LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
REUMATOLOGIJOS KLINIKA
AUSTĖJA UŽUPYTĖ
MOTERŲ, SERGANČIŲ REUMATOIDINIU ARTRITU,
ANEMIJOS PRIEŽASTYS
Medicinos studijų baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Doc. Margarita Pileckytė
KAUNAS,
2017
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. ĮVADAS ... 7
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 13
9.1. Tyrimo organizavimas ir metodai... 13
9.4. Statistinė duomenų analizė ... 14
10. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15
11. IŠVADOS ... 211
3
1. SANTRAUKA
AUSTĖJA UŽUPYTĖ. MOTERŲ, SERGANČIŲ REUMATOIDINIU ARTRITU, ANEMIJOS PRIEŽASTYS.
Baigiamasis mokslinis darbas, vadovas – doc. Margarita Pileckytė. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos fakultetas, reumatologijos klinika. Kaunas, 2017: 25 puslapiai.
Tyrimo tikslas: nustatyti dažniausias anemijos priežastis reumatoidiniu artritu sergančioms
pacientėms.
Tyrimo metodika: Retrospektyvusis 200 reumatoidiniu artritu sergančių pacienčių tyrimas
LSMUL KK reumatologijos klinikoje 2015 metais. Hemoglobino koncentracija kraujyje buvo atrankos kriterijus (atliktas BKT). Tyrime buvo analizuojamos anemijos priežastys sergant reumatoidiniu artritu, atsižvelgiant į inkstų bei virškinamojo trakto funkcijas, amžių bei vartojamus vaistus. Duomenys apdoroti, naudojant „Microsoft Office Excel 2013” ir “SPSS 16.0“ programas.
Rezultatai: Nustatyta, jog normalus hemoglobino kiekis yra statistiškai reikšmingai dažnesnis
esant I° aktyvumo laipsnio reumatoidiniam artritui (p=0,003), vertinant hemoglobino kiekio kraujyje pokyčio ir ligos aktyvumo laipsnio ryšį. Vartojamų vaistų derinių bei skrandžio gleivinės pažeidimo korealiacija su hemoglobino kiekio kraujyje mažėjimu statistiškai nereikšminga (p=0.816) bei (p=0.321). Pritaikius Spearmano korealiacijos koeficientą (rho 0.316, p<0,001) buvo gauta, jog hemoglobino kiekis kraujyje tiesiogiai korealiuoja su glomerulų filtracijos greičio pokyčiais - gauti duomenys statistiškai reikšmingi. Suskirsčius moteris į 3 amžiaus grupes – [18-46], [47-52] ir [53-90], kai antra amžiaus grupė atspindi moteris esančias perimenopauziniame laikotarpyje, apskaičiuota, jog žemas hemoglobino kiekis kraujyje yra statistiškai reikšmingai didesnis (p=0.029) tarp moterų esančių 47-52 metų amžiaus grupėje (69.2% 2-oje amžiaus grupėje).
Išvados: Nustatyta korealiacija tarp I° aktyvumo laipsnio reumatoidinio artrito ir normalios
hemoglobino koncentracijos kraujyje, ligos trukmė bei reumatoidinio artrito pažeistų sąnarių skaičius hemoglobino kiekiui statistinės reikšmės neturėjo. Statistiškai reikšmingos sąsajos tarp virškinamojo trakto pažeidimo bei vartojamų vaistų derinių ir hemoglobino kiekio kraujyje - nenustatytos. Silpnėjant inkstų funkcijai, statistiškai reikšmingai mažėja ir hemoglobino kiekis kraujyje. Nustatyta, jog didžioji dalis sirgusiųjų anemija buvo virš 53 metų amžiaus ir statistiškai reikšmingai dažniau anemija sirgo moterys perimenopauzės laikotarpiu.
4
2. SUMMARY
AUSTĖJA UŽUPYTĖ. CAUSES OF ANEMIA OF WOMEN WITH RHEUMATOID ARTHRITIS.
Scientific supervisor: Margarita Pileckytė, Ph.D. Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Kaunas, 2016
Objectives: To analyze the most common causes of anemia of women with rheumatoid arthritis. Methods: Retrospective study of 200 women that have rheumatoid arthritis was conducted at the
Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas Clinics, Department of Rheumatology. The clinical data was assessed during the period of January 2015 to December 2015. Hemoglobin level was a criterion of the selection. Statistical analysis of the data was performed by Microsoft Office Excel 2013 and SPSS 16.0 programs.
Results: It was assessed that, normal hemoglobin level is statistically significantly more often in
a group of patients with I° activity level of rheumatoid arthritis (p=0,003). There was no statistical value between rheumatoid arthritis medications or stomach lining inflammation and hemoglobin level (p=0.816) and (p=0.321). Spearman's rank correlation coefficient was used to assess correlation between hemoglobin level and glomerular filtration rate and the results were statistically significant: (rho 0.316, p<0,001). Women were devided by age in the three groups: [18-46], [47-52] ir [53-90], while the third group was supposed to reflect women of the perimenopausal age. It was assessed that low hemoglobin level is statistically significantly higher in the blood of women that are 47-52 year old (p=0.029).
Conclusions: Correlation was assessed between I° activity level of rheumatoid arthritis and the
normal of hemoglobin concentration, there were no correlations between duration of the disease or the number of joints affected and hemoglobin concentration. There was no statistically significant connection between gastrointestinal tract inflammation or rheumatoid arthritis medications and low hemoglobin levels. Significant correlation was assessed between the decrease in kidney function and hemoglobin level in blood. Majority of patients with rheumatoid arthritis were older than 53 years and women had anemia statistically significantly more often in the perimenopausal period.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Darbo autoriui interesų konfliktų nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos leidimą tyrimui atlikti išdavė LSMU Bioetikos centras. Išduoto etikos leidimo numeris: BEC – MF – 273. Leidimas išduotas - 2017-02-14.
6
5. SANTRUMPOS
LLA – lėtinių ligų anemija RA – reumatoidinis artritas IL-1 – interleukinas-1 IL-6 – interleukinas-6
PSO – Pasaulio Sveikatos Organizacija IFN-γ – interferonas-γ
TNF-α – navikų nekrozės faktorius TF - transferinas
Fe – geležis
DMT-1 –dvivalentis metalo transporteris1 NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo LIN – lėtinis inkstų nepakankamumas
BKT – bendras kraujo tyrimas GFG – glomerulų filtracijos greitis FEGDS – fibroezofagoduodenoskopija SD – standartinis nuokrypis
GKK – gliukokortikoidai RAN– ranitidinas MET – metotreksatas FOL – folinė rūgštis pav. – paveikslėlis
7
6. ĮVADAS
Sergant autoimuninėmis ligomis, neatsižvelgiant į amžių ar lytį, atsiranda didelė tikimybė išsivystyti lėtinių ligų anemijai (LLA), kuri yra antra pagal dažnumą anemijos forma (pirmoje vietoje – geležies stokos anemija). Anemija apsunkina lėtinių ligų eigą ir išeitis, ypač vyresnio amžiaus pacientams, todėl svarbus savalaikis ligos diagnozavimas ir gydymas.
LLA sergant autoimuninėmis ligomis dažniausiai lengvos ar vidutinio sunkumo formos, išsivystanti dėl uždegiminių procesų ir geležies kaupimo retikuloendotelinėje sistemoje. Esant nežymiam hemoglobino kiekio sumažėjimui, feritino kiekis išlieka nepakitęs ar šiek tiek padidėjęs (tai atspindi geležies kaupimą retikuloendotelinėje sistemoje bei imuninę aktyvaciją) [1]. Anemijos atsiradimui įtaką gali daryti keletas veiksnių ir lėtinių ligų bei geležies stokos anemija gali pasireikšti vienu metu, todėl eiga būna sunkesnė ir nustatomas didesnis hemoglobino kiekio kraujyje sumažėjimas.
Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams anemijos išsivystymo dažnis yra didelis, ypač jei liga trunka ilgą laiką ir yra didesnio aktyvumo laipsnio. Anemija, sergant reumatoidiniu artritu, dažniau nustatoma moterims nei vyrams, taip pat moterims dažniau nustatoma geležies stokos anemija dėl nukraujavimo, kuri gali koegzistuoti su lėtinių ligų anemija [2].
Vyresnio amžiaus pacientams būdingas poliligotumas ir dažnai kraujo netenkama dėl slapto kraujavimo iš virškinamojo trakto ar sutrinka kraujodaros procesai dėl lėtinio inkstų nepakankamumo [3], taip pat, sergant imuninėmis ligomis ilgą laiką, vartojami vaistai, galintys pažeisti virškinamojo trakto gleivinę, todėl svarbu diagnozuoti anemijos priežastį ir paskirti tinkamą gydymą atsižvelgiant į ligos patogenezę.
8
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti dažniausias anemijos priežastis reumatoidiniu artritu sergančioms pacientėms. Uždaviniai:
1. Patikrinti reumatoidinio artrito aktyvumo laipsnio, trukmės, pažeistų sąnarių skaičiaus ir anemijos
koreliaciją.
2. Išsiaiškinti virškinimo trakto pažeidimų sąlygotų anemijų dažnį tarp reumatoidiniu artritu
sergančių pacienčių bei reumatoidinio artrito gydymui vartotų vaistų įtaką virškinamojo trakto gleivinės pažeidimui.
3. Išsiaiškinti inkstų pažeidimo, kaip anemijos priežasties, dažnį tarp reumatoidiniu artritu sergančių
pacienčių.
4.
Nustatyti sąsajas tarp pacienčių sergančių reumatoidiniu artritu amžiaus ir anemijos pasireiškimo dažnio.9
8. LITERATŪROS APŽVALGA
Reumatoidinis artritas (RA), tai sisteminė autoimuninė liga pirmiausiai pažeidžianti sąnarines jungtis. RA priežastis dažniausiai nėra žinoma, tačiau yra nustatyta daugelis predisponuojančių veiksnių turinčių įtakos RA prasidėjimui ir aktyvumui. Didžiausią reikšmę turi nuolatinė uždegiminė reakcija, kuri lemia ekstraartikulines ligos manifestacijas ir kitų sistemų bei organų pažeidimą dėl ko prasideda gretutinės ligos kaip hipertenzija, osteoporozė, anemija, aterosklerozė, vaskulitai ir kt. [4,5,6]. Lėtinė
uždegiminė reakcija priklauso nuo T ir B limfocitų autoreaktyvumo - nuolatinis imuninių ląstelių aktyvavimasis priklauso nuo paveldimų ar įgytų uždegiminio atsako defektų. Autoimuniniame uždegiminiame procese svarbų vaidmenį atlieka makrofagų gaminami citokinai - navikų nekrozės faktorius, interleukinas-1 (IL-1), interleukinas-6 (IL-6) bei interferonas [7,2]. Šie uždegiminiai faktoriai turi įtakos vienai iš RA komplikacijų - lėtinių ligų anemijai išsivystyti. Žemi hemoglobino rodikliai kraujyje, nors pacientas nusiskundimų neturi, gali būti pirmas autoimuninės ligos požymis [2]
Lėtinių ligų sukelta anemija (LLA) yra antra pagal dažnumą anemijos forma (po geležies stokos anemijos), kuri diagnozuojama Lietuvoje hospitalizuojamiems pacientams. Didžioji dauguma pacientų, kuriems diagnozuota LLA, serga infekcine, uždegimine ar neoplazine liga. Anemija, tai patologinė organizmo būsena pasireiškianti eritrocitų skaičiaus ir hemoglobino kiekio sumažėjimu. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) anemiją apibrežia kaip būklę, kurios metu hemoglobino koncentracija sumažėja žemiau 130 g/l vyrams ir žemiau 120 g/l moterims [8,9]. Daugiau nei pusė Lietuvoje tirtų anemija sergančių pacientų (55,3 proc.), sirgo lėtinėmis ligomis, iš kurių dalį sudarė autoimuninės ligos (1,82 proc.). LLA dėl inkstų patologijos buvo nustatyta didesniam pacientų kiekiui nei sukelta autoimuninių ligų - 3,41 proc. Lietuvoje atliktame tyrime nustatyta, kad anemijos klinikinių požymių pasireiškimo dažnis nuo lyties nepriklausė (p=0,606) [9].
Pagrindinis LLA klinikinis požymis yra hipoferemija dėl sutrikusio geležies metabolizmo, kai pakankamas geležies kiekis laikomas retikuloendotelinėje sistemoje, tačiau nenaudojamas eritropoezėje. Retikuliocitų kiekis būna sumažėjęs – požymis, jog sutrikusi raudonųjų kraujo ląstelių gamyba ir tai būdinga lėtinei ligos eigai. LLA anemija-lengvo ar vidutinio sunkumo anemija, kai hemoglobino kiekis kraujyje svyruoja nuo 80 g/l iki 120 g/l. Geležies trūkumas eritropoezėje dėl sutrikusio geležies metabolizmo yra svarbiausias veiksnys LLA išsivystime [10]. Taip pat didelę reikšmę LLA patogenezėje turi sutrumpėjęs eritrocitų gyvavimo laikas dėl suintensyvėjusios eritrocitų destrukcijos, eritrocitų pirmtakų brendimo slopinimas, sukeltas uždegiminių citokinų, sumažėjęs kaulų čiulpų atsakas bei sutrikęs geležies metabolizmas. Uždegiminiai citokinai interferonas-γ (IFN-γ) ir navikų nekrozės faktorius
(TNF-10
α) daro tiesioginę žalą eritrocitų pirmtakams išskirdami laisvuosius radikalus. Dėl šių citokinų poveikio trumpėja eritrocitų gyvavimo pusamžis bei skatinama eritrofagocitozę . Būklę sukeltą uždegimo gali pasunkinti geležies stoka dėl nukraujavimo [2].
Sergant lėtinėmis ligomis, išskiriami uždegiminiai mediatoriai, vienas iš jų IL-6, kuris svarbus LLA atsiradimui-dėl jo poveikio vyksta intensyvesnė aktyvios fazės baltymo hepcidino gamyba kepenyse. Hepcidinas skatina geležį kauptis makrofaguose, taip pat sutrikdo geležies absorbciją žarnyne veikdamas feroportiną, kuris perneša geležį per enterocitus. Uždegiminės reakcijos metu hepcidino reguliacija sutrinka t.y. nebepriklauso nuo geležies kiekio ir didėja veikiant IL-6 stimuliacijai. Esant uždegimui hepcidinas taip pat gaminamas mieloidinių ląstelių, kurias aktyvuoja neutrofilai ir makrofagai [11,12,13]. Taip pat sergant LLA sumažėja geležies pernašos plazmoje baltymo transferino įsotinimas, nes transferino receptorių raišką neigiamai veikia uždegiminiai citokinai [12,2].
1 pav. Lėtinių ligų sukeltos anemijos patogenezė [31]
Santrumpos: TF, transferinas; Fe, geležis; DMT-1, dvivalentis metalo transporteris1
LLA priešingai nei geležies stokos anemijai nėra būdinga mikrocitozė ir hipochromija, taigi diagnozuojant reikia atsižvelgti į serumo geležies koncentraciją, taip pat dalis pacientų dėl lėtinės ligos eigos neturi simptomų būdingų anemijai (nuovargis, blyškumas, silpnumas, greitas širdies plakimas, galvos svaigimas) [9,2,14].
Lėtinių ligų anemija dažna sergant reumatoidiniu artritu, virškinimo sistemos lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, esant lėtiniam inkstų nepakankamumui. Sergant RA anemijos išsivytymas ir jos sunkumo lygis priklauso nuo ligos aktyvumo, pažeistų sąnarių skaičiaus bei ligos trukmės-kuo liga aktyvesnė, tuo mažesnė hemoglobino koncentracija išmatuojama [15,16]. Taip pat sergant reumatoidiniu artritu gana dažna komplikacija (~5 proc.) dėl vykstančių uždegiminių procesų organizme - reumatoidinis vaskulitas, kuomet pažeidžiamos smulkiosios ir vidutinio dydžio kraujagyslės, kas turi įtakos
11
virškinamojo trakto pažeidimams atsirasti, tokiems kaip lėtinis atrofinis gastritas, opinis kolitas ir kt. [4]. Šios būklės dar labiau pasunkina anemiją - geležis nepasisavinama per uždegimo apimtą virškinamojo trakto gleivinę [17,18]. Šių pacientų hemoglobino koncentracija būna ženkliai sumažėjusi dėl hepcidino blokuojamos,į baltymo atsakingo už geležies transportavimą virškinamajame trakte, feroportino ekspresijos [19].
Vaistai iš nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) klasės yra vieni iš dažniausiai skiriamų vaistų pacientams kenčiantiems nuo lėtinio skausmo. Tačiau ilgalaikis jų vartojimas sukelia skrandžio ir žarnyno bei kardiovaskulinės sistemos pažeidimus, o pacientai virš 60 metų ypač jautrūs šių vaistų šalutiniams poveikiams. Atliktose studijose nustatyta, jog kraujavimo rizika iš skrandžio ir žarnyno didėja pasiekus 65 metų amžiaus ribą [20,21]. Protonų siurblio blokatoriai jau 25 metus skiriami antrinei prevencijai nuo skrandžio gleivinės pažeidimų sukeltų NVNU. Mažindami rūgšties išsiskyrimą šie vaistai apsaugo skrandžio gleivinę ir yra saugūs, tad rekomenduojama juos skirti su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, siekinat išvengti NVNU šalutinio poveikio esant šių vaistų ilgalaikio vartojimo poreikiui, sergant lėtine uždegimine liga [22,23].
Metotreksatas yra vienas svarbiausių citostatinių preparatų, naudojamų RA gydymui. Jis taip pat klasifikuojamas kaip folio rūgšties (vitaminas B9) antimetabolitas. Vartojant metotreksatą be folinės rūgšties papildų sutrinka folio rūgšties metabolizmas, o tai lemia virškinamojo trakto gleivinės pažeidimą dėl sulėtėjusio atsinaujinimo. Vitaminas B9 reikalingas ląstelių augimui, dalinimuisi bei eritrocitų gamybai, tad esant jo trūkumui sutrinka visos šios funkcijos [24].
12
Anemija yra dažna lėtinio inkstų nepakankamumo (LIN) komplikacija. Pagrindinė priežastis dėl ko sergant LIN išsivysto anemija yra eritropoetino, hormono reguliuojančio eritropoezę ir sintetinamo daugiausiai inkstų intersticinių fibroblastų, stoka randėjant inkstų audiniui [25]. Taip pat prastėjant ekskrecinei inkstų funkcijai mažėja hepcidino klirensas ir kraujyje jo koncentracija padidėja, taigi ir anemijos sunkumas tiesiogiai priklauso nuo glomerulų filtracijos greičio t.y. kuo jis mažesnis, tuo anemija atitinkamai yra sunkesnė [26,12,27].
LLA eigą sergant reumatoidiniu artritu gali pasunkinti geležies stoka dėl nukraujavimo [2]. Per vaisingąjį gyvenimo laikotarpį moterys patiria ryškius geležies kiekio kraujyje svyravimus dėl nėštumo, maitinimo krūtimi bei menstruacijų ypač menarchės ar perimenopauzės metu [28]. Vidutinis amžius, kai prasideda perimenopauzė išsivysčiusiose šalyse gyvenančioms moterims – 47,5 ir trunka iki 50-52 metų amžiaus. Pastebėta, jog menopauzė moterims prasideda vis vėliau ir perimenopauzės trukmė ilgėja. Taip pat aptikta, jog dėl vėlesnės perimenopauzės pradžios kraujavimas yra intensyvesnis [29]. Perimenopauzės metu menstruacijos trunka ilgiau (iki 10 dienų) ir kraujo netenkama daugiau – vidutiniškai 133 ml esant 50 metų amžiaus, lyginant su 86-88 ml vidutiniu kraujo kiekiu esant 30-45 metų amžiaus [30].
Apibendrinat, galima teigti, jog anemija yra dažna lėtinių ligų pasėkmė pabloginanti pacientų gyvenimo kokybę, apsunkinanti gydymą ir prisidedanti prie blogesnių išeičių, o tai ypač svarbu išsivysčiusiose šalyse, kur gyvenimo trukmė ilga. Apskaičiuota, jog Jungtinėse Amerikos Valstijose nuo 2010 iki 2050 metų žmonių populiacija, kurių amžius yra ≥65 metai, išaugs dvigubai [1]. Anemija, ypač kuria serga vyresnio amžiaus pacientai, dažnai būna nulemta daugelio veiksnių, taip pat šiems pacientams būdinga didesnis sergamumas kitomis lėtinėmis ligomis, dėl kurių reumatoidinio artrito aktyvumas gali būti didesnis bei anemija sunkesnė [6,2]. Todėl sergant LLA svarbu pirmiausiai gydyti ją sukėlusią ligą, iš pradžių nemėginant atstatyti hemoglobino koncentracijos, kadangi geležies kiekis organizme yra pakankamas, tačiau geležies atsargos laikomos retikuloendotelinės sistemos viduje [8]. Reumatoidinio artrito atveju patvirtintas gydymo interleukino-6 inhibitoriumi tocilizumabu efektyvumas. Blokuojant IL-6 sumažėja uždegimas ir RA aktyvumas be didesnio toksinio poveikio organizmui [32].
13
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI
9.1. Tyrimo organizavimas ir metodai
Atliktas retrospektyvinis tyrimas remiantis reumatoidiniu artritu sergančių pacienčių, kurios gydėsi Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninės Kauno Klinikų (LSMUL KK) Reumatologijos skyriuje 2015 metais, ligos istorijų duomenimis.
Tyrimo organizavimo etapai buvo šie:
1. Tyrimo plano parengimas. Baigiamojo mokslinio darbo planavimą pradėjau nuo temos suformulavimo, tikslo bei uždavinių išsikėlimo bei tyrimo modelio pasirinkimo.
2. Mokslinių šalinių paieška ir analizė. 3. Duomenų iš ligos istorijų rinkimas.
4. Statistinė duomenų analizė ir jų vertinimas. Gautų rezultatų interpretavimas, publikavimas bei pristatymas gynimo komisijai magistrinio baigiamojo darbo įvertinimui.
Šio tyrimo populiacija - LSMUL KK 2015 metais gydytos reumatoidiniu artritu sergančios pacientės. Hemoglobino koncentracija kraujyje buvo atrankos kriterijus pacientėms su reumatoidiniu artritu. Iš 207 išanalizuotų ligos istorijų, septyniose buvo per mažai duomenų anemijos įvertinimui (neatliktas BKT), todėl galutinei duomenų analizei naudota 200 ligos istorijų.
Išanalizavus mokslinius šaltinius, buvo nagrinėjama vienų metų medicininė dokumentacija. Atrinktas demografinis rodiklis – amžius (apatinė riba – 18 metų). Siekiant įvertinti reumatoidinio artrito eigą, surinkti ligos uždegiminio aktyvumo (minimalus, vidutinis, didelis), bendro kraujo tyrimo (BKT) duomenys bei pažeistų sąnarių skaičius ir ligos trukmė. Inkstų funkcijos įvertinimui – glomerulų filtracijos greičio (GFG) rodikliai arba GFG apskaičiuotas pagal Cockcroft/Gault formulę naudojant kreatinino kiekio kraujyje ir paciento svorio duomenis. Taip pat patikrinta ar atliktas fibroezofagoduodenoskopijos (FEGDS) tyrimas, siekiant įvertinti skrandžio gleivinę bei jos funkciją kaip galimą anemijos priežastį esant jos pažeidimui. Iš šios grupės pacienčių, kurioms atlikta FEGDS, atrinktos tos pacientės, kurioms po tyrimo nustatyti atrofinis ir chroninis gastritai. Išanalizuoti ir reumatoidinio artrito gydymui vartojami vaistai, darantys įtaką skrandžio gleivinei (NVNU, H2 receptorių blokatoriai, protonų siurblio inhibitoriai, folinė rūgštis, gliukokortikoidai).
14
9.4. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis „Microsoft Office Excel 2013” ir „SPSS 16.0” programomis. Kiekybinio požymio, tenkinančio normaliojo skirstinio sąlygas, reikšmių vidurkiai tiriamosiose dvejose nepriklausomose grupėse lyginti taikant parametrinį Stjudento t kriterijų nepriklausomoms populiacijoms. Rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių vidurkius ir standartinius nuokrypius (SD) lyginamosiose tyrimo imtyse. Statistinėms hipotezėms tikrinti buvo naudojamas 95% statistinio pasikliovimo (p<0.05) lygmuo.
Kokybinio požymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant χ2 požymių homogeniškumo kriterijų. Spearmano koreliacijos koeficientas taikytas, norint įvertinti ryšio tarp dviejų kiekybinių požymių, netenkinančių normaliojo skirstinio sąlygų, stiprumą.
15
10. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Buvo išanalizuotos 200 pacienčių, sergančių reumatoidiniu artritu. Šioje imtyje anemija sirgo 91 pacientė (45.5%), kai sumažėjęs hemoglobino (Hgb) kiekis kraujyje yra Hgb koncentracija <120 g/l ne nėščioms moterims [33]. Tarp pacienčių, kurių hemoglobino koncentracija kraujyje sumažėjusi, vyravo lengvos formos anemija, kai Hgb koncentracija 110-119 g/l (65,9% sergančiųjų anemija grupėje, n=60) – pasiskirstymas pavaizduotas 3 paveiksle.
3 pav. Geležies stokos anemijos formų pasiskirstymas tarp RA sergančių pacienčių (N=91)
1.1 % n=1 33 % n=30 65.9 % n=60 0 10 20 30 40 50 60 70
sunki vidutinė lengva
D a žn is (% )
Svarbiausios reumatoidiniu artritu sergančių pacienčių demografinės, ligos ir tyrimų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Iš lentelės matoma, jog dauguma į tiriamąją imtį patekusių pacienčių amžiaus vidurkis 59 metai, standartinis nuokrypis (SD) 13.2. Vidutinė moterų ligos trukmė iki vertinimo momento – 11.8 metai (SD 8.3). Didžiausia pacienčių grupė (37.5%) sirgo II° aktyvumo laipsnio reumatoidiniu artritu, rečiau buvo sergama III° aktyvumo laipsnio (25%) bei I° aktyvumo laipsnio (17.5%) reumatoidiniais artritais. Reumatoidinio artrito pažeistų sąnarių skaičius šioje imtyje yra vidutiniškai 19 sąnarių (SD 9). Vidutinis hemoglobino kiekis moterų kraujyje buvo normos ribose - 121.6 g/l (SD 13.6 g/l). Dažniausiai reumatoidinio artrito gydymui skirti metotreksatas su foline rūgštimi (76 %), rečiau – gliukokortikoidai monoterapijoje ar su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo ir gastroprotektoriais, o kitos šių vaistų kombinacijos buvo skiriamos labai retai (1 lentelė). Didžiajai daliai pacientų
16
fibroesofagogastroduodenoskopija (FEGDS) nebuvo atlikta arba atlikta ir nerasta reikšmingų pakitimų (80%). Glomerulų filtracijos greitis (GFG) apskaičiuotas ir pakitimų rasta trečdaliui tirtų pacientų (27%).
1 lentelė. Svarbiausios pacienčių, ligos ir tyrimų charakteristikos
Amžius Vidurkis (SD) 59 (13.2)
Mediana 59 (30-90)
Vidutinė ligos
trukmė metais (SD) 11.8 (8.3)
Ligos aktyvumas I° II° III°
35 (17.5%) 115 (37.5%) 50 (25%) Pažeistų sąnarių 19 (9) skaičiaus vidurkis (SD) Vidutinis Hgb kiekis kraujyje (SD) 121.6 (13.6) Gydymas GKK 16 (8%) GKK+RAN+NVNU 16 (8%) MET 9 (4.5%) MET+FOL 152 (76%) MET+NVNU 3 (1.5%) NVNU 4 (2%) FEGDS Atliktas 40 (20%) Neatliktas 160 (80%) GFG Apskaičiuotas 54 (27%) Neapskaičiuotas 146 (73 %)
Santrumpos: GKK- gliukokortikoidai, RAN – ranitidinas, NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, MET – metotreksatas, FOL – folinė rūgštis, SD – standartinis nuokrypis
Statistiškai reikšmingo ryšio, tarp hemoglobino kiekio kraujyje ir reumatoidinio artrito trukmės, nenustatyta (p=0.268), Spearmano rho 0.079. Apskaičiuota neigiama hemoglobino kiekio korealiacija su pažeistų sąnarių skaičiumi (rho -0.052) – pažeistų sąnarių skaičiui didėjant, hemoglobino kiekis kraujyje mažėja, tačiau korealiacija statistiškai nereikšminga (p=0.466). Įvertinus hemoglobino kiekio kraujyje pokyčio ir ligos aktyvumo laipsnio ryšį nustatyta, jog normalus hemoglobino kiekis yra statistiškai reikšmingai dažnesnis esant I° aktyvumo laipsnio reumatoidiniam artritui (p=0,003). Bendrai didžiausias anemijos dažnis yra sergant II° ir III° aktyvumo laipsnio RA (41.5%, n=83), tačiau beveik tiek pat šioje aktyvumo grupėje yra ir nesergančių anemija pacienčių (4 paveikslas). Remiantis gautais duomenimis
17
negalima daryti išvados, jog išmatuojamas hemoglobino kiekio kraujyje sumažėjimas esant didesnio laipsnio ar ilgiau trunkančio reumatoidinio artrito. Galima daryti prielaidą, jog anemijos etiologija, esant skirtingam RA aktyvumo laipsniui, yra priklausoma nuo daugelio veiksnių [6]. Ukrainoje atliktame tyrime [15], kuriame dalyvavo 89 moterys sergančios reumatoidiniu artritu, nustatyta, jog anemija statistiškai reikšmingai (p<0.001) dažniau pasireiškė moterims, sergančioms reumatoidiniu artritu ilgiau (11.62 metai, lyginant su 7.63 metais RA trukmės) bei kurių RA aktyvumas didesnis (DAS28 5.2, lyginant su DAS28 2.8), tačiau visos moterys buvo panašaus amžiaus.
4 pav. Reumatoidiniu artritu sergančių pacienčių hemoglobino koncentracijos kraujyje dažniai
atsižvelgiant į RA aktyvumo laipsnį (N=200)
4 % n=8 41.5 % n=83 13.5 % n=27 41 % n=82 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 I° II°-III° Da žn is (% ) RA aktyvumas Hgb <120 g/l Hgb ≥120 g/l
Vertinant skrandžio gleivinės pažaidą (atrofinis ar chroninis gastritas) remiantis FEGDS tyrimo duomenimis, nenustatyta statistiškai reikšmingos sąsajos su NVNU vartojimu be gastroprotektorių ar metotreksato vartojimu be folinės rūgšties (p=0.210), taip pat nėra statistiškai reikšmingo ryšio tarp mažiau pažeistos gleivinės ir NVNU vartojimo su ranitidinu bei metotreksato su foline rūgštimi. Minėtųjų vaistų derinių ar skrandžio gleivinės pažeidimo korealiacija su hemoglobino kiekio kraujyje mažėjimu taip pat statistiškai nereikšminga (p=0.816) bei (p=0.321). Skrandžio gleivinės pažeidimo ir vartotų vaistų bei anemijos pasiskirstymas pavaizduotas 2 lentelėje. NVNU be ranitidino nebuvo skirta pacientams vyresniems nei 60 metų amžius, kai kraujavimo rizika iš virškinamojo trakto didėja taip pat kaip ir metotreksato be folinės rūgšties, todėl galima daryti prielaidą, kad skrandžio pažaida buvo sąlygojama
18
daugelio veiksnių, kadangi korealiacijos su paskirtu gydymu nėra – rezultatai gauti Rumunijoje taip pat nepagrindžia, jog yra tiesioginė NVNU žala virškinamajam traktui – pažeidimų sunkumas skyrėsi nuo erosijų iki skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, nors didžioji dalis (26 iš 30) pacientų vartojo gastroprotektorius [20]. Taip pat dižiajai daliai pacientų (92.2%) buvo skirtas gydymas atsižvelgiant į virškinamojo trakto gleivinės apsaugą.
2 lentelė. Skrandžio gleivinės pažeidimo ir vartotų vaistų bei anemijos pasiskirstymas (N=40) Atrofinis gastritas Chroninis gastritas
Vartoti gastroprotektoriai ar folinė rūgštis 10 (25%) 23 (57.5%) Nevartoti gastroprotektoriai ar folinė rūgštis 0 7 (17.5%) Hgb < 120 g/l 5 (12.5%) 15 (37.5%) Hgb ≥ 120 g/l 5 (12.5%) 15 (37.5%)
Statistiškai reikšminga korealiacija buvo nustatyta tarp inkstų funkcijos silpnėjimo (vertinant GFG) ir hemoglobino kiekio kraujyje mažėjimo. Pritaikius Spearmano korealiacijos koeficientą (rho 0.316, p<0,001) buvo gauta, jog hemoglobino kiekis kraujyje tiesiogiai korealiuoja su glomerulų filtracijos greičio pokyčiais - gauti duomenys statistiškai reikšmingi. Taigi galima teigti, jog inkstų funkcijos sutrikimas ir jo laipsnis turi įtakos anemijos eigai sergant reumatoidiniu artritu (5 paveikslas). 2015 metais Kinijoje atliktame tyrime gauta, jog anemijos pasireiškimo dažnis didėja mažėjant GFG ir pacientai su 5 stadijos lėtiniu inkstų nepakankamumu turėjo 16.8 karto didesnę riziką sirgti anemija [26]. Korėjoje atlikto tyrimo rezultatai analogiški: 987 nedializuojamų pacientų anemija buvo sunkesnė, esant didesnei inkstų pažeidimo stadijai, kai net 96,5 % 5 stadijoje sirgo anemija lyginant su pirma stadija – 10 % (χ2 =
19
5 pav. Hemoglobino kiekio kraujyje ir glomerulų filtracijos greičio priklausomybė.
Suskirsčius moteris į 3 amžiaus grupes – [18-46], [47-52] ir [53-90], kai antra amžiaus grupė atspindi moteris esančias perimenopauziniame laikotarpyje [29], apskaičiuota, jog žemas hemoglobino kiekis kraujyje yra statistiškai reikšmingai didesnis (p=0.029) tarp moterų esančių 47-52 metų amžiaus grupėje (69.2% 2-oje amžiaus grupėje). Didžiausias dažnis moterų sirgusių anemija iš moterų imties buvo amžiaus grupėje nuo 53 metų (61.5% tarp anemija sergančių moterų, n=56), tačiau statistiškai reikšmingos korealiacijos su hemoglobino kiekiu kraujyje, nei šioje grupėje nei tarp moterų iki 47 metų amžiaus, nenustatyta (p=0.242) (6 paveikslas). Iš to galima daryti išvadą, kad yra potenciali galimybė, jog anemijos išsivystimui, RA sergančių moterų grupėje, įtakos turėjo netenkamas didesnis kraujo kiekis perimenopauziniame laikotarpyje. Šie duomenys sutampa su Danijoje atlikto tyrimo rezutatais – gauta, jog didžiausias dažnis moterų sergančių anemija virš 18 metų buvo perimenopauziniame ir premenopauziniame laikotarpyje [17].
Pagal gautus atlikto retrospektyvinio tyrimo rezultatus, galima daryti išvadą, jog sergant RA ne tik lėtinis uždegiminis procesas, bet ir daugelis kitų veiksnių tokių kaip su amžiumi susiję pokyčiai, lytis, gretutinės ligos bei fiziologinis kraujavimas turi įtakos anemijos išsivystymui bei eigai.
20
6 pav. RA sergančių moterų hemoglobino koncentracija kraujyje skirtingose amžiaus grupėse (N=200)
Pagal gautus atlikto retrospektyvinio tyrimo rezultatus, galima daryti išvadą, jog sergant RA ne tik lėtinis uždegiminis procesas, bet ir daugelis kitų veiksnių tokių kaip su amžiumi susiję pokyčiai, lytis, gretutinės ligos bei fiziologinis kraujavimas turi įtakos anemijos išsivystymui bei eigai.
21
11. IŠVADOS
1. Nustatytas statisiškai patikimas ryšys tarp I° aktyvumo laipsnio reumatoidinio artrito ir normalios hemoglobino koncentracijos kraujyje – esant lengvai ligos eigai hemoglobino koncentracija nesumažėja, tačiau ligos trukmė bei reumatoidinio artrito pažeistų sąnarių skaičius hemoglobino kiekiui statistinės reikšmės neturėjo.
2. Statistiškai reikšmingos sąsajos tarp virškinamojo trakto pažeidimo bei vartojamų vaistų derinių ir hemoglobino kiekio kraujyje - nenustatytos.
3. Apskaičiuota, jog silpnėjant inkstų funkcijai, statistiškai reikšmingai mažėja ir hemoglobino kiekis kraujyje.
4. Nustatyta, jog didžioji dalis sirgusiųjų anemija buvo virš 50 metų amžiaus ir statistiškai reikšmingai dažniau anemija sirgo moterys perimenopauzės laikotarpiu.
22
12. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Röhrig G. Anemia in the frail, elderly patient. Clinical Interventions in Aging 2016;11:319-326. 2. Erika Poggiali, Margherita Migone De Amici, Irene Motta. Anemia of chronic disease: A unique defect of iron recycling for many different chronic diseases 2014; 25(1):12-17.
3. Moreno Chulilla, Jose Antonio, Maria Soledad Romero Colás, and Martín Gutiérrez Martín. “Classification of Anemia for Gastroenterologists.” World Journal of Gastroenterology : WJG 15.37 (2009): 4627–4637.
4. Kumar A, Goel A, Lapsiwala M, Singhal S. Refractory rheumatoid vasculitis. Oxford Medical Case Reports 2016(11):omw071.
5. Innala L, Sjöberg C, Möller B, et al. Co-morbidity in patients with early rheumatoid arthritis - inflammation matters. Arthritis Research & Therapy 2016;18:33.
6. Radner H. Multimorbidity in rheumatic conditions. Wiener Klinische Wochenschrift 2016;128(21):786-790.
7. Liu J, Sun B, Yin H, Liu S. Hepcidin: A Promising Therapeutic Target for Iron Disorders: A Systematic Review. Ilem-Özdemir. D, ed. Medicine 2016;95(14):3150.
8. Oliver Ng, Barrie D Keeler, Amitabh Mishra, Alastair Simpson, Keith Neal, Matthew J Brookes, Austin G Acheson. Iron therapy for pre-operative anaemia. Cochrane library 2015 Dec.
9. Danutė Kalibatienė, Birutė Aleknienė, Violeta Ožeraitienė, Inga Aleknaitė. Lėtinių ligų sukelta anemija internisto praktikoje. Medicinos teorija ir praktika 2010;16(4):431-437.
10. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Seminars in hematology 2009;46(4):387-393.
11. Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, for treatment of rheumatoid arthritis. Open Access Rheumatology : Research and Reviews 2011;3:19-29. 12. Canavesi E, Alfieri C, Pelusi S, Valenti L. Hepcidin and HFE protein: Iron metabolism as a target for the anemia of chronic kidney disease. World Journal of Nephrology 2012;1(6):166-176.
23
13. Huang Y-H, Kuo H-C, Huang F-C, et al. Hepcidin-Induced Iron Deficiency Is Related to Transient Anemia and Hypoferremia in Kawasaki Disease Patients. Cho WC, ed. International Journal of Molecular Sciences 2016;17(5):715.
14. Sandıkçı SC, Özbalkan Z. Fatigue in rheumatic diseases. European Journal of Rheumatology 2015;2(3):109-113.
15. Smyrnova Ganna. The relationship between hemoglobin level and disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Revista Brasileira de Reumatologia (English Edition) 2014 ;54(6):437-440.
16. Furst DE, Kay J, Wasko MC, et al. The effect of golimumab on haemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford, England) 2013;52(10):1845-1855.
17. Jens Frederik Dahlerup, Martin Eivindson, Bent Ascanius Jacobsen, Nanna Martin Jensen, Søren Peter Jørgensen, Stig Borbjerg Laursen, Morten Rasmussen, Torben Nathan. Diagnosis and treatment of
unexplained anemia with iron deficiency without overt bleeding. Danish medical journal 2015;62(4):C5072.
18. Stein J, Connor S, Virgin G, Ong DEH, Pereyra L. Anemia and iron deficiency in gastrointestinal and liver conditions. World Journal of Gastroenterology 2016;22(35):7908-7925.
19. Sukumaran A., James J., Janardhan, H.P., Amaladas, A., Suresh L.M., Danda D., Ramakrishna B.S. and Jacob M. Expression of iron-related proteins in the duodenum is up-regulated in patients with chronic inflammatory disorders. British Journal of Nutrition 2014;111(6):1059–1068.
20. Rogoveanu O, Streba C, Vere C, Petrescu L, Trăistaru R. Superior digestive tract side effects after prolonged treatment with NSAIDs in patients with osteoarthritis. Journal of Medicine and Life
2015;8(4):458-461.
21. Alfonso E. Bello, Jeffrey D. Kent, Robert J. Gold. Gastroprotective efficacy and safety of single-tablet ibuprofen/famotidine vs ibuprofen in older persons. The physician and sportsmedicine 2015;43(3):193-199.
22. Mössner J. The Indications, Applications, and Risks of Proton Pump Inhibitors: A Review After 25 Years. Deutsches Ärzteblatt International 2016;113(27-28):477-483.
24
23. Huan Song, Jianwei Zhu, DongHao Lu. Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric pre-malignant lesions. Cochrane library 2014 Dec.
24. Beverley Shea, Michael V Swinden, Elizabeth Tanjong Ghogomu, Zulma Ortiz. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane library 2013 May.
25. Maria Ángeles Guerrero Riscos, M. Ángeles Guerrero-Riscos, Rafael Montes Delgado. Erythropoietin resistance and survival in non-dialysis patients with stage 4-5 chronic kidney disease and heart disease. Nefrologia 2012 May; 32(3):343-52.
26. Lau BCV, Ong KY, Yap CW, Vathsala A, How P. Predictors of anemia in a multi-ethnic chronic kidney disease population: a case–control study. SpringerPlus 2015;4:233.
27. Robert Provenzano, Anatole Besarab, Chao H. Sun, Susan A. Diamond, John H. Durham.Oral Hypoxia–Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor Roxadustat (FG-4592) for the Treatment of Anemia in Patients with CKD 2016 Apr;12(1).
28. Miller EM. Iron Status and Reproduction in US Women: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Collins JF, ed. PLoS ONE 2014;9(11):e112216.
29. Gold EB. The Timing of the Age at Which Natural Menopause Occurs. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 2011;38(3):425-440.
30. Harlow SD, Paramsothy P. Menstruation and the Menopause Transition. Obstetrics and gynecology clinics of North America 2011;38(3):595-607.
31. D’Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood research 2013;48(1):10-15.
y. Song S-NJ, Iwahashi M, Tomosugi N, et al. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-α inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Research & Therapy 2013;15(5):R141.
25
34.Sang-Ryol Ryu, Sue K. Park, Ji Yong Jung, Yeong Hoon Kim, Yun Kyu Oh, Tae Hyun Yoo, and Suah Sung. The Prevalence and Management of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients: Result from the KoreaN Cohort Study for Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD). Journal of Korean medical science 2017 Feb; 32(2): 249–256.
