LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
Simona Visockaitė VI kursas, 10 grupė
VAIKŲ, SERGANČIŲ CELIAKIJA, KLINIKOS
IR DIAGNOSTIKOS YPATUMAI
Magistro darbas
Darbo vadovas:
Med. m. Dr. Rūta Rokaitė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
VAIKŲ, SERGANČIŲ CELIAKIJA, KLINIKOS IR DIAGNOSTIKOS YPATUMAI
Mokslinis darbas
Darbą atliko studentė ... Darbo vadovas ...
(parašas) (parašas)
Simona Visockaitė VI kursas, 10 grupė Med. m. Dr. Rūta Rokaitė 20... m. ... mėn ... d. 20... m. ...mėn. ... d.
Recenzentas ...
(parašas)
... (mokslinis laipsnis, vardas, pavardė)
20... m. ...mėn. ... d.
Pastabos:...
...
...
Turinys
SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 5
INTERESŲ KONFLIKTAS... 6
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
SANTRUMPOS ... 7
TERMINAI IR SĄVOKOS ... 7
ĮVADAS ... 8
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 1.1 Apibrėžimas ... 10 1.2 Istorija ... 10 1.3 Epidemiologija ... 11 1.4 Etiopatogenezė ... 11 1.5 Klinika ... 12 1.6 Klasifikacija ... 14 1.7 Diagnostika ... 15 1.8 Gydymas ... 17 1.9 Prognozė ... 18 2. TYRIMO METODIKA ... 19 2.1. Tyrimo planavimas ... 19 2.2. Tyrimo objektas ... 19 2.3. Tiriamųjų atranka ... 19 2.4. Tyrimo metodai ... 19
2.5. Duomenų analizės metodai ... 21
3. TYRIMO REZULTATAI ... 22
3.1. Tiriamosios grupės charakteristika ... 22
3.2 Vaikų pasiskirstymas pagal klinikines celiakijos formas atsižvelgiant į amžių ir lytį ... 23
3.3 Dažniausi klinikiniai simptomai, būdingi celiakija sergantiems vaikams, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, lytį ir amžių ... 24
3.4 Celiakijos rizikos veiksnių dažnumas tarp šia liga sergančių vaikų, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, lytį, amžių ir aTG2 titrą ... 28
3.5 Plonosios žarnos biopsijos ir antikūnių prieš audinių transgliutaminazę titro reikšmė vaikams, diagnozuojant celiakiją ... 30
REZULTATŲ APTARIMAS... 35
IŠVADOS ... 38
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 39
SANTRAUKA
Darbo tikslas: Įvertinti vaikų, sergančių celiakija, klinikos ir diagnostikos ypatumus. Uždaviniai: 1. Nustatyti vaikų, sergančių celiakija, pasiskirstymą pagal amžių ir lytį.
2. Nustatyti dažniausiai pasireiškiančias celiakijos formas bei palyginti jas, atsižvegiant į vaikų amžių ir lytį. 3. Nustatyti dažniausius atskiroms klinikinėms celiakijos formoms būdingus klinikinius simptomus bei palyginti juos pagal vaikų amžių ir lytį. 4. Nustatyti celiakijos rizikos veiksnių dažnumą tarp šia liga sergančių vaikų, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, amžių, lytį ir antikūnių prieš audinių transgliutaminazę titrą. 5. Įvertinti plonosios žarnos biopsijos ir audinių transgliutaminazės antikūnių titro reikšmę, vaikams diagnozuojant celiakiją.
Tyrimo medžiaga ir metodai. Tyrimas atliktas 2016 m. Lietuvos sveikatos mokslų
universiteto Kauno klinikų, Vaikų ligų konsultacinėje poliklinikoje. Atlikta retrospektyvinė ambulatorinių kortelių analizė. Rinkti duomenys apie lytį, amžių, ūgį, svorį, simptomus, celiakijos rizikos veiksnius, gretutinius susirgimus, serologinių tyrimų ir biopsinės medžiagos paimtos iš plonosios žarnos histologinius duomenis. Rezultatai laikomi statistiškai patikimais, kai p<0,05.
Tyrimo rezultatai: Tirti 22 vaikai, iš kurių 15 (68.2 proc.) mergaitės, 7 (31,8 proc.) –
berniukai, vaikų iki 11 metų – 9 (40,9 proc.), virš 11 metų – 13 (59.1 proc.) (p>0,05). Šešiolikai vaikų (72,2 proc), nustatyta klasikinė klinikinė celiakijos forma. Pasiskirstymas pagal klinikines celiakijos formas, atsižvelgiant į amžiaus grupes ir lytį, statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Ne virškinimo trakto simptomai nustatyti dažniau nei virškinimo trakto ir klasikinės, ir neklasikinės formos atvejais, vyravo geležies stokos anemija ir pagal amžių atsiliekantis ūgis ir svoris, virškinimo trakto simptomai buvo dažnesni mergaitėms ir vaikams iki 11 metų. Beveik trečdalis vaikų turėjo celiakijos rizikos veiksnių, jie dažniau nustatyti mergaitėms ir vyresniems nei 11 metų vaikams. Dažniausiai nustatytas IIIA ir IIIB laipsnio pažeidimas pagal Marsh klasifikaciją, visais atvejais vyravo ne virškinimo trakto simptomai. Teigiamas aTG2 titras buvo dažniausias, kartu su juo visada nustatytas IIIA, IIIB ar IIIC laipsnio pažeidimas (p<0,0005).
Išvados: 1. Celiakija dažniau diagnozuota vyresniems nei 11 metų amžiaus vaikams
mergaitėms (p>0,05). 2. Klasikinė klinikinė celiakijos forma vyravo 2,6 karto dažniau nei neklasikinė/besimptominė ligos forma. 3. Ir klasikinės ir neklasikinės klinikinių celiakijos formų atveju vyravo ne virškinimo trakto simptomai. Daugiau mergaičių ir vaikų iki 11 metų skundėsi virškinimo trakto simptomais (p>0,05). 4. Beveik trečdalis vaikų turėjo celiakijos rizikos veiksnių. 5. Visiems vaikams su teigiamu aTG2 titru nustatytas plonosios žarnos pažeidimas su gaurelių atrofija, o esant neigiamam ar silpnai teigiamam aTG2 titrui, 80 proc. atvejų buvo pažeidimai be gaurelių atrofijos (p=0.002).
SUMMARY
The aim of study: evaluate clinical course and diagnostic peculiarities among children with
coeliac disease.
Tasks: 1. Evaluate distribution of children with coeliac disease in consideration of their age
and sex. 2. Find out distribution of clinical forms of pediatric coeliac disease and compare them considering age and sex. 3. Evaluate most frequent symptoms for separate clinical forms of pediatric coeliac disease and compare them in consideration of age and sex. 4. Evaluate frequency of coeliac disease risk factors between children, which are ill with it, in consideration of clinical form, sex and titre of antibodies agains tissue transglutaminase. 5. Evaluate importance of small intestine biopsy and titre of tissue transglutaminase antibodies in diagnosing pediatric coeliac disease.
Research material and methods: The research was made in 2016 Kaunas clinic`s
Lithuanian University of Health Sciences Pediatric consultation outpatient. A retrospective analysis on children diagnosed with coeliac disease in 2014-2016 year ambulatorical health cards was made. The gathered data was about patient’s sex, present age, height, weight, symptoms, coeliac disease risk factors, side diseases, serological testing data and histological data of small intestine biopsy. Results are statistically reliable when p<0,05.
Research results: We evaluated 22 children, from whom 15 were girls (68.2 pct.), 7 were
boys (31,8 pct.), 9 were younger than 11 years (40,9 pct.) and 13 were older than 11 years (p>0,05). 16 children (72,2 pct.) had classical clical form of coeliac disease. There was no statistical significance in distribution of clinical form in consideration of age groups and sex. Extraintestinal symptoms prevailed over intestinal in both classical and non-classical forms while iron deficiency anaemia and failure to thrive being the most frequent, intestinal symptoms were more common in girls and children younger than 11 years. Almost one third of children had risk factors for coeliac disease, they were more frequent in girls and children older than 11 years. IIIA and IIIB small intestine lesions based on Marsh classification were most, in all cases extraintestinal symptoms prevailed. Possitive aTG2 titre was most frequent with villous atrophy was always along (p=0,002).
Conclusions: 1. Coeliac disease was diagnosed more frequent in children older than 11
years and girls (p>0,05). 2. Classical coeliac disease was diagnosed 2,6 times more frequent than non-classical/asymptomatic. 3. In both classical and non-classical forms extraintestinal symptoms were more frequent. More girls and children younger thant 11 years had intestinal symptoms (p>0,05). 4. Almost one third of children had risk factos. 5. All children with positive aTG2 titre had villous atrophy in their small intestine, and 80 pct. had lession without villouos atrophy when aTG2 titre was weakly positive/negative (p=0,002).
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
SANTRUMPOS
HLA – žmogaus leukocitų antigenas.
TG2 – audinių transgliutaminazė.
aTG2 – antitkūniai prieš audinių transgliutaminazę.
EmA – antikūniai prieš endomyziumą.
aDGP – antikūniai prieš deamidintą gliadino peptidą.
IgA – imunoglobulinas A.
TH1 – T ląstelės padėjėjos.
TH8 – T ląstelės žudikės.
Pav. – paveikslas.
BSPGHAN – vaikų gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos draugija Didžiojoje Britanijoje. ESPGHAN – vaikų gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos draugija Europoje.
TERMINAI IR SĄVOKOS
Malabsorbcija – sindromas, apibūdinantis nepakankamą maisto medžiagų įsisavinimą
virškinamajame trakte.
Augimo sutrikimas – ūgis ir/arba svoris, ≤10‰ vertinant procentiliniu metodu.
Haplotipas - tai per evoliucijos procesą vienoje chromosomoje susiformavusios šalia
ĮVADAS
Celiakija, dar žinoma kaip glitimui jautri enteropatija, yra su imunine sistema susijusi plonosios žarnos uždegiminė liga, kurią genetiškai jautriems asmenims (turintiems žmogaus leukocitų antigeno (HLA) DQ2 ar DQ8 haplotipus) sukelia rugiuose, kviečiuose, miežiuose esantis gliadinas ir į jį panašūs prolaminai. Celiakija sergantiems asmenims gliuteno vartojimas sukelia įvairaus laipsnio žarnyno pažeidimą, kuris daugumai pacientų visiškai išnyksta maitinantis begliutenine dieta [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Liga gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, tiek virškinimo trakto, tiek ne virškinimo trakto simptomais ar būti besimptomė, todėl jos klinikinė diagnostika dažnai apsunkinta ir gali užtrukti keletą metų nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo [8]. Pastaraisiais dešimtmečiais tiriant celiakijos paplitimą atlikta daug tyrimų, kurie demonstruoja jo augimą daugelyje pasaulio šalių. Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose paplitimas svyruoja nuo 1:80 iki 1:300 vaikų ir tai yra viena iš dažniausių gastroenterologinių ligų vaikų populiacijoje [9, 10, 11, 12, 13]. Apie šios ligos tikslų paplitimą Lietuvos vaikų populiacijoje duomenų nėra. Celiakija – liga su daug klinikinių veidų, kiekvienas ligos atvejis individualus, todėl gebėti ją atpažinti turi įvairių sričių specialistai.
Ligai būdingi specifiniai antikūniai - audinių transgliutaminazės 2 (aTG2), endomiziumo (EmA), deamiduoto gliadino peptido (aDGP), taip pat HLA DQ2 ir DQ8 haplotipai bei plonosios žarnos histologiniai pakitimai. Todėl įtarus celiakiją, visiems vaikams reikėtų atlikti specifinius antikūnus, o esant jų padidėjimui - plonosios žarnos biopsijos histologinį ištyrimą [1, 2, 4, 5, 7, 14, 15].
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Įvertinti vaikų, sergančių celiakija, klinikos ir diagnostikos ypatumus.
Uždaviniai
1. Nustatyti vaikų, sergančių celiakija, pasiskirstymą pagal amžių ir lytį.
2. Išsiaiškinti vaikų pasiskirstymą pagal klinikines celiakijos formas.
3. Nustatyti dažniausius klinikinius simptomus celiakija sergantiems vaikams ir palyginti juos pagal klinikines ligos formas, vaikų amžių ir lytį.
4. Nustatyti celiakijos rizikos veiksnių ir susijusių susirgimų paplitimą tarp celiakija sergančių vaikų, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, amžių ir lytį.
5. Įvertinti audinių transgliutaminazės antikūnių ir plonosios žarnos biopsijos reikšmę vaikams diagnozuojant celiakiją.
Darbo mokslinis naujumas ir praktinė nauda
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Apibrėžimas
Celiakija, dar žinoma kaip glitimui jautri enteropatija, yra su imunine sistema susijusi plonosios žarnos uždegiminė liga, kurią genetiškai jautriems asmenims (turintiems HLA-DQ2/8 haplotipus) sukelia rugiuose, kviečiuose, miežiuose esantis gliadinas ir į jį panašūs prolaminai. Celiakija sergantiems asmenims, gliuteno vartojimas sukelia įvairaus laipsnio žarnyno pažeidimą, kuris daugumai pacientų visiškai išnyksta maitinantis begliutene dieta. Ligai būdingi specifiniai antikūniai: aTG2, EmA, aDGP, taip pat HLA-DQ2 ir DQ8 haplotipai. [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Liga gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, tiek virškinimo trakto, tiek ne virškinimo trakto simptomais ar būti besimptomė, todėl jos klinikinė diagnostika dažnai apsunkinta ir gali užtrikti keletą metų nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo [8].
1.2 Istorija
11
1.3 Epidemiologija
Pastaraisiai dešimtmečiais tiriant celiakijos paplitimą atlikta daug tyrimų, kurie demonstruoja jo augimą daugelyje pasaulio šalių: Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose paplitimas svyruoja nuo 1:80 iki 1:300 vaikų ir tai yra viena iš dažniausių įgimtų gastroenterologinių ligų vaikų populiacijoje [9, 10, 11, 12, 13].
Ligos paplitimo rodiklis išaugo, kuomet pasirodė jautrūs ir specifiški patikros tyrimai, kurie leido identifikuoti pacientus su minimaliais ar be simptomų, taip pat suvokus, jog sergantieji gali neturėti virškinimo trakto simptomų ar būti besimptomiai [8]. Škotijoje atliktas kohortinis tyrimas parodė, jog nuo 1990 iki 2009 metų vaikų sergamumas tiek klasikine, tiek neklasikine, tiek besimptome celiakija išaugo. Smarkiai išaugęs sergamumas klasikine celiakijos forma leidžia daryti išvadą apie augimą, nepriklausantį nuo šiuolaikinės diagnostikos ir besimptomių formų diagnozavimo [19]. Bendrojoje populiacijoje moterys serga maždaug du kartus dažniau nei vyrai, mergaitės dažniau nei berniukai [20, 21, 22, 23]. Celiakija dažniau serga europiečiai ir europietiškos kilmės žmonės, liga retai pasitaiko Rytų šalyse ir Afrikoje, į pietus nuo Saharos dykumos. Vakarų Europoje HLA-DQ2 aptinkama 5 – 20 proc., o Kinijoje ir Afrikoje, į pietus nuo Saharos dykumos, 5 – 10 proc. bendrojoje populiacijoje. Stebimas netolygus geografinis ir rasinis ligos paplitimas dėl genetinių, mitybos, aplinkos ir sveikatos priežiūros skirtumų. Dėl urbanizacijos ir didėjančio kviečių vartojimo, galima spėti apie ateityje didėsiantį sergamumą ir šiose šalyse [24]. Tikslių duomenų apie sergamumą celiakija Lietuvoje šiuo metu trūksta.
1.4 Etiopatogenezė
Celiakija yra daugiaveiksmė liga. Ligos patogenezėje išskiriama: genetinė predispozija (HLA-DQ2 arba HLA-DQ 8 ekspresija) aplinkos veiksnys (gliutenas), autoimuninis mechanizmas (aTG2) [1, 2, 3, 5, 25, 26, 27].
Dėl stebimo sergamumo šeimoje ir nepaprastai artimo ryšio su HLA-DQ 2 ir/ar DQ8 geno lokusu, aiškus genetinis ligos pagrindas. Daugiau nei 99 proc. sergančiųjų celiakija turi HLA-DQ2 arba/ir HLA-DQ8, kai tuo tarpu tik 40 proc. sveikų asmenų turi šiuos haplotipus [28]. Moksliniai tyrimai parodė, kad DQ2 homozigotai turi didžiausią riziką sirgi celiakija [29].
kviečiuose (gliadinai ir gliuteninai), rugiuose (sekalinai), miežiuose (hordeinai) ir kituose susijusiuose grūduose [30]. Daugeliui pacientų avižos neimunogeniškos, kukurūzai, grikiai, soros, ryžiai – neimunogeniški ir celiakijos nesukelia [31, 32]. Gliutenas yra sunkiai virškinamas, jo baltymai
(gliadinas, sekalinai, hordeinai) gali patekti į žmogaus plonojo žarnyno pogleivį perląsteliniu ar paraląsteliniu keliais, kur fermentas audinių transgliutaminazė 2 (TG2) nuo gliuteno peptido pašalina amino grupę. Šie peptidai, netekę amino grupės, įgauna neigiamą krūvį, padidėja jų afinitetas HLA, todėl jie jungiasi prie HLA-DQ2 ir DQ8 molekulių, esančių ant antigeną pristatančių ląstelių. Susidarę peptido ir HLA-DQ kompleksai skatina T ląstelių padėjėjų (TH1) atsaką, šios išskiria uždegiminius citokinus, kaip gama interferoną, tumoro nekrozės faktorių, ir sukelia plonosios žarnos gleivinės uždegimą celiakija sergantiems asmenims. Dėl uždegimo vystosi kriptų hiperplazija, plonosios žarnos gaurelių atrofija. TH1 taip pat skatina B ląsteles išskirti imunoglobulinus prieš gliadiną, TG2 ir endomyziumą. TH1 aktyvuoja T ląsteles žudikes (TH8), kurios naikina uždegimo pažeistas žarnos gleivinės ląsteles [6, 33, 34, 35, 36]. Žmogus, sergantis aktyvia celiakija, išskiria aTG2, todėl šie antikūniai svarbūs celiakijos diagnostikoje [1, 2, 4, 5, 7, 14, 15].
1.5 Klinika
Celiakija – liga su daug klinikinių veidų, kiekvienas ligos atvejis individualus, todėl ją atpažinti dažnai sudėtinga. Didžioji dalis simptomų išsivysto dėl maisto medžiagų ir vitaminų malabsorbcijos. Simptomus galima suskirstyti į virškinimo trakto ir ne virškinimo trakto.
13 1 lentelė. Celiakijos simptomai [42]
Virškinimo trakto simptomai
Simptomas Aprašymas
Laktozės netoleravimas
Dėl žarnyno gleivinės pažeidimo, sutrikęs pieno ir jo produktų virškinimas, kuris regresuoja maitinantis begliutenine dieta [43, 44].
Malabsorbcijos sindromas
Viduriavimas, pilvo pūtimas, meteorizmas, steatorėja, vėmimas, vidurių užkietėjimas, dispepsija, edema, sukelta hipoalbunemijos [3, 6, 38].
Maisto elementų nepakankamumas
Riebaluose tirpių A, D, E ir K vitaminų, B grupės vitaminų, gali kliudyti geležies, kalcio, folio rūgšties ir kitų medžiagų absorbcijai [45].
Ne virškinimo trakto simptomai Anemija ir kiti
kraujo pokyčiai
Dėl geležies, vitamino B12, folio rūgšties malabsorbcijos [46]. Dėl vitamino K malabsorbcijos ir stokos, sumažėja nuo vitamino K priklausančių kraujo krešumo faktorių, pailgėja protrombino laikas, tarptautinis normalizuotas santykis ir aktyvuoto dalinio tromboplastino laikas. Taip pat galima trombocitozė, leukopenija, neutropenija [46, 47].
Herpetiforminis dermatitas
Autoimuninė reakcija, atsirandanti suvalgius gliuteno, pasireiškianti simetrišku vezikulopapuliniu bėrimu lenkiamuosiuose galūnių paviršiuose, regresuoja maitinantis begliutenine dieta [48].
Hepatobiliariniai simptomai
Stebimi padidėję kepenų fermentai, ypač simptominiams pacientams, kurie normalizuojasi maitinantis begliutenine dieta, rečiau pasitaiko pirminė bilijinė cirozė, autoimuninis hepatitas, pirminis sklerozuojantis cholangitis [49, 50, 51].
Neurologinė simptomatika
Dažniausiai pasitaiko periferinė neuropatija, baltosios medžiagos pažeidimas, gali pasireikšti kognityvinė disfunkcija, traukuliai, smegenėlių (gliuteninė) ataksija [52].
Burnos ertmės
pažeidimai
Dantų emalio hipoplazija, aftinės opos, plokščioji kerpligė, cheilozė, atrofinis glositas, vėluojantis dantų dygimas [53, 54].
Metabolinė kaulų liga
Esant antriniam hiperparatiroidizmui dėl vitamino D trūkumo, vystosi kaulinio audinio nykimas (dažniausiai osteomaliacija ir sumažėjęs kaulų mineralinis tankis) dažnas sergant celiakija ir gali pasireikšti nesant kitų ligos simptomų [55, 56].
Artritas Apie 2 proc. vaikų, sergančių jaunatviniu idiopatiniu artritu ar jaunatviniu lėtiniu artritu, serga celiakija, dauguma jų neturi virškinimo trakto simptomų [57].
Reprodukcinės sistemos pokyčiai
Vėluojanti menarchė, antrinė amenorėja mergaitėms. Berniukams sumažėjęs dihidrotestosterono kiekis [58].
Mažas svoris (dėl blogos maistinių medžiagų
absorbcijos
Per mažas svoris pasitaiko dažniau nei bendrojoje populiacijoje, trečdaliui sergančiųjų, bet daugiau nei pusė sergančiųjų būna normalaus svorio, dalis – su viršsvoriu, todėl esant normaliam ar per dideliam svoriui, ligos diagnozė neturi būti atmesta [59, 60].
2 lentelė. Celiakijos rizikos veiksniai
Celiakijos rizikos veiksniai Rizikos
veiksnys
Aprašymas
Sergantys pirmos eilės giminaičiai
Sergančiųjų celiakija pirmos kartos giminaičių sergamumas siekia 7,5 proc., antros kartos – 2,3 proc. [62].
I tipo cukrinis diabetas
Daugiau nei 6 proc. vaikų, sergančių I tipo cukriniu diabetu, serga biopsija patvirtinama celiakija [63]. Tarp sergančiųjų I tipo cukriniu diabetu dažna besimptomė celiakijos forma [64].
Slektyvus IgA
nepakankamumas
Daugiau nei 6 proc. sergančiųjų selektyviu IgA nepakankamumu serga celiakija [65].
Autoimuninis tiroiditas
Celiakija serga daugiau nei 2 proc. sergančių autoimuniniu tiroiditu vaikų [66].
Ternerio sindromas
Ternerio sindromas tarp sergančiųjų celiakija vaikų yra 3 kartus didesnis nei bendrojoje populiacijoje [67].
Dauno sindromas Dauno sindromas 6,15 karto dažnesnis sergantiems celiakija nei bendrojoje populiacijoje [68]. Vilijamso
sindromas
Vilijamso sindromas celiakija sergančių vaikų tarpe didesnis nei bendrojoje vaikų populiacijoje [69].
1.6 Klasifikacija
Skirtingi klinikinių, serologinių, genetinių, histologinių pakitimų deriniai leidžia ligą suskirstyti į formas: klasikinę, neklasikinę, besimptomę (subklinikinę), potencialią ir atsparią (3 lentelė).
3 lentelė. Celiakijos formos [3]
Celiakijos forma Aprašymas
Klasikinė Klasikinės celiakijos atveju pasireiškia malabsorbcijos sindromas ir vitaminų ir/ar maistinių medžiagų nepakankamumas, kurių dažniausia išraiška anemija, sutrikęs augimas. Plonosios žarnos biopsijoje stebima gaurelių atrofija ir kiti būdingi histologiniai pokyčiai. Teigiami aTG2, EmA, aDGP serume. Klinikinių simptomų sunkumas ne visada priklauso nuo histologinių pokyčių plonosios žarnos biopsijoje. Terminas „klasikinė” nenurodo, jog šis tipas pats dažniausias, bet jis yra lengviausiai diagnozuojamas.
Neklasikinė Neklasikinės celiakijos atveju vyrauja ne virškinimo trakto simptomai, nebūna išreikšto malabsorbcijos sindromo. Dvylikapirštės žarnos biopsijoje stebima gaurelių atrofija, aTG2, EmA, aDGP – teigiami.
Besimptomė (subklinikinė)
15
Potenciali Potenciali celiakija – kuomet esant teigiamai celiakijos serologijai, žarnyno gleivinė yra be pakitimų. Reikia nepamiršti, jog reikalingos bent 4 biopsijos, nes žarnyno pažeidimas gali būti židininis, o dvylikapirštės stormuo gali būti vienintelė vieta, kurioje stebima gaurelių atrofija [70, 71].
Atspari Kuomet 12 mėnesių maitinintis dieta be gliuteno neišnyksta ar atsikartoja malabsorbcijos sindromas ir gaurelių atrofija, kai yra patvirtinta celiakijos diagnozė ir nėra kitų priežasčių, galinčių sąlygoti šias komplikacijas celiakija yra atspari (kai ligos eiga sunki ir simptomai nuolatiniai, galima diagnozuoti ir nepraėjus 12 mėnesių nuo dietos be gliuteno pradžios). Ši forma gali išsivystyti ir pacientams, kurie laikantis dietos be gliuteno prieš tai turėjo simptomų remisiją. Atspari forma pasitaiko apie 1 proc. sergančiųjų [72]. Pacientams, kuriems nustatyta ši forma, gali būti pradedamas agresyvus gydymas kortikostreoidais ir imunomoduliatoriais [73].
1.7 Diagnostika
Vaikų gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos draugija Europoje (ESPGHAN), vaikų gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos draugija Didžiojoje Britanijoje (BSPGHAN) kartu su organizacija Coeliac UK, dėl celiakijos rekomenduojama tirti vaikus, turinčius ligai būdingų simptomų ir visus vaikus, kurie priklauso rizikos grupei ar serga susijusiomis su celiakija ligomis, nepriklausomai ar yra ligai būdingų simptomų. Norint patvirtinti celiakijos diagnozę, tiriami IgA, aTG2, EmA, aDGP, HLA-DQ2 ir DQ8, atliekama dvylikapirštės žarnos biopsija ir histologinis bioptato ištyrimas [4, 14, 15]. BSPGHAN ir Coeliac UK diagnostikos rekomendacijos pateiktos 1 ir 2 paveiksluose (pav.).
2 pav. Celiakijos diagnostikos gairės vaikams, kuriems nustatyti celiakijos rizikos veiksniai ar susijusios su celiakija ligos (modifikuota iš Archives of Disease in Childhood pagal Murch S ir kt.,
2013m.) [14]
Įtariant celiakiją, dažniausiai pirmiausia atliekami serologiniai tyrimai, kurių rezultatai parodo ar reikalinga biopsija. Esant teigiamiems specifinių antikūnių rezultatams ir būdingiems histologiniams pokyčiam plonosios žarnos gleivinėje, vartojant gliuteno turinčius produktus, nustatoma preliminari celiakijos diagnozė. Kuomet laikantis begliutenės dietos antikūnių kiekis tampa normalus, išnyksta simptomai, celiakijos diagnozė patvirtinama. Pacientams, kuriems nestebimas serologinis atsakas laikantis begliutenės dietos arba kurių biopsijoje stebimi netipiniai pokyčiai, rekomenduojama kartoti biopsiją laikantis begliutenės dietos [4, 14, 15].
Asmenis, kurie priklauso rizikos grupei, aTG2 rekomenduojama tirti ne anksčiau kaip 3 metų amžiaus, vartojant gliuteną mažiausiai metus, rezultatas parodo ar biopsija reikalinga. Jei tyrimai neigiami, jie turėtų būti kartojami kas 3 – 5 metus arba atsiradus ligos simptomams. Alternatyva tirti besimptomiams pacientams - genetiniai tyrimai, ieškant HLA-DQ2 ir DQ8. Jeigu tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama kas 3 – 5 metus tirti antikūnius. Jeigu HLA-DQ2 ir DQ8 neigiami, papildomi tyrimai nereikalingi, nes rizika sirgti celiakija labai maža [4].
Kai kurie mokslininkai nurodo, kad vaikams iki 2 metų rekomenduojama tirti aDGP, kadangi jų imuninė sistema nesubrendusi ir aTG2 tyrimas ne toks jautrus [74].
17 leidžia įvertinti ir kitoms ligoms būdingus gleivinės pažeidimus, stebimus sergant Helicobacteri pylori (H. Pylori) infekcija ir proksimalinės plonosios žarnos dalies Krono liga [76, 77].
Pacientai, kuriems nustatomi aTG2 arba EmA, bet nerandami celiakijai būdingi pokyčiai plonosios žarnos biopsijoje, laikomi sergantys potencialia celiakija. Pasireiškus klinikiniams celiakijos simptomams, jiems kartojama biopsija, kadangi histologiniai pokyčiai netolygiai pažeidžia gleivinę ir gali būti anksčiau nestebėti. Neaiškiais atvejais tiriama HLA-DQ2 ir DQ8, kurių neigiamas rezultatas leidžia atmesti celiakijos diagnozę [15]. Esant celiakijos simptomams ir teigiamiems serologiniams tyrimams, bet normaliai plonosios žarnos biopsijai, didelė tikimybė, kad pacientas serga celiakija ir histologiniai pokyčiai bus stebimi ateityje [78].
1.8 Gydymas
Celiakija yra neišgydoma liga ir sergantysis visą gyvenimą turi laikytis begliuteninės dietos, kuri yra vienintelis šiuo metu priimtas celiakijos gydymas. Pacientams negalima valgyti ar gerti produktų, kurių sudėtyje yra kviečių, rugių ir miežių bei išvestinių šių augalų kultūrų [1, 2, 5, 7, 15, 30]. Rekomenduojami natūraliai begliuteniniai maisto produktai, kadangi jų maistinė vertė didesnė, juose daugiau vitaminų, mineralų, geresnis mikroelementų ir makroelementų balansas lyginant su produktais, iš kurių gliutenas pašalintas juos perdirbant [80].
Begliuteninė dieta didžiajai daliai pacientų pagerina gyvenimo kokybę, sukelia simptomų ir plonosios žarnos pažeidimo remisiją, pagerėja tiek serologiniai tiek histologiniai rodikliai [81, 82, 83]. Dalis celiakija segančių pacientų neturi klinikinių simptomų ir akivaizdžių begliuteninės dietos privalumų nepastebi, bet didelė tikimybė, kad plonosios žarnos gaurelių pažeidimas galiausiai sukels maisto medžiagų, vitaminų trūkumą, todėl ir jiems rekomenduojama griežta begliutenė dieta [14, 15, 42].
4 lentelė. Tiriami celiakijos gydymo metodai [85, 86, 87]
Priemonė Aprašymas
Genetiškai modifikuotas gliutenas
Gliuteną galima genetiškai modifikuoti, sumažinant jo afinitetą DQ2 ir DQ8, taip sumažėja gama interferono išskyrimas iš T limfocitų.
Zonulino inhibitoriai Larazotido acetatas yra zonulino inhibotorius, kuris stabilizuoja žarnyno epitelio ląstelių jungtis, kas įrodyta tiek in vitro tiek in vivo.
Desensibilizacija „Nexvax2“ vakcina, turinti svarbiausius imunogeniškus kviečių, miežių, rugių peptidus, sukelia toleranciją gliadinui.
Peroraliniai fermentai Prolyl oligopeptidazė skaido gliadiną prieš šiam patenkant į plonąjį žarnyną. Transgliutaminazės
inhibitoriai
Pagal veikimo mechanizmą išskiriami trys transgliutaminazės inhibitorių tipai: konkuruojantys aminų inhibitoriai, grįžtami inhibitoriai ir negrįžtami inhibitoriai. Konkuruojantys aminų inhibitoriai slopina transgliutaminazės 2 veikimą konkurenciniu būdu blokuodami aktyvią fermento sritį. Negrįžtami inhibitoriai kovalentiniu ryšiu prisijungia prie fermento.
Polimerų jungėjai Polimerų jungėjai naudojami gliuteno izoliavimui virškinamajame trakte, kuris sumažina ligą sukeliančių peptidų kiekį.
Priešuždegiminė terapija
Įrodyta, kad Budezonidas, žemo bioprieinamumo gliukokortikoidas, yra efektyvus gydant tiek atsparią tiek neatsparią celiakiją.
1.9 Prognozė
19
2. TYRIMO METODIKA
2.1. Tyrimo planavimas
Tyrimas atliktas 2016 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikose, Vaikų ligų klinikos Vaikų konsultacinėje poliklinikoje (LSMU Bioetikos komisijos leidimas Nr. BEC-MF-32, išduotas 2016 09 28). Atlikta retrospektyvinė 2014-2016 m. asmens sveikatos ambulatorinių kortelių analizė. Tyrimui atlikti buvo naudojama retrospektyvi anketa.
2.2. Tyrimo objektas
Šio darbo tyrimo objektas yra Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Vaikų ligų klinikos, Vaikų konsultacinės poliklinikos pacientai, kuriems buvo nustatyta celiakijos diagnozė (TLK K90.0).
2.3. Tiriamųjų atranka
Tyrimui atrinkti vaikai, kuriems Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Vaikų ligų klinikos, Vaikų konsultacinėje poliklinikoje, remiantis serologiniais ir/arba histologiniu tyrimais, buvo patvirtina celiakijos diagnozė (TLK K90.0). Iš viso tyrime dalyvavo 22 vaikai nuo 2 iki 16 metų. Iš jų buvo 15 mergaičių ir 7 berniukai.
2.4. Tyrimo metodai
neklasikinė ir besimptomė ligos formos. Klasikinei ligos formai, remiantis literatūros duomenimis, buvo priskirti vaikai, kuriems pasireiškė: virškinimo trakto simptomai, malabsorbcijos sindromas (augimo sutrikimas ir geležies stokos anemija) [3, 6]. Besimptomei formai priskirtas tik vienas vaikas, todėl neklasikinė ir subklinikinė formos buvo apjungtos į vieną grupę. Kiti susirgimai buvo suskirstyti į susijusias su celiakija ligas ir gretutinius susirgimus, remiantis literatūros duomenimis [6]. Naudojantis med. m. dr. Janinos Tutkuvienės augimo diagramomis, kiekvienam vaikui buvo nustatytos ūgio ir svorio procentilės. Laikyta, kad ūgis ir svoris yra maži, kuomet jų procentilės neviršija 10‰. IgA buvo tirtas siekiant išsiaiškinti ar nėra jo deficito, kas svarbu celiakijos diagnostikoje, kadangi rutiniškai tiriami IgA aTG2 antikūniai, esant IgA deficitui tiriama kita klasė. Visi rezultatai buvo neigiami ir įtakos vertinant aTG2 neturėjo. aTG2 titras laikytas neigiamu, kuomet buvo <12 U/mL, silpnai teigiamu kai buvo 12-18 U/mL ir teigiamu kai buvo >18 U/mL. 3 vaikams šis tyrimas nebuvo atliktas. Plonosios žarnos biopsiją imta iš 4 vietų distalinėje plonosios žarnos dalyje ir bent vienas medžiagos gabalėlis imtas iš dvylikapirštės žarnos stormens. Histologiniai duomenys vertinti pagal Marsh (Oberhuber) klasifikaciją (5 lentelė). Duomenys buvo suskirstyti į dvi grupes, pagal tai, ar stebėta gaurelių atrofija: 0, I, II tipai priskirti grupei be plonosios žarnos gaurelių atrofijos, IIIA, IIIB, IIIC tipai – grupei su gaurelių atrofija.
5 lentelė. Marsh (Oberhuber) klasifikacija (modifikuota iš The American Journal of Gastroenterology pagal Rubio-Tapia A. ir kt.) [15]
Modifikuota Marsh (Oberhuber) klasifikacija Histologiniai kriterijai Padidėjęs intraepitelinių limfocitų skaičius*
Kriptų hiperplazija Gaurelių atrofija
0 tipas Ne Ne Ne
I tipas Taip Ne Ne
II tipas Taip Taip Ne
IIIA tipas Taip Taip Taip (dalinė)
IIIB tipas Taip Taip Taip (tarpinė)
IIIC tipas Taip Taip Taip (visiška)
21 2.5. Duomenų analizės metodai
3. TYRIMO REZULTATAI
3.1. Tiriamosios grupės charakteristika
Iš viso tyrime dalyvavo 22 vaikai, kurių amžius svyravo nuo 2 iki 16 metų. Jų vidutinis amžius buvo 11,5 metų (standartinis nuokrypis (s) - 5,13). Tarp tiriamųjų vaikų jaunesnių nei 11 metų amžiaus vaikų buvo 40,9 proc. (n=9), vyresnių nei 11 metų amžiaus vaikų - 59,1 proc. (n=13). Tiriamųjų vaikų pasiskirstymas pagal amžių parodytas 3 pav.
3 pav. Celiakija sergančių vaikų pasiskirstymas pagal amžių
Tyrime dalyvavo 15 (68.2 proc.) mergaičių ir 7 berniukai (31,8 proc.). Tiriamųjų vaikų pasiskirstymas pagal lytį parodytas 4 pav.
4 pav. Celiakija sergančių vaikų pasiskirstymas pagal lytį
40.9%
59.1%
Vaikai ≤11 metų Vaikai >11 metų
31.8%
68.2%
23
3.2 Vaikų pasiskirstymas pagal klinikines celiakijos formas, atsižvelgiant į amžių ir lytį
Remiantis klinikiniais duomenimis, klasikinė ligos forma nustatyta 72,2 proc. (n=16), o neklasikinė/besimptomė forma – 27,3 proc. (n=6) tiriamųjų vaikų. Jaunesniems nei 11 metų amžiaus vaikams, celiakijos klasikinė ligos forma pasireiškė 88,9 proc. (n=8), o vyresniems nei 11 metų amžiaus vaikams - 61,5 proc. (n=8) (5 pav.).
5 pav. Vaikų pasiskirstymas pagal celiakijos klinikinę ligos formą, atsižvelgiant į amžių Analizuodami celiakijos klinikines ligos formas, atsižvelgiant į vaiko lytį, nustatėme, kad dauguma vaikų sirgo klasikine ligos forma – 85,7 proc. (n=6) berniukų ir 66,7 proc. (n=10) mergaičių. Vaikų pasiskirstymą pagal celiakijos klinikinę ligos formą, atsižvelgiant į vaiko lytį, pateikėme 6 paveiksle.
6 pav. Vaikų pasiskirstymas pagal celiakijos klinikinę ligos formą, atsižvelgiant į lytį Išanalizavę pasiskirstymą pagal celiakijos klinikines ligos formas, atsižvelgiant į vaikų amžių (p=0,333) ir lytį (p=0,616), statistiškai reikšmingo skirtumo negavome.
88.9% 11.1% 61.5% 38.5% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Klasikinė Neklasikinė/besimptomė Pro ce n tai
Klinikinė ligos forma
Vaikai ≤11 metų Vaikai >11 metų
85.7% 14.3% 66,7% 33,3% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% Klasikinė Neklasikinė/besimptomė Pro ce n tai
Klinikinė ligos forma
3.3 Dažniausi klinikiniai simptomai, būdingi celiakija sergantiems vaikams, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, lytį ir amžių
Mūsų tyrimo duomenimis, net 40,9 proc. (n=9) tiriamųjų vaikų pirmiausia buvo diagnozuota latentinė geležies stokos anemija, ir tik vėliau nustatyta jos priežastis - celiakija. Tačiau neefektyvus gydymas geležies preparatais pasireiškė tik 1 (4,5 proc.) vaikui. Celiakija sergantys vaikai dažniausiai skundėsi silpnumu, nuovargiu ir dispepsija (18,2 proc. (n=4)), atsiliekančiu pagal amžių svoriu ir ūgiu (35,0 proc. (n=6) vaikų svoris buvo ≤10‰ ir 33,3 proc. (n=5) vaikų ūgis ≤10‰) (7, 8 pav.). Tokie nusiskundimai, kaip nutukimas (13,6 proc. (n=3)), svorio kritimas/neaugantis svoris (13,6 proc. (n=3)), fizinio krūvio netoleravimas (4,5 proc. (n=1)), blogas apetitas (4,5 proc. (n=1)) pasireiškė žymiai rečiau.
Vaikams, kuriems buvo diagnozuota klasikinė klinikinė ligos forma, dažniausiai buvo nustatyti ne virškinimo trakto nusiskundimai, tokie kaip geležies stokos anemija (50,0 proc. (n=8)), svoris ≤10‰ (42,9 proc. (n=6)) ir ūgis ≤10‰ (23,1 proc. (n=3)) (8 pav.) bei virškinimo trakto simptomai, tokie kaip dispepsija (25,0 proc. (n=4)), vidurių užkietėjimas (18,8 proc. (n=3)) (7, 8 pav.). Rečiau pasireiškęs virškinimo trakto simptomas - pilvo skausmas (12,5 proc. (n=2)) (7 pav.), o iš ne virškinimo trakto nusiskundimų - svorio kritimas/neaugantis svoris (12,5 proc. (n=2)), galvos skausmas (12,5 proc. (n=2)), fizinio krūvio netoleravimas (6,2 proc. (n=1)), blogas apetitas (6,2 proc. (n=1)) (8 pav.).
Ištyrę vaikus, kuriems buvo diagnozuota celiakijos neklasikinė forma, nustatėme, kad dažniausiai pasireiškę nusiskundimai buvo vaikų ūgis ≤10‰ (60,0 proc. (n=3)) ir nutukimas (33,3 proc. (n=2)) (8 pav.).
7 pav. Celiakija sergančių vaikų virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal ligos formą
9.1 13.6 18.2 12.5 18.8 25.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0
Pilvo skausmas Vidurių užkietėjimas Dispepsija
Pro
ce
n
tai
Simptomas
25 8 pav. Celiakija sergančių vaikų ne virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal ligos formą.
Palyginę celiakijos atskirų klinikinių ligos formų klinikinius simptomus, statistiškai reikšmingų rezultatų negavome (p>0,05).
Ištyrę vaikus, sergančius celiakija, pagal lytį, nustatėme, kad mergaitėms dažniausiai pasireiškė tokie ne virškinimo trakto simptomai, kaip geležies stokos anemija (40 proc. (n=6)), atsiliekantis svoris bei ūgis pagal amžių (svoris mažesnis nei 10‰ – 33,3 proc. (n=5) vaikų ir ūgis mažesnis nei 10‰ - 30,8 proc. (n=4) vaikų), bendras silpnumas, nuovargis (30,8 proc. (n=4)), o iš virškinimo trakto simptomų - vidurių užkietėjimas (20 proc. (n=3)). Tuo tarpu berniukams liga dažniausiai pasireiškė geležies stokos anemija (42,9 proc. (n=3)) ir atsiliekančiu pagal amžių ūgiu (ūgis ≤10‰ - 40,0 proc. (n=3)) (9, 10 pav.).
Lyginant simptomų pasiskirstymą pagal lytį, statistiškai reikšmingų rezultatų negavome (p>0,05). 40.9 9.1 18.2 13.6 35.0 33.3 50.0 0.0 18.8 12.5 42.9 23.1 16.7 33.3 16.7 16.7 16.7 60.0 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0
Geležies stokos anemija Nutukimas Silpnumas, nuovargis Galvos skausmas Svoris <10‰ Ūgis <10‰ Procentai Sim p to m as
9 pav. Celiakija sergančių vaikų virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal lytį
10 pav. Celiakija sergančių vaikų ne virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal lytį
Analizuojant celiakija sergančių vaikų klinikinius simptomus pagal amžių, nustatėme, kad vaikams, jaunesniems nei 11 metų amžiaus, dažniausi klinikiniai simptomai buvo nepakankamas svorio (62,5 proc. (n=5)) ir ūgio augimas pagal amžių (50,0 proc. (n=4)), vidurių užkietėjimas (33,3 proc. (n=3)), tuo tarpu vyresniems nei 11 metų amžiaus vaikams dažniausiai nustatyti klinikiniai simptomai buvo geležies stokos anemija (61,5 proc. (n=8)), silpnumas bei nuovargis (30,8 proc.
0 0 28.6 13.3 20 13.3 0 5 10 15 20 25 30
Pilvo skausmas Vidurių užkietėjimas Dispepsija
Pro ce n ti Simptomas Berniukai Mergaitės 42.9 0 0 14.3 40.0 40.0 40 13.3 26.7 13.3 33.3 30.8 0 10 20 30 40 50
27 (n=4)) ir dispepsija (23,1 proc. (n=3)). Celiakija sergančių vaikų klinikinių simptomų pasiskirstymą pagal amžių pateikėme 11, 12 paveiksluose.
11 pav.Celiakija sergančių vaikų virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal amžių.
12 pav.Celiakija sergančių vaikų ne virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas pagal amžių. *p<0,05
Palyginus abiejų amžiaus grupių klinikinių simptomų duomenis tarpusavyje, nustatėme, kad geležies stokos anemija (p=0,031) statistiškai reikšmingai dažniau rasti vyresniems nei 11 metų amžiaus vaikams. Kitų simptomų pasiskirstymas, atsižvelgiant į amžiaus grupes, statistiškai reikšmingai nesiskyrė. 22.2 33.3 11.1 0 0 23.1 0 5 10 15 20 25 30 35
Pilvo skausmas Vidurių užkietėjimas Dispepsija
Pro
ce
n
tai
Simptomas
Vaikai ≤11 metų Vaikai >11 metų
11.1 0 0 11.1 62.5 50.0 61.5* 15.4 30.8 15.4 16.7 20.0 0 10 20 30 40 50 60 70
Geležies stokos anemija Nutukimas Silpnumas, nuovargis Galvos skausmas Svoris <10‰ Ūgis <10‰ Procentai Sim p to m as
3.4 Celiakijos rizikos veiksnių dažnumas tarp šia liga sergančių vaikų, atsižvelgiant į klinikinę ligos formą, lytį, amžių ir aTG2 titrą
Mūsų tyrimo duomenimis 31,8 proc. (n=7) tirtų vaikų turėjo celiakijos rizikos veiksnių. 13,6 proc. (n=3) celiakija sergančių vaikų turėjo pirmos eilės giminaičių, sergančių šia liga, 13,6 proc. (n=3) sirgo I tipo cukriniu diabetu bei 1 (4,5 proc.) vaikui buvo diagnozuotas autoimuninis tiroiditas. Išanalizavus celiakijos rizikos veiksnių dažnumą pagal klinikinę ligos formą, nustatėme, kad 12,5 proc. (n=2) celiakija sergančių vaikų sirgo ir I tipo cukriniu diabetu bei 6,2 proc. (n=1) vaikų turėjo šia liga sergantį pirmos eilės giminaitį, kuomet celiakijos klinikinė ligos forma buvo klasikinė. Tačiau kai ligos forma buvo neklasikinė, vaikų, turinčių pirmos eilės giminaičių, sergančių celiakija, buvo 33,3 proc. (n=2) bei sergančių I tipo cukriniu diabetu ar autoimuniniu tiroiditu – 16,7 proc. (n=1). (13 pav.).
13 pav. Celiakijos rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal klinikinę ligos formą
Mūsų tyrimo duomenimis 33,3 proc. (n=5) mergaičių ir 28,6 proc. (n=2) berniukų buvo nustatyti rizikos veiksniai, bet statistinio reikšmingumo nenustatėme (p>0,05). Celiakijos rizikos veiksnių pasiskirstymą pagal lytį pateikėme 14 paveiksle.
13.6 13.6 4.5 6.2 12.5 0.0 33.3 16.7 16.7 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0
Sergantys pirmos eilės giminaičiai
1 tipo cukrinis diabetas Autoimuninis tiroiditas
Pro
ce
n
tai
Rizikos veiksnys
29 14 pav. Celiakijos rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal lytį
Išanalizavę tyrimo duomenis, nustatėme, kad 38,5 proc. (n=5) vaikų, vyresnių nei 11 metų amžiaus ir 22,2 proc. (n=2) vaikų, jaunesnių nei 11 metų amžiaus, turėjo celiakijos rizikos veiksnių. Vyresnių vaikų grupėje daugiau buvo vaikų, turinčių celiakija sergančių pirmos eilės giminaičių (23,1 proc. (n=3)), o jaunesnių vaikų amžiaus grupėje buvo daugiau vaikų, kuriems kartu diagnozuotas ir I tipo cukrinis diabetas (22,2 proc. (n=2)) (15 pav.). Palyginus celiakijos rizikos veiksnių dažnumą pagal atskiras amžiaus grupes, statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatėme (p>0,05).
15 pav. Celiakijos rizikos veiksnių ir susijusių ligų paplitimas pagal amžių.
Išanalizavus tyrimo duomenis, nustatėme, kad statistiškai reikšmingai dažniau vaikams, turintiems sergančius pirmos eilės giminaičius, buvo rastas neigiamas arba silpnai teigiamas aTG2 titras (p=0,012) (16 pav.). 14.3 14.3 0 13.3 13.3 6.7 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Sergantys pirmos eilės giminaičiai
Pirmo tipo cukrinis diabetas Autoimuninis tiroiditas
Pro ce n tai Rizikos veiksnys Berniukai Mergaitės 0 22.2 0 23.1 7.7 7.7 0 5 10 15 20 25
Sergantys pirmos eilės giminaičiai
Pirmo tipo cukrinis diabetas Autoimuninis tiroiditas
Pro
ce
n
tai
Rizikos veiksnys
16 pav. Ryšys tarp aTG2 tiro ir celiakijos rizikos veiksnių. *p<0,05
3.5 Plonosios žarnos biopsijos ir antikūnių prieš audinių transgliutaminazę titro reikšmė vaikams, diagnozuojant celiakiją
Visiems tyrime dalyvavusiems vaikams, po histologiškai įvertintos plonosios žarnos biopsijos, buvo rastas jos pažeidimas. Rezultatus įvertinus pagal Marsh klasifikaciją, nustatyta, jog pažeidimas su gaurelių atrofija (IIIA, B ir C laipsnio) buvo rastas 72, 7 proc. (n=16) tiriamųjų vaikų, o pažeidimas be gaurelių atrofijos (I, II laipsnio) - 27, 3 proc. (n=6) vaikų. (17 pav).
17 pav. Plonosios žarnos pažeidimo laipsnis pagal Marsh klasifikaciją tarp celiakija sergančių vaikų
60* 0 0 0 23.1 7.7 0 10 20 30 40 50 60
Sergantys pirmos eilės giminaičiai
Pirmo tipo cukrinis diabetas Autoimuninis tiroiditas
Pro
ce
n
tai
Rizikos veiksnys
Neigiamas, silpnai teigiamas aTG2 titras Teigiamas aTG2 titras
22.7 4.5 31.8 31.8 9.1 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0
I II IIIA IIIB IIIC
Pro
ce
n
tai
Marsh klasifikacijos laipsnis
31 Mūsų tyrimo duomenimis vaikams, kuriems buvo rastas histologinis plonosios žarnos pažeidimas be gaurelių atrofijos (I, II laipsnio), dažniausiai pasireiškę ne virškinimo trakto simptomai – geležies stokos anemija (66,7 proc. (n=4)), silpnumas, nuovargis (50 proc. (n=3)), virškinimo trakto – dispepsija (33,3 proc. (n=2)). Radus III (A, B ar C) laipsnio pažeidimus, kurie rodo gaurelių atrofiją, dažniausiai vyravo ne virškinimo trakto simptomai, tokie kaip ūgio (38,5 proc. (n=5)) ir svorio (50 proc. (n=6)) atsilikimas pagal amžių, o iš virškinimo trakto simptomų - vidurių užkietėjimas (18,8 proc. (n=3)) (18, 19 pav.).
18 pav. Celiakija sergančių vaikų ne virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas, atsižvelgiant į plonosios žarnos pažeidimo laipsnį. *p<0.05
66.7 16.7 50* 0 0 0 20 31.2 6.2 6.2 18.8 12.5 50 38.5 0 10 20 30 40 50 60 70 Geležies stokos anemija
Nutukimas Silpnumas, nuovargis Galvos skausmas Svorio kritimas/svoris neauga Svoris <10‰ Ūgis <10‰ Procentai Sim p to m as
19 pav. Celiakija sergančių vaikų virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas, atsižvelgiant į plonosios žarnos pažeidimo laipsnį
Išanalizavus duomenis, nustatėme, kad statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė nuovargis, silpnumas (p=0,046) tiems vaikams, kuriems buvo nustatytas I, II laipsnio plonosios žarnos pažeidimas (be gaurelių atrofijos). Tuo tarpu palyginus kitus klinikinius simptomus su rastais pakitimais plonojoje žarnoje, statistiškai reikšmingo skirtumo neradome (p>0,05).
Išanalizavę celiakija sergančių vaikų aTG2 titro tyrimo rezultatus, nustatėme, kad 72,2 proc. (n=13)) vaikų jis buvo teigiamas. aTG2 titro tyrimo rezultatus pateikėme 20 paveiksle.
20 pav. aTG2 titro pasiskirstymas tarp celiakija sergančių vaikų
Vaikams, kuriems nustatytas teigiamas aTG2 titras, daugiau vyravo ne virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pagal amžių atsiliekantis svoris (50 proc. (n=6)) ir ūgis (45,5 proc. (n=5)) bei rečiau nustatyti virškinimo trakto simptomai, iš kurių dažniausias – vidurių užkietėjimas (23,1 proc.
0 0 33.3 12.5 18.8 12.5 0 5 10 15 20 25 30 35
Pilvo skausmas Vidurių užkietėjimas Dispepsija
Pro
ce
n
tai
Simptomas
I, II IIIA, IIIB, IIIC
16.7% 11.1% 72.2% 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0
Neigiamas Silpnai teigiamas Teigiamas
Pro
ce
n
tai
aTG2 antikūnių titras
33 (n=3)). Kuomet aTG2 titras buvo neigiamas arba silpnai teigiamas, dažniausiai iš virškinimo trakto simptomų nustatyta dispepsija (40 proc.), o iš ne virškinimo trakto simptomų - geležies stokos anemija (40 proc. (n=2)) ir silpnumas, nuovargis (40 proc. (n=2)) (21, 22 pav.).
21 pav. Celiakija sergančių vaikų ne virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas, atsižvelgiant į aTG2 titro tyrimo rezultatus.
22 pav. Celiakija sergančių vaikų virškinimo trakto simptomų pasiskirstymas, atsižvelgiant į aTG2 titro tyrimo rezultatus
Palyginę celiakija sergančių vaikų klinikinių simptomų pasireiškimą priklausomai nuo aTG2 titro rezultatų, statistiškai reikšmingų rezultatų negavome.
40 20 40 0 0 0 20 23.1 7.7 0 15.4 15.4 50 45.5 0 10 20 30 40 50
Geležies stokos anemija Nutukimas Silpnumas, nuovargis Galvos skausmas Svorio kritimas/svoris neauga Svoris <10‰ Ūgis <10‰ Procentai Sim p to m as
Teigiamas aTG2 titras Neigiamas, silpnai teigiamas aTG2 titras
0 0 40 15.4 23.1 7.7 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Pilvo skausmas Vidurių užkietėjimas Dispepsija
Pro
ce
n
tai
Simptomas
Išanalizavę plonosios žarnos pažeidimo laipsnį pagal Marsh klasifikaciją ir aTG2 titro tyrimo rezultatus nustatėme, kad esant teigiamam aTG2 titrui, visada nustatytas pažeidimas su gaurelių atrofija (IIIA, IIIB, IIIC laipsnio) (100 proc. (n=13)), tuo tarpu esant neigiamam ar silpnai teigiamam aTG2 titrui, plonosios žarnos III (A, B, C) laipsnio pažeidimas nustatytas tik 1 (20 proc.) vaikui, dažniausiai buvo I, II laipsnio pažeidimas (be gaurelių atrofijos) (80 proc. (n=4)), (p=0,002). Plonosios žarnos pažeidimų pagal Marsh klasifikacijos laipsnius pasiskirstymas, atsižvelgiant į aTG2 titro rezultatus, pateikiamas 23 paveiksle.
23 pav. Plonosios žarnos pažeidimo pagal Marsh klasifikacijos laipsnius pasiskirstymas, atsižvelgiant į aTG2 titro rezultatus
80.0% 20.0% 0.0% 100.0% 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0%
I, II IIIA, IIIB, IIIC
Pro
ce
n
tai
Pažeidimo laipsnis pagal Marsh klasifikaciją
35
REZULTATŲ APTARIMAS
Anksčiau celiakija dažniau pasireikšdavo kūdikiams ar mažiems vaikams, šiuo metu ji linkusi pasireikšti vėlesniame amžiuje [37, 38]. Turkijoje lygintas vidutinis diagnozavimo amžius 2005-2008 metais ir 2008-2012 metais parodė, jog vidutinis amžius, kada liga diagnozuojama, padidėjo nuo 6,9 metų iki 9,3 metų [38]. Švedijoje buvo atliktas didelis tyrimas, kurio metu ištirti vaikai, kuriems 1997-2013 metais diagnozuota celiakija, nustatytas amžiaus vidurkis – 8, 2 metai. Šie duomenys lyginti su vidutiniu diagnozavimo amžiumi šalyje 1984-1996 metais, kuris buvo 2,8 metai [40]. Priešingi duomenys Ispanijoje, kur ištyrus vaikus iki 15 metų, kuriems 2006-2007 metais diagnozuota celiakija, nustatytas vidutinis amžius buvo tik 2,3 metai [92]. Visgi daugelyje šalių matomas vidutinio amžiaus, kuomet diagnozuojama celiakija, augimas kurį atspindi ir mūsų tyrimas – jis rodo, jog šia liga dabar dažniau susergama vyresniame vaikų amžiuje [93, 94, 95]. Skirtingi amžiaus vidurkiai galimi dėl skirtingų mitybos ypatumų ir socioekonominių faktorių. Mūsų tyrimo duomenimis celiakija diagnozuojama vyresniems vaikams, tirtų vaikų amžiaus vidurkis 11,5 metų, dažniau serga vyresni nei 11 metų amžiaus vaikai, tačiau duomenys nebuvo statistiškai patikimi ir negali būti lyginami su kitų tyrimų duomenimis, nes skiriasi skirstymas į amžiaus grupes, taip pat neturime duomenų koks amžiaus vidurkis buvo ankstesniais metais ir negalime palygint ar liga anksčiau buvo dažniau diagnozuojama mažiems vaikams ir Lietuvoje.
Mūsų tyrime celiakija 2,1 karto dažniau diagnozuota mergaitėms nei berniukams, bet duomenys statiškai reikšmingai nesiskyrė. Jau minėtame tyrime Švedijoje, stebima, jog nuo 1973 iki 2013 metų celiakija 1,8 karto dažniau diagnozuojama mergaitėms, tik tris metus liga buvo dažnesnė berniukams [40]. Didesnis moteriškos lyties sergamumas celiakija, stebimas visame pasaulyje, santykis svyruoja nuo 1,2:1 iki 2,1:1 [96, 97, 98, 99].
nebūdingus ar visai nenustačius simptomų, suvokus, jog celiakija nėra reta liga, vykdant rizikos grupių patikras, taip pat šiuo metu naujausia mokslinė informacija tapo lengvai prieinama ir dėl to dažniau pritaikoma klinikinėje praktikoje. Stebėtas klasikinės ligos formos atvejų augimas, bet tuo pačiu mažėjantis santykis su neklasikine forma: trečiajame laikotarpyje iš 68 atvejų 43 klasikinės formos (1,7 karto dažniau nei neklasikinė), ketvirtajame laikotarpyje – 59 iš 132 (1,2 karto dažniau diagnozuota neklasikinė, besimptomė - dėl vykdytos rizikos grupių patikros). Panašūs rezultatai gauti atlikus tyrimą Pietų Velse, kur taip pat atlikta rizikos grupių patikra ir dar didesnė dalis pacientų buvo besimptomiai ar sirgo neklasikine forma, jų buvo 1,4 kartus daugiau nei sergančių klasikine forma vaikų [12]. Mūsų tyrimo metu klasikinė ligos forma diagnozuota 2,6 karto dažniau nei neklasikinė, besimptomė, galbūt rezultatai būtų panašesni į tyrimo atlikto Škotijoje ketvirto laikotarpio rezultatus, ar tyrimo atlikto Pietų Velse, jei būtų vykdoma rizikos grupių patikra, taip pat duomenys rinkti retrospektyviai iš ambulatorinių kortelių ir negalime užtikrinti, jog visi simptomai buvo pažymėti ir tai galėjo padaryti tyrimus netiksliais.
Mūsų tyrimo duomenimis, dažniausi buvo ne virškinimo trakto simptomai, kurie vyravo ir klasikinėje ir neklasikinėje klinikinėse ligos formose, taip pat tarp skirtingų lyčių ir amžiaus grupių, virškinimo trakto simptomai buvo kiek dažnesni mergaitėms ir vaikų iki 11 metų grupei. Dažniausias simptomas buvo geležies stokos anemija, kitai didelei daliai tirtų vaikų stebėtas augimo sutrikimas, ūgis arba svoris ≤10‰ (mažesnė dalis vaikų skundėsi svorio kritimu arba neaugančiu svoriu, šiuos simptomus taip pat galime priskirti augimo sutrikimui), dažniausias virškinimo trakto simptomas buvo dispepsija. Daugelio mokslinių tyrimų duomenys, kurie buvo atlikti Švedijoje, Lenkijoje, Suomijoje, rodo, kad vaikams, sergantiems celiakija, vyravo virškinimo trakto simptomai. Dažnas klinikinis simptomas buvo lėtinis viduriavimas, kuris mūsų tyrimo metu visai nebuvo nustatytas, taip pat pilvo skausmas [40, 95, 100]. Dažnesni ne virškinimo trakto simptomai, kaip ir mūsų tyrime, buvo geležies stokos anemija ir augimo sutrikimas (tyrimuose skyrėsi ūgio ir svorio vertinimo metodai). Manome, jog mūsų tyrimo metu virškinimo trakto simptomai nustatyti rečiau, nes vaikai, su dispepsija, pilvo skausmu ir kitais virškinimo trakto simptomais, priskiriami kitiems gastroentorologiniams sutrikimams, kaip dirgliosios žarnos sindromas, funkcinė dispepsija. Geležies stokos anemija mūsų tyrime dažna, nes būtent ją nustačius 9 iš 22 vaikų toliau buvo tirti dėl celiakijos, tai rodo, jog būtent ji buvo dažniausiai siejama su šia liga. Taip pat kaip jau minėjome, tyrimas retrospektyvinis ir negalime būti tikri, jog visi simptomai pažymėti kortelėse.
37 neklasikinės/besimptomės klinikinės formos grupėjė. Galime manyti, jog būtent šie veiksniai padėjo gydytojams įtarti celiakiją, kadangi būdingų virškinimo trakto simptomų, kaip kad kitose šalyse atliktuose tyrimuose, mūsų tirtų vaikų gydytojai su celiakija taip dažnai nesiejo, taip pat nustatėme jog neklasikinė/besimptomė formos, kurias sunkiau diagnozuoti, dažniau nustatytos vaikams, turintiems sergančius pirmos eilės giminaičius (p>0,05). Nebuvo nustatyti celiakijos atvejai vaikams, sergantiems Dauno, Ternerio sindromais, kurie atitinkamai yra dažnesni 6 ir 3 kartus nei bendrojoje populiacijoje [67, 68]. Tikėtina, jog šie vaikai dėl celiakijos netiriami, priežastis įvardinti sunku, galbūt gydytojams trūksta žinių apie šias celiakijos rizikos grupes. Taip pat nebuvo stebėti metabolinės kaulų ligos atvejai. Žinome, jog vitamino D trūkumas būdingas celiakijai, dėl jos metu nustatomo plonosios žarnos gaurelių pažeidimo, ir to pasekoje atsirandančio absorbcijos sutrikimo, taip pat šio vitamino deficitas būdingas mūsų regione, dėl ko vaikams dažnai skiriami vitamino D papildai, kurie gali maskuoti šį deficitą. Visgi jį nustačius, ypač papildų vartojimo fone, ir įvertinus kitas dažnas galimas priežastis, rekomenduojame tirti dėl celiakijos.
Vertinant plonosios žarnos biopsijos histologinio tyrimo rezultatus, mūsų tyrimo metu dažniausiai buvo nustatytas pažeidimas su gaurelių atrofija (IIIA, B arba C laipsnio, vyravo IIIA ir IIIB), jį nustačius virškinimo trakto simptomai buvo dažnesni lyginant su I, II laispnio pažeidimais (be gaurelių atrofijos), tai rodo, jog virškinimo trakto simptomai dažnėja sunkėjant gleivinės pažeidimui. Kad klinikinė simptomatika sunkesnė, nustačius didesnio laipsnio plonosios žarnos pažeidimą, rodo ir kiti tyrimai [101].
IŠVADOS
1. Tarp celiakija sergančių vaikų buvo daugiau mergaičių (68,1 proc.) nei berniukų (31,8 proc.) ir vyresnių nei 11 metų amžiaus vaikų (59,1 proc.) (p>0,05).
2. Klasikinė klinikinė celiakijos forma vyravo 2,6 karto dažniau nei neklasikinė/besimptominė ligos forma, o sergančių vaikų pasiskirstymas pagal ligos formą, atsižvelgiant į amžių ir lytį, stistiškai reikšmingai nesiskyrė.
3. Nepriklausomai nuo klinikinės celiakijos formos, amžiaus, lyties vyravo ne virškinimo trakto simptomai. Klasikinės klinikinės celiakijos formos atveju dažniausiai nustatatyta geležies stokos anemija ir atsiliekantis pagal amžių ūgis ir svoris, o neklasikinės/besimptomės klinikinės formos metu - ūgio atsilikimas pagal amžių. Daugiau mergaičių nei berniukų skundėsi virškinimo trakto simptomais (pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, dispepsija), tačiau statiškai reikšmingo skirtumo negavome. Vyresniems nei 11 metų vaikams statistiškai reikšmingai dažniau vyravo geležies stokos anemija (p=0.031).
4. Beveik trečdalis vaikų turėjo celiakijos rizikos veiksnių (sergančių pirmos eilės giminaičių ar sirgo su celiakija susijusiomis ligomis), kurių dažnumas statistiškai reikšmingai nepriklausė nei nuo klinikinės ligos formos, nei nuo vaiko lyties ar amžiaus, tačiau statistiškai reikšmingai dažniau vaikai, kuriems rastas neigiamas arba silpnai teigiamas aTG2 titras, turėjo sergančių pirmos eilės giminaičių (p=0,012).
39
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Įvertinę mokslinio darbo rezultatus, galime pateikti šias rekomendacijas:
1. Celiakija – tai liga, kuri pasireiškia ne tik virškinimo sistemos sutrikimais, o net dažniau pasireiškia ne virškinimo trakto simptomais, todėl apie šią ligą turi žinoti visų specialybių gydytojai, ypač šeimos gydytojai.
2. Būtina vykdyti sergančiųjų celiakija vaikų registrą Lietuvos mastu, kad žinotume vaikų celiakijos paplitimą Lietuvoje.
3. Nustačius geležies stokos anemiją, ypač derinyje su kitais celiakijai būdingais simptomais, ar kitą būdingų celiakijai ne virškinimo trakto simptomų derinį, rekomenduojame ištirti dėl celiakijos, atliekant aTG2 titrą.
4. Nustačius nepakankamą svorio ir/ar ūgio augimą, svorio kritimą, rekomenduojame ištirti dėl celiakijos.
5. Nustačius celiakijos rizikos veiksnius – tirti aTG2 titrą.
6. Nustačius celiakiją, tirti dėl kitų autoimuninių susirgimų, taip pat tirti pirmos eilės giminaičius dėl galimos celiakijos.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Kapil G, Gupta RK. What A Practitioner Needs To Know About Celiac Disease?. The Indian Journal of Pediatrics 82.2 (2015): 145-151.
2. Martin S. Against The Grain: An Overview Of Celiac Disease. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners 20.5 (2008): 243-250.
3. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A et al. The Oslo Definitions For Coeliac Disease And Related Terms. Gut 62.1 (2012): 43-52.
4. Husby S, Koletzko IR, Korponay-Szabo´ ML. Mearin A. Phillips R. Shamir et al. European Society For Pediatric Gastroenterology, Hepatology, And Nutrition Guidelines For The Diagnosis Of Coeliac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 54.1 (2012): 136-160.
5. Holtmeier W, Caspary WF. Celiac disease. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1.3 (2006): n. pag.
6. Barker JM, Liu E. Celiac Disease: Pathophysiology, Clinical Manifestations, And Associated Autoimmune Conditions. Advances in Pediatrics 55.1 (2008): 349-365.
7. Kneepkens CMF, Blomberg BMv. Clinical Practice. European Journal of Pediatrics 171.7 (2012): 1011-1021.
8. Fuchs V, Kurppa K, Huhtala H, Collin P, Mäki M, Kaukinen K. Factors Associated With Long Diagnostic Delay In Celiac Disease. Scandinavian Journal of Gastroenterology (2014): 1-7. 9. Lionetti E, Gatti S, Pulvirenti A, Catassi C. Celiac Disease From A Global Perspective. Best
Practice & Research Clinical Gastroenterology 29.3 (2015): 365-379.
10. Ludvigsson JF, Rubio-Tapia A, Dyke CT, Melton LJ 3rd, Zinsmeister AR, Lahr BD et al. Increasing Incidence Of Celiac Disease In A North American Population. The American Journal of Gastroenterology 108.5 (2013): 818-824.
11. Namatovu F, Sandström O, Olsson C, Lindkvist M, Ivarsson A. Celiac Disease Risk Varies Between Birth Cohorts, Generating Hypotheses About Causality: Evidence From 36 Years Of Population-Based Follow-Up. BMC Gastroenterology 14.1 (2014): n. pag.
12. Whyte LA, Jenkins HR. The Epidemiology Of Coeliac Disease In South Wales: A 28-Year Perspective. Archives of Disease in Childhood 98.6 (2013): 405-407.
13. McGowan KE, Castiglione DA, Butzner JD. The Changing Face Of Childhood Celiac Disease In North America: Impact Of Serological Testing. PEDIATRICS 124.6 (2009): 1572-1578. 14. Murch S, Huw J, Auth M, Bremner R, Butt A, France S et al. Joint BSPGHAN And Coeliac UK
41 15. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. ACG Clinical Guidelines:
Diagnosis And Management Of Celiac Disease. The American Journal of Gastroenterology 108.5 (2013): 656-676.
16. Losowsky MS. A History Of Coeliac Disease. Digestive Diseases 26.2 (2008): 112-120. Web. 10 Aug. 2016.
17. Smits BJ. History Of Coeliac Disease. BMJ 298.6670 (1989): 387-387.
18. Dicke W, Weijers HA, D. Kamer JHv. Coeliac Disease The Presence In Wheat Of A Factor Having A Deleterious Effect In Cases Of Coeliac Disease. Acta Paediatrica 42.1 (1953): 34-42. 19. White L, Merrick V, Bannerman E, Russell R, Basude D, Henderson P et al. The Rising
Incidence of Celiac Disease in Scotland . PEDIATRICS, 132.4 (2013): e924-931.
20. Agardh D, Lee H, Kurppa K, Simell V, Aronsson C, Jorneus O et al. Clinical Features of Celiac Disease: A Prospective Birth Cohort. PEDIATRICS, 135.4 (2015): 627-634.
21. Wingren CJ, Agardh D, Merlo J. Sex Differences In Coeliac Disease Risk: A Swedish Sibling Design Study. Digestive and Liver Disease 44.11 (2012): 909-913.
22. Størdal K, Bakken IJ, Surén P, and Stene LC. Epidemiology Of Coeliac Disease And Comorbidity In Norwegian Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 57.4 (2013): 467-471.
23. Dixit R, Lebwohl B, Ludvigsson JF, Lewis SK, Rizkalla-Reilly N, Green PH. Celiac Disease Is Diagnosed Less Frequently In Young Adult Males. Digestive Diseases and Sciences 59.7 (2014): 1509-1512.
24. Kang J, Kang A, Green A, Gwee K, Ho K. Systematic review: worldwide variation in the frequency of coeliac disease and changes over time. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 38.3 (2013): 226-245.
25. Wolters V, Wijmenga C. Genetic Background of Celiac Disease and Its Clinical Implications. The American Journal of Gastroenterology, 103.1 (2008): 190-195.
26. Heel, D.v., Franke L., Hunt K., Gwilliam R., Zhernakov, A., Inouye M. et al. A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21. Nature Genetics 39.7( 2007): 827-829.
27. Zhernakova A, Alizadeh B, Bevova M, Leeuwen Mv, Coenen M, Franke B et al. Novel Association in Chromosome 4q27 Region with Rheumatoid Arthritis and Confirmation of Type 1 Diabetes Point to a General Risk Locus for Autoimmune Diseases. The American Journal of Human Genetics 8.6 (2007): 1284-1288.
29. Liu E, Lee H, Aronsson C, Hagopian W, Koletzko S, Rewers M et al. Risk of Pediatric Celiac Disease According to HLA Haplotype and Country. New England Journal of Medicine, 371.1 (2014): 42-49.
30. Aziz I, Branchi F, Sanders D. (2015). The rise and fall of gluten!. Proceedings of the Nutrition Society, 74.03 (2015): 221-226.
31. Koskinen O, Villanen M, Korponay-Szabo I, Lindfors K, Mäki M, Kaukinen K. Oats Do Not Induce Systemic or Mucosal Autoantibody Response in Children With Coeliac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 48.5 (2009): 559-565.
32. Troncone R, Auricchio S, De Vincenzi M, Donatiello A, Farris E, Silano V. An Analysis Of Cereals That React With Serum Antibodies In Patients With Coeliac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 6.3 (1987): 346-350.
33. Castillo N.E, Theethira TG, Leffler DA. The Present And The Future In The Diagnosis And Management Of Celiac Disease. Gastroenterology Report 3.1 (2014): 3-11.
34. Zimmer K, Fischer I, Mothes T, Weissen-Plenz G, Schmitz M, Wieser H. et al. Endocytotic segregation of gliadin peptide 31-49 in enterocytes. Gut, 59.1 (2009): 300-310.
35. Di Niro R, Mesin L, Zheng NY, Stamnaes J, Morrissey M, Lee JH et al. High Abundance Of Plasma Cells Secreting Transglutaminase 2–Specific Iga Autoantibodies With Limited Somatic Hypermutation In Celiac Disease Intestinal Lesions. Nature Medicine 18.3 (2012): 441-445. 36. Kagnoff MF. Celiac Disease: Pathogenesis Of A Model Immunogenetic Disease. Journal of
Clinical Investigation 117.1 (2007): 41-49.
37. Volta U, Caio G, Stanghellini V, De Giorgio R. The Changing Clinical Profile Of Celiac Disease: A 15-Year Experience (1998-2012) In An Italian Referral Center". BMC Gastroenterology 14.1 (2014): n. pag.
38. Gokce S, Arslantas E. Changing Face And Clinical Features Of Celiac Disease In Children. Pediatrics International 57.1 (2014): 107-112.
39. Mišak Z, Hojsak I, Jadrešin O, Kekez AJ, Abdović S, Kolaček S. Diagnosis Of Coeliac Disease In Children Younger Than 2 Years. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 56.2 (2013): 201-205.
40. Tapsas D, Hollén E, Stenhammar L, Fälth-Magnusson K. The Clinical Presentation Of Coeliac Disease In 1030 Swedish Children: Changing Features Over The Past Four Decades. Digestive and Liver Disease 48.1 (2016): 16-22.
41. Khatib M, Baker RD, Ly EK, Kozielski R, Baker SS. Presenting Pattern Of Pediatric Celiac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 62.1 (2016): 60-63.
43 43. Ojetti V, Gabrielli M, Migneco A, Lauritano C, Zocco MA, Scarpellini E et al. Regression Of
Lactose Malabsorption In Coeliac Patients After Receiving A Gluten-Free Diet. Scandinavian Journal of Gastroenterology 43.2 (2008): 174-177.
44. Ojetti V, Nucera G, Migneco A, Gabrielli M, Lauritano C, Danese S et al. High Prevalence Of Celiac Disease In Patients With Lactose Intolerance. Digestion 71.2 (2005): 106-110.
45. Penagini F, Dilillo D, Meneghin F, Mameli C, Fabiano V, G.V. Gluten-Free Diet In Children: An Approach To A Nutritionally Adequate And Balanced Diet. Nutrients 5.11 (2013): 4553-4565.
46. Halfdanarson TR, Litzow MR, Murray JA. Hematologic Manifestations Of Celiac Disease. Blood 109.2 (2007): 412-421.
47. Çatal F, Topal E, Ermiştekin H, Yildirim Acar N, Sinanoğlu MS, Karabiber H et al. The Hematologic Manifestations Of Pediatric Celiac Disease At The Time Ofdiagnosis And Efficiency Of Gluten-Free Diet. Turkish Journal of Medical Sciences 45 (2015): 663-667. 48. Reunala T, Salmi T, Hervonen K. Dermatitis Herpetiformis: Pathognomonic Transglutaminase
Iga Deposits In The Skin And Excellent Prognosis On A Gluten-Free Diet. Acta Dermato Venereologica 95.8 (2015): 917-922.
49. Vajro P, Paolella G, Maggiore G, Giordano G. Pediatric Celiac Disease, Cryptogenic Hypertransaminasemia and Autoimmune Hepatitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 56.6 (2013): 663-670.
50. Ludvigsson JF, Elfström P, Broomé U, Ekbom A, Montgomery SM. Celiac Disease And Risk Of Liver Disease: A General Population-Based Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology 5.1 (2007): 63-69.e1.
51. Caprai S, Vajro P, Ventura A, Sciveres M, Maggiore G. Autoimmune Liver Disease Associated With Celiac Disease In Childhood: A Multicenter Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology 6.7 (2008): 803-806.
52. Lionetti E, Francavilla R, Pavone P, Pavone L, Francavilla T, Pulvirenti A et al. The Neurology Of Coeliac Disease In Childhood: What Is The Evidence? A Systematic Review And Meta-Analysis. Developmental Medicine & Child Neurology 52.8 (2010): 700-707.
53. Pastore L, Carroccio A, Compilato D, Panzarella V, Serpico R , Muzio, Lorenzo L. Oral Manifestations Of Celiac Disease. Journal of Clinical Gastroenterology PAP (2008): n. pag. 54. de Carvalho FK, de Queiroz AM, Bezerra da Silva RA, Sawamura R, Bachmann L, Bezerra da
