana 3,00 (1,95-4,67) statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vyrų PS20 medianos 2,72 (1,49-4,07), p=0,610.
Provokacijos alergenu metu SLOPE α koeficiento mediana buvo 0,160 (0,072-0,223) (3 pav.). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp moterų SLOPE α koeficiento medianos 0,138 (0,072-0,223) ir vyrų SLOPE α koeficiento medianos 0,169 (0,158-0,185) nestebėta, p=0,610.
Prieš provokaciją metacholinu FEV1 reikšmės mediana nesiskyrė nuo FEV1 reikšmės prieš provokacijos alergenu medianos, p=0,859. Prieš provokaciją metacholinu FEV1 (%) reikšmės mediana nesiskyrė nuo prieš provokacijos alergenu medianos, p=0,593. Po provokacijos metacholinu FEV1 reikšmės mediana nesiskyrė nuo FEV1 reikšmės medianos po provokacijos alergenu, p=0,262. Po provokacijos metacholinu FEV1 (%) taip pat nesiskyrė nuo gautos FEV1 (%) po provokacijos alergenu, p=0,646.
Prieš provokaciją metacholinu dusulio vertinimo mediana statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo dusulio vertinimo medianos prieš provokaciją alergenu, p=0,317. Po provokacijos metacholinu dusulio vertinimo mediana statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo dusulio vertinimo medianos po provokacijos alergenu, p=0,180. Šiame tyrime gautas statistiškai reikšmingas skirtumas, kad dusulio vertinimo pagal Borgo skalę mediana prieš provokaciją metacholinu buvo mažesnė lyginant su dusulio vertinimo mediana po provokacijos metacholinu, bei po paskutinės provokacijos dusulio vertinimo mediana buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei mediana prieš pirmąją provokaciją su alergenu. Tai
19 Galima daryti prielaidą, kad dusulio suvokimo intensyvumas FEV1 sumažėjus 20 % yra didesnis, kuomet yra tiesioginis bronchoprovokacinis dirgiklis – metacholinas. Kadangi metacholinas veikia tiesiai į lygiuosius kvėpavimo takų raumenis ir sukelia bronchospazmą, tai gali turėti įtakos geresniam dusulio suvokimui.
Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp SLOPE α koeficiento medianos metacholino provokacijos metu ir SLOPE α koeficiento medianos alergeno provokacijos metu stebėta nebuvo, p=0,721 (3 pav.). Matoma tendencija, kad provokuojant su metacholinu yra gaunama didesnė SLOPE α koeficiento medianos reikšmė, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo negauta. Gautas rezultatas galėtų parodyti, kad provokuojant bronchokonstrikciją su metacholinu dusulio suvokimas galimai didesnis nei provokuojant su alergenu.
Nustatytas statistiškai reikšmingas stiprus ryšys tarp SLOPE α koeficiento ir PS20 įvertinimo atliekant provokacijas metacholinu (r=0,821, p=0,004) (4 pav.). Provokacijos alergenu metu statistiškai reikšmingas ryšys tarp SLOPE α koeficiento ir PS20 nenustatytas (r=0,522, p=0,122,) (5 pav.). Yra matoma koreliacija tarp PS20 ir SLOPE α tiek šiame atliktame tyrime, tiek mokslininkų, tyrusių šiuos duomenis, vyrauja nuomonė, kad tai atspindi skirtingus klinikinius dusulio suvokimo aspektus, sergant alergine astma. SLOPE α, kaip jautrumo indeksas, atspindi gebėjimą jausti dusulio pokyčius, kas yra susiję su plaučių funkcijos pokyčiais. PS20, kaip absoliutaus suvokimo indeksas, atspindi asmeniškai įvertintą diskomfortą, kurį sukelia ir astmos simptomai kasdieniniame gyvenime [20].
Ankstesniuose Lietuvoje atliktuose tyrimuose mokslininkai nagrinėjo dusulio suvokimą, astma sergančių pacientų, kurių plaučių funkcija normali. Rezultatai parodė, kad dusulio suvokimas tiriamiesiems buvo sutrikęs: 22,4 % visų tiriamųjų turėjo sumažėjusį dusulio suvokimą. Nedidelė dalis (6,3 %) iš visų tirtųjų visai nesuvokė dusulio per sukeltą ūmią bronchokonstrikciją. Tyrėjai nustatė, kad tik bronchų hiperreaktyvumas prisidėjo prie dusulio suvokimo pacientams, sergantiems astma, kurių plaučių funkcija yra normali. Ankstesni duomenys parodė reikšmingą ryšį tarp kvėpavimo takų susiaurėjimo laipsnio ir dusulio suvokimo. Pradinė kvėpavimo takų obstrukcija yra susijusi su blogesniu dusulio suvokimu, o tai gali būti paaiškinama, kad yra prisitaikymas prie lėtinio padidinto kvėpavimo takų pasipriešinimo. Pasak mokslininkų, dusulio suvokimas yra sutrikęs ir priklauso nuo tiriamųjų bronchų reaktyvumo, bet nepriklauso nuo amžiaus ir lyties [21].
Šiame tyrime moterys ir vyrai dusulį suvokė vienodai. Tačiau yra patvirtinančių tyrimų, kad moterys patiria didesnį dusulį ir geriau suvokia simptomų pablogėjimą nei vyrai, esant tokiai pačiai ar net blogesnei kvėpavimo takų obstrukcijai. Svarstoma, kad moterys yra labiau linkę dažniau pranešti apie savo simptomų tikrąjį intensyvumą arba, kad vyrai gali turėti didesnę toleranciją ligos simptomams. Tai gali paaiškinti, kodėl moterys, sergančios astma dažniau apsilanko pas gydytoją ir joms yra išrašoma daugiau medikamentų nei vyrams, kurie serga tokio pačio sunkumo astma [22].
Pastaraisiais metais, keletas tyrimų patvirtino ryšį tarp dusulio ir kvėpavimo takų obstrukcijos laipsnio, pacientams sergantiems astma. Dusulio suvokimas yra sumažėjęs, kuomet pacientai serga sunkia astma ir tai susiję su padidėjusia rizika astmos paūmėjimams [23]. Martinez-Moragon su bendraautoriais įrodė, kad į tinkamas dusulio suvokimas yra dažnesnis, kai yra paremtas anksčiau įvykusiais dusulio priepuoliais bei išmokymu juos valdyti [24].
Rezultatams galimai įtakos turėjo ribota tiriamųjų̨ imtis.
2 pav. PS20 medianų reikšmės
2.99 2.8375 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Provokacijos metacholinu metu Provokacijos alergenu metu PS20 p=0,878
21 3 pav. SLOPE α reikšmės provokacijų metu
4 pav. PS20 ir SLOPE α ryšys provokacijos su metacholinu metu
0.05 0.1 0.15 0.2 1.5 2 2.5 3 3.5 4 SLOPE α PS20 Provokacija metacholinu r=0,822, p=0,004 0.167 0.1605 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 Provokacijos metacholinu metu Provokacijos alergenu metu SLOPE α p=0,721
5 pav. PS20 ir SLOPE α ryšys provokacijos su alergenu metu 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 SLOPE α PS20 Provokacija alergenu r=0,522, p=0,122
23
15. IŠVADOS
1. Vertinant dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su metacholinu pacientams, sergantiems alergine astma, nustatyta koreliacija tarp PS20 ir SLOPE α;
2. Vertinant dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su alergenu pacientams, sergantiems alergine astma, koreliacijos tarp PS20 ir SLOPE α nenustatyta;
3. Bronchų obstrukcijos suvokimas provokuojant su metacholinu ir alergenu nesiskiria, vertinant pagal PS20 ir SLOPE α.
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Siekiant sumažinti komplikacijų, susijusių su prasta astmos kontrolės rizika, yra svarbu nustatyti tokius pacientus, kuriems yra sutrikęs dusulio suvokimas. Šiems pacientams turi būti objektyviai išmatuojama plaučių funkcija ir sekama jų būklė, norint užkirsti kelią sunkioms astmos komplikacijoms [25].
Norint nustatyti pacientus, kuriems gali būti sutrikęs dusulio suvokimas, rekomenduojame tirti pacientus, atliekant bronchų provokacinius mėginius su metacholinu. Kadangi atliekant metacholino mėginį tiriamas nespecifinis bronchų reaktyvumas, todėl šis mėginys yra tinkamas ir pacientams, sergantiems nealergine astma. Atliekant bronchų provokacinį mėginį su metacholinu ir įvertinant dusulį pagal modifikuotą Borgo skalę yra apskaičiuojamas PS20, iš kurio galima spręsti apie objektyvizuotą dusulio suvokimą. Metacholino mėginys yra saugus, nesunkiai atliekamas ir lengvai pritaikomas tiek suaugusiems, tiek vaikams. Šiame darbe atliktas tyrimas patvirtino koreliaciją tarp PS20 ir SLOPE α, vertinant dusulio suvokimą bronchų provokacinio mėginio metu su metacholinu pacientams, sergantiems alergine astma. Todėl galime spręsti, kad tai tinkamas metodas objektyvizuoti dusulio suvokimą.
Remiantis šio tyrimo duomenimis alergeno provokacijos mėginius galima rekomenduoti atlikti tik specifiniam bronchų reaktyvumui tirti ir tik pacientams, kurie yra įsijautrinę namų dulkių erkėms (Dermatophagoides pteronyssinus genties). Šiame tyrime atlikus provokaciją alergenu nebuvo gauta koreliacijos tarp PS20 ir SLOPE α, tad išlieka abejotina alergeno provokacinio mėginio reikšmė vertinant objektyvizuotą dusulio suvokimą.
Gydytojai turi nepamiršti, kad pasitikėdami tik paciento išsakomais skundais be objektyvaus kvėpavimo takų susiaurėjimo įvertinimo, prisiima atsakomybę už netinkamą gydymo parinkimą, kuris gali lemti mirtį.
25
17. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Johansson SGO, O'B Hourihane J,Bousquet J,Bruijnzeel-Koomen C,Dreborg S,Haahtela T,KowalskiML,Mygind N,Ring J,van Cauwenberge P,van Hage- Hamsten M,Wűtrich B. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position Statement from the EAACI nomenclature task force.Allergy 2000;56:813-824.
2. WHO. World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach. Geneva, Switzerland. Chron Respir Dis. 2007;1–146.
3. Malakauskas K, Sitkauskiene B, Stravinskaite K, Sakalauskas R. Dyspnea perception and reversibility of methacholine-induced unlimited airway narrowing in asthmatics. J Asthma. 2006;43(6):463–7.
4. Nomani S, Cockcroft DW, Davis BE. Allergen inhalation challenge, refractoriness and the effects of ibuprofen. Allergy, Asthma Clin Immunol. 2016;12:1–8.
5. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017.
6. Higienos instituto duomenys. Lietuvos sveikatos rodiklių informacinė sistema.
7. Biekšienė K, Malakauskas K, Danila E. Lietuvos suaugusiųjų sunkios astmos diagnostikos ir gydymo rekomendacijos 2017 Rekomendacijos. 2017;1(1):8–16.
8. Bajoriuniene I, Malakauskas K, Lavinskiene S, Jeroch J, Sakalauskas R. Th17 response to Dermatophagoides pteronyssinus is related to late- phase airway and systemic inflammation in allergic asthma. Int Immunopharmacol 2013;17:1020–7.
9. Antonelli A, Crimi E, Gobbi A, Torchio R, Gulotta C, Dellaca R, et al. Mechanical correlates of dyspnea in bronchial asthma. Physiol Rep. 2013;1(7):e00166.
10. Apter AJ, Affleck G, Reisine ST, Tennen HA, Barrows E, Wells M, et al. Perception of airway obstruction in asthma: Sequential daily analyses of symptoms, peak expiratory flow rate, and mood. Allergy, Asthma Clin Immunol. 1997;99:605–12.
11. Douros K, Boutopoulou B, Priftis KN. Blunted perception of dyspnea in asthmatic children: A potential misleading criterion. World J Clin Pediatr. 2015;4(3):38–40.
12. Subbarao P, Mandhane PJ, Sears MR. Asthma: Epidemiology, etiology and risk factors. Cmaj. 2009;181(9).
13. Wang J, Visness CM, Calatroni A, Gergen PJ, Mitchell HE, Sampson HA. Effect of environmental allergen sensitization on asthma morbidity in inner-city asthmatic children. Clin Exp Allergy 2009;39:1381-9.
14. Hoppenot D, Malakauskas K, Lavinskiene S, Bajoriuniene I, Kalinauskaite V, Sakalauskas R. Peripheral blood Th9 cells and eosinophil apoptosis in asthma patients. Med. 2015;51(1):10–7.
15. Januskevicius A, Gosens R, Sakalauskas R, Vaitkiene S, Janulaityte I, Halayko AJ, et al. Suppression of Eosinophil Integrins Prevents Remodeling of Airway Smooth Muscle in Asthma. Front Physiol. 2017;7(January):1–13.
16. Salter BM, Nusca G, Tworek D, Oliveria JP, Smith SG, Watson RM, et al. Expression of activation markers in circulating basophils and the relationship to allergen-induced bronchoconstriction in subjects with mild allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(3):936–8.
17. Nonsteroidal antiasthma agents | Clinical Gate [Prieiga per internetą]. [cituojama 2017 m. balandžio 12 d.]. https://clinicalgate.com/nonsteroidal-antiasthma-agents/
18. O’Byrne PM. Allergen-induced airway inflammation and its therapeutic intervention. Allergy Asthma Immunol Res. 2009;1(1):3–9.
19. Kraemer R, Smith H-J, Sigrist T, Giger G, Keller R, Frey M. Diagnostic accuracy of methacholine challenge tests assessing airway hyperreactivity in asthmatic patients - a multifunctional approach. Respir Res. 2016 Nov 17;17(1):154.
20. Bijl-Hofland ID, Folgering HThM, van den Hoogen H, Cloosterman SGM, vanWeel C, Donkers JM, van Schayck CP. Perception of bronchoconstriction in asthma patients measured during histamine challenge test. Eur Respir J 1999; 14:1049–1054.
21. Stravinskaite K, Malakauskas K, Sitkauskiene B, Sakalauskas R. Perception of dyspnea in asthmatics with normal lung function. Medicina (Kaunas). 2005;41(9):747–53.
22. Chhabra SK, Chhabra P. Gender Differences in Perception of Dyspnea, Assessment of Control, and Quality of Life in Asthma. J Asthma. 2011;48(March):609–15.
23. Foschino Barbaro MP, Lacedonia D, Palladino GP, Bergantino L, Ruggeri C, Martinelli D, et al. Dyspnea perception in asthma: Role of airways inflammation, age and emotional status. Respir Med. 2011;105(2):195–203
24. Martínez-Moragón E, Perpiñá M, Belloch A. Does Experience Influence Perception of Dyspnea? Arch Bronconeumol. 2006;42(4):171–4.
