LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
Daiwa Wilczewska
6 kursas, 28 grupė
TRUMPALAIKIAI IR ILGALAIKIAI REZULTATAI PO
VAIKŲ KEPENŲ TRANSPLANTACIJOS
Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa – medicina)
Darbo vadovė: doc. Rūta Kučinskienė
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAI, ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
3.1. Padėka ... 5
3.2. Interesų konfliktai ... 5
3.3. Etikos komiteto leidimas ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6
5. SĄVOKOS ... 7
6. ĮVADAS ... 8
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
7.1. Darbo tikslas ... 9
7.2. Darbo uždaviniai ... 9
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
8.1. Kepenų transplantacija ir komplikacijos. ... 10
8.2. Chirurginės komplikacijos po kepenų transplantacijos. Organo atmetimas. ... 10
8.3. Infekcinės komplikacijos po kepenų transplantacijos. ... 12
8.4. Kraujo pakitimai. Kitos komplikacijos. ... 13
8.5. Vaiko augimas po kepenų transplantacijos. ... 14
9. TYRIMO METODIKA ... 15
10. REZULTATAI ... 16
10.1. Atvejų charakteristika ... 16
10.2. Infekcinių komplikacijų dažnis ankstyvuoju periodu. ... 18
10.3. Ankstyvosios neinfekcinės komplikacijos po kepenų transplantacijos. ... 18
10.4. Komplikacijų vėlyvajame periode vertinimas, praėjus vieneriems metams ir daugiau po transplantacijos. ... 19
10.5. Vaiko augimo, vystymosi ypatumų įvertinimas. ... 21
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 23
12. IŠVADOS ... 25
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 25
3
1. SANTRAUKA
Daiwa Wilczewska
Trumpalaikiai ir ilgalaikiai rezultatai po vaikų kepenų transplantacijos.
Tyrimo tikslas: nustatyti vaikų po kepenų transplantacijos, sekamų LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje,
trumpalaikius ir ilgalaikius rezultatus remiantis klinika bei laboratoriniais tyrimais.
Tyrimo uždaviniai: nustatyti infekcijų dažnį ankstyvajam periode – pirmaisiais metais – po vaikų kepenų
transplantacijos. Nustatyti neinfekcines komplikacijas ankstyvajam periode – pirmaisiais metais – po vaikų kepenų transplantacijos. Įvertinti komplikacijas vėlyvajam periode, praėjus vieneriems metams ir daugiau po transplantacijos. Įvertinti vaiko augimo, vystymosi ypatumus.
Tyrimo metodika: atliktas retrospektyvinis tiriamasis darbas, kurio metu buvo analizuojami vaikų, po
atliktos kepenų transplantacijos, ligos istorijų duomenys. Analizuota: kraujo tyrimas (vertintas pagal amžių); biocheminiai rodikliai – C reaktyvusis baltymas, inkstų funkcijos rodikliai; Citomegalo bei Epšteino–Baro virusų nukleorūgščių kopijų skaičius. Įvertinti pacientų augimo rodikliai – ūgis bei svoris – prieš ir po transplantacijos. Atlikta atvejų analizė.
Tyrimo rezultatai: tyrimo metu buvo analizuojamos 8 vaikų ligos istorijos. Tarp jų buvo 4 mergaitės ir 4
berniukai. Dažniausios ankstyvosios komplikacijos buvo kraujagyslinės – 3 (37,5%) atvejai, bei ūmus organo atmetimas – 3 (37,5%) atvejai. Taip pat 4 pacientams išsivystė kvėpavimo ar kraujotakos sutrikimai. Ankstyvuoju laikotarpiu ypač pasireiškė CMV sukeltos infekcijos – 4 (50%) pacientams. Vėlesniame periode atsirado adenoidų bei tonzilių patologija, atitinkamai 5 ir 4 pacientams; kraujo pakitimai: anemija (n=4), neutropenija (n=2), trombocitopenija (n=2); infekcijos. Ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu dalies pacientų augimas buvo lėtesnis galimai dėl kortikosteroidų vartojimo bei papildomų intervencinių procedūrų. Šiuo metu dauguma pacientų jaučiasi gerai, visų vaikų augimas pasiekė normos ribas.
Tyrimo išvados: CMV infekcija yra dažniausia ankstyva infekcinė komplikacija po kepenų
4
2. SUMMARY
Daiwa Wilczewska
Short and Long Term Results after Pediatric Liver Transplantation.
Aim of the study: to determine the short-term and long-term results of liver transplantation in children,
which were followed-up in the Lithuanian Health Sciences University hospital Kaunas Clinics, Clinic of Children‘s Diseases, based on the clinic, laboratory tests.
Objectives of the study: to determine the frequency of infections in the early period – the first year –
after pediatric liver transplantation. To identify non–infectious complications in the early period – the first year – after pediatric liver transplantation. To assess complications in the late period, one year and more after transplantation. To evaluate the growth and development of the child.
Methodology: a retrospective study was performed and data from medical histories of children after liver transplantation were analyzed. Analyzed: blood test (assessed by age); biochemical parameters – C reactive protein, renal function indicators; number of Cytomegalovirus and Epstein–Barr virus nucleic acid copies. Patients’ growth rates – height and weight – before and after transplantation were evaluated. A case study was performed.
Results: medical histories of 8 children were analyzed. There were 4 girls and 4 boys. The most common
early complications were vascular – 3 (37,5%) cases and acute organ rejection – 3 (37,5%) cases. Furthermore 4 patients developed respiratory or circulatory disorders. CMV infections were particularly common in the early period – 4 (50%) patients. In the late period occurred: adenoid and tonsil pathology, 5 (62%) and 4 (50%) cases respectively; blood changes: anemia (n=4), neutropenia (n=2), thrombocytopenia (n=2); infections. In the early post–transplant period the growth of some patients was slower, possibly due to use of corticosteroids and additional interventional procedures. Now most of the patients feel well, the growth of all children has reached the norm.
Conclusions: CMV infection is the most common early infectious complication after liver transplantation.
5
3. PADĖKA,
INTERESŲ KONFLIKTAI, ETIKOS KOMITETO
LEIDIMAS
3.1. Padėka
Nuoširdžiai dėkoju savo darbo vadovei doc. Rūtai Kučinskienei už begalinę kantrybę ir pagalbą ruošiant šį darbą.
3.2. Interesų konfliktas
Interesų konflikto nebuvo.
3.3. Etikos komiteto leidimas
6
4.
SANTRUMPOS
AB – antibiotikai
CMV – Citomegalo virusas CRB – C reaktyvusis baltymas EBV – Epšteino–Baro virusas KAT – kepenų arterijos trombozė KN – kepenų nepakankamumas KT – kepenų transplantacija
LIN – lėtinis inkstų nepakankamumas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos ŠTI – šlapimo takų infekcija
TLA – tulžies latakų artrezija
7
5. SĄVOKOS
Anemija (mažakraujystė) – patologinė būklė, kuriai būdingas sumažėjęs eritrocitų ir/ar hemoglobino
kiekis kraujyje.
Neutropenija – būklė, kai sumažėja baltųjų kraujo kūnelių – neutrofilų skaičius.
PELD (ang. Pediatric end-stage liver disease) – klinikinėje medicinoje naudojama skalė, padedanti
įvertinti kepenų ligos sunkumą, vaikams iki 12 metų. Ši skalė taip pat naudojama nustatant recipientų eiliškumą transplantato laukiančiųjų sąraše.
Trombocitopenija – patologinė būklė, kuriai būdingas laikinas ar pastovus trombocitų (kraujo kūnelių)
8
6. ĮVADAS
Kepenų transplantacija (KT) – tai efektyvus gydymo metodas sergant daugeliu ūminių ar lėtinių, negrįžtamų kepenų ligų. Vaikų KT yra sudėtinga chirurginė procedūra, tačiau per paskutinius dešimtmečius ji labai patobulėjo ir tapo plačiai atliekama nustačius kepenų nepakankamumą (KN), kuomet kitos gydymo priemonės yra neveiksmingos [1,2].
Europos kepenų transplantacijos registrų centro (ang. European Liver Transplant Registry) duomenimis 2016 m. vaikams buvo atlikta apie 650 persodinimų – tai 10 % visų atliekamų KT Europoje [3]. Lietuvoje pirmajam pacientui šis organas buvo persodintas 2005 m. ir per penkiolika metų atlikta 17 transplantacijų. KT vaikams yra pakankamai retos, todėl Lietuvoje jos nėra atliekamos. Pacientai operuojami užsienyje – Lenkijoje, Vokietijoje, Belgijoje.
Transplantacija indikuotina sergantiems lėtine kepenų liga, ūmiu kepenų nepakankamumu (ŪKN), metabolinėmis ir kitomis ligomis [2]. Dažniausia indikacija (60%) išlieka tulžies latakų artrezija (TLA) [2,4]. Transplantacija atliekama, kai galutinę KN stadiją sukėlusi patologija progresuoja iki hepatinės encefalopatijos, portinės hipertenzijos, augimo sutrikimų ar kepenų gamybinės funkcijos nepakankamumo [5].
Besivystant transplantologijos ir imunologijos mokslams, KT rezultatai pamažu gerėja, recipientų penkerių metų išgyvenamumas siekia 80–90% ir kasmet didėja, tačiau vis dar išlieka nemažai komplikacijų, kurios kartais yra neišvengiamos [1,4]. Komplikacijos yra skirstomos į ankstyvąsias ir vėlyvąsias. Ankstyvosios pasireiškia per pirmuosius 3 mėnesius po operacijos, dažniausios yra chirurginės, organo atmetimas, infekcija. Vėlyvosios komplikacijos pasireiškia praėjus 3 mėnesiams po persodinimo, dažniausiai stebimi kraujo pokyčiai, inkstų ar kepenų funkcijos pablogėjimas bei infekcija [6,7].
Nuolatos gerėjant transplantuotų pacientų gydymui, priežiūrai, gyvenimo kokybei, ilgėjant gyvenimo trukmei – itin svarbu laiku atpažinti gyvybei grėsmingas komplikacijas. Ankstyva jų diagnostika leidžia pasiekti geresnius trumpalaikius ir ilgalaikius rezultatus [8].
9
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
7.1. Darbo tikslas
Nustatyti vaikų po kepenų transplantacijos, sekamų LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje, trumpalaikius ir ilgalaikius rezultatus remiantis klinika bei laboratoriniais tyrimais.
7.2. Darbo uždaviniai
1. Nustatyti infekcijų dažnį ankstyvajam periode – pirmaisiais metais – po vaikų kepenų transplantacijos. 2. Nustatyti neinfekcines komplikacijas ankstyvajam periode – pirmaisiais metais – po vaikų kepenų transplantacijos.
10
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Kepenų transplantacija ir komplikacijos.
Pirmą KT atliko šiuolaikinės transplantacijos tėvu vadinamas amerikietis profesorius Thomas Starzl, 1963 m. [1]. Daugelį metų šios operacijos buvo atliekamos eksperimentiniais tikslais ir išgyvenamumas po jų buvo pakankamai mažas, tačiau pastaraisiais dešimtmečiais ženkliai patobulėjus chirurginei technikai, pooperaciniam bei imunosupresiniam gydymui, geriau supratus ligas ir jų eigą, rezultatai pagerėjo [8].
Nepaisant gerų rezultatų, komplikacijų skaičius išlieka aukštas. Remiantis gydytojų sutarimu, per pirmuosius 3 mėnesius po transplantacijos atsiradusios komplikacijos yra laikomos ankstyvosiomis. Dažniausios yra chirurginės – kraujavimas; kraujagyslių ir tulžies latakų komplikacijos; ūmus organo atmetimas ir infekcija [1]. Vėlyvosios komplikacijos pasireiškia vėlesniu laikotarpiu, dažniausiai atsiranda kraujo pakitimai – anemija, trombocitopenija, neutropenija; infekcija; kepenų fibrozė; inkstų funkcijos nepakankamumas [5,9]. Lietuvių mokslinėje literatūroje aptinkama mažai straipsnių apie KT ir jie labiau susiję su suaugusiųjų KT rezultatais. Dažniausios ankstyvosios komplikacijos suaugusiųjų tarpe yra infekcija, kraujavimas, kraujagyslinės komplikacijos, ūmus transplantato atmetimas; vėlyvosios – cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija, inkstų funkcijos nepakankamumas bei neurologiniai sutrikimai [10].
8.2. Chirurginės komplikacijos po kepenų transplantacijos. Organo atmetimas.
11 Vartų venos trombozė (VVT) pasireiškia 3,2–9,8% pacientų, dažniau mažiems vaikams su hipoplastinėmis vartų venomis [1]. Šios komplikacijos metu gali atsirasti ŪKN simptomai, portinės hipertenzijos komplikacijos ar besimptomis kepenų fermentų padidėjimas. Kaip ir KAT atveju, ši trombozė diagnozuojama „Doppler“ ultragarso pagalba [11]. Yra išskiriamos dvi VVT formos: ankstyvoji ir vėlyvoji. Ankstyvoji pasireiškia per pirmąsias 30 dienų po transplantacijos. Skubi anastomozės revizija ir trombektomija leidžia išsaugoti transplantuoto organo gyvybingumą. Vėlyvoji trombozė atsiranda praėjus mėnesiui po transplantacijos. Dėl dažnai pasitaikančios transplantato disfunkcijos, gydymas nėra tiksliai apibrėžtas. Galima stebėjimo taktika, konservatyvus gydymas ar portosisteminio šunto formavimas. Svarbu laiku diagnozuoti trombozę ir išvengti portinės hipertenzijos, transplantato praradimo ar paciento mirties [12].
Kraujavimas ankstyvuoju potransplantaciniu laikotarpiu įvyksta 8,5% pacientų. Dažniausios kraujavimo priežastys yra bloga transplantato funkcija, koaguliacijos sutrikimai bloga hemostazė [1]. Tulžies nutekėjimas ar latakų striktūra atsiranda 22–43% atvejų. Šios komplikacijos išsivysto dėl transplantato ar tulžies latakų nekrozės ir gali atsirasti kelių savaičių laikotarpyje po operacijos [1].
12
8.3. Infekcinės komplikacijos po kepenų transplantacijos.
Infekcija – tai pati dažniausia komplikacija, pasireiškianti 28–51,4% pacientų [1,16]. Infekcijos rizika labai padidėja dėl agresyvaus imunosupresinio gydymo [17]. Galima išskirti tris periodus, kurių metu pasireiškia skirtingos infekcijos. Pirmasis periodas trunka mėnesį po transplantacijos, jo metu dažniausiai įvyksta bakterinės infekcijos. Antruoju laikotarpiu, 1–6 mėn. po operacijos, daugiausiai būna oportunistinių infekcijų, kurias sukelia prieš transplantaciją recipiento organizme persistuojantys arba su transplantatu perduodami patogenai. Praėjus pusei metų po transplantacijos dažniausiai vyrauja bendruomenėje įgytos infekcijos [18,19].
Vienas svarbiausių ir dažniausiai pasireiškiančių sukėlėjų yra Citomegalo virusas (CMV). Dauguma pacientų prieš operaciją nebūna CMV nešiotojais (62%), virusu užsikrečia po transplantacijos: kraujo, oro lašeliniu ir kitais keliais [20]. Infekcijos sunkumas priklauso nuo paciento amžiaus, imuniteto, sukėlėjo poveikio [21]. Simptomai dažniausiai pasireiškia antrajame laikotarpyje po transplantacijos, tačiau neretai CMV infekcija atsiranda ir pirmąjį mėnesį po operacijos [11,22]. Pacientas karščiuoja, laboratoriniuose tyrimuose galima rasti leukopeniją, limfocitozę ir trombocitopeniją [18,19]. Išplitus infekcijai gali atsirasti organų, pvz. plaučių ar virškinimo trakto sutrikimų. Suderinus su klinika, diagnozei patvirtinti naudojamas kiekybinis viruso nukleorūgščių tyrimas arba CMV pp65 antigenemija, o išplitusiai infekcijai auksiniu standartu išlieka histopatologinis tyrimas. Pacientai gydomi priešvirusiniais vaistais bei imunosupresinių vaistų dozės koregavimu [18].
Kiek rečiau pasireiškia Epšteino–Baro viruso (EBV) infekcija [19]. EBV siejamas su potransplantacine limfoproliferacine liga – dažniausiai išsivystančia (5,7%) piktybine liga po vaikų organų transplantacijų. Liga gali pasireikšti adenoidų ir tonzilių hipertrofija. Šių audinių hipertrofija yra būdinga ir sveikiems vaikams, todėl ypač svarbu stebėti pacientus po transplantacijos dėl limfoproliferacinės ligos vystymosi [11,23]. Rekomenduotinas padidėjusių adenoidų ar tonzilių šalinimas, kuris ne tik palengvina viršutinių kvėpavimo takų obstrukciją ir sumažina kvėpavimo takų infekcijos riziką, bet gali būti svarbus diagnozuojant ir gydant potransplantacinį limfoproliferacinį sindromą [23].
13
8.4. Kraujo pakitimai. Kitos komplikacijos.
Citopenija – tai komplikacija, kuomet sumažėja vieno ar kelių kraujo ląstelių tipų kiekis. Įprastai taip atsitinka dėl imunosupresinių vaistų poveikio ar infekcijos, tačiau gali atsirasti ir retesnės priežastys, pvz. potransplantacinis limfoproliferacinis sindromas, trombocitinė mikroangiopatija ar autoimuninės citopenijos: hemolizinė anemija, imuninė trombocitopenija ir neutropenija [9,26].
Literatūroje aptinkama nedaug informacijos apie anemiją po suagusiųjų ar vaikų kepenų transplantacijos. Nustatyta, kad anemijos atsiradimo dažnis yra apie 4–28%. Anemiją gali sukelti infekcija, geležies trūkumas, inkstų nepakankamumas ar vaistai. Etiologija dažnai būna nežinoma – 2000 metais, Kalifornijos universitete atliktame tyrime 84% pacientų šios patologijos priežastis buvo neaiški [27]. Spėjama, jog nepaaiškinamos anemijos priežastimi gali būti imunosupresantų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas [28]. Dauguma pacientų neturi jokių simptomų, todėl neretai patologija randama tiktai atlikus laboratorinius tyrimus. Ilgalaikė geležies stokos anemija sukelia motorinius ir psichosocialinius vystymosi sutrikimus, taip pat gali neigiamai paveikti augimą ir fizinį bei seksualinį vystymąsi [27].
Neutropenija yra dažna komplikacija po transplantacijos. Priklausomai nuo neutropenijos laipsnio ir trukmės didėja infekcijos rizika. Šią komplikaciją daugumoje atvejų sukelia imunosupresinių vaistų vartojimas, todėl jai išsivysčius dažniausiai keičiamos imunosupresoriaus dozės, o tai gali pabloginti transplantato išgyvenamumą [29].
Potransplantacinė trombocitopenija daliai pacientų pasireiškia 3–5 dieną po operacijos, o po 2–3 savaičių trombocitų kiekis grįžta į normos ribas [30,31]. Trombocitų skaičiaus mažėjimas vyksta dėl įvairių priežasčių: sumažėjusios gamybos, padidėjusios ląstelių žūties, sekvestracijos transplantate, kraujo skiedimo vaistais ar šių veiksnių derinio. Kai kuriems pacientams keletą metų po transplantacijos gali atsirasti ilgalaikė trombocitopenija, tačiau tikslus mechanizmas nėra visiškai aiškus. Serumo trombopoetino ir trombocitų antikūnų skaičius siejamas su blužnies tūriu – splenomegalija gali ženkliai sumažinti trombocitų kiekį kraujyje [31]. Ši patologija gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tokius kaip kraujavimas, intrasmegeninė hemoragija ar infekcija [30].
14
8.5. Vaiko augimas po kepenų transplantacijos.
Augimo nepakankamumas tai labai dažna transplantacijos laukiančių pacientų problema. Šį sutrikimą nulemia riebalų malabsorbcija, pakitęs azoto metabolizmas, padidėjusios energijos sąnaudos [33]. Pastebėta, jog net ir vartojant atitinkamą paros kalorijų kiekį prieš transplantaciją, sergantieji retai pasiekia normalius augimo rodiklius. Atlikus Kasai portoenterostomijos operaciją augimo rezultatai taip pat nepagerėja [34]. Tokių pacientų būklė dažnai vis blogėja, transplantacija tampa vieninteliu būdu tolimesniam normaliam organizmo augimui ir vystymuisi [33].
Augimas yra stebimas pagal antropometrinius duomenis – ūgį ir svorį, kuriuos galima vertinti pagal įvairias amžiaus grupes, lytį. Rezultatai lyginami su standartizuotais balais, nustatomas mažesnis arba didesnis nuokrypis [33].
15
9. TYRIMO METODIKA
Mokslinis tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK), Vaikų ligų klinikoje. Tyrimui vykdyti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos komiteto leidimas Nr. BEC – MF – 368, 2019–03–21.
Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo peržiūrėtos ir analizuojamos 8 vaikų, kuriems atlikta kepenų transplantacija, ligos istorijos. Darbe buvo taikytas atvejų analizės tyrimo metodas. Nėra vienareikšmio tyrimo apibrėžimo, tačiau atvejų analizė gali būti apibūdinama kaip intensyvus žmonių grupės, bendruomenės tyrimas, kurio metu siekiama apibendrinti kelis vienetus [36]. Jis skirtas atvaizduoti įvairius pacientų požymius medicininėje praktikoje. Dėmesys yra skiriamas daugybės įvykių, sąlygų bei jų santykių analizei [37]. Veiksmai naudojantis šį tyrimo metodą yra panašūs, kaip ir kitų tyrimų metu. Pirmiausiai yra apibrėžiami atvejai, kurie bus įtraukti į tyrimą, vėliau apžvelgiama literatūra – tai reikalinga gilesniam pacientų ligos supratimui ir klausimų iškėlimui [38]. Didesnis tiriamųjų skaičius leidžia lengviau suprasti atvejus kaip visumą, lyginant jų panašumus bei skirtumus. Keleto atvejų įrodymai dažnai yra tvirtesni ir patikimesni, nei tiriant pavienius atvejus, nes galima išsamiau tirti mums rūpimais klausimais [38]. Vykdant mokslinį tyrimą tiesioginio tyrėjo kontakto su pacientais nebuvo, intervencijos nebuvo taikomos. Pacientų konfidencialumas buvo užtikrintas
Į tyrimą buvo įtrauktos visų vaikų po kepenų transplantacijos ir sekamų LSMUL KK ligos istorijos.
Atliekant tyrimą buvo renkami laboratoriniai bei klinikiniai duomenys. Buvo analizuoti tyrimai, atlikti po transplantacijos – kraujo tyrimas (vertintas pagal amžių), biocheminiai rodikliai – C reaktyvusis baltymas (CRB), inkstų funkcijos rodikliai, CMV bei EBV nukleorūgščių kopijų skaičius. Kadangi vaikams KT atlikta ne Lietuvoje ir dauguma pacientų grįžo į Lietuvą praėjus 1–2 mėn. po transplantacijos, todėl sekamų pacientų komplikacijas, atsiradusias iki metų po KT vertinome kaip ankstyvąsias, o atsiradusias po metų laiko kaip vėlyvąsias.
16
10. REZULTATAI
10.1. Atvejų charakteristika
Į tyrimą buvo įtraukti 8 pacientai, 4 mergaitės (50%) ir 4 berniukai (50%), kuriems atlikta kepenų transplantacija. 1 paveiksle matomas pacientų pasiskirstymas pagal indikaciją KT – daugumai tiriamųjų (75 %) diagnozuota TLA.
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal indikaciją kepenų transplantacijai
Atvejis nr. 1: 14 metų berniukas, kuriam TLA diagnozė buvo nustatyta 1,5 mėn. amžiuje.
Diagnozavus atlikta Kasai operacija. Kepenų transplantacija atlikta 10 mėn. amžiuje dėl pasikartojančio ascito ir augimo sutrikimo. Procedūra atlikta Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
Atvejis nr. 2: 12 metų mergaitė, TLA diagnozuota 1 mėn. amžiuje. 2 mėn. amžiuje atlikta Kasai
operacija. Kepenys transplantuotos dėl pasikartojančio ascito bei augimo sutrikimo, procedūra atlikta Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
Atvejis nr. 3: 12 metų berniukas, TLA diagnozė buvo nustatyta 3 mėn. amžiuje. Iškart po ligos
nustatymo atlikta Kasai operacija, o dėl augimo sutrikimo ir pasikartojančio ascito kepenys persodintos 10 mėn. amžiuje. Procedūra atlikta Lenkijoje, donoras gyvas – tėvas.
6; 75% 1; 12,5%
1; 12,5%
17
Atvejis nr. 4: 10 metų berniukas, TLA nustatyta 2 mėn. amžiuje, o po mėnesio atlikta Kasai
operacija. Transplantacijos indikacijos: kepenų cirozė, pasikartojantis ascitas, augimo sutrikimas. Transplantacija atlikta 14 mėn. amžiuje Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
Atvejis nr. 5: 8 metų mergaitė, buvo įtariama mitochondropatija, tačiau tiksli diagnozė
nenustatyta. 3 m. 8 mėn. amžiuje įvyko ŪKN, pacientė gydyta prednizolonu. Kepenys transplantuotos dėl ŪKN, ascito ir encefalopatijos. Procedūra atlikta Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
Atvejis nr. 6: 7 metų mergaitė su 3 mėn. amžiuje diagnozuota mitochondropatija. Kepenys 9
mėn. amžiuje transplantuotos dėl pasikartojančio ascito. Procedūra atlikta Vokietijoje, donoras negyvas.
Atvejis nr. 7: 5 metų mergaitė, 2 mėn. amžiuje nustatyta TLA, po mėnesio atlikta Kasai
operacija. Organas transplantuotas dėl augimo sutrikimo, pasikartojančio ascito ir kepenų cirozės. Procedūra atlikta 7 mėn. amžiuje Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
Atvejis nr. 8: 3 metų berniukas, kuriam TLA diagnozė buvo nustatyta 1 mėn. amžiuje, o Kasai
operacija atlikta 2 mėn. amžiuje. Prieš operaciją pacientas vartojo prednizoloną. Transplantacija buvo indikuotina dėl kepenų cirozės bei augimo sutrikimo. Procedūra atlikta 8 mėn. amžiuje, Lenkijoje, donoras gyvas – motina.
1 lentelė. Atvejų charakteristika pagal būklę prieš KT, PELD balus, amžių KT metu, donorą
Atvejo nr. Būklė prieš KT PELD Amžius KT metu Donoras
1 Ascitas, augimo sutrikimas 22,7 10 mėn. Gyvas – motina
2 Ascitas, augimo sutrikimas 21,8 12 mėn. Gyvas – motina
3 Ascitas, augimo sutrikimas 21,9 10 mėn. Gyvas – tėvas
4 Ascitas, kepenų cirozė, augimo
sutrikimas 22,2 14 mėn. Gyvas – motina
5 ŪKN, ascitas, encefalopatija 39,9 3m. 8 mėn. Gyvas – motina
6 Ascitas 22,5 9 mėn. Negyvas
7 Ascitas, kepenų cirozė, augimo
sutrikimas 23,5 7 mėn. Gyvas – motina
18
10.2. Infekcinių komplikacijų dažnis ankstyvuoju periodu.
Ankstyvuoju laikotarpiu infekcinės komplikacijos pasireiškė 5 (62,5%) pacientams. Pirmosiomis savaitėmis po operacijos 4 (50%) vaikams – Atvejui nr.1, Atvejui nr.2, Atvejui nr.3 bei Atvejui nr.4 diagnozuota CMV infekcija. Infekcijos gydymui paskirtas valgancikloviras arba gancikloviras. Atvejui nr.1 taip pat diagnozuota šlapimo takų infekcija (ŠTI), paskirti AB. Atvejui nr.6 ultragarso pagalba diagnozuotas kepenų abscesas, buvo paskirtas gydymas AB bei atliktas absceso drenažas. Visiems vaikams infekcijos sėkmingai išgydytos.
2 lentelė. Ankstyvosios infekcinės komplikacijos, pasireiškusios po KT Komplikacijų rūšis Atvejų skaičius (n)
CMV infekcija 4
Šlapimo takų infekcija 1
Kepenų abscesas 1
10.3. Ankstyvosios neinfekcinės komplikacijos po kepenų transplantacijos.
Kadangi pooperacinis laikotarpis yra ganėtinai sunkus, jo metu pasireiškė daugiausiai komplikacijų. Neinfekcinės komplikacijos atsirado iš viso 6 pacientams (75%), komplikacijų rūšys ir jų pasireiškimas pavaizduotas 3 lentelėje. Likusiems pacientams ankstyvosios komplikacijos nepasireiškė.
3 lentelė. Dažniausios ankstyvosios neinfekcinės komplikacijos po KT Komplikacijų rūšis Atvejų skaičius (n)
Ūmus organo atmetimas 3
Kvėpavimo nepakankamumas 3
Vartų venos trombozė 2
Kepenų arterijos trombozė 1 Kraujotakos nepakankamumas 1
19 Po operacijos Atvejui nr.1 pasireiškė kvėpavimo nepakankamumas, todėl pacientui buvo pratęstas dirbtinis kvėpavimas. 12 ir 28 parą įvyko kepenų atmetimas. Komplikaciją patvirtinus biopsijos rezultatais du kartus paskirta pulsterapija kortikosteroidais, paciento būklė pagerėjo. 30 parą po transplantacijos rasta VVT, atlikus venos reviziją kraujo tėkmė buvo atstatyta. Šiam vaikui sunku buvo pritaikyti imunosupresinį gydymą. Nepasiekus pakankamo terapeutinio imunosupresantų lygmens pacientui taikytas vaistų keitimas.
Atvejui nr.2 įvyko ankstyva VVT, 1–ąją ir 2–ąją parą po transplantacijos. Du kartus atlikus skubią venos reviziją, kraujo tėkmė sėkmingai atstatyta. Tolimesnė eiga buvo komplikuota kvėpavimo nepakankamumu. Uždarius operacinę žaizdą kvėpavimas neatsistatė, buvo reikalinga ilgalaikė intubacija, vėliau atlikta tracheostomija. Po intubacijos pacientei diagnozuotas balso klosčių paralyžius. Praėjus 3 savaitėms po transplantacijos pastebėtas kepenų atmetimas. Pacientės būklė pagerėjo paskyrus steroidų pulsterapiją.
2 parą po transplantacijos Atvejui nr.3 išsivystė KAT. Atlikus skubią reviziją kraujo tėkmė arterijoje buvo atstatyta. Pacientas jautėsi gerai, transplantate neatsirado jokių ilgalaikių šios komplikacijos pasekmių.
Po operacijos Atvejui nr.4 pasireiškė kvėpavimo ir kraujotakos nepakankamumas, todėl buvo reikalinga dirbtinė ventiliacija bei ilgesnis gydymas pooperaciniame skyriuje. Uždarius žaizdą, pacientą pavyko sėkmingai ekstubuoti, tolimesnė pooperacinė eiga be komplikacijų.
Atvejui nr.5 po kepenų transplantacijos ilgai neatsistatė sąmonė. Atlikus vaizdinius smegenų tyrimus diagnozuota smegenų edema bei smegenų žievės pažeidimas.
Atvejui nr.6, 11, 18 bei 27 parą po transplantacijos pasireiškė ūmus organo atmetimas. Kelis kartus pasireiškęs atmetimas galėjo įvykti dėl sunkios pacientės būklės bei pagrindinės ligos – mitochondropatijos, galbūt įtakos turėjo ir negyvo donoro kepenys. Atmetimus patvirtinus biopsijos pagalba, pacientei 3 kartus paskirta steroidų terapija. Šiuo atveju sunkiai pritaikytas imunosupresinis gydymas, imunosupresiniai vaistai buvo keičiami kelis kartus.
10.4. Komplikacijų vėlyvajame periode vertinimas, praėjus vieneriems metams ir daugiau po transplantacijos.
20
4 lentelė. Vėlyvosios komplikacijos po KT
Atvejui nr.1 pasireiškė dauguma 4 lentelėje išvardintų komplikacijų. Šiam pacientui diagnozuotas lėtinis tonzilitas bei adenoiditas. Dėl dažnai pasikartojančio tonzilito, pacientui atlikta planinė abipusė tonzilektomija ir adenoidektomija. Praėjus 3 metams po transplantacijos atsirado neaiškios kilmės kraujavimas iš virškinamojo trakto. Bendrai pacientas kraujavo apie 10 kartų, ko pasekoje atsirado pohemoraginė anemija, gydyta kraujo perpylimais bei geležies preparatais. Taip pat diagnozuota vėlyvoji trombocitopenija, kuri galimai susijusi su imunosupresantų vartojimu ir ilgalaikiu blužnies padidėjimu.
Atvejis nr.2 susirgo ŠTI (Escherichia coli), kuri sėkmingai išgydyta AB. Kitų komplikacijų neatsirado.
Atvejui nr.3 atsiradus pasunkėjusiam kvėpavimui diagnozuota adenoidų hipertrofija. Pacientui atlikta adenoidektomija ir tonzilektomija, kitų pasekmių neatsirado.
Praėjus 3 m. po transplantacijos Atvejui nr.4 pasireiškė ferodeficitinė anemija, gydyta geležies preparatais bei kraujo perpylimu. Taip pat diagnozuota tonzilių hipertrofija, atlikta abipusė tonzilektomija.
Ankstyvosios Atvejo nr.5 pooperacinės komplikacijos nulėmė vėlyvųjų atsiradimą. Prieš transplantaciją pacientei pasireiškė encefalopatija, o po operacijos įvyko koma ir smegenų edema. Dėl šių veiksnių derinio atsirado mišrus smegenų žievės pažeidimas, dėl kurio pacientei išsivystė sunki epilepsija. Todėl neurologinė būklė yra pastoviai koreguojama vaistais.
Atvejui nr.6 pasireiškė vėlyvoji CMV infekcija. Taip pat diagnozuotas adenoiditas ir tonzilių hipertrofija.
Komplikacijos Atvejų skaičius (n)
Adenoidų patologija 5 Tonzilių patologija 4 Anemija 4 Infekcijos 3 Trombocitopenija 2 Neutropenija 2 Kraujavimas 2
Vartų venos stenozė 1
Splenomegalija 1
21 Daugiausiai vėlyvųjų komplikacijų įvyko Atvejui nr.7. Praėjus 1,5 metų po transplantacijos išsivystė vartų venos jungties stenozė. Atlikta stenozės plėtimo operacija, kraujotaka buvo atstatyta. Dėl imunosupresinių vaistų vartojimo išsivystė neutropenija bei trombocitopenija, o po kelių mėnesių pacientė susirgo CMV infekcija bei pradėjo kauptis skystis pilvo ertmėje. Kraujo tyrimuose išryškėjus anemijai lašinta eritrocitų masė. Po mėnesio atliekant planinius tyrimus diagnozuota EBV infekcija, skirtas priešvirusinis gydymas. Vėliau pacientė persirgo ūmiu pielonefritu bei pneumonija (Mycoplasma pneumoniae). Taip pat diagnozuotas adenoiditas ir adenoidų hipertrofija, atlika adenoidektomija.
Praėjus metams po transplantacijos, Atvejui nr.8 tyrimuose pastebėti imunosupresijos sukelti kraujo pakitimai – anemija bei neutropenija. Koregavus imunosupresinių vaistų dozes tyrimų rezultatai pagerėjo. Vėliau atsirado kosulys, nosies užgulimas, konsultuojant pacientą diagnozuota adenoidų ir tonzilių hipertrofija.
10.5. Vaiko augimo, vystymosi ypatumų įvertinimas
22
2 pav. Vaikų augimas prieš ir po transplantacijos, išreikštas procentiliais (‰)
Beveik visų pacientų būklė yra gera, vystymasis yra normalus. Atvejo nr. 5 būklė šiuo metu yra vidutinio sunkumo dėl epilepsijos bei CNS pažeidimo – pacientė vaikšto, tačiau nekalba.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Prieš transplantaciją 1m. Po transplantacijos Šiuo metu
23
11. REZULTATŲ APTARIMAS
KT yra efektyvus gydymo būdas sergant ūminėmis ar lėtinėmis kepenų ligomis. Kaip ir kitose šalyse, mūsų tiriamųjų tarpe dažniausia KT priežastimi yra TLA (75%) [2]. Nors Lietuvoje vaikų po KT nėra daug, tačiau svarbu žinoti kokios komplikacijos gali išsivystyti ankstyvuoju ir vėlyvuoju laikotarpiu, laiku jas diagnozuoti ir gydyti.
Šiame darbe buvo aptartos komplikacijos, kurios pasireiškė LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje sekamiems vaikams po KT. Gauti rezultatai parodo, kad nepaisant imunosupresinio gydymo tiriamųjų tarpe 3 (37,5%) pacientai patyrė 6 ūmaus kepenų atmetimo epizodus, vienam iš jų atmetimas atsirado tris kartus, kitam du kartus. Visais atvejais buvo paskirta kortikosteroidų pulsterapija, pakartotinos transplantacijos neprireikė nei vienam pacientui. Literatūros duomenimis 2007 m. atlikto tyrimo metu stebėta, kad 2291 tiriamųjų tarpe bent vienas ūmus kepenų atmetimas išsivystė 46% pacientų, daugumoje atvejų buvo teigiamas steroidų terapijos atsakas [39]. Taigi rezultatai yra panašūs kaip ir mūsų tyrime. Kitos ankstyvosios komplikacijos yra kraujagyslinės: KAT ir VVT – jų dažnis literatūros duomenimis yra atitinkamai 12% ir 5-10% [1]. Tarp mūsų tiriamųjų KAT diagnozuota 1 (12,5%) pacientui, o ankstyva VVT įvyko 2 (25%) pacientams – vienam vieną kartą, kitam du kartus. Neretai ankstyvuoju laikotarpiu atsiranda kvėpavimo ir kraujotakos sutrikimai. Šios pooperacinės komplikacijos dažniausiai yra gerai kontroliuojamos ir lengvai pašalinamos, kuomet transplantatas pradeda atitinkamai funkcionuoti [40]. Mūsų pacientų tarpe 3 atvejai (37,5%) patyrė kvėpavimo nepakankamumą, 1 (12,5%) pacientei išsivystė kraujotakos nepakankamumas. Mūsų rezultatai šiek tiek skiriasi nuo 2011 metais atliktos 28 atvejų analizės duomenų, kuomet po transplantacijos 10,7% pacientų išsivystė kvėpavimo sutrikimas [40]. Visiems pacientams šios komplikacijos sėkmingai išgydytos, tiktai 1 pacientei išsivystė intubacijos komplikacija – balso klosčių paralyžius, todėl buvo reikalinga papildoma reabilitacija. Pooperaciniame laikotarpyje 1 (12,5%) pacientė patyrė smegenų edemą, kuri sukėlė smegenų pažeidimą ir epilepsiją. Literatūros duomenimis neurologinės komplikacijos pasireiškia 15–30% pacientų. Daugeliui jos išnyksta per pirmąjį mėnesį po transplantacijos, tačiau esant didesniems smegenų pažeidimams gali išlikti ilgesnį laiką, kartais visą gyvenimą [41]. Mūsų tiriama pacientė serga 4 metus, šiuo metu jos būklė vidutinio sunkumo – pacientė vaikšto, bet nekalba, nuolatos vartoja vaistus epilepsijos gydymui.
24 persirgo 71,4% tiriamųjų [42]. Vėlyvuoju periodu infekcijomis sirgo 4 pacientai: 2 tiriamiesiems pasireiškė CMV infekcija, 1 pacientas persirgo ŠTI, 1 pacientei diagnozuota EBV infekcija ir pneumonija. Mūsų tyrime visais atvejais pasireiškė adenoidų ir/ar tonzilių hipertrofija, tačiau nei vienam pacientui nebuvo diagnozuotas potransplantacinis limfoproliferacinis sindromas, kuris literatūros duomenimis pasireiškia 5,7% pacientų [11].
Maheshwari ir bendraautoriai nustatė, kad vėlyvuoju laikotarpiu 4–28% pacientų pasireiškia anemija. Dažniausiai priežastis yra daugialypė [28]. Šiame tyrime anemija nustatyta 4 (50%) pacientams: po kraujavimo (n=1), dėl geležies trūkumo (n=2) ir dėl imunosupresinių vaistų vartojimo (n=1). Dar viena imunosupresinių vaistų sukelta patologija yra neutropenija – 2016 m. atliktame tyrime nustatyta, kad neutropenija išsivystė 24% pacientų [29]. Mūsų tiriamųjų vaikų tarpe, neutropenija atsirado 2 (25%) pacientams. Esant šiai būklei 1 pacientė dažniau sirgo infekcinėmis ligomis. Tai parodo, kad ši komplikacija ženkliai padidina infekcijų riziką. Vėlyvoji trombocitopenija pasireiškė 2 pacientams – vienam dėl imunosupresantų vartojimo, kitam trombocitų kiekį papildomai galėjo sumažinti blužnies padidėjimas [29].
Prieš transplantaciją 2 pacientų augimas buvo normalus, o 6 sulėtėjęs – fizinio vystymosi vertinimo skalėse išsidėstė atitinkamai >10‰ ir ≤3‰. Praėjus metams po transplantacijos 4 (50%) pacientams įvyko augimo šuolis, buvo peržengta 3‰ riba ir rodikliai išsidėstė 25 – 90‰ ribose. 2 (25%) vaikų augimas nepagerėjo. Šiuo metu visų augimo rodikliai išsidėsto 10 – 90‰ ribose. Šio tyrimo rezultatai šiek tiek skiriasi nei Pitsburgo Universiteto Medicinos Centro atlikto tyrimo duomenys. Jie pastebėjo, kad praėjus metams po transplantacijos 28% pacientų atveju įvyko augimo šuolis ir jų rodikliai išsidėstė 8 – 85‰ ribose (prieš tai buvo ≤3‰). Praėjus metams po transplantacijos 45% pacientų augimo rodikliai išliko ties 3‰, tačiau vėlesniu laikotarpiu daugeliui augimas paspartėjo. Dalis pacientų augo lėčiau dar keletą metų po operacijos. Kaip ir mūsų tiriamųjų atveju, lėtesnis augimas dažniau buvo pastebimas vaikams, kurie vartojo kortikosteroidus. Taigi daugumos pacientų augimas pagerėjo dėl puikios mitybinės būklės, malabsorbcijos pašalinimo, geros bendros savijautos, kurią pasiekia daugelis recipientų po transplantacijos [34].
25
12. IŠVADOS
1. CMV infekcija yra dažniausia ankstyva infekcinė komplikacija po kepenų transplantacijos.
2. Daugiausiai neinfekcinių komplikacijų pasireiškė pirmąjį mėnesį po transplantacijos, o dažniausiai pasikartojančios komplikacijos buvo kraujagyslinės ir ūmus organo atmetimas.
3. Vėlyvajame periode vyrauja adenoidų ir tonzilių patologijos, infekcijos bei kraujo pakitimai: anemija, neutropenija, trombocitopenija.
4. Vaikų augimas ir vystymasis po kepenų transplantacijos pagerėjo – visų vaikų rodikliai peržengė 3 procentilių ribą. Pirmaisiais metais po transplantacijos lėtesnis augimas pastebėtas vaikams, kurie vartojo kortikosteroidus ar buvo dažniau atliekamos intervencinės procedūros.
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Ankstyva komplikacijų diagnostika ir gydymas yra svarbūs mažinant grėsmingų būklių išsivystymą bei pakartotinos transplantacijos poreikį, todėl svarbu, kad gydytojai žinotų, kokios komplikacijos gali išsivystyti po KT, stebėtų pacientų būklę, laiku reaguotų ir siųstų specialistams.
26
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Karjoo M, Kiani M, Saeidi M. Short and Long Term Complications after Pediatric Liver Transplantation: A Review and Literature. International Journal of Pediatrics 2017 December 1;5:6337-6346.
2. Haseli N, Hassanzadeh J, Dehghani SM, Bahador A, Malek Hosseini SA. Long-Term Survival and Its Related Factors in Pediatric Liver Transplant Recipients of Shiraz Transplant Center, Shiraz, Iran in 2012. Hepatitis monthly 2013;13(7):e10257.
3. Adam R, Karam V, Cailliez V, O Grady JG, Mirza D, Cherqui D, et al. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation. Transpl Int 2018 12;31(12):1293-1317.
4. Tannuri U, Tannuri ACA. Postoperative care in pediatric liver transplantation. Clinics (Sao Paulo) 2014 -1;69(Suppl 1):42-46.
5. D'Souza R, Grammatikopoulos T, Pradhan A, Sutton H, Douiri A, Davenport M, et al. Acute-on-chronic liver failure in children with biliary atresia awaiting liver transplantation. Pediatr Transplant 2019 03;23(2):e13339 6
6. Porrett PM, Hsu J, Shaked A. Late surgical complications following liver transplantation. Liver Transpl 2009 Nov;15 Suppl 2:12. 7
7. Yazigi NA. Long Term Outcomes after Pediatric Liver Transplantation. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2013 -12;16(4):207-218. 8
8. Berrocal T, Parrón M, Alvarez-Luque A, Prieto C, Santamaría ML. Pediatric liver transplantation: a pictorial essay of early and late complications. Radiographics 2006 Jul-Aug;26(4):1187-1209. 9 9. Schoettler M, Elisofon SA, Kim HB, Blume ED, Rodig N, Boyer D, et al. Treatment and
Outcomes of Immune Cytopenias Following Solid Organ Transplant in Children. Pediatr Blood Cancer 2015 -2;62(2):214-218 10
10. Paskonis M, Masalaite L, Buivydiene A, Sokolovas V, Jurgaitis J, Jurevicius S, et al. Orthotopic liver transplantation: the first experience and results of the Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos. Ann Transplant 2010 Jan-Mar;15(1):14-24.
27 12. Jensen MK, Campbell KM, Alonso MH, Nathan JD, Ryckman FC, Tiao GM. Management and long-term consequences of portal vein thrombosis after liver transplantation in children. Liver Transpl 2013 Mar;19(3):315-321.
13. Eyraud D, Lepere V, Savier E, Coriat P. Liver, Rejection and Tolerance. Journal of Gastroenterology and Hepatology Research 2016 /01/12;5(1):1880-1887.
14. Thangarajah D, O'Meara M, Dhawan A. Management of acute rejection in paediatric liver transplantation. Paediatr Drugs 2013 Dec;15(6):459-471.
15. Choudhary NS, Saigal S, Bansal RK, Saraf N, Gautam D, Soin AS. Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know. J Clin Exp Hepatol 2017 Dec;7(4):358-366.
16. Farmer DG, Venick RS, McDiarmid SV, Ghobrial RM, Gordon SA, Yersiz H, et al. Predictors of Outcomes after Pediatric Liver Transplantation: An Analysis of More Than 800 Cases Performed at a Single Institution. Journal of the American College of Surgeons 2007 May 1,;204(5):904-914. 17. Miloh T, Barton A, Wheeler J, Pham Y, Hewitt W, Keegan T, et al. Immunosuppression in
pediatric liver transplant recipients: Unique aspects. Liver Transpl 2017 02;23(2):244-256.
18. Green M, Michaels MG. Infections in Pediatric Solid Organ Transplant Recipients. J Pediatric Infect Dis Soc 2012 /06/01;1(2):144-151.
19. Michaels, Marian G., MD, MPH, Green, Michael, MD, MPH. Infections in Pediatric Transplant Recipients: Not Just Small Adults. Hematology/Oncology Clinics of North America 2011;25(1):139-150.
20. Kawano Y, Mizuta K, Sanada Y, Urahashi T, Ihara Y, Okada N, et al. Risk Factors of Cytomegalovirus Infection After Pediatric Liver Transplantation. Transplantation Proceedings 2014 December 1,;46(10):3543-3547.
21. Verma Y, Gupta E, Kumar N, Hasnain N, Bhadoria AS, Pamecha V, et al. Earlier and higher rates of cytomegalovirus infection in pediatric liver transplant recipients as compared to adults: An observational study. J Lab Physicians 2018;10(2):221-225.
28 23. Roberts J, Powell J, Mather MW, Powell S, Brodlie M. A review of adenotonsillar hypertrophy and adenotonsillectomy in children after solid organ transplantation. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2018 Nov;114:29-35.
24. Kornasiewicz O, Hołówko W, Grąt M, Gorski Z, Dudek K, Raszeja-Wyszomirska J, et al. Hepatic abscess: a rare complication after liver transplant. Clin Transplant 2016 10;30(10):1230-1235. 25. Justo I, Jiménez-Romero C, Manrique A, Caso O, Calvo J, Cambra F, et al. Management and
Outcome of Liver Abscesses After Liver Transplantation. World J Surg 2018 10;42(10):3341-3349.
26. Nadarajah L, Ashman N, Thuraisingham R, Barber C, Allard S, Green L. Literature review of passenger lymphocyte syndrome following renal transplantation and two case reports. Am J Transplant 2013 Jun;13(6):1594-1600.
27. Misra Misra S, Moore TB, Ament ME, Vargas JH, Busutill RW, McDiarmid SV. Profile of anemia in children after liver transplantation. Transplantation 2000 Nov 27,;70(10):1459-1463.
28. Maheshwari A, Mishra R, Thuluvath PJ. Post-liver-transplant anemia: etiology and management. Liver Transpl 2004 Feb;10(2):165-173.
29. Alraddadi B, Nierenberg NE, Price LL, Chow J, Poutsiaka DD, Rohrer RJ, et al. Characteristics and Outcomes of Neutropenia after Orthotopic Liver Transplantation. Liver Transpl 2016 -2;22(2):217-225.
30. Takahashi K, Nagai S, Safwan M, Liang C, Ohkohchi N. Thrombocytopenia after liver transplantation: Should we care? World J Gastroenterol 2018 -4-7;24(13):1386-1397.
31. Matsuura T, Hayashida M, Saeki I, Taguchi T. The risk factors of persistent thrombocytopenia and splenomegaly after liver transplantation. Pediatr Surg Int 2010 Oct;26(10):1007-1010.
32. Kelly D, Verkade HJ, Rajanayagam J, McKiernan P, Mazariegos G, Hübscher S. Late graft hepatitis and fibrosis in pediatric liver allograft recipients: Current concepts and future developments. Liver Transpl 2016 11;22(11):1593-1602.
33. Alonso EM. Growth and developmental considerations in pediatric liver transplantation. Liver Transplantation 2008;14(5):585-591.
34. Urbach AH, Gartner JC, Malatack JJ, Zitelli BJ, Iwatsuki S, Shaw BW, et al. Linear Growth Following Pediatric Liver Transplantation. Am J Dis Child 1987 -5;141(5):547-549.
29 36. Johanna Gustafsson. Single case studies vs. multiple case studies: A comparative study Halmstad
University; 2017.
37. Sayre JW, Toklu HZ, Ye F, Mazza J, Yale S. Case Reports, Case Series - From Clinical Practice to Evidence-Based Medicine in Graduate Medical Education. Cureus 2017 Aug 07,;9(8):e1546. 38. Heale R, Twycross A. What is a case study? Evid Based Nurs 2018 Jan;21(1):7-8.
39. Shepherd RW, Turmelle Y, Nadler M, Lowell JA, Narkewicz MR, McDiarmid SV, et al. Risk Factors for Rejection and Infection in Pediatric Liver Transplantation. Am J Transplant 2008 -2;8(2).
40. Rao S, D'Cruz ALJ, Aggarwal R, Chandrashekar S, Chetan G, Gopalakrishnan G, et al. Pediatric liver transplantation: A report from a pediatric surgical unit. J Indian Assoc Pediatr Surg 2011;16(1):2-7.
41. Gungor S, Kilic B, Arslan M, Selimoglu MA, Karabiber H, Yilmaz S. Early and late neurological complications of liver transplantation in pediatric patients. Pediatr Transplant 2017 May;21(3). 42. Verma Y, Gupta E, Kumar N, Hasnain N, Bhadoria AS, Pamecha V, et al. Earlier and higher rates
