Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant radioterapija ir palaikomąja chemoterapija

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

Giedrė Rutkauskienė

Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant

radioterapija ir palaikomąja chemoterapija

Daktaro disertacija

Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)

Disertacija rengta 2000 – 2005 metais Kauno medicinos universitete

Mokslinis vadovas:

TURINYS

Darbo mokslinis naujumas 7

Darbo praktinė reikšmė 8

2. Literatūros apžvalga 10

2. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška 11

2. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas 12

2. 3. Histologinio tyrimo duomenys 14

2. 4. Meduloblastomos klasifikacija 15

2. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės 15

2. 6. Gydymas 18

2. 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas 19

2. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas 20

2. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija 24

2. 10.Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas 26 2. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas 28 2. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas 29

2. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas 32

3. Tiriamųjų kontingentas ir darbo metodai 34

3.1. Darbo apimtis ir tiriamųjų kontingentas 34

3. 2. Tyrimo metodika 35

3. 2. 1. Pacientų ištyrimas 35

3. 2. 2. Chirurginis gydymas 36

3. 2. 3. Pacientų grupės 36

3. 2. 4. Naujai diagnozuotos meduloblastomos gydymas 37 3. 2. 5. Pacientų stebėjimas dėl gydymo komplikacijų 38 3. 2. 6. Meduloblastomos gydymo efektyvumo vertinimas 38

3. 2. 7. Meduloblastomos recidyvo gydymas 39

3. 2. 8. Recidyvo gydymo efektyvumo vertinimas 40

3. 2. 9. Statistinė duomenų analizė 40

4. Tyrimo rezultatai 42

4. 1. Bendra meduloblastoma sergančių vaikų charakteristika 42

4. 2. Tiriamųjų pacientų grupių vertinimas 47

4. 3. Meduloblastomos gydymo rezultatai 52

4. 3. 1. Meduloblastoma sergančių vaikų grupės ir

vertinimo rodikliai 52

4. 3. 2. Radiologinio atsako vertinimas 53

4. 3. 3. Meduloblastomos recidyvas 55

4. 3. 4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė 62

4. 3. 5. Bendro išgyvenimo analizė 66

4. 4. Klinikinių požymių įtaka pacientų išgyvenimo rodikliams 71 4. 5. Gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija pašaliniai

reiškiniai 80

5. Rezultatų aptarimas 85

6. Išvados 94

7. Praktinės rekomendacijos 95

8. Bibliografijos sąrašas 96

9. Mokslinių straipsnių disertacijos tema sąrašas 112

SANTRUMPOS:

CNS – centrinė nervų sistema; IQ – intelekto koeficientas KT – kompiuterinė tomografija; MRT – magnetinio rezonanso tyrimas;

OS – 5 (- 4, -3, -2, -1) - penkerių (ketverių ir t.t.) metų bendras išgyvenimas - t.y. pacientų,

išgyvenusių nurodytą laiko tarpą, skaičius (proc.).

PFS-5 (- 4, -3, -2, -1) – penkerių (ketverių ir t.t.) metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas – t.y. pacientų, išgyvenusių nurodytą laiko tarpą be naviko progresijos, skaičius (proc.).

PI – pasiliautinieji intervalai SN – standartinis nuokrypis TERMINAI IR SĄVOKOS:

Alopecija – plaukų slinkimas, plikimas. Apšvitinimas – paveikimas spinduliavimu.

Chemoterapija – gydymas cheminiais preparatais, slopinančiais navikinio audinio augimą ar

naikinantis jį.

Dispepsija – virškinimo sutrikimas, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, apetito stoka. Išgyvenimas – tikimybė gyventi tam tikrą laiką

Kraniospinalinė radioterapija – spindulinis gydymas, kurio metu apšvitinamos galvos ir

nugaros smegenys.

Meduloblastoma – smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų neuroektoderminių navikų

grupei.

Mielosupresija [myelo – kaulų čiulpai, supressio – slopinimas] - kraujodaros slopinimas

kaulų čiulpuose.

Neoadjuvantinė chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius

(antinavikinius) vaistus, skiriant juos prieš spindulinį gydymą.

Palaikomoji chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius

(antinavikinius) vaistus, skiriant juos po operacinio gydymo ir radioterapijos.

Radioterapija –gydymas spinduliais.

Recidyvas – praėjusios ligos pasikartojimas, atkrytis.

1. ĮVADAS

Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių onkologinių ligų grupė vaikų amžiuje. Ji sudaro 20 proc. visų vaikų piktybinių susirgimų ir užima antrą vietą pediatrinėje onkologijoje, pagal dažnį nusileisdama tik leukozei, ir pirmaudama pagal mirtingumą [168, 173].

Meduloblastoma – piktybinis smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų neuroektoderminių navikų grupei [18]. Šio susirgimo prognozė priklauso nuo eilės klinikinių požymių, vadinamų prognostiniais kriterijais [91]. Literatūroje yra nagrinėjama daugelio kriterijų įtaka ligos eigai: paciento amžiaus ir lyties [56, 179, 189], lokalaus naviko dydžio, jo išplitimo užpakalinėje kaukolės dauboje bei metastazavimo už jos ribų (t.y. T ir M naviko stadijų pagal Chang’o klasifikaciją) [39, 56, 101, 108, 155], operacijos apimties bei liekamojo naviko dydžio [39, 131, 172, 188]. Nors įvairiuose literatūros šaltiniuose nurodomi skirtingi prognostiniai kriterijai, įtakojantys ligos eigą, tačiau pagrindiniais iš jų yra laikomi paciento amžius, meduloblastomos išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų (M stadija) ir liekamojo pooperacinio naviko dydis [139, 189]. Pagal juos vaikai, sergantys meduloblastoma, yra skiriami į dvi - standartinės ir didelės rizikos grupes, kuriose išeitys, taikant vienodą gydymo metodą, taip pat yra nevienodos [115]. Didelės rizikos grupės pacientų penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) siekia 0 - 30 proc., o standartinės rizikos pacientų grupėje 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].

Pastaraisiais dešimtmečiais meduloblastomos prognozė ženkliai pagerėjo: vaikų, kuriems diagnozuotas šis navikas, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) padidėjo nuo 30 proc. (1960 metais) iki 90 proc. (2000 metais) [56, 179]. Tam turėjo įtakos pagerėjusi ir savalaikė radiologinė diagnostika, neurochirurginės technikos ir radioterapijos pažanga [91]. Tačiau didžiausias vaidmuo čia tenka chemoterapijai, kurios efektyvumas, gydant vaikų meduloblastomą, intensyviai tiriamas užsienio moksliniuose darbuose [62, 125, 142, 179, 180]. Juose nagrinėjamas įvairių citotoksinių preparatų ir jų derinių efektyvumas, gydant šį CNS naviką, tiriama, kokiai pacientų grupei ir kada, prieš ar po radioterapijos, chemoterapija turėtų būti skiriama.

Vis tik, nežiūrint meduloblastomos studijų gausos, vieningos šio naviko gydymo taktikos iki šiol nėra: nenustatytos optimalios radioterapijos dozės, neaiški chemoterapijos vieta spindulinio gydymo atžvilgiu, nesurasta efektyviausia chemoterapijos schema didelės rizikos pacientų gydymui, nėra standartinės rizikos ar mažų vaikų bei recidyvavusios meduloblastomos gydymo standartų, nėra aprašytos ligos išeitys, taikant vieną ar kitą gydymo taktiką.

gydymas šių citotoksinių vaistų deriniu naudojamas daugelyje klinikinių meduloblastomos studijų ir gydymo protokolų. Nuo 1999 metų Kauno medicinos universiteto klinikose pradėjus taikyti šią palaikomosios chemoterapijos schemą meduloblastoma sergančių vaikų gydymui, buvo suplanuotas klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti naujo gydymo metodo poveikį pacientų išgyvenimo rodikliams ir ligos išeitims.

Darbo tikslas

Ištirti vaikų, sergančių meduloblastoma, klinikinių požymių svarbą ligos prognozei bei nustatyti gydymo pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija efektyvumą ir įtaką ligonių išgyvenimo rodikliams.

Uždaviniai:

1. Nustatyti vaikų meduloblastomos pagrindinių klinikinių požymių reikšmę ligonių išgyvenimui;

2. Įvertinus klinikines charakteristikas bei diagnostinius tyrimus, išskirti meduloblastomos rizikos grupes bei nustatyti šių grupių reikšmę ligos prognozei;

3. Ištirti ligonių, gydytų pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija, išgyvenimo rodiklius bei palyginti šių dviejų metodų efektyvumą, gydant skirtingų rizikos grupių pacientus;

4. Nustatyti faktorius, predisponuojančius vaikų meduloblastomos progresiją, bei įvertinti naviko recidyvo gydymo galimybes;

5. Ištirti pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio ir chemoterapijos) ankstyvąsias komplikacijas bei įvertinti jų įtaką organizmo funkcijoms.

Darbo mokslinis naujumas

Iki 1999 metų Lietuvoje meduloblastoma sergančių vaikų gydymui buvo skiriama tik neurochirurginė operacija ir spindulinis gydymas. Planuojant šį mokslinį darbą, buvo pradėtas taikyti naujas, kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, t. y. po pooperacinės radioterapijos, laikomos šio naviko gydymo standartu, pradėta skirti palaikomoji chemoterapija, kuria buvo siekiama pagerinti ligos prognozę, sumažinti recidyvo dažnį, ir mirštamumą bei pailginti ligonių gyvenimo trukmę.

Šio darbo metu atkreiptas dėmesys į radioterapijos dozių įtaką pacientų išgyvenimo rodikliams, o taip pat į radiologinio atsako formos svarbą, numatant tolimesnę ligos eigą, kas nebuvo tirta nei vienoje iš ankstesnių meduloblastomos studijų.

Įvertinus naviko recidyvo įtaką meduloblastomos klinikinei eigai, labai svarbus kompleksinis ligonių tyrimas. Šiame moksliniame darbe buvo ištirti naviko progresiją predisponuojantys faktoriai, recidyvo dažnis bei gydymo radioterapija ir radioterapija su palaikomąja chemoterapija efektyvumas, nustačius naviko recidyvą.

Iki šiol literatūroje mažai buvo skiriama dėmesio ankstyvosioms pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio gydymo ir chemoterapijos) komplikacijoms. Šiame moksliniame darbe buvo atkreiptas dėmesys į ankstyvuosius meduloblastomos gydymo pašalinius reiškinius, nustatytas jų dažnis bei sunkumas, įvertinta šių poveikių įtaka pacientų organizmo funkcijoms.

Darbo išvados yra labai svarbios onkologinėje praktikoje, kadangi, atskleisdamos naują požiūrį į meduloblastomos prognostinius kriterijus, rizikos grupes, šio naviko gydymą bei jo komplikacijas, leidžia parinkti efektyviausią bei sukeliantį mažiausiai komplikacijų, gydymo metodą.

Darbo praktinė reikšmė

Šio mokslinio darbo pagrindinis tikslas – pritaikyti gautus rezultatus praktikoje ir pagerinti pacientų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą, mažiausiai trikdant jų organizmo funkcijas.

Darbe detaliai išstudijuoti klinikiniai požymiai bei kiti rodikliai: pacientų amžius, lytis, meduloblastomos išplitimas, operacijos radikalumas, radioterapijos dozės, radiologinis atsakas, leidžiantys įvertinti riziką pacientui ir pasirinkti geriausią meduloblastomos gydymo būdą.

kombinuotas gydymas, nežiūrint didesnių komplikacijų, gali pagerinti ligos eigą, ką ir siekėme įrodyti šio darbo metu.

Kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, nors ir yra efektyvus, tačiau, tuo pat metu sukelia daugiau komplikacijų, kurios gali sutrikdyti pacientų organizmo funkcijas. Šiame darbe atlikta pašalinių gydymo reiškinių analizė, padeda laiku juos diagnozuoti bei gydyti, taip išvengiant neigiamos šių komplikacijų įtakos pacientų organizmo funkcijoms bei sumažinant pacientų neįgalumą.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių vaikų onkologinių susirgimų grupė [173]. Ji sudaro apie 20 proc. visų vaikų piktybinių ligų ir pagal dažnį užima antrą vietą pediatrinėje onkologijoje, nusileisdama tik leukozei, o pagal mirtingumą net pralenkdama pastarąją [168, 173].

Kiekvienais metais pasaulyje yra nustatoma nuo 2,5 iki 4 naujų CNS navikų atvejų 100.000 vaikų (iš jų 55 – 70 proc. - užpakalinėje kaukolės dauboje), iš kurių 18 – 20 proc. sudaro meduloblastoma – dažniausias piktybinis vaikų CNS navikas [76, 135]. Sergamumas šia liga, įvairių užsienio studijų duomenimis, siekia 0,2 - 0,7 naujų atvejų 100.000 vaikų per metus [57, 86, 157]. Ne visose šalyse sergamumas meduloblastoma yra vienodas. Pavyzdžiui, Japonijoje šio susirgimo atvejų skaičius per metus yra žymiai mažesnis, nei kitose šalyse (čia meduloblastoma sudaro tik 6 proc. visų vaikų CNS navikų, sergamumas siekia 0,2/100.000), nors bendras vaikų sergamumas CNS navikais nesiskiria (3,4 / 100.000) [114]. Lietuvoje per 10 metų (1994 – 2003 metais) diagnozuoti 32 nauji vaikų meduloblastomos atvejai, kas sudaro 0,37 naujų atvejų 100.000 vaikų per metus [163, 164].

Daugelis autorių savo darbuose pažymi, kad sergamumas centrinės nervų sistemos navikais didėja [32, 85, 127, 132], nors kai kurie jų teigia, kad šios piktybinės ligos vaikams pastaraisiais dešimtmečiais diagnozuojamos rečiau [147, 181]. Sergamumo CNS navikais padidėjimas greičiausiai yra susijęs su geresne sveikatos apsauga, radiologinės diagnostikos progresu ir naujų diagnostinių procedūrų įdiegimu į praktiką [132].

Meduloblastoma – centrinės nervų sistemos navikas, priklausantis primityviųjų neuroektoderminių navikų grupei ir augantis iš smegenėlių (dažniausiai – iš smegenėlių kirmino) audinio [18].

Meduloblastoma – vaikų ir paauglių susirgimas, suaugusiems žmonėms jis nustatomas ypatingai retai [84]. Šis navikas yra labai retai diagnozuojamas vaikams iki 1 metų amžiaus, dažniausiai (apie 75 proc. atvejų) liga pasireiškia nuo 1 iki 9 metų amžiaus [62]. Pacientų amžiaus pikas 3 – 5 metai [84, 134]. Berniukai ja serga pusantro - du kartus dažniau, nei mergaitės [84, 134].

2. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška

Pirmieji meduloblastomos simptomai yra padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai, stebimi 70 – 90 proc. pacientų [149, 175]. Jie pasireiškia klasikiniu simptomų deriniu: rytiniais galvos skausmais, pykinimu, vėmimu bei vangumu, kurie dienos eigoje darosi mažiau intensyvūs [91, 149, 175].

Didėjant smegenėlių navikui ir jam peraugant aplinkines smegenų struktūras, išryškėja specifiniai užpakalinės kaukolės daubos pažeidimo simptomai. Progresuojanti smegenėlių ataksija, stebima 63 proc. pacientų, labiausiai pažeidžia kojų raumenis [91, 137]. Smegenų kamieno pažeidimas yra nustatomas 20 proc. pacientų [134, 137]. Jam būdingi daugybiniai galvinių nervų pakenkimo požymiai: dvejinimasis akyse, strabizmas (21 proc.), nistagmas (20 proc.), riboti akių obuolių judesiai, veidinio nervo parezė, klausos sutrikimai, kaklo raumenų rigidiškumas ar kreivakaklystė (9 proc.) kombinuotas V (n. trigeminus), VII (n. facialis) ir IX (n.

glossopharyngeus) galvinių nervų branduolių pakenkimas [137, 149, 175]. Pontocerebelinio kampo

struktūrų pažeidimui būdingas klausos susilpnėjimas ir veidinio nervo parezė [91, 137].

Meduloblastomos simptomai priklauso nuo paciento amžiaus. Kūdikiai būna dirglūs, nustoja valgyti, atsilieka jų psichomotorinė raida. Ryškėjant okliuzinės hidrocefalijos požymiams, atsiranda “besileidžiančios saulės” simptomas, greičiau nei sveikiems kūdikiams, didėja galvos apimtis, išplatėja kaukolės siūlės, stebimas didelis, įtemptas ir pulsuojantis momenėlis [9].

Kūdikiams ir mažiems vaikams dažniau pasireiškia nespecifiniai požymiai: vangumas, sąmonės sutrikimas, traukuliai. Žvairumas – pagrindinis patologinis akių simptomas šioje amžiaus grupėje [9].

Vyresniems vaikams dažniau stebimi padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai (pykinimas, vėmimas, galvos skausmai), be to, jiems yra būdingi ir tokie nespecifiniai simptomai, kaip nuovargis, mokymosi sutrikimai, charakterio ir elgsenos kaita. Nistagmas - pagrindinis patologinis akių simptomas šiame amžiuje [9].

Ataksija visose amžiaus grupėse nustatoma vienodai dažnai - 50 - 75 proc. pacientų [9, 149].

kauluose (78 proc. visų hematogeninių metastazių), limfmazgiuose (33 proc.), kepenyse bei plaučiuose (15 proc.) [160].

Meduloblastomos metastazėms nugaros smegenų dangaluose, būdingi šakneliniai nugaros skausmai, gali būti nustatomos galūnių parezės, dubens organų funkcijos sutrikimai [137, 173]. Lokalūs kaulų skausmai, pakitimai kraujo tyrimuose (pancitopenija) būdingi meduloblastomos metastazėms kauluose ar kaulų čiulpuose [137, 175].

Pradiniai meduloblastomos klinikiniai požymiai yra nepastovūs, nespecifiniai, simuliuojantys daugybę įvairių, ypač virškinimo sistemos, ligų, todėl gali trukti ilgą laiką iki nustatant CNS naviko diagnozę [137, 173, 175]. Laikas nuo pirmųjų simptomų iki meduloblastomos diagnozės nustatymo paprastai svyruoja nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių [137, 173]. Pastaraisiais dešimtmečiais šis periodas pastebimai trumpėja, gerėjant gydytojų žinioms apie CNS navikus bei tobulėjant diagnostinei technikai [9, 91].

2. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas

Pacientams, kuriems įtariamas užpakalinės kaukolės daubos navikas, yra atliekama eilė tyrimų, leidžiančių patvirtinti arba paneigti naviko buvimą, patikslinti jo lokalizaciją, nustatyti ligos stadiją ir rizikos grupę, suplanuoti chirurginę operaciją bei įvertinti jos radikalumą, o vėliau, po gydymo, stebėti ligos dinamiką [55, 59, 108, 113, 139, 149, 173].

Galvos kompiuterinė tomografija (KT) – pagrindinis tyrimas padedantis patvirtinti ar paneigti galvos smegenų naviko diagnozę [91, 139, 173]. Nors magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) yra tikslesnis, tačiau KT naudojama dažniau dėl tyrimo pigumo, trumpumo ir paprastumo [139]. Šiam diagnostiniam metodui teikiama pirmenybė tais atvejais, kai paciento būklė yra sunki, ir tiriant mažus vaikus [139]. Galvos smegenų KT tyrimas atliekamas prieš naviko operaciją, bei ankstyvame pooperaciniame periode (24 val. po operacijos) [113, 139]. Priešoperacinės KT metu nustatoma naviko lokalizacija, vertinamas aplinkinių galvos smegenų struktūrų peraugimas bei diagnozuojamas meduloblastomos išplitimas galvos smegenyse virš smegenų padangtės – supratentorinės metastazes [42, 179]. Pooperacinė KT leidžia įvertinti liekamojo naviko dydį (cm²), kuris atspindi operacijos radikalumą, nustatyti pooperacines komplikacijas, įvertinti hidrocefalijos dinamiką [6, 29, 42,179].

skersmens darinys smegenėlių kirmino, IV skilvelio ar smegenėlių pusrutulių srityje, hidrocefalijos požymiai [55, 113, 139].

Galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) pagalba patikslinama naviko lokalizacija, jo dydis, gretimų struktūrų, ypač smegenų kamieno, peraugimas ir suplanuojama operacija [91, 156]. T1 rėžime meduloblastoma matoma, kaip žemo signalo gerai kaupiantis kontrastą darinys, T2 rėžime – tarpinio tarp baltosios ir pilkosios medžiagos signalo, o FLAIR – tokio paties, kaip ir pilkoji smegenų medžiaga signalo navikas [23, 59].

Juosmeninė punkcija ir likvoro citologinis tyrimas, kurio metu nustatomos meduloblastomos ląstelės smegenų skystyje, atliekamas, praėjus 24 val. po operacijos [91, 189]. Jei likvoro citologiniame tyrime randama navikinių ląstelių, jis turi būti pakartotas po 2 savaičių [91, 139, 189]. Tai padeda atskirti meduloblastomos išplitimą likvoro takais nuo vienkartinio navikinių ląstelių patekimo į smegenų skystį operacijos metu [91, 139, 189]. Radus atipinių ląstelių likvore, net ir nesant radiologinių naviko metastazėms būdingų pakitimų, nustatoma M1 meduloblastomos stadija pagal Chang’o klasifikaciją ir liga vertinama, kaip išplitusi (2.1 lentelė) [29].

Nugaros smegenų MRT turi būti atliekamas visiems meduloblastoma sergantiems pacientams, siekiant nustatyti naviko išplitimą stuburo kanale [59, 189]. Meduloblastomos metastazės nugaros smegenyse, atliekant MRT, matomos, kaip pavieniai ar daugybiniai, gerai kaupiantys kontrastą, smulkūs arba didesni mazgeliai ant minkštojo smegenų dangalo. Kartais gali būti stebimas ir ištisinis kontrastinės medžiagos kaupimas smegenų dangaluose [59]. Norint patvirtinti ar paneigti meduloblastomos išplitimą į minkštuosiuos smegenų dangalus, pacientams turi būti atliekami abu, tiek likvoro citologinis, tiek nugaros smegenų magnetinio rezonanso, tyrimai [55, 59, 61, 113]. Neatlikus bent vieno iš jų, rizika nediagnozuoti stuburo kanale esančių naviko metastazių siekia 14 – 18 proc. [61].

Kadangi meduloblastoma plinta ir hematogeniniu keliu, todėl visiems sergantiesiems būtina atlikti tyrimus dažniausioms naviko metastazių už CNS ribų vietoms ištirti. Pacientams, kuriems nustatyta meduloblastomos diagnozė, turi būti atliekama kaulų scintigrafija su radioaktyviu techneciu, krūtinės ląstos rentgeno ir pilvo organų ultragarsinis tyrimai [137, 160, 175].

2. 3. Histologinio tyrimo duomenys

Makroskopiškai meduloblastoma yra minkštas ir trapus darinys [18]. Mikroskopiškai – sudarytas iš mažų, apvalių ląstelių su dideliu hiperchromatiniu branduoliu ir mažai diferencijuota citoplazma, navikas [18, 75, 88, 155]. Histologiniame preparate matomos Homer – Wright rozetės (į žiedą panašios ląstelių branduolių sankaupos apie jungiamojo audinio ir neutrofilų šerdį), stebima įvairaus laipsnio glialinė ar neuroblastinė diferenciacija, rodanti, kad ląsteles yra nesubrendę, galinčios diferencijuotis dviem kryptim [75, 88, 155].

Meduloblastomai, kaip ir kitiems primityviesiems neuroektoderminiams navikams, būdinga neuroninių ir neuroendokrininių markerių išraiška, ryškiai teigiama reakcija vimentinui, židininė reakcija sinaptofizinui ir neurofilamentiniams proteinams [35, 75].

Naujausi molekulinės genetikos pasiekimai leidžia naujai įvertinti meduloblastomos klasifikaciją ir prognozę, išvengti klaidų, pasirenkant gydymo taktiką [22, 53, 54, 70, 71, 79, 83, 90, 94, 99, 150]. Vis daugiau autorių savo straipsniuose šio susirgimo prognozę vertina pagal navikinių ląstelių histologinį tipą. Teigiama, kad anaplastinis meduloblastomos tipas susijęs su nepalankia ligos prognoze, tuo tarpu, kai desmoplastinis tipas – su geresne [22, 53, 70, 94]. Vienoje iš studijų nustatyta, kad anaplazijos laipsnis yra susijęs su blogesne ligos išeitim, siūloma histologinė meduloblastomos klasifikacija, atsižvelgiant į anaplazijos laipsnį [53]. Didelis neurotropino-3 receptorių trkC kiekis yra geros prognozės kriterijus [83], o HER2 – vieno iš epiderminių augimo faktorių receptorių, ir MYCC (C-myc) išraiška susijusi su bloga ligos prognoze [71, 79]. Glialinis fibrilinės rūgšties baltymas (GFAP – glial fibrillary acidic protein) priskiriamas blogiems prognostiniams rodikliams. Radus šio baltymo navikinėse ląstelėse, meduloblastomos recidyvo rizika padidėja 6,7 kartus, lyginant su tais pacientais, kuriems jo nerasta [99]. Piktybinių ląstelių apoptozės laipsnio ir 17 chromosomos delecijos vaidmuo ligos prognozei nėra visai aiškus [54, 90]. Vienoje iš naujausių histologinių meduloblastomos tyrimų Pelc su bendraautoriais įrodė, kad

kaldibindinas–d(28k) – kalcį surišantis baltymas yra patikimiausias didelės meduloblastomos

recidyvo rizikos ir blogos klinikinės išeities rodiklis [150].

2. 4. Meduloblastomos klasifikacija

Meduloblastomos klasifikacija, iki šių dienų naudojama naviko išplitimui įvertinti, buvo sukurta 1969 metais Chang’o [29]. Pagal šią klasifikaciją vertinamas naviko dydis, jo išplitimas į gretimas smegenų struktūras (T (tumor) stadija) bei meduloblastomos metastazavimas likvoro ir hematogeniniu keliu (M (metastasis) stadija) (2. 1 lentelė) [29].

2. 1 lentelė. Meduloblastomos klasifikacija pagal Chang’ą

Stadija Stadijos apibrėžimas

T stadija

T 1 Navikas < 3 cm skersmens, randamas vidurio linijoje smegenėlių kirmine, IV skilvelio stoge ar smegenėlių pusrutulyje

T 2 Navikas ≥ 3 cm skersmens, pažeidęs vieną gretimo nervinio audinio struktūrą, dalinai užpildęs IV skilvelį.

T 3a Navikas, peraugęs į dvi greta esančias struktūras ar visiškai užpildęs IV skilvelį, plintantis į Silvijaus vandentiekį, Magendi ar Luscha angą ir sukeliantis vidinę hidrocefaliją.

T 3b Navikas, augantis iš IV skilvelio dugno ar kitos smegenų kamieno vietos ir užpildęs IV skilvelį T 4 Navikas, plintantis per Silvijaus vandentiekį į III skilvelį, vidurines smegenis ar peraugęs

viršutinę kaklinės nugaros smegenų dalį. M stadija

M 0 Nėra subarachnoidinių, nei ekstraneurinių metastazių

M 1 Mikroskopinės naviko metastazės – atipinės ląstelės randamos likvore

M 2 Metastazės randamos smegenėlių ir/ar smegenų subarachnoidiniame tarpe, III ir/ar šoniniuose skilveliuose

M 3 Metastazės nugaros smegenų subarachnoidiniame tarpe M 4 Ekstraneurinės metastazės

2. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės

Daugelyje literatūros šaltinių nurodoma, kad mažas paciento amžius susijęs su bloga ligos prognoze [31, 56, 134, 189]. Ilgą laiką manyta, kad blogesnį kūdikių ir mažų vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą nulemia tai, kad jiems dažniau, nei vyresniems vaikams, nustatoma išplitusi meduloblastoma, dažniau randamas smegenų kamieno peraugimas ir dėl to rečiau atliekama radikali operacija [91]. Be to, mažesnio amžiaus vaikams dėl didelių spindulinių komplikacijų negalima skirti standartinių radioterapijos dozių [43, 93, 96, 106, 136, 146, 187], kas taip pat turi neigiamos įtakos meduloblastoma sergančių pacientų prognozei [13, 47, 48, 136, 167, 180]. Tačiau neseniai buvo paskelbti molekulinių ir citogenetinių tyrimų duomenys, rodantys, kad jaunesnių pacientų navikinio ląstelių chromosominė struktūra skiriasi, nuo vyresnių ligonių, o tuo pačiu, skiriasi ir biologinės naviko savybės [67, 186].

Paciento amžiaus riba, svarbi meduloblastomos išeitims, įvairiuose straipsniuose svyruoja nuo 2 iki 5 metų [56, 142], tačiau dauguma autorių tvirtina, kad labiausiai skiriasi pacientų iki ir virš trijų metų prognozė [4, 31, 134, 159, 189]. Literatūroje pavyko rasti vienintelį straipsnį, kuriame paneigiama paciento amžiaus, kaip prognostinio faktoriaus, vertė. Lefkowitz ir kolegos 1988 metais paskelbė tyrimo, kuriame buvo įrodyta, kad amžius įtakos ligos prognozei neturi, rezultatus [116]. Vis tik, daugumos autorių nuomone, paciento amžius yra laikomas vienu iš pagrindinių prognostinių kriterijų ir naudojamas, skirstant meduloblastoma sergančius vaikus į rizikos grupes [4, 31, 56, 134, 142, 159, 189].

Paciento lytis paprastai neįtakoja meduloblastomos prognozės [25, 31, 116, 142, 189], nors kai kuriose mokslinėse studijose buvo įrodyta, jog vyriškos lyties pacientų gydymo rezultatai yra blogesni, nei moteriškos [44, 143, 159]. Daugelyje kitų mokslinių darbų paciento lyties reikšmė naviko eigai iš vis nėra nagrinėjama. Lieka neaišku, ar paciento lytis turi įtakos gydymo rezultatams, ar kiti požymiai netiesiogiai nulemia skirtingų lyčių pacientų išgyvenimą [116].

Naviko dydis ir gretimų smegenų struktūrų peraugimas įvardinamas Chang’o klasifikacijos T stadijomis [29]. Nagrinėjant pacientų, gydytų vien pooperacine radioterapija, išgyvenimo rodiklius, buvo nustatyta, kad T stadija turi didelę reikšmę šių ligonių prognozei [29, 42]. Tačiau meduloblastomos gydymui pradėjus skirti palaikomąją chemoterapiją, nuomonės apie T stadijos svarbą ligos išeitims išsiskyrė [6, 22, 25, 31, 179, 189]. Vienose studijose buvo nustatyta, kad mažiau pažengusi T stadija sąlygoja geresnį pacientų išgyvenimą [6, 179]. CCG (Children Cancer

Group – Vaikų Vėžio Grupės) studijos duomenimis, ligos prognozė nuo T stadijos priklausė labai

metastazės, rečiau atliekama radikali operacija, ir būtent šie faktai turi didelę reikšmę ligos prognozei [189].

Stipriausiai iš visų klinikinių požymių meduloblastoma sergančių pacientų išgyvenimą įtakoja naviko išplitimas CNS ir už jos ribų (t.y. M stadija) [4, 44, 56, 100, 179]. Pacientų, kuriems diagnozuotos M0, M1 ir M 2-3 meduloblastomos stadijos PFS - 5 siekė atitinkamai 70 ± 5 proc., 57 ± 10 proc. ir 40 ± 8 proc. [189]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad meduloblastomos M1 stadija, gali būti priskiriama geros prognozės rodikliams, kadangi piktybinių ląstelių radimas likvore pacientų išgyvenimo nepablogina [23, 108].

Chirurginio meduloblastomos pašalinimo reikšmę pacientų išgyvenimo rodikliams pirmą kartą pabrėžė Packer ir kolegos 1986 metais, įrodę, kad pacientų, kuriems naviko rezekcija radikali, prognozė yra geresnė [25]. Vėliau šių tyrėjų išvadoms pritarta ir kitose studijose [31, 42, 100, 156]. 1996 metais buvo paskelbti tyrimo rezultatai, kurie parodė, kad klinikinę vertę turi ne tiek rezekcijos apimtis, kiek liekamojo pooperacinio naviko dydis [44]. Šioje studijoje buvo įrodyta, kad pacientų, kuriems pooperacinis liekamasis navikas didesnis ar lygus 1,5 cm², ligos prognozė yra statistiškai patikimai blogesnė, nei tų pacientų, kuriems nustatomas mažesnis, nei 1,5 cm², liekamasis navikas [179, 189]. Tačiau šio rodiklio įtaka buvo reikšminga tik pacientams virš 3 metų amžiaus ir tiems, kuriems buvo diagnozuota neišplitusi (M0 stadija) meduloblastoma, t.y. tuomet, kai nebuvo kitų dviejų blogos prognozės faktorių [189]. Nustatyta, kad vaikams, kuriems diagnozuota M0 stadijos meduloblastoma, PFS - 5 siekė 78 ± 6 proc., jei liekamasis navikas buvo < 1,5 cm², ir 54 ± 11 proc., jei šis rodiklis buvo didesnis. Pacientams, kuriems buvo nustatyta M1 - 4 stadijos (t.y. išplitusi) meduloblastoma, operacijos radikalumas ir liekamojo naviko dydis jokios įtakos išgyvenimui neturėjo [189]. Nors studijos rezultatai ir įrodė chirurginės operacijos reikšmę vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimui, tačiau iš visų prognostinių kriterijų, liekamojo naviko dydis turėjo mažiausią vertę [189].

Vis tik, chirurginės operacijos radikalumo, kaip ir liekamojo naviko, prognostinė vertė nėra visiškai įrodyta, kadangi nemaža dalis autorių šių rodiklių įtakos meduloblastomos išeitims nenustatė [40, 56, 116, 134].

Siekiant tiksliau įvertinti meduloblastomos prognozę, naudojamas ne vienas, o visas kompleksas prognostinių kriterijų [115]. Atsižvelgiant į ligonio amžių, pooperacinio liekamojo naviko dydį bei ligos išplitimą, pacientai, kuriems diagnozuota meduloblastoma, skiriami į rizikos grupes [72, 139, 189]. Naujausių publikacijų autoriai, skirstant pacientus pagal riziką, rekomenduoja atsižvelgti ir į biologinius navikinių ląstelių žymenis, pavyzdžiui, ląstelių apoptozę [90, 141].

Paprastai skiriamos dvi - standartinės ir didelės meduloblastomos rizikos grupės [115]. Standartinės rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems nenustatytas nei vienas iš trijų blogos prognozės požymių, t.y. vyresni, nei 3 metų amžiaus pacientai, kuriems nenustatytos meduloblastomos metastazės (M0 stadija pagal Chang’ą), o liekamasis pooperacinis navikas mažesnis, nei 1,5 cm2 _{[82, 115]. Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų išgyvenimas} (PFS – 5) šioje grupėje, įvairių autorių duomenimis, siekia 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].

Didelės rizikos grupei priklauso pacientai, kuriems nustatomas bent vienas iš trijų žemiau išvardintų kriterijų: mažesnis, nei 3 metai, paciento amžius, išplitusi (M1-M4 stadijos) meduloblastoma ir liekamojo naviko dydis po operacijos daugiau ar lygus 1,5 cm 2 _{[82, 115].} Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) šioje pacientų grupėje tesiekia 0 - 30 proc. [1, 8, 40, 130].

Kai kurie autoriai be šių dviejų grupių rekomenduoja išskirti vidutinės rizikos grupę, kuomet nustatomas tik vienas iš didelės rizikos kriterijų, bei kūdikių ir mažų vaikų grupę, kuriai priskiriami visi meduloblastoma sergantys vaikai iki 3 metų amžiaus neatsižvelgiant į ligos išplitimą ar liekamojo naviko dydį [91].

2. 6. Gydymas

Meduloblastomos gydymui, priklausomai nuo rizikos grupės ir paciento amžiaus, taikomas trijų pagrindinių gydymo metodų: neurochirurginės operacijos, spindulinio gydymo ir chemoterapijos, derinys [91, 155, 156].

Nors pasaulyje plačiai vykdomos klinikinės meduloblastomos studijos, tačiau vieningos šio naviko gydymo strategijos iki šiol nėra [107, 128]. Užsienio šalių mokslininkai nesutaria, kokią, standartinių, sumažintų dozių, ar hiperfrakcionuotą, radioterapiją geriausia taikyti meduloblastomos gydymui, koks turėtų būti optimalus spindulinio gydymo ir chemoterapijos santykis, t. y. kada – prieš radioterapiją ar po jos geriausia skirti citotoksinius medikamentus, ir kokia chemoterapijos schema šio naviko gydymui yra efektyviausia [62, 125, 142, 179, 180].

2 . 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas

Pirmasis meduloblastomos gydymo metodas, taikomas visoms pacientų grupėms, yra chirurginis naviko pašalinimas [156]. Operuojant naviką, siekiama atstatyti likvoro cirkuliaciją, maksimaliai pašalinti darinį bei atlikti jo histologinį ištyrimą, be kurio neįmanomas tolimesnis gydymas [156].

Rezekcijos apimtis - vienas iš trijų prognostinių meduloblastomos kriterijų, naudojamų rizikos grupei nustatyti [179, 189]. Nors nėra vieningos nuomonės dėl šio kriterijaus reikšmės ligos prognozei, tačiau visi autoriai sutinka, kad meduloblastomos operacijos metu turi būti siekiama kuo radikaliau, tačiau nesutrikdant paciento neurologinės būklės, pašalinti naviką [36, 42, 143].

Likvoro cirkuliacijai atstatyti ir intrakranijinės hipertenzijos simptomams panaikinti pakanka naviko pašalinimo [91, 156], todėl vidinis smegenų skilvelių šuntavimas nėra dažnas ir atliekamas tik 5 – 8 proc. pacientų [95]. Abejones dėl šuntavimo sustiprina tai, jog kai kuriuose straipsniuose pabrėžiama, nors ir nedidelė, meduloblastomos diseminacijos per vidinį šuntą rizika [19, 95]

2. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas

Meduloblastoma - vienas jautriausių spindulinei terapijai navikų [129]. Radiobiologiniai eksperimentai su navikinių ląstelių kultūromis parodė, kad po 2 Gy apšvitinimo išlieka tik 27 proc. meduloblastomos ląstelių [58].

Priešingai, negu daugelis kitų CNS navikų, meduloblastoma 11 – 43 proc. atvejų pažeidžia gretimas smegenų struktūras bei yra linkusi plisti likvoro ir hematogeniniu keliu visoje centrinėje nervų sistemoje ir už jos ribų, todėl vien naviko srities apšvitinimas negali užtikrinti ilgalaikio gydymo rezultato [1, 8, 40, 130]. Šiuolaikinės meduloblastomos radioterapijos pradžia laikomas 1953 metais gydytojų Paterson ir Farr straipsnis, kuriame buvo skelbiama, kad papildomas galvos ir nugaros smegenų (t.y. kraniospinalinis) apšvitinimas, pagerina išgyvenimo rodiklius (41 proc. OS – 5), lyginant su tais pacientais, kuriems buvo apšvitinta tik užpakalinė kauklės dauba [148]. Nuo tada kraniospinalinė radioterapija tapo privalomu meduloblastomos spindulinio gydymo komponentu [130].

Spindulinė terapija vaikams, sergantiems meduloblastoma, pradedama, praėjus 7 – 10 dienų po naviko operacijos (pageidautina iki 28 pooperacinės dienos). Priešspindulinio paruošimo metu ligoniui pagaminamos individualios imobilizavimo priemonės – termoplastinės kaukės, bei atliekama visos numatomos švitinti zonos kompiuterinė tomografija. Panaudojant KT duomenis, kuriamas trimatis radioterapijos planas [129].

Meduloblastomos spindulinis gydymas susideda iš dviejų etapų: kraniospinalinio (t.y. galvos ir nugaros smegenų) bei papildomo užpakalinės kaukolės daubos (t.y. naviko srities) apšvitinimo [129].

Kraniospinaliniam apšvitinimui skiriama 28 – 30 Gy dozė, nors kai kurie autoriai rekomenduoja skirti didesnes kraniospinalinės radioterapijos dozę (iki 36 Gy) tiems pacientams, kuriems nustatyta išplitusi (M1 – M4 stadijos) meduloblastoma [128, 130, 140].

Po kraniospinalinio spindulinio gydymo etapo seka papildomas naviko srities apšvitinimas [129]. Kadangi meduloblastoma auga infiltratyviai, dažnai (iki 30 proc. atvejų) peraugdama smegenų kamieną ar smegenėlių pusrutulius, papildomu apšvitinimu siekiama sumažinti lokalių recidyvų dažnį. Lokaliai naviko kontrolei būtina 58 – 59,6 Gy apšvitinimo dozė [130].

Tolimųjų metastazių sritims papildomai gali būti skiriama iki 45 – 50 Gy radioterapijos dozė [130].

prognozė taip pat yra blogesnė vaikams iki 3 metų amžiaus [8, 91, 129, 130]. Nustatyta, kad jaunesnių pacientų, gydytų standartine spinduline terapija, penkerių metų išgyvenimas buvo du kartus mažesnis, nei vyresnių [91]. Tai sąlygojo didesnis išplitusios meduloblastomos procentas šioje amžiaus grupėje bei spindulinio apšvitinimo dozės, kurios dėl didelės spindulinių komplikacijų rizikos jaunesniems pacientams buvo 15 – 25 proc. mažesnės, nei vyresniems [167].

Nukrypimai nuo radioterapijos dozės, trukmės ar apšvitinimo ploto yra labai svarbūs meduloblastomos išeitims [28, 133, 180, 149]. Kaip rodo radiobiologinių duomenų analizė, dozės nukrypimas siekiantis 10 proc. gali būti kliniškai reikšmingas, tiek meduloblastomos progresijai, tiek ir galimų spindulinių komplikacijų atsiradimui [12, 87].

Nekokybiškas kraniospinalinis apšvitinimas nulemia prastesnius meduloblastomos gydymo rezultatus, o spindulinio apšvitinimo dozių ir laukų nukrypimas nuo plano tiesiogiai susijęs su didesne recidyvo rizika [28]. Įrodyta, kad pacientams, kuriems nustatyti 2 svarbūs nuokrypiai nuo suplanuoto spindulinio gydymo, recidyvo rizika siekė 67 proc. Liga progresavo net 78 proc. sergančiųjų, jei buvo nustatyti 3 svarbūs nukrypimai nuo radioterapijos plano [27]. Meduloblastomos recidyvas dažniausiai nustatomas tose srityse, kuriose spindulinės terapijos dozės nebuvo pakankamos [133].

Neigiamą įtaką meduloblastomos gydymo rezultatams turi ne tik sumažintos radioterapijos dozės, bet ir ilgesniam laikui atidėtas spindulinis gydymas [42, 149]. Vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo dvigubai geresni, radioterapiją pradėjus iškart po operacijos, nei tų pacientų, kuriems spindulinis gydymas atidėtas mėnesiui [119]. Ligos prognozei svarbi ne tik radioterapijos pradžia, bet ir trukmė. Pacientų išgyvenimo rodikliai buvo blogesni, jei spindulinis gydymas truko daugiau, kaip 50 dienų, nei tuo atveju, jei jis buvo pabaigtas laiku [42, 149]. Pabrėžiama, kad dažniausiai spindulinė terapija būdavo užtęsiama dėl kaulų čiulpų slopinimo - mielosupresijos [149].

Nežiūrint radioterapijos efektyvumo, gydant vaikų meduloblastomą, šis metodas sukelia visą eilę vėlyvųjų spindulinių komplikacijų: endokrinopatijas, somatinius ir neurologinius pakenkimus, intelekto vystymosi atsilikimą ir pan. [128]. Šių pašalinių reiškinių sunkumo laipsnis priklauso nuo radioterapijos dozės bei paciento amžiaus: aukščiau minėtos komplikacijos yra tuo dažnesnės bei sunkesnės, kuo jaunesniame amžiuje ir kuo didesnėmis dozėmis pacientui skiriamas spindulinis gydymas [43, 121, 136, 146, 162].

Smegenų pusrutulių apšvitinimas sukelia baltosios medžiagos nekrozę, kuri, savo ruožtu, sutrikdo informacijos įsisavinimą, pablogina mokymosi kokybę bei sąlygoja intelekto vystymosi atsilikimą [43, 106, 136, 146]. Literatūroje aprašoma, kad intelekto vystymasis pažeidžiamas net 90 proc. pacientų, gydytų spinduline terapija [43]. Intelekto koeficientas (IQ) vaikams, kuriems buvo apšvitintos galvos smegenys, atsilieka vidutiniškai po 3,9 balų per metus, lyginant su sveikais bendraamžiais, o ilgalaikiai intelekto tyrimai parodė, kad šiems vaikams IQ nesiliauja mažėjęs, net ir praėjus 5 metams po gydymo [96, 187]. Intelekto vystymosi atsilikimas po radioterapijos tiesiogiai susijęs su paciento amžiumi: statistiškai patikimai mažesnis IQ stebimas vaikams, kuriems spindulinė terapija buvo taikyta jaunesniame amžiuje [43, 136, 146].

Vaikai, gydyti spinduline terapija, turi didesnę riziką susirgti piktybinėmis ligomis, lyginant su sveikais vaikais. Paskelbti duomenys, kad iš 88 radioterapija gydytų pacientų, keturiems (t.y. 4,5 proc.) buvo diagnozuoti antriniai navikai: dviems bazalinė nevoidinė karcinoma, vienam meningeoma ir vienam pacientui - glioblastoma [172].

Siekiant sumažinti pašalinių radioterapijos reiškinių dažnį, atliekamos studijos, kuriose nagrinėjamas spindulinio gydymo sumažintomis dozėmis bei hiperfrakcionuotos radioterapijos efektyvumas ir saugumas, gydant meduloblastoma sergančius vaikus. Jaunesniems, nei trijų metų pacientams, kuriems spindulinės komplikacijos ypač dažnos, radioterapija keičiama kitais gydymo metodais (chemoterapija), ar bent atidedama iki saugaus amžiaus, tokiu būdu stengiantis išvengti sunkių spindulinių komplikacijų [13, 45, 62, 122, 167, 180].

Nors skiriant mažesnę kraniospinalinio apšvitinimo dozę, buvo stebimas mažesnis spindulinių komplikacijų dažnis [13, 45, 136, 180], tačiau pablogėjo ir gydymo rezultatai. Nustatyta, kad pacientams, kraniospinaliniam apšvitinimui skiriant sumažintą (23,4 Gy) dozę, naviko recidyvo rizika (31 proc.) buvo dvigubai didesnė, nei vaikams, kuriems skirta standartinė (30 Gy) radioterapijos dozė (15 proc.) [45]. Kraniospinalinė radioterapijos dozė taip pat turėjo įtakos ir išgyvenimo rodikliams: PFS – 5 buvo mažesnis (52 proc.), skiriant sumažintos dozės, nei standartinį CNS apšvitinimą (67 proc.) [180]. Meduloblastomos gydymo sumažinta kraniospinalinės radioterapijos doze rezultatų nepagerino net ir pooperacinė neoadjuvantinė chemoterapija vinkristinu, prokarbazinu, metotreksatu, užtikrinusi 55,3 proc. PFS – 5, lyginant su standartine radioterapija (67,6 proc.) [13]. Taigi, spindulinio gydymo dozės sumažinimas, net ir skiriant pooperacinę neoadjuvantinę chemoterapiją, nepasiteisino [13].

supratentorinėje (t.y. nespinduliuotoje) zonoje [21]. Ši ir kitos panašios studijos leidžia teigti, kad šiuo metu kraniospinalinis apšvitinimas standartine doze išlieka privalomu meduloblastomos gydymo komponentu [21, 77, 167].

Neigiamas poveikis į vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimo rodiklius, pastebėtas ir skiriant sumažintą užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozę. Pacientų, kuriems buvo skirta mažesnė, nei 50 Gy, naviko srities radioterapijos dozė, OS - 5 buvo 35 proc., lyginant su tais, kuriems šios dozės buvo didesnės (66 proc.) [167]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad ne užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozė, o radioterapijos laukų apimtis, turi didesnę įtaką gydymo rezultatams [77].

Gydant standartinės rizikos grupės pacientus, spindulinio apšvitinimo dozę galima sumažinti, nepabloginant meduloblastomos prognozės. Nustatyta, kad skiriant radioterapiją 15 – 25 proc. mažesne spindulinio apšvitinimo doze su palaikomąja chemoterapija, šios grupės pacientams pasiektas 79 – 95 proc. PFS – 5, nors ligoniams, atitinkantiems didelės rizikos kriterijus, radioterapijos dozės sumažinimas, turi neigiamą įtaką ligos eigai, nežiūrint gydymo citotoksiniais preparatais [47, 48, 136, 167].

Norint sumažinti spindulines komplikacijas mažiems vaikams, yra skiriama pooperacinė (neoadjuvantinė) chemoterapija, radioterapiją atidedant iki “saugaus amžiaus” [13, 45, 62, 122, 167, 180]. Tačiau net ir tuo atveju ligos išeitys tuo blogesnės, kuo ilgiau atidedama radioterapija, o tai dar kartą patvirtino spindulinio meduloblastomos gydymo svarbą [167].

Hiperfrakcionuota radioterapija - kitas radioterapijos metodas, kuris, kaip manoma, gali sumažinti spindulinių komplikacijų dažnį. Tai yra spindulinio gydymo būdas, kurio metu skiriama didesnė, 72 – 78 Gy apšvitinimo dozė, išdalijant ją mažomis dažnesnėmis frakcijomis, t. y. po 1 – 1,2 Gy du kartus per dieną [63]. Pirmosios studijos hiperfrakcionuotos radioterapijos efektui, gydant CNS navikus, ištirti buvo atliktos 1991 metais [62], tačiau nagrinėti šio metodo poveikį pacientams, sergantiems meduloblastoma, pradėta visai neseniai [5, 26, 122, 154]. Šis metodas pagrįstas hipoteze, kad sveikas smegenų audinys mažiau pažeidžiamas, skiriant nedideles spindulinio apšvitinimo dozes, negu navikas [6, 41, 103]. Pagal šią hipotezę, hiperfrakcionuota radioterapija turėtų sukelti mažiau pašalinių reiškinių, silpniau veikdama normalų smegenų audinį, ir, tuo pačiu, užtikrinti geresnį terapinį poveikį, kadangi navikiniam audiniui tenkanti spindulinio apšvitinimo dozė yra kur kas didesnė, nei skiriant standartinę radioterapiją [6, 103].

122]. Kiti teigia, kad šis radioterapijos metodas neefektyvus, gydant pacientus sergančius meduloblastoma [5, 154].

Tiriant standartinės rizikos pacientų gydymo hiperfrakcionuota spinduline terapija rezultatus, nustatyta, kad šiuo metodu gydytų pacientų išgyvenimas (78 – 81 proc.) nesiskiria nuo standartine radioterapija gydytų pacientų [5, 154], nors tolimųjų spindulinių komplikacijų dažnis, skiriant tokią radioterapiją, buvo mažesnis, o intelekto vystymosi sutrikimų nebuvo stebėta nei vienam iš tiriamųjų pacientų [26].

Apibendrinant meduloblastomos gydymo radioterapija studijų rezultatus, galima teigti, kad standartinis (kraniospinalinis ir užpakalinės kaukolės daubos) apšvitinimas užtikrina gerą gydymo efektą pacientams, kuriems nustatytas neišplitęs ir radikaliai pašalintas navikas, nors didelės rizikos ligoniams gydymas vien radioterapija nėra pakankamas [1, 8, 26, 40, 130]. Be to, spindulinis gydymas sukelia eilę komplikacijų, galinčių sutrikdyti pacientų gyvenimo kokybę [43, 136]. Nors gydymas sumažinta spindulinio apšvitinimo doze, kaip ir hiperfrakcionuota radioterapija, sumažina pašalinių reiškinių dažnį, tačiau ligos prognozė, taikant šiuos spindulinės terapijos metodus, yra žymiai blogesnė, nei skiriant standartinį spindulinį gydymą [5].

Lietuvoje meduloblastomos gydymui skiriama standartinė spindulinė terapija tokiomis pačiomis, kaip rekomenduojama medicininėje literatūroje, kraniospinalinio ir naviko srities apšvitinimo dozėmis. Hiperfrakcionuota radioterapija, kaip ir spindulinis apšvitinimas sumažintomis dozėmis, dėl didesnės naviko recidyvo rizikos nėra taikomi.

2. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija

Nepalanki meduloblastoma sergančių vaikų prognozė, nepakankamas gydymo radioterapija efektyvumas, ypač skiriant ją didelės rizikos pacientams [8, 129, 130] bei dažnos vėlyvosios spindulinio gydymo komplikacijos [43, 136] vertė ieškoti naujų efektyvesnių ir saugesnių šio naviko gydymo metodų.

Gausus kraujagyslių tinklas meduloblastomos audinyje ir didelė besidalijančių ląstelių frakcija, rodo, jog šis navikas gali būti jautrus chemoterapijai [66]. Meduloblastomos gydymą citotoksiniais vaistais pateisina tas faktas, kad navikui peraugus IV skilvelį, yra pažeidžiamas hematoencfalinis barjeras ir dėl to nėra kliūčių citotoksiniams preparatams patekti į navikinį audinį [91]. Be to, šis navikas linkęs metastazuoti, kas dar labiau įrodo sisteminės chemoterapijos būtinybę [91, 156].

Chemoterapijos poveikis meduloblastomos ląstelėms buvo nustatytas, tiriant ląstelių modelius

žmonėms II ir III fazės klinikinėse studijose [65, 66, 118, 171]. Tiriant navikinių ląstelių kultūras in

vitro, nustatytas meduloblastomos ląstelių jautrumas nitrozoureos preparatams (lomustinui),

cisplatinai, vinkristinui, metotreksatui, ciklofosfamidui ir eilei kitų citotoksinių medikamentų [118, 171].

Klinikiniai darbai, kurių metu vertinamas chemoterapijos efektyvumas meduloblastoma sergantiems vaikams, buvo pradėti vykdyti nuo 1975 metų [142]. Nors pirmosios studijos buvo nerandomizuotos, gydymas pacientams skiriamas neatsižvelgiant į rizikos grupes, tačiau jų rezultatai įrodė, kad kai kurie citotoksiniai preparatai yra veiksmingi šio susirgimo gydymui, ir davė pradžią meduloblastomos chemoterapijos erai [107, 125, 179].

Pati efektyviausia ir iki šiol plačiai naudojama palaikomosios chemoterapijos schema lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pasiūlyta Packer ir kolegų, buvo pradėta taikyti 1983 – 1988 metais vykdytoje vaikų meduloblastomos studijoje. Apibendrinus šios studijos rezultatus, nustatyta, kad, skiriant palaikomąją chemoterapiją lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pagerėjo vaikų, sergančių meduloblastoma PFS – 5 (87 proc.), lyginant su ankstesniais pacientų, kuriems skirtas vien spindulinis gydymas, išgyvenimo rodikliais (33 proc.) [142]. Atsižvelgiant į meduloblastomos prognostinius kriterijus, buvo nustatyta, kad šis gydymo metodas ypač efektyvus pacientams, kuriems nustatytas išplitęs navikas, nors lokalios meduloblastomos atveju tokios įtakos ligos prognozei, skiriant palaikomąją chemoterapiją, stebėta nebuvo [142].

Palaikomoji chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu, užtikrinusi 81 proc. PFS – 5 pacientams, sergantiems meduloblastoma, [125], o taip pat ir MOPP schema (mechlorethaminas, vinkristinas, prednizolonas, prokarbazinas), kurią skiriant PFS – 5 buvo 68 proc. [107], reikšmingai pagerino pacientų išgyvenimo rodiklius, lyginant juos su vaikų, gydytų vien pooperacine radioterapija, rezultatais.

Tačiau ne visi citotoksiniai vaistai yra efektyvūs meduloblastomos gydymui. Vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymas radioterapija su vinkristinu, prednizolonu bei intratekaliniu (t.y. švirkščiamu į smegenų skilvelius) metotreksatu buvo neefektyvus. Pacientų išgyvenimo rodikliai, skiriant tokį gydymą, buvo prastesni, lyginant su standartine radioterapija gydytų ligonių rezultatais [84]. Be to, nustatyta, kad spindulinės terapijos ir intratekalinio metotreksato kombinacija yra labai toksiška, sukelianti sunkią komplikaciją – leukoencefalopatiją (t.y. baltosios smegenų medžiagos pakenkimą) [3].

ir palaikomosios chemoterapijos pacientų grupėse (57 proc.) statistiškai patikimai nesiskyrė [56]. Palaikomoji pospindulinė chemoterapija prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromducitoliu, lomustinu ir vinkristinu taip pat nepagerino vaikų, sergančių meduloblastoma, prognozės [155].

Mažai efektyvios buvo ir chemoterapijos schemos cisplatinos pagrindu, neskiriant lomustino meduloblastomos gydymui. Palaikomoji chemoterapija cisplatina, ifosfamidu ir etopozidu, taikyta po standartinių dozių radioterapijos, neturėjo teigiamos įtakos pacientų išgyvenimo rodikliams [170].

Spindulinės terapijos atidėjimas, net ir skiriant agresyvią priešspindulinę chemoterapiją schema “8 vaistai per 1 dieną” (vinkristinas, hidroksiurea, prokarbazinas, lomustinas, cisplatina, citarabinas, metilprednizolonas, ciklofosfamidas), sąlygojo blogus vaikų meduloblastomos gydymo rezultatus [69].

Meduloblastomos studijos, nagrinėjančios chemoterapijos efektyvumą, parodė, kad kai kurių citotoksinių preparatų (ypač chemoterapijos schemos su lomustinu ir cisplatina) skyrimas yra veiksmingas, pailginantis laisvą nuo ligos progresijos laikotarpį ir sumažinantis ligos recidyvo riziką, gydymo metodas, net ir neskirstant pacientų į rizikos grupes [107, 125, 142]. Be to, buvo atkreiptas dėmesys, kad chemoterapija yra žymiai efektyvesnė pacientams, kuriems nustatytos naviko metastazės [142, 179]. Pirmųjų nerandomizuotų klinikinių tyrimų pagrindu buvo pradėtos ilgalaikės multicentrinės randomizuotos studijos, kurios padėjo įvertinti kombinuoto meduloblastomos gydymo metodo efektyvumą bei surasti veiksmingiausią meduloblastomos gydymo schemą [7, 64, 105, 120, 151].

Nežiūrint užsienyje vykdomų studijų, Lietuvoje vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymui iki 1999 metų buvo taikyta tik standartinių dozių pooperacinė radioterapija. Gydymo rezultatai nebuvo patenkinami, penkerių metų išgyvenimas visų meduloblastoma sergančių vaikų tarpe tesiekė 16,7 proc. [164].

2. 10. Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas

spindulinės terapijos – pagrindinio meduloblastomos gydymo būdo, ar skirti agresyvią chemoterapiją [8, 91, 130].

Kūdikiai ir maži vaikai dažniau, nei vyresni, kenčia nuo radioterapijos komplikacijų, ypač psichomotorinio ir intelekto vystymosi atsilikimo [185]. Siekiant sumažinti pašalinius radioterapijos reiškinius, vaikams iki 3 metų, segantiems meduloblastoma, spindulinę terapiją siūloma atidėti ar iš vis jos neskirti, keičiant ją poopracine neoadjuvantine chemoterapija [43, 136, 146].

Pooperacinė neoadjuvantinė chemoterapija MOPP schema (mechlorethaminas, vinkristinas, prednizolonas ir prokarbazinas) buvo efektyvi kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymui. Net ir neskiriant radioterapijos, ši citotoksinių medikamentų kombinacija užtikrino 66 proc. PFS - 5 vaikams iki 3 metų amžiaus [16]. Likusiems 34 proc. pacientų, kuriems liga progresavo, buvo skiriamas spindulinis gydymas standartinėmis apšvitinimo dozėmis. Tiems vaikams, kuriems dėl naviko progresijos skirta radioterapija, buvo stebėtas didesnis ūgio atsilikimas (žemiau 5 procentilės) bei IQ sumažėjimas (85), lyginant su tais pacientais, kuriems spindulinė terapija taikyta nebuvo (ūgis tarp 25 ir 95 procentilės ir IQ – 100) [11]. Patenkinamas vaikų iki 3 metų išgyvenimas buvo nustatytas, skiriant chemoterapiją ciklofosfamidu, vinkristinu, karboplatina, etopozidu su metotreksatu arba be jo, tačiau tik neišplitusios už užpakalinės kaukolės daubos ribų meduloblastomos atveju [80, 165].

Kiti citotoksinių medikamentų deriniai, skiriami kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymui, nebuvo efektyvūs [80, 98, 158, 185]. Spindulinio gydymo atidėjimas ilgesniam laikui, nežiūrint agresyvios neoadjuvantinės chemoterapijos, nulėmė trumpą ligos remisiją, didelę recidyvo (dažniausiai užpakalinėje kaukolės dauboje) riziką ir mažą pacientų išgyvenimą, kuris, įvairių studijų duomenimis, tesiekė 22 – 34 proc. [49, 52, 68, 80, 89, 185, 187]. Žymiai palankesnė ligos prognozė ir geresnis PFS - 5 buvo nustatyti tiems pacientams, kuriems po chemoterapijos buvo skirta radioterapija standartine ar sumažinta apšvitinimo doze, nei tuo atveju, jei spindulinis gydymas iš vis nebuvo skirtas, kas dar kartą įrodė radioterapijos svarbą [98, 158].

Geriausi kūdikių ir mažų vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo pasiekti, skiriant pooperacinę radioterapiją sumažintomis dozėmis su palaikomąja chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu. Taip gydant nustatytas 69 proc. PFS - 6 su minimaliu intelekto koeficiento (IQ) sumažėjimu [74].

Apibendrinus kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymą, galima pasakyti, kad radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, net ir skiriant neoadjuvantinį gydymą citotoksiniais vaistais, nėra efektyvus, ypač, nustačius išplitusį naviką [80, 98, 158, 185]. Efektyviausias gydymo metodas šioje pacientų amžiaus grupėje yra sumažintų dozių radioterapija su palaikomąja chemoterapija lomustinu, vinkristinu ir cisplatina, leidžiantis iki minimumo sumažinti spindulines komplikacijas [72].

2. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas

Spindulinė terapija – pagrindinis standartinės rizikos meduloblastomos gydymo metodas, užtikrinantis 50 – 75 proc. PFS - 5 pacientams, kuriems nustatytas lokalus ir radikaliai pašalintas navikas [1, 8, 40, 130]. Literatūros duomenimis, šios pacientų grupės gydymui po standartinės radioterapijos skirta palaikomoji chemoterapija nepagerina ligos prognozės, neskaitant papildomų komplikacijų (mielosupresijos, dispepsijos ir kt.), kurias sukelia citotoksiniai preparatai [20]. Packer ir kolegų studijoje pabrėžiamas abejotinas palaikomosios chemoterapijos lomustinu, cisplatina ir vinkristinu efektas standartinės rizikos grupės pacientams, nors labiau pažengusių meduloblastomos stadijų gydymui ši schema buvo efektyvi [142, 144, 145].

Kaip jau buvo minėta, kraniospinalinė radioterapija vaikams sukelia eilę komplikacijų, tokių, kaip intelekto vystymosi atsilikimas, endokrininės sistemos pakenkimas ir didesnis antrinių navikų dažnis spindulinio apšvitinimo zonose [45, 96, 128, 187]. Šios komplikacijos pablogina pacientų gyvenimo kokybę, sukeldamos augimo ir brendimo atsilikimą, pažinimo ir mokymosi problemas [46, 102], o pašalinių reiškinių išvengti galima tik sumažinus spindulinio apšvitinimo dozes [43, 136, 146]. Bandymai gydyti meduloblastoma sergančius vaikus sumažintomis spindulinės terapijos doze be papildomo citotoksinių vaistų skyrimo nebuvo sėkmingi [12, 28, 45, 133], ir nors spindulinės komplikacijos, gydant šiuo metodu, buvo gerokai mažesnės [43, 136, 146], tačiau dėl didelės naviko recidyvo rizikos tokia radioterapija be palaikomosios chemoterapijos netaikoma net standartinės rizikos pacientų gydymui [21, 77, 167, 180] .

Siekiant sumažinti radioterapijos komplikacijų dažnį ir, tuo pačiu, nepabloginti gydymo rezultatų, standartinės meduloblastomos rizikos grupės pacientų gydymui siūloma skirti radioterapiją sumažinta kraniospinaline doze kartu su neoadjuvantine (priešspinduline) ar palaikomąja (pospinduline) chemoterapija [13, 17, 74, 117, 138, 176, 177].

rezultatams turėjo spindulinės terapijos atidėjimas, kadangi, kaip parodė studijų duomenys, ligos prognozė buvo tuo blogesnė, kuo ilgiau radioterapija buvo atidedama [13]. Tik vienoje studijoje nustatytas patenkinamas pooperacinės chemoterapijos vinkristinu, etopozidu, karboplatina ir ciklofosfamidu, skiriant ją prieš standartinių dozių radioterapiją, efektas [176]. Šios studijos rezultatams įtakos turėjo ne tiek neoadjuvantinės chemoterapijos schema, kiek spindulinės terapijos parametrai: atkreiptas dėmesys, kad radioterapija šiems pacientams buvo atidėta trumpam laikui, ir jos dozė buvo ne sumažinta, o standartinė [177].

Taigi, kaip parodė aukščiau minėtos studijos, atidėjus radioterapiją, blogesni rezultatai pasiekiami, net ir gydant standartinės rizikos grupės pacientus [13, 138]. Tuo tarpu, palaikomoji chemoterapija, skiriama po spindulinio gydymo sumažinta kraniospinaline doze, geriau, nei kiti metodai sumažina tolimųjų radioterapijos komplikacijų dažnį, tuo pačiu, nepablogindama ligos prognozės [17, 74]. Iš visų palaikomosios chemoterapijos schemų, taikytų po kraniospinalinės radioterapijos sumažinta doze, efektyviausias buvo gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, užtikrinęs 79 - 86 proc. PFS – 5 su minimaliomis radioterapijos komplikacijomis, tokiomis, kaip intelekto vystymosi atsilikimas [17, 74]. Panašūs rezultatai pasiekti standartinės rizikos grupės pacientams skiriant sumažintų dozių radioterapiją su palaikomąja chemoterapija vinkristinu, cisplatina ir ciklofosfamidu [17].

Lietuvoje standartinės meduloblastomos rizikos pacientų gydymui taikoma tik kraniospinalinė radioterapija. Pastarosios efektyvumas, gydant šios grupės pacientus, yra kiek mažesnis, nei skelbiama užsienio studijose – PFS – 5 čia tesiekia 33,3 proc. [164].

Įvertinę standartinės rizikos pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatus, nustatėme, kad standartinių dozių spindulinė terapija užtikrina patenkinamą šios grupės pacientų išgyvenimą [8, 129, 130], ir chemoterapija, skiriama kartu su radioterapija, ligos prognozės nepagerina [176, 177]. Skiriant gydymą citotoksiniais medikamentais po radioterapijos sumažinta doze, galima išvengti nepageidaujamų spindulinio gydymo reiškinių, tuo pačiu, nepabloginant ligos išeičių [17, 74].

2. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas

30 proc. [1, 8, 40, 130]. Todėl, skiriant chemoterapiją jų gydymui, siekiama pagerinti ligos prognozę, sumažinti šių pacientų mirštamumą ir pagerinti išgyvenimo rodiklius [91]. Gydant didelės rizikos grupės pacientus, naudojamos dvi jau minėtos gydymo taktikos: spindulinė terapija standartinėmis dozėmis su po ja sekančia palaikomąja chemoterapija [142, 145], arba neoadjuvantinė chemoterapija, spindulinę terapiją atidedant nuo kelių savaičių iki pusės metų [7, 13, 64, 105, 109, 120, 151].

Skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją didelės rizikos pacientams, buvo tikimasi sumažinti naviko metastazavimo riziką, tuo pačiu pagerinant šios grupės pacientų prognozę [105, 151]. Be to, naviko atsakas į priešspindulinę chemoterapiją gali būti naudojamas, kaip prognostinis rodiklis, leidžiantis nuspręsti, kokią, daugiau ar mažiau agresyvią, terapiją taikyti vėlesniame gydymo etape [7, 64, 120]. Vis tik, kaip ir standartinės, taip ir didelės rizikos grupės pacientams, radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, nežiūrint gydymo citotoksiniais medikamentais, yra susijęs su blogesnėmis meduloblastomos išeitimis [13, 92, 109, 190].

Pradinis neoadjuvantinės chemoterapijos efektas didelės rizikos grupės pacientų gydymui daugelyje studijų buvo patenkinamas. Skiriant priešspindulinę chemoterapiją cisplatina ir vinkristinu, 83 proc. pacientų pasiektas pilnas radiologinis atsakas, karboplatina, etopozidu ir metotreksatu - 78 proc., 57 proc. pacientų - pilnas atsakas stebėtas į chemoterapiją “8-ni vaistai per 1 dieną” ir ciklofosfamidu, 25 proc. - pilnas radiologinis atsakas nustatytas, gydant melfalanu, [7, 64, 105, 120, 151].

Nežiūrint gero pradinio atsako į priešspindulinę chemoterapiją, pastarosios rezultatai nėra ilgalaikiai. Nors neoadjuvantinė chemoterapija cisplatina ir etopozidu sąlygojo radiologinį atsaką 7 iš 8 pacientų, tačiau visiems pacientams liga progresavo per 8 – 48 mėn. (vidutiniškai per 18 mėn.) [109]. Pacientams, kuriems buvo diagnozuota išplitusi meduloblastoma, gydymas priešspindulinės chemoterapijos “8-ni vaistai per 1 dieną” kursais ir 8 tokios pačios chemoterapijos kursais po standartinės radioterapijos, užtikrino tik 45 proc. PFS – 5 [83]. Neoadjuvantinė chemoterapija prednizolonu, vinkristinu, prokarbazinu ir metotreksatu ir po jos skiriama radioterapija standartinėmis dozėmis sąlygojo 56,3 proc. PFS-5 [13]. Panašūs rezultatai (53 proc. PFS-5), pasiekti, skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją etopozidu ir karboplatina, standartine radioterapija bei palaikomąja 6 mėnesių chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu [92, 190].

priklauso nuo radioterapijos pradžios: kuo laikas nuo operacinio gydymo iki spindulinės terapijos trumpesnis, tuo pacientų išgyvenimo rodikliai buvo geresni [182].

Kaip ir radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, taip ir spindulinio apšvitinimo dozės sumažinimas, didelės rizikos grupės pacientams padidino recidyvo riziką ir mirštamumą, nežiūrint kartu skiriamos palaikomosios chemoterapijos [21, 47, 48, 155, 167]. Taikant spindulinę terapiją sumažinta kraniospinaline (23 - 25 Gy) doze ir chemoterapija įvairiais citotoksiniais vaistais (prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromodulcitoliu, lomustinu bei hidroksiurea ir t.t). PFS – 5 tesiekė 21 – 33 proc. [21, 47, 48, 155, 167].

Lyginant klinikinių studijų duomenis, nustatyta, kad efektyviausias didelės rizikos grupės pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo metodas yra standartinė kraniospinalinė radioterapija su palaikomąja chemoterapija [91, 142, 145, 156, 190]. Teigiamą šio metodo efektą, gydant išplitusią meduloblastomą, pirmieji aprašė Packer ir kolegos 1988 metais [142, 145]. Jie įrodė, kad skiriant chemoterapiją vinkristinu, cisplatina ir lomustinu po standartinės spindulinės terapijos, stebėtas geresnis PFS – 2 (96 proc.), lyginant su kontroline pacientų, kuriems taikyta tik spindulinė terapija (59 proc.), grupe. PFS – 5 didelės rizikos pacientų grupėje buvo 83 ± 6 proc.: pacientų, kuriems buvo nustatytos meduloblastomos metastazės, PFS - 5 buvo prastesnis (67 proc.), lyginant su tais vaikais, kuriems metastazių nebuvo (90 proc.). Šios studijos rezultatams neigiamos įtakos neturėjo nei mažesnis pacientų amžius, nei smegenų kamieno pakenkimas, nei didelis liekamasis pooperacinis navikas ar spindulinės terapijos dozių sumažinimas [142, 145]. Lyginant šią palaikomosios chemoterapijos schemą su protokolu “8-ni vaistai per 1 dieną”, nustatyta, kad gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu buvo efektyvesnis (PFS-5 atitinkamai - 83 ir 51 proc.) [190]. Gydymo Packer pasiūlyta schema efektyvumas buvo nagrinėjamas randomizuotame tyrime, kuriame vienai pacientų grupei buvo skirta neoadjuvantinė chemoterapija ifosfamidu, etopozidu, metotreksatu, cisplatina ir citarabinu, standartinę spindulinę terapiją atidedant, o kitai - spindulinė terapija ir po jos palaikomoji terapija 8 lomustino, cisplatinos ir vinkristino kursais. PFS – 5 buvo 62 proc. pirmoje ir 84 proc. - antroje pacientų grupėje [108].

Siekiant dar labiau pagerinti didelės rizikos grupės pacientų prognozę, atliekami tyrimai, kuriuose vertinamas didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija, efektyvumas. Šių studijų rezultatai parodė, kad net ir skiriant itin agresyvią ir toksišką chemoterapiją tebuvo pasiektas 74 proc. PFS - 5, kuris nesiskyrė nuo vien radioterapija ir palaikomąja chemoterapija gydytų pacientų rezultatų [174].

Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad standartinė radioterapija, skiriama iš karto po operacinio gydymo, su palaikomąja chemoterapija yra efektyviausias didelės rizikos pacientų gydymo metodas, užtikrinantis 84 - 87 proc. PFS-5 [142, 145]. Priešspindulinės (neoadjuvantinės) ir didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija efektas šiai pacientų grupei nėra įrodytas [13, 92, 109, 174, 190]. Prastesnius pastarųjų dviejų gydymo metodų rezultatus nulėmė tai, kad radioterapija buvo atidėta ilgesniam laikui [182]. Pašaliniai neoadjuvantinės chemoterapijos reiškiniai (ypač mielosupresija) šį laiką dar labiau prailgina, ir tai neigiamai įtakoja ligos prognozę ir pacientų išgyvenimą [182].

2. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas

Nežiūrint šiuolaikinio meduloblastomos gydymo, 30 – 40 proc. pacientų liga recidyvuoja [91]. Nustačius meduloblastomos recidyvą, radioterapijos galimybės ribotos dėl didelės suminės spindulinio apšvitinimo dozės ir nervinio audinio nekrozės rizikos [91, 156]. Todėl pagrindinis progresuojančios meduloblastomos gydymo metodas – intensyvi chemoterapija [10, 50, 51, 52, 60, 73, 78, 152].

Pirmieji vaikų meduloblastomos recidyvo gydymo rezultatai buvo paskelbti 1990 metais Lefkowitz ir bendraautorių [73]. Pacientams, kuriems diagnozuota progresuojanti meduloblastoma, buvo skirta chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu. Atsakas stebėtas visiems pacientams: 66 proc. - pilnas atsakas, 33 proc. pacientų - dalinis atsakas. Vis tik, šio gydymo efektas buvo trumpalaikis - vidutinė pacientų gyvenimo trukmė tesiekė 18,5 mėnesio. Mažos etopozido dozės, geriamos kasdien, taip pat nebuvo efektyvios naviko recidyvo gydymui [10].

Kadangi įprastų dozių chemoterapija nėra efektyvi meduloblastomos progresijos atveju, todėl užsienio studijose naviko recidyvui gydyti yra taikoma didelių dozių chemoterapija su autologine kaulų čiulpų transplantacija [50, 51, 52, 60, 78, 152].

nustačius ligos progresiją rekomenduojama atlikti pakartotinę operaciją arba darinio dydį sumažinti radioterapija ar chemoterapija [15, 51].

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad skiriant didelių dozių chemoterapiją su autologine kaulų čiulpų transplantacija, pagerėja pacientų, kuriems nustatyta ligos progresija, išgyvenimo rodikliai, pailgėja jų gyvenimo trukmė, ypač tiems pacientams, kuriems meduloblastomos recidyvas buvo lokalus [50, 52, 78, 152]. Tačiau šiuos duomenis vertinti reiktų atsargiai, kadangi nėra atliktos randomizuotos recidyvo gydymo studijos [50]. Be to, gydymas didelių dozių chemoterapija yra labai toksiškas, pacientų mirštamumą sąlygoja ne tiek meduloblastomos recidyvas, kiek paties gydymo komplikacijos [152].

Apžvelgę vaikų meduloblastomos klinikinių tyrimų rezultatus, nustatėme, kad meduloblastomos gydymas pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija yra efektyvus šio naviko gydymo metodas [97, 111, 124, 126]. Pacientams, kuriems diagnozuota išplitusi ar neradikaliai pašalinta meduloblastoma, šis gydymo metodas pailgina išgyvenimą, sumažina naviko recidyvo riziką bei mirštamumą [142, 145]. Standartinės rizikos pacientams, skiriant chemoterapiją, galima sumažinti radioterapijos dozes, o kartu ir spindulines komplikacijas bei pagerinti šių pacientų gyvenimo kokybę [17, 72, 140]. Kūdikiams ir vaikams iki trijų metų amžiaus, kuriems spindulinis centrinės nervų sistemos apšvitinimas sukelia eilę pavojingų komplikacijų, skiriant gydymą citotoksiniais medikamentais, spindulinė terapija gali būti atidėta ilgesniam laikui, ar net iš vis pakeista chemoterapija [16, 98, 158], o nustačius meduloblastomos recidyvą, vienintelis gydymo metodas - didelių dozių chemoterapija su autologine kaulų čiulpų transplantacija [50, 52, 78, 152].