1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
VIKTORIJA LAUKAITIENĖ
RIZIKOS VEIKSNIAI ANKSTYVAI LETALIAI IŠEIČIAI VAIKAMS,
SERGANTIEMS HEMOFAGOCITINE LIMFOHISTIOCITOZE
SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Dr. Rosita Kiudelienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9.1 Darbo tikslas ... 9
9.2 Darbo uždaviniai ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Hemofagocitinė limfohistiocitozė ... 10
10.2 Kodėl svarbu žinoti prognostinius faktorius ankstyvai letaliai ligos baigčiai ... 13
11. TYRIMO METODIKA ... 15
11.1 Straipsnių įtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijai ... 15
11.2 Paieškos šaltiniai ir strategija ... 16
11.3 Studijų parinkimas ... 16
11.4 Duomenų paėmimas ir tvarkymas ... 16
12. REZULTATAI ... 17
12.1 Studijų parinkimas ... 17
12.2 Įtrauktų studijų apibūdinimas ... 18
12.3 Atskirų studijų rezultatai ... 20
12.4 Rezultatų apibendrinimas ... 24
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29
14. IŠVADOS ... 31
15. REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS ... 32
3
1. SANTRAUKA
Viktorija Laukaitienė
Rizikos veiksniai ankstyvai letaliai išeičiai vaikams, sergantiems hemofagocitine limfohistiocitoze. Sisteminė literatūros apžvalga
Darbo tikslas: nustatyti rizikos veiksnius (RV), lemiančius ankstyvą mirtį vaikams, sergantiems
hemofagocitine limfohistiocitoze (HLH).
Uždaviniai: 1. Nustatyti demografinius RV, prognozuojančius ankstyvą vaikų, sergančių HLH, mirtį.
2. Nustatyti klinikinius RV, kurie prognozuoja ankstyvą vaikų, sergančių HLH, mirštamumą. 3. Nustatyti laboratorinius ankstyvos mirties RV vaikams, sergantiems HLH. 4. Ištirti, kaip ankstyvas mirštamumas priklauso nuo diagnozės metu turimo RV skaičiaus.
Metodika: Tyrimo tipas - sisteminė literatūros apžvalga. Naudojantis PubMed paieškos sistema
elektroninėje Medline duomenų bazėje atrinkti straipsniai, publikuoti 2007-11-27 - 2017-11-27 laikotarpiu, kuriuose buvo analizuojami ankstyvos letalios išeities RV vaikams, sergantiems HLH.
Rezultatai: Atlikus straipsnių paiešką pagal nustatytus kriterijus, iš 16 rastų publikacijų į sisteminę
apžvalgą įtrauktos 4 studijos, kuriose buvo analizuojami ankstyvos mirties RV vaikams, sergantiems HLH. Apibendrinus tyrimų vienaveiksnės analizės rezultatus nustatyta, kad statistiškai reikšmingi RV yra: hiperbilirubinemija (tai įrodė 4 tyrimai), hipoalbuminemija, padidėjusi LDH koncentracija (3 tyrimai), karščiavimas, trombocitopenija, sumažėjęs Hb kiekis, AST koncentracijos padidėjimas, prailgėjęs ADTL, hipofibrinogenemijos nebuvimas (2 tyrimai), gelta, leukopenija, neutropenijos buvimas, neutropenijos nebuvimas, hipofibrinogenemija, prailgėjęs PT, padidėjęs kreatinino, feritino kiekis, EBV ir CMV infekcijų turėjimas, padidėjęs CSF ląstelių skaičius, padidėjusios IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ koncentracijos (1 tyrimas). Apibendrinant tyrimų daugiaveiksnės analizės rezultatus nustatyta, kad nepriklausomi RV yra: hipoalbuminemija, hiperbilirubinemija, trombocitopenija (2 tyrimai), neutropenija, ADTL prailgėjimas, hiperferitinemija, padidėjusi LDH, IL-10 koncentracija ir padidėjęs CSF ląstelių skaičius (1 tyrimas). Analizuojant ankstyvo mirštamumo priklausomybę nuo RV skaičiaus diagnozės metu nustatyta, kad esant trims RV išgyvenamumas reikšmingai mažesnis nei esant dviem arba vienam RV arba jų nesant.
Išvados: 1. Vaiko amžius ir lytis neturi reikšmingos įtakos ankstyvam mirštamumui sergant HLH. 2.
Karščiavimas ir gelta yra reikšmingi ankstyvo mirštamumo klinikiniai RV pacientams, sergantiems HLH. 3. Vaikams, sergantiems HLH, reikšmingiausi nepriklausomi ankstyvos mirties RV yra hipoalbuminemija ir hiperbilirubinemija. Taip pat reikšmingi nepriklausomi RV yra trombocitopenija, neutropenija, ADTL prailgėjimas, padidėjusios feritino, LDH, IL-10 koncentracijos ir padidėjęs CSF ląstelių skaičius. 4. Kuo didesnis diagnozės metu nustatytų RV skaičius, tuo didesnė ankstyvo mirštamumo rizika vaikams, sergantiems HLH.
4
2. SUMMARY
Viktorija Laukaitienė
Risk Factors for Early Death in Children with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Systematic Literature Review
Aim: To identify risk factors (RF) for early fatal outcome in pediatric patients with hemophagocytic
lymphohistiocytosis (HLH).
Objectives: 1. To identify demographic RF for early death in pediatric patients with HLH. 2. To
assess clinical RF for early death in children with HLH. 3. To evaluate laboratory prognostic factors of early lethal outcome in pediatric patients with HLH. 4. To evaluate correlation between the number of RF at the time of diagnosis and early fatal outcome.
Methodology: A systematic literature review was performed using Medline database for scientific
literature analyzing prognostic factors of early death in children with HLH published between 2007-11-27 and 2017-2007-11-27.
Results: At first, 16 studies were found in the database. After selection process, 4 studies analyzing
RF for early fatal outcome in children with HLH met the criteria and were included into systematic review. According to univariate analyses performed in the studies, these RF were found to be statistically significant: hyperbilirubinemia (data from all 4 studies), hypoalbuminemia, increased blood LDH levels (3 studies), fever, thrombocytopenia, low Hb concentration, elevated AST, prolonged APTT, absence of hypofibrinogenemia (2 studies), jaundice, leukopenia, presence of neutropenia, absence of neutropenia, hypofibrinogenemia, prolonged PT, increased blood creatinine, ferritin levels, presence of EBV and CMV infections, increased CSF cell count, increased concentrations of IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ (1 study). According to results of multivariate analyses, these RF were found to be independent: hypoalbuminemia, hyperbilirubinemia, thrombocytopenia (2 studies), neutropenia, prolonged APTT, increased blood ferritin and LDH levels, increased concentration of IL-10 and increased CSF cell count (1 study). Analyzing correlation between the number of risk factors at the time of diagnosis and early death, it was found that patients with three RF have significantly worse outcome as compared to patients with zero to two RF.
Conclusions: 1. Age and sex are not significantly associated with early adverse outcome in children
with HLH. 2. Fever and jaundice are significant clinical prognostic factors of early death in children with HLH. 3. The most significant independent laboratory risk factors for early death in children with HLH are hypoalbuminemia and hyperbilirubinemia. Thrombocytopenia, prolonged APTT, increased levels of ferritin, LDH, IL-10 and increased CSF cell count are also independent risk factors. 4. The more risk factors a child has at the time of diagnosis of HLH, the worse early outcome is predicted.
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Rositai Kiudelienei už visapusišką palaikymą ir pagalbą ruošiant darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Sisteminei literatūros apžvalgai etikos komiteto leidimo nereikia.6
6. SANTRUMPOS
ADTL – aktyvuotas dalinio tromboplastino laikas APTT – activated partial thromboplastin time
AKKLT – alogeninė kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija ALT – alanininė transaminazė
AST – asparagininė transaminazė CHS – Chediak-Higashi sindromas CMV – Citomegalo virusas
CRB – C reaktyvinis baltymas CTL – citotoksiniai limfocitai CsA – ciklosporinas A
CSF – cerebrospinalinis skystis (angl. fluid) EBV – Epštein-Baro virusas
GS-2 – 2 tipo Griscelli sindromas Hb – hemoglobinas HLH – hemofagocitinė limfohistiocitozė IL-2 – interleukinas-2 IL-4 – interleukinas-4 IL-6 – interleukinas-6 IL-10 – interleukinas-10 INF-γ – interferonas-γ LDH – laktatdehidrogenazė
NK – natūralieji kileriai (angl. Natural killers) pav. – paveikslas
PI – pasikliautinieji intervalai
PT – protrombino laikas (angl. Prothrombin time) RF – risk factor
RS – rizikos santykis (angl. Hazard ratio) RV – rizikos veiksnys
TG – trigliceridai
TNF-α – naviko (angl. tumour) nekrozės faktorius-α VNR – viršutinė normos riba
7
7. SĄVOKOS
Rizikos santykis – rodiklis, naudojamas išgyvenamumo analizėse ir nurodantis apskaičiuotą riziką patirti nepageidaujamą baigtį tiriamojoje ir kontrolinėje grupėse tame pačiame laiko taške (angl.
Hazard ratio).
ROC kreivė – grafiko kreivė, vaizduojanti jautrumo ir specifiškumo ryšį (angl. Receiver
Operating Characteristic).
8
8. ĮVADAS
„HLH... Tai Baltasis hematologijos banginis!“ Dr. M. Scott, intensyvios terapijos specialistas, Merilando universiteto intensyviosios terapijos ir skubios medicinos programos vadovas
Temos aktualumas. Hemofagocitinė limfohistiocitozė (HLH) - retas, gyvybei pavojingas
imuninės sistemos sutrikimas, kylantis dėl neadekvačiai didelės imuninių ląstelių aktyvacijos ir uždegiminės reakcijos, dėl kurios pažeidžiami įvairūs audiniai ir organai [1]. HLH dažniausiai suserga kūdikiai ir maži vaikai iki 18 mėnesių amžiaus [2]. Pirmą kartą į HLH panaši patologija aprašyta dar 1928 m. [3], tačiau didžiausi diagnostikos ir gydymo pasiekimai įvyko tik per pastaruosius 25 metus. Šiuo metu pirminė HLH forma nustatoma maždaug 1 iš 50 000 gyvų gimusių naujagimių [4]. Bendrai pirminės ir antrinės HLH dažnis tarp vaikų iki 18 m. amžiaus yra 1,07 iš 100 000 [5]. Tyrimų duomenimis, tretinio lygio sveikatos priežiūros įstaigose HLH diagnozuojama 1 iš 3000 stacionarizuotų vaikų [6]. Nepaisant pagerėjusios diagnostikos šios ligos diferencinė diagnostika išlieka sudėtingas iššūkis gydytojų komandai, nes ligos klinikinis vaizdas yra ypač polimorfiškas, o patognominių žymenų, būdingų šiai ligai, nėra. Daug atvejų yra diagnozuojami ligai pažengus, kai žala jau yra negrįžtama. Tai įrodo ankstyvos diagnostikos ir laiku pradėto gydymo svarbą. Negydomos pirminės HLH baigtis visada yra paciento mirtis, o išgyvenamumo mediana – mažiau nei 2 mėnesiai nuo diagnozės [2]. Pradėjus taikyti chemoimunoterapinį gydymą pagal protokolą HLH-94, ligos prognozė labai pagerėjo – 5 metų išgyvenamumas pasiekė daugiau nei 55% [7]. Nepaisant padidėjusio išgyvenamumo, ankstyvo mirštamumo rodikliai išlieka dideli – daugiau nei pusė visų mirčių ištinka per pirmąsias 30 dienų nuo diagnozės nustatymo [8].
Teorinė ir praktinė reikšmė. Manoma, jog ankstyvos mirties rizikos veiksnių
identifikavimas ir pacientų skirstymas į rizikos grupes pagal turimą rizikos veiksnių skaičių diagnozės metu galėtų padėti sumažinti ankstyvo mirštamumo dažnį, nes esant didelei ankstyvos mirties rizikai būtų galima taikyti intensyvesnį gydymą nei įprastai [9, 10]. Tyrimų, kuriuose būtų analizuojami rizikos veiksniai ankstyvam mirštamumui vaikų amžiuje, vis dar yra labai nedaug, o pateikiami duomenys gana įvairūs. Sisteminė šių tyrimų duomenų apžvalga padės geriau suprasti ir apibendrinti jau išaiškintus ankstyvo mirštamumo prognostinius veiksnius.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Nustatyti veiksnius, lemiančius ankstyvą mirtį vaikams, sergantiems HLH.
9.2 Darbo uždaviniai
1. Nustatyti demografinius rizikos veiksnius, prognozuojančius ankstyvą vaikų, sergančių HLH, mirtį. 2. Nustatyti klinikinius požymius, kurie prognozuoja ankstyvą vaikų, sergančių HLH, mirštamumą. 3. Nustatyti laboratorinius ankstyvos mirties rizikos veiksnius vaikams, sergantiems HLH.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Hemofagocitinė limfohistiocitozė
Ligos apibrėžimas ir mechanizmas. Hemofagocitinė limfohistiocitozė (HLH) – reta,
gyvybei pavojinga būklė, gydytojui sukelianti diagnostinių ir terapinių iššūkių [1]. Nors pirmą kartą į HLH panaši patologija apibūdinta dar 1928 m., ligos patofiziologiniams mechanizmams išsiaiškinti prireikė nemažai laiko. Tik 1991 m. Tarptautinė Histiocitozių draugija (Histiocyte Society) pristatė pirmąsias oficialias diagnostikos ir gydymo gaires, kurios buvo atnaujintos 1994 ir 2004 m [3]. Pirmosios genų mutacijos, siejamos su HLH išsivystymu (perforino geno mutacijos), atrastos tik 1999 m. [11], o netgi daugiau nei 85% visų HLH analizuojančių publikacijų yra parašyta per pastarąjį dešimtmetį [12].
HLH - tai būklė, apibūdinama nekontroliuojama imuninių ląstelių aktyvacija, dėl kurios kyla neadekvačiai didelė uždegiminė reakcija ir išsiskiria itin didelis citokinų kiekis („citokinų audra“), pažeidžiantis audinius ir organus [1]. Be to, makrofagai gali pradėti fagocituoti šeimininko kraujo ląsteles. Hemofagocitinės limfohistiocitozės sindromas yra įgimto arba įgyto imuninės sistemos negebėjimo kovoti su dirgikliu (angl. trigger), kuris dažniausiai būna infekcinis veiksnys, pasekmė [13]. Perforinas ir granzimai, sekretuojami citotoksinių granulių pavidalu, yra atsakingi už ląstelės-taikinio apoptozę. Šių granulių išskyrimas – sudėtingas procesas, susidedantis iš brendimo, poliarizacijos, kaupimo, prijungimo, susijungimo su ląstelės membrana ir degranuliacijos. Kad šis procesas vyktų tinkamai, turi dalyvauti įvairūs baltymai. Juos koduojančių genų mutacijos - svarbios pirminės HLH priežastys (žr. 1 lentelę) [12]. HLH mechanizmas supaprastintai pavaizduotas 1 pav. [12]. HLH gali sirgti bet kokio amžiaus žmonės, bet dažniau suserga vaikai, o tarp jų didžiausias sergančiųjų dažnis nustatomas kūdikių ir mažų vaikų iki 18 mėn. amžiaus grupėje [2].
Klasifikacija. Skiriamos dvi HLH formos – pirminė HLH, kuri dar gali būti vadinama
šeimine, genetine, paveldima bei antrinė HLH, dar kitaip vadinama sporadine arba įgyta.
Pirminė HLH yra paveldima autosominiu recesyviniu būdu (dėl to šeiminė anamnezė dažnai būna neigiama) ir pasireiškia maždaug 1 iš 50 000 gyvų gimusių naujagimių [4]. Dažniausiai ši ligos forma pasireiškia jau kūdikystėje ar ankstyvoje vaikystėje. Šiuo metu identifikuoti keturi genai, kurių mutacijos gali lemti pirminės HLH išsivystymą: PRF1, STX11, UNC13D, STXBP2 [4]. Šių genų defektai sutrikdo imuninių ląstelių (natūraliųjų kilerių (NK) ląstelių ir citotoksinių limfocitų (CTL)) funkciją, blokuodami citotoksinių granulių išskyrimą ir dėl to neįvyksta ląstelės taikinio apoptozė [1]. HLH dažnai pasireiškia sergant imuninės sistemos deficitą lemiančiais sindromais - 1 arba 2 tipo su X chromosoma susijusiu limfoproliferaciniu sindromu (XLP-1, XLP-2), interleukino-2 indukuojamos T limfocitų kinazės trūkumu, Chediak-Higashi sindromu (CHS), 2 tipo Griscelli sindromu (GS-2) ir
11 kitais [14]. Pirminės HLH skirstymas pagal etiologiją apibendrintas 1-oje lentelėje [12]. Negydomos pirminės HLH baigtis visada letali, o išgyvenamumo mediana – mažiau nei 2 mėnesiai nuo diagnozės nustatymo [2].
1 lentelė. Pirminės HLH klasifikacija pagal etiologiją
HLH forma Genas Koduojamas baltymas Vieta chromosomoje
Pirminė HLH-1 Nežinomas Nežinomas 9q21.3–q22
Pirminė HLH-2 PRF-1 Perforinas 10q21–22
Pirminė HLH-3 UNC13D Munc13-4 17q25
Pirminė HLH-4 STX11 Syntaxin11 6q24 Pirminė HLH-5 STXBP2 Munc18-2 19p13.2–3 CHS LYST Lyst 1q42.1–q42.2 GS-2 RAB27A Rab27a 15q21 XLP-1 SH2D1A SAP xq25 XLP-2 BIRC4 XIAP xq25
Antrinė HLH gali pasireikšti įvairaus amžiaus pacientams ir yra labiau siejama su provokuojančių veiksnių, vadinamųjų „trigerių“, buvimu. Provokuojančiais veiksniais, sukeliančiais stiprią imuninės sistemos aktyvaciją, dažniausiai būna virusinės infekcijos (pavyzdžiui, Epštein-Baro viruso (EBV) ar citomegalo viruso (CMV) infekcijos) [15]. Taip pat išprovokuoti HLH išsivystymą gali onkologinės, reumatinės ligos, vakcinacija, kitos infekcijos (bakterinės, grybelinės, pirmuonių) [15]. Kartais atskirti pirminę ir antrinę HLH sudėtinga, nes tie patys provokuojantys veiksniai gali provokuoti ir pirminės HLH pradžią, o paveldima HLH gali pasireikšti ir vyresniame amžiuje [16].
12 1 pav. Normalaus imuninio atsako (kairėje) ir nekontroliuojamo bei neefektyvaus imuninio atsako
HLH atveju (dešinėje) schemos.
Klinika ir diagnostika. Dažniausi klinikiniai ir laboratoriniai HLH požymiai, atsiradę dėl
citokinų pertekliaus, yra ilgai trunkantis karščiavimas, kepenų pažeidimo simptomai, splenomegalija, hiperferitinemija, padidėjęs sCD25 kiekis kraujyje [9]. HLH diagnozė šiuo metu nustatoma remiantis HLH-2004 gairių diagnostiniais kriterijais, pagal kuriuos HLH diagnozė gali būti patvirtinama, jeigu randama su HLH siejamų genų mutacija arba nustatomi bent penki iš šių aštuonių požymių: 1. Karščiavimas ≥38°C; 2. Splenomegalija; 3. Bent dviejų iš trijų kraujodaros šakų citopenija periferiniame kraujyje; 4. Hipertrigliceridemija ir/ar hipofibrinogenemija; 5. Hemofagocitozės požymiai kaulų čiulpuose, blužnyje, limfmazgyje ar kepenyse; 6. Sumažėjęs ar išnykęs NK ląstelių aktyvumas; 7. Ženkliai padidėjusi feritino koncentracija kraujyje; 8. Padidėjęs tirpių interleukino-2 (IL-2) receptorių kiekis kraujyje. [17]
Gydymas. Pradėjus taikyti gydymą pagal protokolą HLH-94, ligos prognozė labai pagerėjo – 5
metų išgyvenamumas pasiekė daugiau nei 55% [7]. Pagal HLH-94 protokolą pradiniam gydymui skiriami etopozidas ir kortikosteroidai, o tolimesniam gydymui – etopozido ir kortikosteroidų pulsterapija. Jei yra centrinės nervų sistemos pažeidimas taip pat skiriamas ciklosporinas A ir
13 intratekalinis metotreksatas. Alogeninė kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija (AKKLT) pagal šį protokolą indikuotina esant persistuojančiai ar recidyvuojančiai HLH. Remiantis HLH-94 klinikinio tyrimo rezultatais, gydymo protokolas buvo atnaujintas 2004 m. Pagal HLH-2004 protokolą pradiniam gydymui, kuris trunka 8 savaites, skiriami etopozidas, deksametazonas, ciklosporinas A, o esant CNS pažeidimui – ir intratekalinis metotreksatas bei prednizolono injekcijos. Palaikomasis gydymas skiriamas siekiant išvengti ligos recidyvo ir įprastai trunka nuo 9 iki 40 gydymo savaitės. Palaikomajam gydymui skiriami etopozidas, deksametazonas ir ciklosporinas A. Pacientams, kuriems nenustatyta pirminė HLH, palaikomasis gydymas indikuotinas tik jei po pradinio gydymo nepavyksta pasiekti remisijos. Vis dėlto siekiant visiško išgijimo, pirmine HLH sergantiems pacientams visada reikalinga ir AKKLT. AKKLT taip pat reikalinga ir antrine HLH sergantiems pacientams, siekiant apsaugoti pacientą nuo ligos recidyvų, jeigu po pradinio gydymo išsivysto ligos reaktyvacija. Pažymėtina, kad svarbiausia antrinės HLH gydymo dalis – ją išprovokavusių veiksnių ir būklių eliminacija [17]. Abi formos gali pasireiškti įvairiais sunkumo laipsniais ir baigtis mirtimi, todėl tiek pirmine, tiek antrine HLH sergančių pacientų išgyvenamumui didžiulę reikšmę turi ankstyva diagnostika ir laiku pradėtas gydymas [18].
Problematika. HLH išlieka iššūkis gydytojams, nes tai yra reta liga, pasireiškianti įvairiais
klinikiniais simptomais, nėra laboratorinių žymenų, kurie būtų specifiški HLH. Ligos diagnostiką apsunkina ir tai, jog klinikinis vaizdas yra panašus į daugelio kitų ligų – onkohematologinių, infekcinių (pavyzdžiui, sepsio), reumatinių – vaizdą. Dėl šių priežasčių daug atvejų tebėra diagnozuojami ligai pažengus, kai žala jau yra negrįžtama. Tai įrodo ankstyvos diagnostikos ir laiku pradėto gydymo svarbą.
10.2 Kodėl svarbu žinoti prognostinius faktorius ankstyvai letaliai ligos baigčiai
Nepaisant padidėjusio išgyvenamumo, gydant HLH, išlieka didelis ankstyvas mirštamumas. Vieningo ankstyvo mirštamumo laikotarpio apibrėžimo nėra. Trottestam ir kt. duomenimis, bendras HLH sergančiųjų mirštamumas yra daugiau nei 50 proc., o didžiąją jo dalį sudaro pacientai, kurie miršta per pirmas 8 gydymo savaites [7]. Nemažai tyrimų parodė, kad daugiau nei pusė visų mirčių ištinka per pirmąsias 30 dienų po diagnozės [8, 19, 20]. Kitame Trottestam ir kt. tyrime ankstyvo mirštamumo sąvoka prilyginama mirštamumui iki AKKLT [21]. Šie autoriai savo tyrime pastebėjo, kad didžioji dalis mirčių tarp jų analizuojamų pacientų įvyko per pirmas 2 gydymo savaites [21]. Ankstyvoje ligos fazėje, ypač jei dar neturima visų genetinių ar laboratorinių tyrimų atsakymų, dažnai sunku nuspręsti, kokio intensyvumo gydymą taikyti konkrečiam pacientui [21]. Prognostinių ankstyvos mirties faktorių žinojimas diagnozės metu galėtų padėti iškart suskirstyti pacientus į rizikos grupes ir priimti atitinkamus sprendimus dėl gydymo [8]. Taip galėtų būti sumažinamas ankstyvas14 mirštamumas [9]. Kai kurie autoriai siūlo pradėti intensyvų gydymą netgi jeigu pacientas pilnai neatitinka HLH diagnozės kriterijų, tačiau jam nustatoma vienas ar daugiau ankstyvos mirties rizikos veiksnių [6, 9]. Atlikta nemažai tyrimų, apibūdinančių prognostinę įprastų klinikinių ir laboratorinių parametrų reikšmę ilgalaikiam (daugiau nei 1 metų) bendram išgyvenamumui pacientams, sergantiems HLH, tačiau rizikos veiksnius ankstyvam mirštamumui analizuojančių studijų vis dar trūksta [21, 22, 23]. Sisteminė apžvalga padės apibendrinti įvairiose studijose analizuotus ankstyvos mirties dėl HLH rizikos veiksnius ir atskleis mokslinių tyrimų trūkumus, kuriuos pakoregavus galima būtų patikimiau nustatyti ankstyvos mirties riziką pacientui, taikyti gydymą pagal rizikos grupę ir taip išgydyti kuo daugiau pacientų.
15
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Straipsnių įtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijai
Pradedant rengti sisteminę apžvalgą, buvo sudarytas protokolas, kuriame nurodyti straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai.
Tyrimų rūšys: dėl nedidelio mokslinių publikacijų skaičiaus, tyrimo tipas neįtrauktas į
atmetimo kriterijus.
Tyrimų dalyvių apibūdinimas:
• Įtraukimo kriterijai: vaikai nuo 0 mėn. iki 18 m. amžiaus, kuriems diagnozuota HLH remiantis HLH-94 arba HLH-2004 protokolų kriterijais.
• Atmetimo kriterijai:
1. Neįtraukti tyrimai, kuriuose populiaciją sudarė tik viena specifine būkle ar liga sergančių vaikų grupė (pvz., sergantys HLH, išprovokuota būtent Dengue karštinės, arba HLH tik tam tikro sindromo fone arba būtent po gydymo AKKLT);
2. Neįtraukti tyrimai, kuriuose tiriamųjų populiaciją sudarė bendrai suaugusieji ir vaikai;
3. Neįtrauktas tyrimas, kuriame nebuvo tirti prognostiniai veiksniai ankstyvai mirčiai; 4. Neįtrauktas tyrimas, kuriame buvo tirti prognostiniai faktoriai ne ankstyvai mirčiai, o HLH išsivystymui;
5. Neįtrauktas vienas tyrimas, nes jo tipas buvo netinkamas – atvejo ir kontrolės.
Tikslinė būklė ir taikomi būklės apibrėžimo standartai: HLH, diagnozuota ir gydoma
pagal 1994 m. arba 2004 m. HLH protokolų kriterijus.
Poveikio priemonės:
• Įtrauktos publikacijos, kuriose buvo tiriami klinikiniai ar laboratoriniai HLH sergančių vaikų prognostiniai ankstyvos mirties veiksniai.
• Lyginamieji. Įtrauktos studijos, kuriose lyginama atskirų prognostinių veiksnių įtaka ankstyvai vaikų, sergančių HLH, mirčiai. Lyginamieji – po tam tikro laikotarpio, kuris studijoje apibrėžiamas kaip ankstyvos mirties laikotarpis, išgyvenę arba mirę vaikai.
Studijų rezultatai: ankstyvas išgyvenamumas ir mirštamumas, rizikos santykis ankstyvai
mirčiai turint tam tikrą analizuojamą rizikos veiksnį arba jo neturint.
16
Straipsnių charakteristikos: įtraukiamos tik publikacijos anglų kalba. Publikacijos turi būti
ne senesnės nei 10 metų, t.y. nuo 2007-11-27 iki 2017-11-27. Įtrauktos tik publikacijos, kurių pilnas tekstas prieinamas iš LSMU kompiuterių tinklo.
11.2 Paieškos šaltiniai ir strategija
1. Mokslinių tyrimų paieška atlikta naudojantis PubMed sistema elektroninėje Medline duomenų bazėje, peržiūrint straipsnius, atitinkančius paieškos kriterijus.
2. Paskutinė paieškos data 2017-11-27
3. Paieškai naudoti terminai: Prognosis, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Early Death,
Fatal Outcome.
4. Paieškai naudoti filtrai: full text, published in the last 10 years, humans, english, child:
birth - 18 years.
11.3 Studijų parinkimas
Aprašyti paieškos metodai buvo naudoti norint rasti mokslinius tyrimus, kurie atitiktų nustatytus įtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijus. Pirmiausiai buvo išanalizuoti pavadinimai ir straipsnių santraukos ir pagal aprašytus kriterijus tyrimai atmesti arba įtraukti tolimesnei pilno straipsnio analizei. Atlikus išsamią straipsnių analizę, išrinkti tyrimai, kurie atitiko kriterijus. Publikacijų paieškos ir atrankos eiga pateikta 2 pav.
11.4 Duomenų paėmimas ir tvarkymas
Atrinkus tinkamas studijas, jos buvo išanalizuotos išrenkant duomenis, kurie įtraukti į sisteminę apžvalgą:
• Pagrindinė straipsnių charakteristika: autorius, publikacijos metai, šalis, studijos tipas, tyrimo ribotumai, imties dydis.
• Studijų dalyvių charakteristika: tiriamųjų įtraukimo/atmetimo kriterijai, tiriamųjų skaičius palyginamosiose grupėse, amžius, moterų/vyrų skaičius, taikytas gydymas.
• Klinikiniai ir laboratoriniai ankstyvos mirties rizikos veiksniai, jų rizikos sritys, rizikos santykiai, p reikšmė.
• Apžvalgoje statistiškai reikšmingu skirtumas tarp palyginamųjų grupių laikomas, kai p < 0,05. Rizikos santykis pateiktas tik tais atvejais, kai p≤0,2.
17
12. REZULTATAI
12.1 Studijų parinkimas
Pagal paieškos metodiką iš viso rasti 16 straipsnių. Išanalizavus straipsnių pavadinimus, atmestos 8 publikacijos, kurios neatitiko įtraukimo į analizę kriterijų: 5 tyrimuose populiaciją sudarė tik viena specifine būkle ar liga sergantys vaikai (Dengue karštine, EBV, ne Hodžkino limfoma, Griscelli sindromu), 2 tyrimuose populiaciją sudarė bendrai suaugusieji ir vaikai bei vaikų grupė atskirai nebuvo išskirta, 1 tyrimas atmestas dėl netinkamo publikacijos tipo (tai buvo pavienio klinikinio atvejo analizė). Buvo peržiūrėtos likusių 8 straipsnių santraukos. Atmestos dar 4 publikacijos, nes 2 tyrimuose populiaciją sudarė tik vieną specifinę būklę atitinkančių vaikų grupė (po gydymo alogenine kaulų čiulpų transplantacija), 1 tyrime nebuvo tirti prognostiniai veiksniai ankstyvai mirčiai, 1 tyrime tirti prognostiniai faktoriai ne ankstyvai mirčiai, o HLH išsivystymui. Studijų atrankos eiga matoma 2 pav.
2 pav. Publikacijų atranka Pagal paieškos kriterijus rasta
publikacijų (n=16)
Atrinktos publikacijos vertinimui pagal santrauką (n=8)
Atmestos netinkamos publikacijos atrenkant pagal pavadinimą (n=8)
Atrinktos publikacijos viso teksto analizei (n=4)
Atmestos publikacijos po santraukos vertinimo (n=4)
Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos publikacijos (n=4)
18
12.2 Įtrauktų studijų apibūdinimas
Metodika: į sisteminę apžvalgą įtrauktos keturios studijos. Dvi studijos buvo
retrospektyvinės kohortinės (Bin 2016, Tang 2017) ir dvi studijos buvo perspektyvinės kohortinės (Trottestam 2011, Dao 2013). Trottestam 2011 studija buvo multicentrinė, o likusios trys studijos (Bin
2016, Tang 2017, Dao 2013) - monocentrinės. Atrinktų studijų publikavimo metai svyravo nuo 2011
m. iki 2017 m. Tyrimo trukmė atskirose studijose buvo nuo 1,5 metų iki 14 metų.
Populiacija: iš viso studijose, įtrauktose į sisteminę apžvalgą, dalyvavo 532 tiriamieji,
tiriamųjų skaičius atskirose studijose svyravo nuo 89 iki 232 tiriamųjų. Pagrindinis įtraukimo kriterijus buvo vaikai nuo 0 iki 18 metų amžiaus, kuriems diagnozuota HLH.
Poveikio priemonės: atrinktose studijose analizuoti demografiniai bei įvairūs klinikiniai ir
laboratoriniai prognostiniai veiksniai diagnozės metu, turintys įtakos ankstyvam vaikų, sergančių HLH, mirštamumui.
Rezultatai: įtrauktose studijose buvo rasti įvairūs reikšmingi ankstyvam mirštamumui
prognostiniai veiksniai. Duomenys palyginti tarpusavyje.
Atskirų studijų apibūdinimas ir palyginimas pateikiamas 2-je ir 3-je lentelėse.
2 lentelė. Įtrauktų studijų apibūdinimas.
Tyri mo nr. Tyrimo autoriai, publikavimo metai Tyrimo atlikimo vieta
Tyrimo tipas Tyrime
analizuojamas laikotarpis 1 Bin Q. ir kt., 2016 [8] Kinija, vieno centro duomenys Retrospektyvinis kohortinis 2005 07 – 2015 09 2 Dao A. T. T. ir kt., 2013 [24] Vietnamas, vieno centro duomenys Perspektyvinis kohortinis 2010 01 – 2012 08 3 Trottestam H. ir kt., 2011 [21] Skandinavija, Vokietija, Italija, multicentrinio tyrimo duomenys Perspektyvinis kohortinis 1994 – 2008 12 31 4 Tang Y. ir kt., 2017 [9] Kinija, vieno centro duomenys Retrospektyvinis kohortinis 2009 01 – 2015 12
19 3 lentelė. Įtrauktų studijų palyginimas.
Tyrimo Nr. Tyrimo autoriai, publikavimo metai Taikytas statistinis metodas rizikos veiksniams tirti Ankstyvo mirštamumo sąvoka (laikas nuo diagnozės) Bendras ankstyvas mirštamumas, %
Tyrimo ribotumai ir ypatumai
1 Bin Q. ir kt., 2016 [8]
Cox modelis
30 d. 14 Tirti pacientai iki 14 m. amžiaus.
Ribota diagnostika, nes nebuvo galimybių tirti 2 HLH kriterijų rutiniškai, todėl diagnostikai naudoti tik likę 6 HLH kriterijai. Šiame tyrime taip pat analizuota, kaip ankstyvas mirštamumas priklauso nuo diagnozės metu turimo rizikos veiksnių skaičiaus.
2 Dao A. T. T.
ir kt., 2013 [24]
Logistinė regresija
8 sav. 28 Tirti pacientai iki 15 m. Ribota diagnostika, nes nebuvo
galimybių tirti 2 HLH kriterijų rutiniškai, todėl diagnostikai naudoti tik likę 6 HLH kriterijai.
3 Trottestam H. ir kt., 2011 [21] Cox modelis 4 mėn. arba iki AKKLT
20 Nurodyti tik gauti statistiškai reikšmingi rezultatai. Papildomai rizikos veiksniai analizuoti ir po 2 gydymo savaičių.
4 Tang Y. ir
kt., 2017 [9]
Cox modelis
30 d. 17 Rizikos sritys nustatytos
naudojant ROC kreivę.
Šiame tyrime taip pat analizuota, kaip ankstyvas mirštamumas priklauso nuo diagnozės metu turimo rizikos veiksnių skaičiaus.
20
12.3 Atskirų studijų rezultatai
Analizuojamų studijų tikslai:
Studija nr. 1: Ištirti, kokie rizikos veiksniai diagnozės metu turi įtakos ankstyvam mirštamumui vaikams, sergantiems HLH ir nustatyti rizikos grupes, į kurias būtų galima skirstyti pacientus pagal diagnozės metu turimą rizikos veiksnių skaičių. Papildomai ši studija nagrinėjo ir veiksnius, kurie turi įtakos ligos remisijai po pradinio gydymo, tačiau šie duomenys į sisteminę analizę neįtraukti [8].
Studija nr. 2: Identifikuoti rizikos veiksnius diagnozės metu, turinčius įtakos ankstyvam vaikų, sergančių HLH, mirštamumui [24].
Studija nr. 3: Identifikuoti ankstyvos mirties rizikos veiksnius vaikams, sergantiems HLH. diagnozės metu. Papildomai šie rizikos veiksniai analizuoti ir po 2 gydymo savaičių [21].
Studija nr. 4: Ištirti, kokie rizikos veiksniai diagnozės metu turi įtakos ankstyvam mirštamumui vaikams, sergantiems HLH ir nustatyti rizikos grupes, į kurias būtų galima skirstyti pacientus pagal diagnozės metu turimą rizikos veiksnių skaičių [9].
Atskirų studijų rezultatų išsamus apibūdinimas pateikiamas 4-oje ir 5-oje lentelėse.
4 lentelė. Studijų rezultatų apibūdinimas pagal vienaveiksnę analizę (rizikos sritis, rizikos santykis (RS), p reikšmė)
Rizikos veiksnys Studija nr.1 Studija nr. 2 Studija nr. 3 Studija nr. 4
Amžius <1 m., RS 2,4, p=0,1 nereikšminga (p=0,415) nereikšminga <3,29 m., RS 1,25, p=0,128 Lytis mergaitės, RS 2,13, p=0,13 nereikšminga (p=0,593) nereikšminga - Hepatomegalija. - nereikšminga (p=0,371) nereikšminga - Splenomegalija - nereikšminga (p=0,592) nereikšminga -
Karščiavimo laikas iki diagnozės nustatymo - ≥10 d., p=0,049 - - Karščiavimas - - karščiavimas buvo, RS 4,0, p=0,021 (2 sav.) -
21 6,4, p<0,001 Trombocitai <20 x 109/l, RS 1,91, p=0,26 <150 x 109/l, p=0,014 <40 x 109/l, RS 4,9, p=0,002 (2 sav.) <37 x 109/l, RS 1,53, p=0,115 Hb <60 g/l, RS 2,52, p=0,09 <95 g/l, p=0,282 <80 g/l, RS 3,2, p=0,025 (2 sav.) ≤77,5 g/l, RS 1,91, p=0,01 Leukocitai - <4 x 109/l, p=0,042 - <1,3 x 109/l, RS 1,62, p=0,055 Neutrofilai <0,5 x 109/l, RS 3,82, p=0,01 nenurodyta rizikos sritis, p=0,817 nereikšminga ≥2,2 x 109/l, RS 2,17, p=0,007 Fibrinogenas ≤1,5 g/l, RS 1,64, p=0,32 <2 g/l, p=0,046 <1,5 g/l, RS 0,1, p=0,045 (2 sav.) ≤0,95 g/l, RS 0,1, p=0,002 ADTL - >38 sek., p=0,002 >60 sek., RS 3,7, p=0,003 - PT - >13 sek., p=0,039 - - Trigliceridai ≥3 mmol/l, RS 1,63, p=0,4 >1,71 mmol/l, p=0,119 nereikšminga >4,16 mmol/l, RS 1,48, p=0,219 Albuminas ≤20 g/l, RS 4,96, p=0,002 - <20 g/l, RS 4,6, p=0,006 ≤27,75 g/l, RS 15,43, p<0,001 ALT >200 TV/l, RS 1,95, p=0,18 >60 TV/l, p=0,755 nereikšminga >243,5 TV/l, RS 53,67, p=0,054 AST - >60 TV/l, p=0,089 >400 TV/l, RS 2,7, p=0,024; >60 TV/l, RS 5,3, p=0,035 (2 sav.) ≥80 TV/l, RS 2,93, p=0,037 Bendras bilirubinas ≥2VNR, RS 3,86, p=0,01 - >50 μmol/l, RS 4,4, p=0,001 ≥15,9 μmol/l, RS 58,18, p=0,048 Tiesioginis bilirubinas - >3,42 μmol/l,
p=0,017 - - Netiesioginis bilirubinas - >0,8 μmol/l, p=0,012 - -
22 Kreatininas - - >88,4 μmol/l, RS 4,6, p=0,004 - Feritinas >2000 μg/l, RS 1,42, p=0,58 >200 μg/l, p=0,526 >2000 μg/l, RS 3,7, p=0,008; >2000 μg/l, RS 15,8, p=0,012 (2 sav.) - LDH >1000 TV/l, RS 3,71, p=0,04 >248 TV/l, p=0,68 >600 TV/l, RS 2,5, p=0,028 ≥3707,5 TV/l, RS 14,13, p<0,001 IL-2 - - nereikšminga ≥3,65 pg/ml, RS 1,76, p=0,133 IL-4 - - - ≥2,05 pg/ml, RS 1,45, p=0,139 IL-6 - - - ≥37,25 pg/ml, RS 6,10, p=0,017 IL-10 - - - ≥465 pg/ml, RS 15,87, p=0,007 TNF-α - - - ≥4,35 pg/ml, RS 1,72, p=0,031 IFN-γ - - - ≥1151,3 pg/ml, RS 6,20, p=0,004 CRB - >5 mg/l, p=0,886 - - EBV (+) - p=0,096 - - CMV (+) - p=0,915 - - EBV (+) ir CMV (+) - p=0,034 - - Hemofagocitozė nustatyta, RS 1,25, p=0,73 - - - CSF rasti pakitimai, RS 2,00, p=0,36 - - -
CSF ląstelių skaičius - nereikšminga
(p=0,386)
>100 x 106/l, RS 5,2, p=0,009
-
CSF baltymo kiekis - nereikšminga
(p=0,283)
23 5 lentelė. Statistiškai reikšmingų rezultatų apibūdinimas atlikus daugiaveiksnę analizę
(rizikos sritis, rizikos santykis (RS), 95% PI, p reikšmė)
Rizikos veiksnys Studija nr.1 Studija nr. 2 Studija nr. 3 Studija nr. 4
Trombocitai - <75 x 109/l, p<0,05 <40 x 109/l, RS 3,4 (1,1-10,7), p=0,033 (2 sav.) - Neutrofilai <0,5 x 109/l, RS 5,01 (1,55-16,20), p=0,007 - - - ADTL - ≥33 sek., p<0,05 - - Albuminas ≤20 g/l, RS 5,79 (1,70-19,73), p=0,001 - - ≤27,75 g/l, RS 11,82 (2,58-54,23), p=0,001 Bendras bilirubinas ≥2VNR, RS 2,86 (0,83-9,88), p=0,007 - >50 μmol/l, RS 3,2 (1,3-0,1), p=0,011 - Feritinas - - >2000 μg/l, RS 3,2 (1,2-8,6), p=0,019; >2000 μg/l, RS 10,6 (1,2-96,4), p=0,037 (2 sav.) - LDH - - - ≥3707,5 TV/l, RS 4,15, p=0,009 CSF ląstelių skaičius - - >100 x 106/l, RS 5,1 (1,4-18,5), p=0,012 - IL-10 - - - ≥456 pg/ml, RS 12,39 (1,59-96,79), p=0,016
24
12.4 Rezultatų apibendrinimas
12.4.1 Demografiniai rizikos veiksniai
Amžius ir lytis. Atliekant vienaveiksnę analizę visose studijose statistiškai reikšmingos
amžiaus sąsajos su ankstyvu mirštamumu nepastebėta, tačiau studijose nr. 1 ir nr. 4 stebima tendencija, kad jaunesnio amžiaus vaikams būdinga didesnė ankstyvos mirties rizika (atitinkamai <1 m., RS 2,4, p=0,1 ir <3,29 m., RS 1,25, p=0,128). Lyties įtaka ankstyvam mirštamumui analizuota studijose nr. 1, 2, 3. Atliekant vienaveiksnę analizę šiose studijose statistiškai reikšmingos sąsajos nepastebėta, tačiau tyrime nr. 1 pastebėta tendencija, kad mergaitėms būdinga didesnė ankstyvos mirties rizika (RS 2,13, p=0,13). Atliekant daugiaveiksnę analizę nustatyta, kad amžius ir lytis reikšmingos įtakos mirštamumui neturėjo.
12.4.2 Klinikiniai prognostiniai faktoriai.
Studijoje nr. 2 buvo analizuojami hepatomegalijos, splenomegalijos, karščiavimo laiko iki diagnozės nustatymo veiksniai – nustatyta, kad hepatomegalija ir splenomegalija reikšmingos įtakos ankstyvam mirštamumui neturėjo, o ilgesnis nei 10 d. karščiavimas iki diagnozės nustatymo buvo statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (p=0,049). Studijoje nr. 3 nustatyta, kad gelta buvo statistiškai reikšmingas ankstyvos mirties rizikos veiksnys (RS 6,4, p<0,001). Tolimesnei analizei geltos rodiklis neįtrauktas, nes nuspręsta, jog tikslesnis parametras, atspindintis tą pačią fiziologinę grandį, yra bilirubino koncentracija kraujyje. Šioje studijoje taip pat rasta reikšminga sąsaja tarp praėjus dviems savaitėms po gydymo pradžios išliekančio karščiavimo ir ankstyvo mirštamumo (RS 4,0, p=0,021). Atliekant daugiaveiksnę analizę paaiškėjo, jog analizuoti klinikiniai prognostiniai faktoriai reikšmingos įtakos mirštamumui neturėjo.
12.4.3 Laboratoriniai prognostiniai faktoriai.
Bendro kraujo tyrimo rodikliai. Tyrimuose nr. 1, 2, 4 buvo nagrinėta trombocitopenijos,
sumažėjusios hemoglobino koncentracijos, leukocitų arba neutrofilų sumažėjimo įtaka ankstyvai mirčiai.
Statistiškai reikšminga trombocitopenijos (<150 x 109/l) įtaka ankstyvai mirčiai gauta tyrime nr. 2 (p=0,014). Tyrime nr. 3 pastebėta, kad trombocitopenija <40 x 109/l 2 sav. po gydymo pradžios yra statistiškai reikšmingas ankstyvos mirties rizikos veiksnys (RS 4,9, p=0,002). Tyrimuose nr. 1 ir nr. 4 statistiškai reikšmingos trombocitopenijos įtakos ankstyvai mirčiai nenustatyta, tačiau tyrime nr. 4 pastebėta tendencija, kad trombocitų skaičiui esant <37 x 109/l, yra didesnė ankstyvos mirties rizika (RS 1,53, p=0,115). Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrime nr. 2 nustatyta, kad sumažėjęs trombocitų skaičius (<75 x 109/l) yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (p<0,05). Tyrimas nr. 3 atskleidė, kad sumažėjęs trombocitų skaičius (<40 x 109/l), rastas praėjus 2 sav. nuo gydymo
25 pradžios, taip pat yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 3,4 (1,1-10,7), p=0,033).
Statistiškai reikšminga sumažėjusios hemoglobino (Hb) koncentracijos (≤77,5 g/l) įtaka ankstyvai mirčiai gauta tyrime nr. 4 (RS 1,91, p=0,01). Tyrime nr. 3 pastebėta, kad Hb <80 g/l 2 sav. po gydymo pradžios yra statistiškai reikšmingas ankstyvos mirties rizikos veiksnys (RS 3,2, p=0,025). Tyrime nr. 1 ir nr. 2 statistiškai reikšmingos sumažėjusios Hb koncentracijos kraujyje įtakos ankstyvai mirčiai negauta, tačiau tyrime nr. 1 pastebėta tendencija, kad Hb esant <60 g/l, yra didesnė ankstyvos mirties rizika (RS 2,52, p=0,09).
Tyrimuose nr. 1, 2, 4 gauti statistiškai reikšmingi rezultatai analizuojant leukocitų ar neutrofilų skaičiaus sumažėjimo įtaką ankstyvai mirčiai. Tyrime nr. 2 rasta, kad sumažėjęs leukocitų skaičius (<4 x 109/l) yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (p=0,042). Tyrime nr. 4 tiriant leukopenijos įtaką ankstyvam mirštamumui statistiškai reikšmingų rezultatų negauta, bet pastebėta tendencija, kad esant leukocitų skaičiui <1,3 x 109/l, yra didesnė ankstyvos mirties rizika (RS 1,62, p=0,055). Tyrime nr. 1 nustatyta, kad sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje (<0,5 x 109/l) yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 3,82, p=0,01). Tyrime nr. 4 rasta, kad neutrofilų skaičius, didesnis nei 2,2 x 109/l susijęs su statistiškai reikšmingai didesne ankstyvo mirštamumo rizika (RS 2,17, p=0,007). Tyrimuose nr. 2 ir nr. 3 tiriant neutropenijos įtaką ankstyvam mirštamumui statistiškai reikšmingų rezultatų negauta. Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrime nr. 1 nustatyta, kad sumažėjęs neutrofilų skaičius (<0,5 x 109/l) yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 5,01 (1,55-16,20), p=0,007).
Fibrinogenas. Visose į sisteminę apžvalgą įtrauktose studijose buvo nagrinėta fibrinogeno
koncentracijos kraujyje įtaka ankstyvam mirštamumui. Tyrime nr. 2 pastebėta, kad sumažėjusi fibrinogeno koncentracija kraujyje (<2 g/l) buvo statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys didesniam ankstyvam mirštamumui (p=0,046). Tyrime nr. 1 analizuojant hipofibrinogenemijos įtaką ankstyvam mirštamumui statistinio reikšmingumo negauta. Tyrimas nr. 4 atskleidė, kad hipofibrinogenemija (≤0,95 g/l) yra statistiškai reikšmingai siejama su mažesniu ankstyvu mirštamumu (RS 0,1, p=0,002). Tyrimas nr. 3 parodė, kad hipofibrinogenemija (<1,5 g/l), stebima praėjus 2 sav. nuo gydymo pradžios, yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys mažesniam ankstyvam mirštamumui (RS 0,1, p=0,045).
Aktyvuotas dalinio tromboplastino laikas (ADTL). ADTL prailgėjimo įtaka buvo tirta
studijose nr. 2 ir 3. Tyrime nr. 2 pastebėta, kad prailgėjęs ADTL (>38 sek.) buvo statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (p=0,002). Tyrimas nr. 3 taip pat gavo statistiškai reikšmingą sąsają tarp prailgėjusio ADTL (>60 sek.) ir ankstyvo mirštamumo (RS 3,7, p=0,003). Tyrime nr. 2 taip pat nustatyta, kad ADTL laikas ≥33 sek. yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (p<0,05).
26
Protrombino laikas (PT). PT prailgėjimo įtaka buvo tirta studijoje nr. 2. Gauta, kad
protrombino laiko pailgėjimas (>13 sek.) buvo statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (p=0,039), tačiau į tolimesnę analizę šis rodiklis neįtrauktas, nes didelės dalies pacientų duomenų apie protrombino laiką trūko.
Trigliceridai (TG). Hipertrigliceridemijos įtaka buvo tirta visose studijose – statistiškai
reikšmingų sąsajų su ankstyvu mirštamumu nepastebėta, tačiau studijoje nr. 2 rasta tendencija, kad esant TG >1,71 mmol/l, ankstyvos mirties rizika yra didesnė (p=0,119).
Albuminas. Albumino įtaka ankstyvai letaliai išeičiai buvo nagrinėta studijose nr. 1, 3, 4.
Studijoje nr. 3 nustatyta, kad hipoalbuminemija (<20 g/l) yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 4,6, p=0,006). Studijoje nr. 1 ir nr. 4 taip pat rasta statistiškai reikšminga hipoalbuminemijos (≤20 g/l ir ≤27,75 g/l atitinkamai) įtaka ankstyvam mirštamumui, (atitinkamai studijoje nr. 1 RS 4,96, p=0,002, o studijoje nr. 4 RS 15,43, p<0,001). Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrimuose nr. 1 ir nr. 4 nustatyta, kad albumino koncentracijos sumažėjimas (≤20 g/l ir ≤27,75 g/l atitinkamai) yra nepriklausomas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 5,79 (1,70-19,73), p=0,001 ir RS 11,82 (2,58-54,23), p=0,001 atitinkamai).
Alanininė transaminazė (ALT). ALT koncentracijos kraujyje padidėjimo įtaka buvo tirta
studijose nr. 1, 2, 4 – statistiškai reikšmingų sąsajų su ankstyvu mirštamumu nepastebėta, tačiau studijose nr. 1 ir nr. 4 rasta tendencija, jog esant didesnei nei >200 TV/l ar >243,5 TV/l koncentracijai atitinkamai, ankstyvos mirties rizika yra didesnė (tyrime nr. 1 RS 1,95, p=0,18, tyrime nr. 4 RS 53,67, p=0,054).
Asparagininė transaminazė (AST). AST koncentracijos kraujyje padidėjimo įtaka buvo tirta
studijose nr. 2, 3, 4. Studijoje nr. 3 nustatyta, kad AST koncentracijos kraujyje padidėjimas >400 TV/l yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 2,7, p=0,024). Tyrimas nr. 3 taip pat parodė, kad AST koncentracijos kraujyje padidėjimas >60 TV/l, stebimas praėjus 2 sav. nuo gydymo pradžios, yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 5,3, p=0,035). Studijoje nr. 4 nustatyta, kad AST koncentracijos kraujyje padidėjimas ≥80 TV/l buvo statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 2,93, p=0,037). Studijoje nr. 2 taip pat pastebėta ankstyvo mirštamumo sąsaja su padidėjusia AST koncentracija kraujyje (>60 TV/l), tačiau ji nebuvo statistiškai reikšminga (p=0,089).
Bilirubinas. Visose analizuojamose studijose buvo nagrinėta bilirubino koncentracijos
padidėjimo kraujyje įtaka ankstyvam mirštamumui. Studijose nr. 1, 3, 4 nagrinėta bendro bilirubino kiekio padidėjimo įtaka, o studijoje nr. 2 nagrinėta netiesioginio ir tiesioginio bilirubino kiekio padidėjimo įtaka atskirai. Studijoje nr. 3 nustatyta, kad bendro bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas (>50 µmol/l) yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 4,4, p=0,001). Studijose nr. 1 ir nr. 4 taip pat rasta statistiškai reikšminga bendro bilirubino
27 koncentracijos kraujyje padidėjimo (≥2 viršutinės normos ribos (VNR) ir ≥15,9 µmol/l atitinkamai) įtaka ankstyvam mirštamumui: studijoje nr. 1 RS buvo 3,86 (p=0,01), o tyrime nr. 4 RS buvo 58,18 (p=0,048). Tyrime nr. 2 rastos statistiškai reikšmingos ankstyvo mirštamumo sąsajos su tiesioginio bilirubino kiekio (>3,42 µmol/l) ir netiesioginio bilirubino kiekio (>0,8 µmol/l) padidėjimais, (atitinkamai p=0,017 ir p=0,012). Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrimuose nr. 1 ir nr. 3 rasta, kad bendro bilirubino padidėjimas (≥2VNR ir >50 μmol/l atitinkamai) yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 2,86 (0,83-9,88), p=0,007 ir RS 3,2 (1,3-0,1), p=0,011).
Kreatininas. Kreatinino įtaka ankstyvam mirštamumui buvo tirta tik studijoje nr. 3, nustatyta,
kad kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas >88,4 μmol/l buvo statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 4,6, p=0,004).
Feritinas. Feritino padidėjimo įtaka ankstyvam mirštamumui buvo tirta studijose nr. 1, 2, 3.
Studijoje nr. 3 nustatyta, kad feritino koncentracijos kraujyje padidėjimas >2000µg/l buvo statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 3,7, p=0,008).Tyrimas nr. 3 taip pat parodė, kad feritino koncentracijos kraujyje padidėjimas, stebimas praėjus 2 sav. nuo gydymo pradžios, yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 15,8, p=0,012). Studijose nr. 1 ir nr. 2 feritino padidėjimo įtakos ankstyvam mirštamumui nepastebėta. Atlikus daugiaveiksnę analizę, studijoje nr. 3 pastebėta, kad feritino koncentracija >2000 μg/l buvo nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys ir diagnozės metu, ir tiriant 2 sav. po gydymo pradžios (atitinkamai RS 3,2 (1,2-8,6), p=0,019 ir RS 10,6 (1,2-96,4), p=0,037).
Laktatdehidrogenazė (LDH). LDH koncentracijos kraujyje padidėjimo įtaka buvo tirta
visose analizuojamose studijose. Studijoje nr. 2 statistiškai reikšmingos sąsajos su ankstyvu mirštamumu nepastebėta. Studijoje nr. 3 nustatyta, kad LDH koncentracijos kraujyje padidėjimas >600 TV/l yra statistiškai reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 2,5, p=0,028). Studijose nr. 1 ir nr. 4 taip pat rasta statistiškai reikšminga LDH koncentracijos kraujyje padidėjimo (>1000 TV/l ir ≥3707,5 TV/l atitinkamai) įtaka ankstyvam mirštamumui: studijoje nr. 1 RS buvo 3,71 (p=0,04), o tyrime nr. 4 RS buvo 14,13 (p<0,001). Atlikus daugiaveiksnę analizę, studijoje nr. 4 rasta, kad LDH ≥3707,5 TV/l yra nepriklausomas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 4,15, p=0,009).
C reaktyvinis baltymas (CRB). CRB koncentracijos kraujyje padidėjimo įtaka buvo tirta tik
studijoje nr. 2 – statistiškai reikšmingos sąsajos su ankstyvu mirštamumu nepastebėta.
EBV ir CMV infekcijos. Tyrime nr. 2 nagrinėta EBV ir CMV virusų turėjimo įtaka
ankstyvam mirštamumui. Vieno viruso turėjimas nėra statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui, tačiau pastebėta tendencija, kad turint EBV yra didesnė ankstyvo miršamumo rizika (p=0,096). Abiejų virusų turėjimas turi statistiškai reikšmingą sąsają su ankstyvu mirštamumu (p=0,034).
28
Citokinai. Tyrime nr. 4 analizuota įvairių citokinų koncentracijos padidėjimo įtaka ankstyvai
letaliai baigčiai. Nustatyta, kad interleukino-6 (IL-6) koncentracijos padidėjimas ≥37,25 pg/ml yra reikšmingas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 6,10, p=0,017), interleukino-10 (IL-10) koncentracijos padidėjimas ≥465 pg/ml yra reikšmingas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 15,87, p=0,007), TNF-α koncentracijos padidėjimas ≥4,35 pg/ml yra reikšmingas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 1,72, p=0,031) ir IFN-γ koncentracijos padidėjimas ≥1151,3 pg/ml taip pat yra reikšmingas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 6,20, p=0,004). Nors tiriant IL-2 ir interleukino-4 (IL-4) statistinio reikšmingumo nenustatyta, bet pastebėta tendencija, kad esant šių citokinų koncentracijoms ≥3,65 pg/ml ir ≥2,05 pg/ml atitinkamai, yra didesnė ankstyvo mirštamumo rizika (atitinkamai RS 1,76, p=0,133 ir RS 1,45, p=0,139). IL-2 koncentracijos įtaka dar buvo analizuota ir studijoje nr. 3, bet rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi. Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrimas nr. 4 atskleidė, kad IL-10 koncentracija kraujyje ≥456 pg/ml buvo nepriklausomas rizikos veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 12,39 (1,59-96,79), p=0,016).
Hemofagocitozė. Tyrime nr. 2 analizuotas ryšys tarp hemofagocitozės buvimo ir ankstyvo
mirštamumo, tačiau statistiškai reikšmingo rezultato negauta.
Cerebrospinalinis skystis (CSF). Tyrimuose nr. 1, 2, 3 analizuota cerebrospinalinio skysčio
pakitimų įtaka ankstyvam mirštamumui. Tyrime nr. 1 statistiškai reikšmingos sąsajos nepastebėta. Tyrime nr. 2 analizuojant baltymo ar ląstelių skaičiaus padidėjimo cerebrospinaliniame skystyje įtaką ankstyvam mirštamumui statistiškai reikšmingos sąsajos taip pat nepastebėta. Tyrime nr. 3 nustatyta, kad lastelių skaičiaus padidėjimas >100 x 106/l cerebrospinaliniame skystyje yra statistiškai reikšmingas veiksnys ankstyvam mirštamumui (RS 5,2, p=0,009). Atlikus daugiaveiksnę analizę, tyrime nr. 3 nustatyta, kad CSF ląstelių skaičius >100 x 106/l yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys (RS 5,1 (1,4-18,5), p=0,012).
12.4.4. Prognostinių veiksnių skaičius. Tyrimuose nr. 1 ir nr. 4 analizuota, kaip ankstyvas
mirštamumas priklauso nuo diagnozės metu turimo rizikos veiksnių skaičiaus. Tyrimas nr. 1 parodė, kad pacientų, kuriems diagnozės metu nustatyti trys ankstyvos mirties rizikos veiksniai, 30 dienų išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai mažesnis negu pacientų, kuriems rizikos veiksnių nenustatyta ar nustatytas vienas arba du rizikos veiksniai (0 ir 90,7% atitinkamai, p<0,001). Tyrimas nr. 4 atskleidė, kad pacientams, kuriems diagnozės metu buvo nustatyti trys ankstyvos mirties rizikos veiksniai, ankstyvos mirties rizika buvo 33 kartus didesnė (RS=33,33 p<0,001), o pacientams, kuriems diagnozės metu buvo nustatyti du ankstyvos mirties rizikos veiksniai, ankstyvos mirties rizika buvo beveik 13 kartų didesnė (RS=12,80, p=0,002) negu pacientams, kuriems nustatytas vienas rizikos veiksnys arba jų nenustatyta.
29
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas buvo išanalizuojant jau atliktus tyrimus išsiaiškinti, kokie demografiniai, klinikiniai ir laboratoriniai rodikliai diagnozės metu galėtų būti laikomi reikšmingais ankstyvo vaikų, sergančių HLH, mirštamumo prognostiniais veiksniais. Šis klausimas yra labai aktualus, nes žinant paciento ankstyvos letalios išeities rizikos veiksnius būtų galima priimti sprendimą dėl intensyvesnio gydymo ir taip sumažinti ankstyvos mirties riziką [9, 21].
Analizuojant klinikinius veiksnius nustatyta, kad hepatomegalija ir splenomegalija įtakos ankstyvam mirštamumui neturi. Du tyrimai įrodė, kad karščiavimas, nustatytas po 2 gydymo savaičių, arba ilgesnis nei 10 d. karščiavimas prieš nustatant diagnozę turi įtakos ankstyvam mirštamumui. Viename tyrime nustatyta, kad gelta yra reikšmingas prognostinis ankstyvos mirties rizikos veiksnys.
Analizuojant bendro kraujo tyrimo rodiklius, dviejuose tyrimuose nustatyta, kad trombocitopenija yra reikšmingas prognostinis veiksnys (viename - diagnozės metu, kitame - nustatyta po 2 gydymo savaičių). Dviejuose tyrimuose rasta, kad trombocitopenija yra nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys: viename tyrime - nustatyta diagnozės metu, kitame - jeigu nustatyta 2 sav. po gydymo pradžios. Du tyrimai taip pat parodė, kad sumažėjęs Hb kiekis yra reikšmingas prognostinis veiksnys (vienas - diagnozės metu, kitas - kai nustatoma po 2 gydymo savaičių). Viename tyrime nustatyta reikšminga leukopenijos sąsaja su ankstyvu mirštamumu. Analizuojant neutrofilų skaičiaus įtaką ankstyvam mirštamumui dviejuose tyrimuose gauti reikšmingi, tačiau prieštaringi rezultatai: viename tyrime neutropenija siejama su didesniu ankstyvu mirštamumu, kitame tyrime neutropenijos nebuvimas siejamas su didesniu ankstyvu mirštamumu. Po daugiaveiksnės analizės, vienas tyrimas įrodė, kad neutropenija yra nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys.
Trys tyrimai atskleidė reikšmingą fibrinogeno koncentracijos sąsają su ankstyvu mirštamumu, tačiau rezultatai buvo prieštaringi: viename tyrime hipofibrinogenemija siejama su didesniu ankstyvu mirštamumu, kitame tyrime hipofibrinogenemija siejama su mažesniu ankstyvu mirštamumu, trečiame tyrime hipofibrinogenemija, nustatyta 2 sav. po gydymo pradžios, siejama su mažesniu ankstyvu mirštamumu. Prailgėjęs ADTL, dviejų studijų duomenimis, yra reikšmingas ankstyvos mirties rizikos veiksnys, o vienos iš jų duomenimis – nepriklausomas ankstyvo mirštamumo rizikos veiksnys. Prailgėjusio PT , padidėjusio kreatinino kiekio reikšmingumą pagrindžia viena studija. Viena studija taip pat rado reikšmingą ryšį tarp ankstyvo mirštamumo ir padidėjusios feritino koncentracijos kraujyje 2 sav. po gydymo pradžios, o daugiaveiksnė analizė atskleidė, kad tai yra nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys. Visos trys studijos, analizavusios albumino koncentracijos įtaką ankstyvam mirštamumui, vieningai atskleidė, kad sumažėjusi albumino koncentracija yra reikšmingas ankstyvos mirties rizikos veiksnys, dviejose iš jų nustatyta, kad hipoalbuminemija yra nepriklausomas ankstyvos
30 mirties rizikos veiksnys. Dvi studijos pagrindė AST koncentracijos padidėjimo kaip ankstyvos mirties prognostinio veiksnio reikšmingumą (viena - tiriant diagnozės metu, kita - tiriant diagnozės metu arba praėjus 2 sav. po diagnozės). Padidėjęs bilirubino kiekis visose studijose reikšmingai siejosi su didesne ankstyvo mirštamumo rizika: trys studijos kaip rizikos veiksnį tyrė bendro bilirubino koncentraciją, dar viena analizavo atskirai netiesioginio ir tiesioginio bilirubino padidėjimo įtaką. Dviejuose tyrimuose nustatyta, kad hiperbilirubinemija diagnozės metu yra nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys. Trijose iš keturių tai analizavusių studijų nustatyta, kad padidėjusi LDH koncentracija yra reikšmingas rizikos veiksnys ankstyvai mirčiai, vienoje iš jų nustatyta, kad padidėjusi LDH koncentracija yra nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys. Vienoje studijoje pastebėtas reikšmingas ryšys tarp EBV ir CMV virusinių infekcijų kartu ir ankstyvo mirštamumo. Vienoje studijoje nustatyta, kad padidėjęs CSF ląstelių skaičius yra reikšmingas ir nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys. Viename tyrime įrodyta, kad padidėjusios IL-6, TNF-α, IFN-γ koncentracijos yra reikšmingi prognostiniai veiksniai ankstyvai mirčiai, o IL-10 padidėjimas – reikšmingas ir nepriklausomas ankstyvos mirties rizikos veiksnys.
Rengiant darbą pastebėta nemažai apribojimų, kurie galėtų daryti įtaką apžvalgos kokybei. Didžiausias trūkumas – mažas studijų, tinkamų įtraukti į sisteminę apžvalgą, skaičius. Kai kurios studijos, kurias teko atmesti, analizuoja ne bendrai sergančių HLH vaikų populiaciją, o tik tam tikrą HLH sergančiųjų pogrupį, pavyzdžiui, sergančiuosius su EBV asocijuota HLH [25]. Tokie populiacijos apribojimai neleidžia minėtų tyrimų rezultatų pritaikyti bendrai HLH sergančių vaikų populiacijai, todėl įtraukti juos į sisteminę apžvalgą būtų netikslinga. Kita vertus, HLH yra reta ir palyginti nauja liga, todėl atliktų šia tema skaičius apskritai yra nedidelis, tačiau sparčiai didėjantis.
Sisteminė apžvalga turi trūkumų ir dėl atrinktų studijų ribotumų, metodikos nesutapimų. Trys į apžvalgą įtraukti tyrimai buvo monocentriniai ir tik viena studija buvo multicentrinė. Į apžvalgą įtraukti 2 kohortiniai retrospektyviniai ir 2 kohortiniai perspektyviniai tyrimai, kurių įrodymų lygmuo nėra aukščiausias.
Problema iškyla ir dėl vieningo ankstyvos mirties apibrėžimo nebuvimo. Nevienodų laikotarpių, apibrėžiančių ankstyvos mirties terminą, analizė skirtinguose tyrimuose gali iškreipti sisteminės apžvalgos rezultatus. Atskirose studijose naudotos skirtingos tų pačių laboratorinių rodmenų ribinės reikšmės, tai irgi apsunkina tikslų jų palyginimą. Visose studijose HLH diagnozuota pagal unifikuotus protokolus, tačiau dviejose studijose diagnostika apribota, nes kai kurių diagnostikai reikalingų kriterijų tirti rutiniškai nebuvo galimybių [8, 9].
Rezultatų palyginimą tarp straipsnių riboja ir tai, kad ne visuose tyrimuose pateikti išsamūs rezultatai, pavyzdžiui, viename tyrime nurodyti tik statistiškai reikšmingi rezultatai [21].
Nors apžvalga turi trūkumų, gauti rezultatai gali būti sėkmingai pritaikomi klinikinėje praktikoje siekiant kuo mažesnio ankstyvo vaikų, sergančių HLH, mirštamumo.
31
14. IŠVADOS
1. Vaiko amžius ir lytis neturi reikšmingos įtakos ankstyvam mirštamumui sergant HLH.
2. Karščiavimas ir gelta yra reikšmingi ankstyvo mirštamumo klinikiniai rizikos veiksniai pacientams, sergantiems HLH.
3. Vaikams, sergantiems HLH, reikšmingiausi nepriklausomi ankstyvos mirties rizikos veiksniai yra hipoalbuminemija ir hiperbilirubinemija. Taip pat reikšmingi nepriklausomi rizikos veiksniai yra trombocitopenija, neutropenija, ADTL prailgėjimas, padidėjusios feritino, LDH, IL-10 koncentracijos ir padidėjęs CSF ląstelių skaičius.
4. Kuo didesnis diagnozės metu nustatytų rizikos veiksnių skaičius, tuo didesnė ankstyvo mirštamumo rizika vaikams, sergantiems HLH.
32
15. REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS
Atlikta sisteminė literatūros apžvalga atskleidė, kad reikalingas vienodas ankstyvos mirties sergant HLH apibrėžimas, kuris užtikrintų galimybę kokybiškai palyginti ir apibendrinti tolimesnių tyrimų rezultatus. Taip pat reikalingi didesnių imčių multicentriniai tyrimai su unifikuota metodologija.
Išliekant dideliam ankstyvam mirštamumui ir dažnai uždelstai HLH diagnostikai, reikalinga intensyvesnė informacijos apie HLH sklaida sveikatos specialistams. Tai padėtų laiku atpažinti patologijos požymius ir teisingai nustatyti HLH diagnozę, atlikti reikiamus tyrimus, nedelsiant pradėti taikyti gyvybiškai būtiną specifinį gydymą ir išgelbėti daugiau pacientų.
Surinkus pakankamą HLH sergančių vaikų imtį, Lietuvoje taip pat rekomenduojama atlikti ankstyvos mirties rizikos veiksnių tyrimą, kuris atskleistų, kokia situacija yra būtent Lietuvoje ir leistų palyginti Lietuvos duomenis su sisteminės literatūros apžvalgos ir kitų tyrimų rezultatais.
Rekomenduojama tęsti idealių ankstyvos mirties sergant HLH prognostinių veiksnių paieškas ir tyrimus. Idealus prognostinis žymuo turėtų būti prieinamas rutininėje klinikinėje praktikoje, lengvai paimamas (pavyzdžiui, nustatomas iš kraujo ar šlapimo mėginio), patikimai, greitai ir nebrangiai įvertinamas standartinėje laboratorijoje, naudojant standartizuotus metodus ir reagentus.
33
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic Disorders: Recent Insights into Pathophysiology and Practical Guidelines. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2010;16(1):S82-S89. 2. Henter J, Elinder G, Söder O, Öst Å. Incidence in Sweden and Clinical Features of Familial
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Acta Paediatrica. 1991;80(4):428-435.
3. Tschistowitsch T, Bykowa O. Retikulose als eine Systemerkrankung der blutbildenden Organe. Virchows Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medizin. 1928;267(1):91-105.
4. Janka G. Familial and Acquired Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Hematology. 2005;2005(1):82-88.
5. Niece J, Rogers Z, Ahmad N, Langevin A, McClain K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: Observations on ethnicity and race. Pediatric Blood & Cancer. 2010;54(3):424-428.
6. Jordan M, Allen C, Weitzman S, Filipovich A, McClain K. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041-4052.
7. Trottestam H, Horne A, Arico M, Egeler R, Filipovich A, Gadner H et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577-4584.
8. *Bin Q, Gao J, Luo J. Prognostic factors of early outcome in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis: an analysis of 116 cases. Annals of Hematology. 2016;95(9):1411-1418. 9. *Luo Z, Chen Y, Xu X, Zhao N, Tang Y. Prognostic factors of early death in children with
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cytokine. 2017;97:80-85.
10. *Trottestam H, Berglöf E, Horne A, Onelöv E, Beutel K, Lehmberg K et al. Risk factors for early death in children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatrica. 2011;101(3):313-318.
11. Stepp S. Perforin Gene Defects in Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Science. 1999;286(5446):1957-1959.
12. Janka G, Lehmberg K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment. Hematology. 2013;2013(1):605-611.
13. Rosado F, Kim A. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. American Journal of Clinical Pathology. 2013;139(6):713-727.
14. McClain KL. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2018-03-27]. Prieiga per internetą: https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis
34 15. Usmani G, Woda B, Newburger P. Advances in understanding the pathogenesis of HLH. British
Journal of Haematology. 2013;161(5):609-622.
16. Definition, pathophysiology, HLH-Register [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2018-03-27]. Prieiga per internetą: http://www.hlh-registry.org/begriffsdefinition-pathophysiologie/?lang=en
17. Henter J, Horne A, Aricó M, Egeler R, Filipovich A, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Blood & Cancer. 2007;48(2):124-131.
18. Henter J. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100(7):2367-2373.
19. Arca M, Fardet L, Galicier L, Rivière S, Marzac C, Aumont C et al. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. British Journal of Haematology. 2014;168(1):63-68.
20. Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;2009(1):127-131.
21. Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A et al. Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: Report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatric Blood & Cancer. 2014;61(7):1257-1262.
22. Kaya Z, Bay A, Albayrak M, Kocak U, Yenicesu I, Gursel T. Prognostic Factors and Long-Term Outcome in 52 Turkish Children With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatric Critical Care Medicine. 2015;16(6):e165-e173.
23. Koh K, Im H, Chung N, Cho B, Kang H, Shin H et al. Clinical features, genetics, and outcome of pediatric patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Korea: report of a nationwide survey from Korea Histiocytosis Working Party. European Journal of Haematology. 2014;94(1):51-59.
24. *Dao A, Luong V, Nguyen T, Huynh Q, Phan T, Lam M et al. Risk Factors for Early Fatal Outcomes Among Children with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH): A Single-Institution Case-Series in Vietnam. Pediatric Hematology and Oncology. 2013;31(3):271-281. 25. Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A et al. Prognostic factors of
Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: Report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatric Blood & Cancer. 2014;61(7):1257-1262.
