LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS VETERINARIJOS AKADEMIJA
Veterinarijos fakultetas
Dovilė Bobianskytė
Šunų apsinuodijimų rodenticidais atvejų analizė Klaipėdos
X veterinarijos klinikoje 2017 – 2018 m.
Analysis of rodenticide toxicosis cases in dogs in X
Klaipėda veterinary clinic in 2017 – 2018.
Veterinarinės medicinos vientisųjų studijų
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
Darbo vadovas: Dr. Marija Ivaškienė
2
DARBAS ATLIKTAS DR. L. KRIAUČELIŪNO SMULKIŲJŲ GYVŪNŲ KLINIKOJE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ
Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Šunų apsinuodijimų rodenticidais atvejų
analizė Klaipėdos X veterinarijos klinikoje 2017 – 2018 m.“:
1. yra atliktas mano pačios.
2. nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.
3. nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą.
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE
Patvirtinu lietuvių kalbos taisyklingumą atliktame darbe.
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO
(data) (darbo vadovo vardas, pavardė) (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS DR. L. KRIAUČELIŪNO SMULKIŲJŲ GYVŪNŲ KLINIKOJE
(aprobacijos data) (katedros (klinikos) vedėjo (-os) vardas, pavardė)
Magistro baigiamojo darbo recenzentai
(parašas)
1)
2)
(vardas, pavardė) (parašas)
Magistro baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:
3
TURINYS
SANTRAUKA... 4 SUMMARY... 5 SANTRUMPOS ... 6 ĮVADAS ... 7 1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 8 1.1. Rodenticidų klasifikacija ... 8 1.1.1. Hidroksikumarinai ... 8 1.1.2. Indanedionai ... 121.2. Rodenticidų patekimas į organizmą ir jų poveikis fiziologiniams procesams ... 14
1.3. Dažniausiai atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais metu pasireiškiantys požymiai ... 15
1.4. Dažniausiai naudojami diagnostiniai metodai atsitiktinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais nustatyme ... 15
1.5. Atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais gydymo metodai .. 18
1.5.1. Apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais priešnuodis ... 18
1.5.2. Pirmos pagalbos priemonių taikymas atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais pradiniame etape ... 18
1.5.3. Atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais gydymo metodai pasireiškus klinikiniams simptomams ... 19
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA ... 20
3. TYRIMO REZULTATAI... 22
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 33
IŠVADOS ... 36
4
Šunų apsinuodijimų rodenticidais atvejų analizė Klaipėdos X veterinarijos klinikoje 2017-2018 m.
Dovilė Bobianskytė
Magistro baigiamasis darbas
SANTRAUKA
Šio darbo tikslas – išanalizuoti atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais poveikį šunų organizmui, diagnostinius metodus ir gydymo efektyvumą. Nuo 2017-01-01 iki 2018-11-03 klinikoje tirti šunų apsinuodijimų atvejai iš kurių 14 apsinuodijimo priežasčių - atsitiktinis peroralinis apsinuodijimas netiesioginio veikimo antikoaguliantais. Šunų apsinuodijusių netiesioginio veikimo antikoaguliantais kraujas tirtas atliekant morfologinį kraujo tyrimą ir kraujo krešėjimo testus skirtingomis gydymo dienomis. Tirti šunys buvo suskirstyti į grupes atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo ir į gydymui skirtą preparatą. Šunys, kuriems buvo suteikta pirma pagalba praėjus ne daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo ir kurie buvo gydyti vitaminu K1 atliktų tyrimų rodikliai buvo daug arčiau normos ribos nei šunų, kuriems pirma pagalba
buvo suteikta praėjus daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo (p<0,01).
5
Analysis of rodenticide toxicosis cases in dogs in X Klaipėda veterinary clinic in 2017 – 2018.
Dovilė Bobianskytė
Master‘s Thesis
SUMMARY
The aim of this paper is to analyse the occurrance of chronic peroral poisoning caused by indirect anticoagulants and its effect on the body, diagnostic methods and effectiveness of treatment. From 2017-01-01 to 2018-11-03 tests were performed in the clinic assessing occurances of dog poisonings. Out of the total sample - 14 poisonings were peroral, caused by indirect anticoagulants. The blood extracted from the aforementioned samples was studied using morphological blood analysis and blood coagulation tests, with all tests performed on different treatment days. Examined dogs were divided into groups, subject to the time that has passed after the intoxication and subject to the method used for treatment. Dogs that received first aid in under 4 hours after poisoning and that received healing with vitamin K1, exhibited higher recovery rates than of the dogs that received
the healing more than 4 hours after the poisoning (p<0,01).
6
SANTRUMPOS
LD50 – letali dozė, medianinė mirtinoji dozė, kai gaištą 50 proc. populiacijos.
PL – protrombino laikas
INR – plazmos krešėjimo laiko ir vidutinio normalaus krešėjimo laiko santykis. DATL – aktyvintas dalinis tromboplastino laikas.
PTT – dalinis tromboplastino laikas. AKT – aktyvuotas krešėjimo laikas TKT – trombino krešėjimo laikas.
IM – intra musculus, medžiagos suleidimas į raumenis. PO – per os, medžiagos sudavimas per burną.
S.C. – subcutaneous, medžiagos suleidimas po oda. PCV – suspaustų ląstelių tūris.
7
ĮVADAS
Šiuolaikinėje visuomenėje sparčiai augant miestams ir didėjant žmonių skaičiui gyvenančių miestuose yra susiduriama su graužikų platinamų ligų, gadinamo inventoriaus, gyvulių pašarų ir maisto problema (1). Graužikų kontrolei yra naudojami rodenticidai antikoaguliantai, kurie sukelia krešėjimo sutrikimus organizme dėl vitamino K1 stokos ir sukelia sunkiai sustabdomą kraujavimą dėl
kurio graužikai gaišta. Šios medžiagos, naudojamos graužikų kontrolei, yra prieinamos plačiajai visuomenei ir dėl tos priežasties vis dažniau pasitaiko kitų rūšių gyvūnų apsinuodijimų (2,3).
Apsinuodijimai rodenticidais dažniausiai sukelia silpnumą, gleivinių blyškumą, sutrinka apetitas, vėliau pasireiškia labiau specifiniai simptomai, tokie kaip melena, hematomos, kraujavimas iš dantenų, hematurija, vėmimas, kraujavimas iš nosies, bet gali pasitaikyti ir apsinuodijusių gyvūnų, kuriems nepasireiškia jokie klinikiniai simptomai. Klinikiniai simptomai pasirodo praėjus 48 – 72 valandoms po apsinuodijimo, todėl dažnai yra susiduriama su diagnostikos problemomis dėl ne itin išsamios anamnezės ir atliekamų diagnostinių tyrimų trūkumo (4,5). Gyvūnams atvykusiems į kliniką dėl neaiškios kilmės kraujavimo dažnai yra neatliekami reikiami diagnostiniai, laboratoriniai tyrimai ir dėl šios priežasties yra per vėlai diagnozuojami apsinuodijimai rodenticidais bei skiriamas netinkamas gydymas kas lemia apsinuodijusių gyvūnų gaišimą.
Darbo tikslas: išanalizuoti atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo
antikoaguliantais poveikį organizmui, diagnostinius metodus ir gydymo efektyvumą X veterinarijos klinikoje.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais dažnumą X veterinarijos klinikoje;
2. Įvertinti atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais metu dažniausiai pasireiškiančius klinikinius požymius;
3. Palyginti šunų kraujo tyrimo rodiklius atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo; 4. Palyginti vitaminu K1 ir vitaminu K3 gydytų šunų kraujo tyrimų rodiklius;
8
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1.
Rodenticidų klasifikacija
Rodenticidai antikoaguliantai yra plačiai naudojami šiuolaikinėje visuomenėje norint kontroliuoti graužikų padaromą žalą: apsaugoti sandėliuojamą maistą, pastatus ir sumažinti platinamų ligų kiekį (6). Antikoaguliantai slopina vitamino K1 epoksidinės reduktazės fermento veikimą, kuris
yra būtinas 2, 7, 9 ir 10 krešėjimo faktorių aktyvavimui, dėl to gyvūnams, apsinuodijusiems antikoaguliantinėmis medžiagomis, pasireiškia sunkiai stabdomas kraujavimas (7). Remiantis antikoaguliantų chemine struktūra, šios medžiagos yra padalintos į dvi pagrindines grupes: hidroksikumarinus ir indanedionus (8). Hidroksikumarinai yra skirstomi į pirmos ir antros kartos rodenticidus (7). Europos parlamento ir tarybos reglamentas (EB) Nr. 1272/2008, nurodo rodenticidų klasės medžiagų toksiškumo laipsnius (9).
1.1.1. Hidroksikumarinai
Antikoaguliantinis kumarinų grupės medžiagų veikimas buvo pastebėtas, kai galvijams, šeriamiems silosu, pasireiškė hemoraginiai sutrikimai, dėl silose esančių geltonžiedžių barkūnų (10). Hidroksikumarinai yra sudaryti iš 4-hidroksikumarino žiedo su skirtingomis cheminėmis grandinėmis 3 pozicijose. Ankščiau dažniausiai buvo naudojami 1 kartos rodenticidai, bet dėl išsivysčiusio graužikų atsparumo 1970 metais buvo išrasti daug didesnį toksiškumą turintys 2 kartos rodenticidai (11). Antros kartos rodenticidai savo branduoline sudėtimi yra labai panašūs į pirmos kartos, bet yra daug kartų stipresni ir turi daug ilgesnį veikimo laiką (12).
1.1.1.1. 1 kartos rodenticidai
9 Dikumarolis – (4-hydroxy-3-[(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)methyl]chromen-2-one) (1 pav.), yra sintezuojamas pradėjusiame gesti šiene melilotus rūšies bakterijų (13). Veikimo mechanizmas: neleidžia aktyvuotis 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktoriams, dėl kraujavimo gali sukelti mirtį. Požymiai: kraujavimas ir pailgėjęs PT arba INR. Veikimas pasireiškia 12–48 valandų laikotarpiu. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma. Graužikams LD50=250 mg/kg (14,15).
2 pav. Kumatetralilo cheminė sandara
Kumatetralilas – (3-(alpha-tetralyl-4-hydroxycoumarin) (2 pav.) yra bespalvių miltelių pavidalo, medžiaga stabili gali išlikti maždaug iki 150 C temperatūros. Graužikams jau įgijusiems atsparumą varfarinui, ši medžiaga buvo pakankamai efektyvi, nors jos toksiškumas yra žemas, LD50
žiurkių patinėliams 30 mg/kg, patelėms 15 mg/kg (16).
3 pav. Kumafurilo cheminė sandara
Kumafurilas – (3-(alpha-acetonylfurfuryl)-4-hydroxycoumarin) (3 pav.), baltų, beskonių ir bekvapių miltelių pavidalo, koncentracija būna 0,5 proc., bet skiedžiamas iki 0,025 proc. stiprumo. Veikimo mechanizmas: neleidžia aktyvuotis 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktoriams, dėl kraujavimo gali sukelti mirtį. Požymiai: matomi praėjus kelioms dienoms po apsinuodijimo, kraujavimas ir pailgėjęs PT arba INR. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas 7 krešėjimo faktorius.
10
4 pav. Varfarino cheminė sandara
Varfarino – (4-hydroxy-3-(3- oxo-1-phenylbutyl) coumarin) (4 pav.) – koncentracija siekia 0,25 proc., geltonos spalvos grūdų pavidalo milteliai. Veikimo mechanizmas: neleidžia aktyvuotis 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktoriams, dėl kraujavimo gali sukelti mirtį. Požymiai: kraujavimas ir pailgėjęs PT arba INR. Veikimas pasireiškia praėjus12 – 48 valandų laikotarpiui po apsinuodijimo. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas 7 krešėjimo faktorius (14). Buvo sukurtas 1948
metais ir tuo metu tapo vienu iš pirmųjų plačiai naudojamu antikoaguliantų (17). Plačiai naudojamas pasaulyje dar ir dabar, kur graužikams neišsivystęs atsparumas. Graužikams LD50 yra 1,6 mg/kg (18).
1.1.1.2. 2 kartos rodenticidai
5 pav. Bromadialono cheminė sandara
Bromadialono –
(3-(3-(4‘-bromobiphenyl-4-yl)-3-hydroxy-1-phenylpropyl)–4-hydroxy-coumarin) (5 pav.), koncentracija yra 97 proc., geltonos spalvos miltelių pavidalo. Veikimo
mechanizmas: protrombino sintezės slopinimas, rezorbcija vyksta virškinimo trakte, dėl pasireiškiančio kraujavimo gali sukelti mirtį. Priešnuodis: Vitaminas K1. Medžiaga išlieka stabili
11
6 pav. Brodifakumo cheminė sandara
Brodifakumo – (3-(3-(4‘-bromobiphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetra-hydronaphth-1-yl) -
4-hydroxy-coumarin) (6 pav.), koncentracija – 0,005 proc. stiprumo, balsvų granulių pavidalo. Požymiai:
klinikiniai požymiai matomi praėjus kelioms dienoms po apsinuodijimo, kraujavimas ir pailgėjęs PT arba INR. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas 7 krešėjimo faktorius (14).
Veikiant tiesioginei saulės šviesai medžiaga gali išlikti nepakitusi iki 30 dienų. Graužikams, suėdusiems masalo su brodifakumu per 24 valandas pasireiškia 100 proc. gaištamumas. Šunų jautrumas šiems nuodams yra pakankamai didelis, todėl dažnai pasitaiko apsinuodijimų atvejai būtent šios rūšies rodenticidais, LD50 dozė graužikams – 0,24 mg/kg (11).
7 pav. Difenakumo cheminė sandara
Difenakumo – (3-(3-biphenyl-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtyl)-4-hydroxycoumarin) (7 pav.), koncentracija siekia 0,005 proc., granulių pavidalo. Veikimo mechanizmas: rezorbuojamas per virškinamąjį traktą, neleidžia aktyvuotis 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktoriams, dėl kraujavimo sukelia mirtį. Požymiai: klinikiniai požymiai matomi praėjus kelioms dienoms po apsinuodijimo, kraujavimas ir pailgėjęs PT arba INR. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas
12
1.1.2. Indanedionai
Indanedionai yra sudaryti iš 1,3-indanedione cheminės struktūros su skirtingomis cheminėmis grandinėmis2 pozicijose. Hidroksikumarinų ir indanedionų veikimo mechanizmai, patogenezė ir vidutinės mirtinos dozės yra nurodytos 1 lentelėje (12).
8 pav. Chorofacinono cheminė sandara
Chlorofacinono – (2-[2-(4-Chlorophenyl)-2-phenylacetyl]indane-1,3-dione) (8 pav.), koncentracija svyruoja nuo 0,005 iki 2,5 proc. stiprumo. Veikimo mechanizmas: neleidžia aktyvuotis 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktoriams, dėl kraujavimo sukelia mirtį. Požymiai matomi po kelių dienų, lėtinis apsinuodijimas sukelia širdies sistemos sutrikimus, neurologinius simptomus, kraujavimą ir pakilusį PT ir INR. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas 7 krešėjimo
faktorius (14). Masalui yra naudojami grūdai, vaisiai ir šaknys, kurie apiberiami šia medžiaga. LD50
dozė graužikams yra 2,1 mg/kg, norint pasiekti reikiamą efektą reikia masalu šerti ilgesnį laiką (20).
9 pav. Difacinono cheminė sandara
13 kraujavimą ir pakilusį PT ir INR. Priešnuodis: Vitaminas K1, šviežia kraujo plazma, aktyvuotas 7
krešėjimo faktorius (14). Dozė LD50 graužikų patelėms yra 22,7 mg/kg ir 43,3 mg/kg patinams (12). 1 lentelė. Hidroksikumarinų ir indanedionų veikimo mechanizmų, patogenezės ir LD50 dozės
šunims ir katėms
Mirtina dozė (mg/kg)
Rodenticidai Klasė Veikimas Patogenezė Šunys Katės
Brodifakumas 2kartos hidroksi-kumarinas Vitamino K epoksidinės reduktazės fermento slopinimas Kraujavimas dėl koaguliopatijos 0.2 - 4 25 Bromadialonas 2 kartos hidroksi-kumarinas Vitamino K epoksidinės reduktazės fermento slopinimas Kraujavimas dėl koaguliopatijos 11 - 15 >25 Difenakumas 2 kartos hidroksi-kumarinas Vitamino K epoksidinės reduktazės fermento slopinimas Kraujavimas dėl koaguliopatijos 1,8 50
Chlorofacinonas Indanedionas Vitamino K epoksidinės reduktazės fermento slopinimas Kraujavimas dėl koaguliopatijos 20,5 -
14
1.2. Rodenticidų patekimas į organizmą ir jų poveikis fiziologiniams
procesams
Pirmą kartą tikslus rodenticidų antikoaguliantų veikimas gyvame organizme buvo išsiaiškintas 1978 metais (17). Vykstant koaguliacijos procesui, 2, 7, 9 ir 10 krešėjimo faktoriai turi susijungti su kalcio jonais, kad būtų aktyvūs krešėjimo procese. Kad būtų įmanomas Ca2+ jonų prisijungimas, turi
vykti karboksilinimo procesas, kurio metu glutamilo likučiai verčiami įY-karboksiglutamilą (21).
Karboksilinimo procese yra naudojamas vitamino K1 hidrokvinonas kaip kofaktorius, ir yra
verčiamas į jo epoksidinę formą - vitamino K12,3-epoksidą (22). Fermento vitamino K karboksilazės
pagalba, aktyvi vitamino K forma yra verčiama į neaktyvų epoksidą, kuris vėliau dalyvaujant vitamino K epoksidinės reduktazės fermentui yra verčiamas į vitamino K kvinoną.
Vėliau vitamino K reduktazės fermentas verčia kvinoną į vitamino K hidrokvinoną, kuris sąveikauja aktyvuojant 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktorius karboksilinimo cikle. Antikoaguliantinės medžiagos sulaiko Vitamino K epoksidinės reduktazės fermentą ir tokiu būdu organizme nebelieka vitamino K aktyvios formos, kuri reikalinga krešėjimo faktorių aktyvavimui (10 pav.) (23). Tai sukelia vitamino K1 išeikvojimą, ir todėl negali vykti 2,7,9 ir 10 krešėjimo faktorių aktyvavimas (22).
Toliau seka klinikinė koaguliopatija kepenyse, kur yra išeikvojamos vitamino K1 atsargos ir
klinikiniams požymiams pasirodyti reikia 3- 5 dienų, nes kraujo krešėjimo faktoriai turi skirtingą plazmos pusamžį – 2 krešėjimo faktorius – 41 val., 7 – 6,2 val., 9 – 13,9 val., 10 – 16,5 val. Kadangi rodenticidų toksikozės atveju krešėjimo faktoriai yra neaktyvuojami, tai pirmieji požymiai gali pasireikšti praėjus 12 – 24 val. po apsinuodijimo (22).
15
1.3. Dažniausiai atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo
antikoaguliantais metu pasireiškiantys požymiai
Klinikiniai simptomai priklauso nuo to, kokios rūšies antikoaguliantinėmis medžiagomis buvo apsinuodyta (21). Įvykus apsinuodijimui antikoaguliantinėmis medžiagomis pagrindinis klinikinis požymis yra koaguliopatija. Kraujavimas gali pasireikšti, bet kurioje organizmo vietoje, todėl pasireiškus neaiškios kilmės kraujavimui negalima atmesti apsinuodijimo tikimybės (25,26). Apsinuodijimų atvejais pasireiškiantys požymiai atsiranda dėl krešėjimo sutrikimų, todėl dažniausiai yra matomas kraujavimas iš gleivinių bei organų. Organizmo vietose, kuriose pasireiškia kraujavimas, gali būti matomos hematomos, hemoragijos, hemotoraksas, hemoptizė, hematurija, melena (27,28). Taip pat vienas iš pirmųjų požymių gali būti kosulys ir dusulys, pasireiškiantys dėl kraujavimo kvėpavimo takuose, iškosėjamos gleivės gali būti su kraujo priemaišomis. Gyvūnas taip pat gali dusti dėl kraujavimo krūtinės ląstoje, gali būti pagreitėjęs kvėpavimo dažnis, gyvūnas gali nepakelti fizinio krūvio ir būti vangus. Dėl hemoragijų sąnariuose gali pasireikšti sąnarių uždegimas ir toks gyvūnas gali šlubuoti, vengti vaikščiojimo dėl skausmingų sąnarių. Anoreksija, letargija, silpnumas yra elgsenos pakitimai, kurie gali būti matomi dar nepasireiškus kraujavimui. Buvo pastebėta, jog gyvūnams, kuriems jau yra nustatytas lėtinis inkstų nepakankamumas, apsinuodijus varfarinų grupės medžiagomis, dėl hemoragijų glomeruluose, pasireiškia ūmūs inkstų pažeidimai ir po 2 – 3 dienų pasireiškia hematurija (17). Taip pat yra fiksuotų atvejų, kai gyvūnų šeimininkai kreipiasi dėl matomų hematomų akyse, kai jokie kiti klinikiniai požymiai yra nepasireiškę ir visi matuojami klinikinio tyrimo parametrai yra normos ribose (26). Varfarinas pereina per placentą ir gali sukelti hemoraginius pakitimus vaisiams, taip pat gali paveikti naujagimių kraujyje esančius baltymus ir gimę jaunikliai gali būti su prastai arba nenormaliai išsivysčiusiais kaulais (23).
1.4. Dažniausiai naudojami diagnostiniai metodai atsitiktinių apsinuodijimų
netiesioginio veikimo antikoaguliantais nustatyme
16 vieni iš greičiausių būdų išsiaiškinti kraujavimo priežastį norint paskirti tinkamą gydymą (26). Vykstant kraujavimo procesui yra aktyvuojama krešėjimo kaskada, kuri turi 3 sudedamuosius kelius: bendrąjį krešėjimo kelią, vidinį krešėjimo kelią ir išorinį krešėjimo kelią. PL tai rodiklis, kuris matuoja išorinio krešėjimo kaskados kelio vientisumą, 5, 7 ir 10 krešėjimo faktorių, protrombino ir fibrinogeno kiekius kraujyje. DATL – matuoja vidinio krešėjimo kaskados kelio vientisumą, 8, 9, 11 ir 12 krešėjimo faktorių kiekius kraujyje (5,29). Apsinuodijimo rodenticidais atveju visų išvardintų rodiklių laikas bus pailgėjęs, todėl atvykus pacientui su neaiškios kilmės kraujavimu yra naudinga atlikti krešėjimo testus ir įvertinti gautus rezultatus (2 lent.) (26). PL laikas turėtų būti matuojamas praėjus 48 valandoms po įtariamo apsinuodijimo, nes apytiksliai per tiek laiko yra išnaudojamos 7 krešėjimo faktoriaus atsargos, bet kraujavimas dar nebūna pasireiškęs kol nėra išnaudojamos ir kitų krešėjimui reikalingų faktorių atsargos, todėl remiantis šiuo rodikliu galima diagnozuoti krešėjimo sutrikimus dar nepasireiškus klinikiniams požymiams. Jei pacientui yra suduotas priešnuodis – vitaminas K1, tai PL sudavus dozę nuo 6 iki 12 valandų turėtų būti normos ribose, nes tiek laiko
organizme veikiant vitaminui K1 yra aktyvuojami krešėjimo faktoriai (30). Klinikinio tyrimo metu
aptinkami rezultatai priklauso nuo kraujavimo vietos: esant kraujavimui pleuros ertmėje girdimi prislopinti kvėpavimo garsai, jei kraujavimas vyksta perikarde girdimi prislopinti širdies dūžiai. Kraujo dujų analizė gali rodyti metabolinę acidozę, hipoksiją, aukštą alveolinį – arteriolinį koncentracijos gradientą, jei yra hemoragijos pleuroje ir parenchiminėje plaučių dalyje (21). Daugiau nei 80 proc. pacientų, kuriems jau yra pasireiškę klinikiniai simptomai, atlikus morfologinį kraujo tyrimą rezultatai gali rodyti regeneruojančią anemiją, sumažėjusį baltymų kiekį ir trombocitų skaičių (31,32). Rentgenologinis tyrimas pateiktų informacijos apie krūtinės ir pilvo ertmėje galimai esančius skysčius, nes apsinuodijimų atvejais, dažnai pasireiškia kraujavimas į krūtinės ląstą ir pilvo ertmę. Taip pat galima atlikti šlapimo biocheminį tyrimą, bet hematurija nėra specifinis požymis, nors pasireiškia sąlyginai dažnai (30). Gyvūnams gali nepasireikšti jokie klinikiniai požymiai ir visi atlikti laboratoriniai tyrimai nerodyti jokių pakitimų iki staigaus gaišimo, jei buvo apsinuodyta pakankamai didele doze antikoaguliantų atsižvelgiant į gyvūno rūšį ir svorį, todėl kokybinė ir kiekybinė cheminė antikoaguliantų koncentracijos analizė kraujyje, kepenyse ir kituose audiniuose yra tiksliausias diagnostinis metodas (30). Gali būti labai sunku diagnozuoti apsinuodijimą rodenticidais pacientams, kuriems yra pasireiškę krešėjimo sutrikimai dėl vitamino K1 stokos, bet nėra tiksliai žinoma
17 tinkamą priešnuodį, kuriuo gyvūnas būtų gydomas reikiamą laiko tarpą (33,34). Masių spektometrija yra labai naudingas tyrimo metodas nuodų diagnozavimui, nes dažniausiai tyrimams siunčiamoje medžiagoje būna daug mažesnis kiekis nuodingų medžiagų nei pirmąją apsinuodijimo dieną, o šiuo metodu yra matuojama įkrautos dalelės masės ir krūvio santykis, todėl gaunami labai tikslūs rezultatai (35,36).
2. lentelė. PT, APTT ir TCT krešėjimo testų interpretacija (37)
PT APTT TCT SUTRIKIMO VIETA DIFERENCINĖ DIAGNOZĖ
Normos ribose Normos ribose Normos ribose Ne hemostazinis pažeidimas.
Vilebrando liga, trombopatija, fibrinolitiniai sutrikimai, hiperkoaguliacijos sindromas, Scott sindromas. Normos ribose Normos ribose
Išorinis krešėjimo kaskados kelias – 7 krešėjimo
faktorius.
Paveldimas 7 krešėjimo faktoriaus trūkumas, ankstyvas vitamino K
trūkumas, DIK, varfarino naudojimas, kepenų nepakankamumas, cholestazė. Normos ribose Normos ribose
Vidinis krešėjimo kaskados kelias – 8, 9 ,11, 12 krešėjimo faktoriai.
Paveldimi deficitai, DIK, kepenų ligos, nefrakcionuoto heparino
terapija, neteisingai paimtas kraujas. Normos ribose Normos ribose Hipofibrinogenemija, disfibrinogemija.
Izoliuoto fibrinogeno gamybos sutrikimai, paveldimi fibrinogeno
gamybos sutrikimai, fibrino inhibitorių polimerizacija.
Normos ribose
Bendras krešėjimo kaskados kelias – 2, 5, 10 krešėjimo
faktoriai, arba sutrikimai vidiniame ir išoriniame
krešėjimo kaskados keliuose.
Atviras DIK, vitamino K trūkumas, cholestazė, kepenų nepakankamumas, paveldimas bendrojo krešėjimo kaskados kelio
krešėjimo faktorių trūkumas, varfarino ir nefrakcionuoto heparino naudojimas, per daug praskiestas kraujas, netinkamas
kraujo mėginių laikymas. Bendras krešėjimo kaskados
kelias – 1, 2, 5, 10 krešėjimo faktoriai arba vidinis ir išorinis krešėjimo
kelias.
Sunki hipofibrinogenemija (<50 mg/dL šunims, <75 mg/dL kitoms
rūšims), atviras DIK, sintetinis kepenų nepakankamumas,
nefrakcionuoto heparino naudojimas, gali būti dėl per daug
18
1.5. Atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo
antikoaguliantais gydymo metodai
1.5.1. Apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais priešnuodis
Priešnuodis – vitaminas K1 – filochinonas, rekomenduojama dozė yra 3 – 5 mg/kg kartu su
maistu kuriame yra riebalų, nes vitaminas K yra tirpus riebaluose. Gydymo trukmė priklauso nuo antikoaguliantų rūšies, kuriais buvo apsinuodyta, bet kadangi dažnai pasitaiko atvejų, kai yra nežinoma antikoaguliantų tiksli veiklioji medžiaga gydymą reikėtų tęsti 3 – 4 savaites. Norint nutraukti gydymą, reiktų po paskutinės filochinono dozės praėjus 72 valandoms tikrinti PL laiką, jei jis nėra prailgėjęs – gydymą galima nutraukti, jei vis dar lieka prailgėjęs gydymas turi būti pratęsiamas dar vienai savaitei. Jei gyvūnui neįmanoma sušerti vitamino, galima bandyti jį suleisti po oda, bet to reikėtų vengti dėl galimo kraujavimo iš injekcijos vietos ir hematomos susidarymo. Apsinuodijimų rodenticidais atvejais maisto papildai, kurių sudėtyje yra vitaminas K3 yra
neefektyvūs, nes vitaminas K3 - menadionas, neturi -phytyl- sudėtinės grandinės dalies ir tai sumažina
menadiono pajėgumą veikti krešėjimo faktorius vykstančiame koaguliacijos procese apsinuodijimų rodenticidais atvejais (38). Taip pat kai kuriems gyvūnams, kurie buvo gydyti didelėmis vitamino K3
dozėmis, pasireiškė tokie sutrikimai kaip anemija, policitemija, splenomegalija, inkstų, kepenų pažeidimai ir gaišimas (39).
1.5.2. Pirmos pagalbos priemonių taikymas atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais pradiniame etape
Jei yra praėję ne daugiau kaip 4 valandos po apsinuodijimo antikoaguliantais ir nematomi tokie klinikiniai požymiai kaip traukuliai, depresija, kvėpavimo sutrikimai, tai pirma pagalba tokiam gyvūnui tūrėtų būti vėmimo sukėlimas, bet tai reikėtų padaryti kiek galima greičiau nuo nuodų patekimo į skrandį, nes skrandžio turinys per dviejų valandų laikotarpį pereina toliau virškinamuoju traktu. Šunims vėmimą galima sukelti apomorfinu – 0,03 mg/kg parenteraliai 0,04 mg/kg IM,
19
pat reiktų duoti aktyvuotos anglies nuo 1 iki 4 g/kg PO, nes rezorbuoja rodenticidus jau esančius virškinamajame trakte (30).
1.5.3. Atsitiktinių peroralinių apsinuodijimų netiesioginio veikimo antikoaguliantais gydymo metodai pasireiškus klinikiniams simptomams
Jei apsinuodijęs gyvūnas kraujuoja, reikėtų atlikus morfologinį kraujo tyrimą ir įvertinus gautus rezultatus, nuspręsti ar gyvūnui yra reikalingas kraujo perpylimas. Remiantis žmonių medicinoje taikomais reikalavimais, hemoglobinui pasiekus 6–7 g/dL ribą ir atitinkamai hematokritui esant apytiksliai 21 proc., yra rekomenduojamas kraujo perpylimas, panašiais kriterijais vadovaujamasi ir veterinarinėje medicinoje, jei hematokritas yra nukritęs iki 21 proc. ir mažiau, esant stipriam kraujavimui kraujas tūrėtų būti perpiltas (43). Apsinuodijimų rodenticidais atvejais, galima naudoti šviežią šaldytą kraujo plazmą, nes joje yra baltymų (albuminų ir globulinų) bei krešėjimo elementų. Rekomenduojama kraujo plazmos perpylimo dozė yra 10 – 20 ml/kg, taip pat galima perpilti pilną kraują, dozė – 11 - 22ml/kg. Naudojantis formule, galima apskaičiuoti kokio kiekio kraujo reikės norint pakelti hematokritą iki norimos ribos kraujo transfuzijai naudojant pilną kraują: (PCVnorimas
-PCVesamas)/PCVdonorox(Kraujo dozė)x(Gyvūno svoris) (44,45). Gyvūnams, kuriems yra nustatytas
20
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA
Klaipėdos X veterinarijos klinikoje papildomos praktikos metu buvo renkami duomenys apie gyvūnų apsinuodijimus nuo 2017-01-01 iki 2018-11-03. Tyrimui buvo atrinkti 47 pacientai, kurie tuo laikotarpiu atvyko su aiškia apsinuodijimo priežastimi arba įtariamais apsinuodijimais. Visiems pacientų šeimininkams buvo atlikta apklausa, apklausos tipas – interviu, renkant anamnezę:
1. Dėl kokios priežasties atvedėte gyvūną į kliniką? 2. Prieš kiek laiko pastebėjote pirmuosius simptomus? 3. Ar gyvūnas turi galimybę bėgioti neprižiūrimas? 4. Ar gyvūnas gyvena lauke, ar namuose?
5. Ar buvo pastebėta, jog gyvūnas galėjo suėsti kažką be savo maisto?
Visiems 47 pacientams buvo atliktas klinikinis tyrimas, kraujo morfologinis ir kraujo biocheminis tyrimas, pagal gautus rezultatus ir remiantis klinikinio tyrimo rezultatais bei anamnezės duomenimis, pacientai buvo suskirstyti į grupes pagal apsinuodijimų priežastis. Pacientams, kurie buvo apsinuodiję rodenticidais arba jiems buvo įtariamas apsinuodijimas rodenticidais, buvo atlikti PL ir DATL krešėjimo testai. Pacientams apsinuodijusiems rodenticidais buvo paskirtas gydymas: Vitaminas K1 PO arba Vitaminas K3 parenteraliai. Tyrimo metu buvo stebima, kaip keičiasi
morfologinio kraujo rodiklių, PL, DATL duomenys ir kaip keičiasi klinikiniai požymiai šunims pagal praėjusį laiką po apsinuodijimo ir kreipimosi į kliniką: praėjus nedaugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo ir praėjus daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo, ir pagal paskirtą gydymui vaistą: vitaminas K1 ir vitaminas K3 (11 pav.).
Morfologiniams ir biocheminiams kraujo tyrimams kraujas buvo imamas iš priekinės letenos paviršinės venos (lot. vena cephalica). Nuo kraujo ėmimo vietos skutimo mašinėle pašalinami plaukai. Virš alkūnės sąnario dedama timpa, užveržiama ir laukiama kol prisipildys vena. Kraujo ėmimo vieta dezinfekuojama „Cutasept“ spiritiniu tirpalu ir kraujas imamas naudojant 2 ml talpos sterilų švirkštą. Kraujas morfologiniam kraujo tyrimui pilamas į mėgintuvėlį su EDTA, o biocheminiam kraujo tyrimui į mėgintuvėlį su ličio heparinu. Kraujo morfologiniai tyrimai atliekami su „Abaxis Vetscan“ analizatoriumi. Rodenticidų toksikozės atveju atlikus kraujo morfologinį tyrimą dažnai yra stebima pohemoraginė mažakraujystė ir trombocitopenija, todėl tyrimui buvo atrinkti 4 rodikliai – ERY, HGB, HCT ir PLT.
21 diagnozuojant krešėjimo sutrikimus dėl vitamino K stokos, dėl trumpo 7 krešėjimo faktoriaus pusamžio - 6,2 val. Kraujas paimamas tiesiai iš venos ir vienas lašas dedamas ant nurodytos matavimo vietos aparate.
Visi gauti duomenys buvo apdoroti „Microsoft Excel“ programa ir buvo skaičiuotas pasikliautinis intervalas bei procentinė analizė apsinuodijimų vykusių tirtu laikotarpiu, apskaičiuota santykinė rizika šunims apsinuodyti turintiems ir neturintiems galimybės laisvai bėgioti, dažniausiai pasireiškiančių simptomų rodenticidų toksikozės atvejais procentinė analizė, buvo lyginami morfologinio kraujo tyrimų analizės duomenys, lyginami PL ir DATL testų rodikliai tarp šunų grupių skirstant apsinuodijimus atsižvelgiant į apsinuodijimo laiką, lyginami PL ir DATL rodikliai pagal paskirtą gydymą ir mirtingumo procentinė analizė atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo ir paskirtą gydymą. Duomenys buvo laikomi statistiškai reikšmingais kai p<0,05.
Visi tyrimai ir gydymas buvo atlikti ir paskirti laikantys LR „Veterinarijos įstatymo“, LR „Gyvūnų gerovės įstatymo“ ir LR „Asmens duomenų teisinės apsaugos įstatymo“.
22
3. TYRIMO REZULTATAI
Smulkių gyvūnų klinikoje X nuo 2017-01-01 iki 2018-11-03 buvo atrinkti 47 šunų apsinuodijimų atvejai. Apsinuodijimų atvejai buvo suskirstyti pagal apsinuodijimo priežastis remiantis anamnezės duomenimis, kraujo morfologiniais, biocheminiais tyrimais ir klinikinio tyrimo rezultatais. Dviejų šunų apsinuodijimo priežastys buvo augalai – viržiai ir naminės gėlės, tai sudaro 4,25 proc. visų vykusių apsinuodijimų. Bufotoksinais apsinuodijo 2 šunys – 4,25 proc. Apsinuodijimai vaistais sudarė 6,38 proc. visų apsinuodijimų – 3 šunys, iš kurių du šunys apsinuodijo ibuprofenu ir vienas pseudoefedrinu. Toliau sekė neaiškios kilmės apsinuodijimai, kurie sudarė 25,53 proc. visų apsinuodijimų ir prie šios kategorijos buvo priskirta 12 šunų, kurie atvyko į kliniką su neaiškiais apsinuodijimų simptomais ir iš šeimininkų pateiktos anamnezės, nebuvo galima tiksliai įvardinti apsinuodijimų priežasčių. Apsinuodijimai maistu sudarė 29,79 proc. visų apsinuodijimų ir iš 14 šunų priskirtų šiai kategorijai 2 šunys apsinuodijo teobrominu, 2 alkoholiu, 3 saldainiais ir 7 šunys apsinuodijo žmonėms skirtais maisto produktais: sūriu, traškučiais, rūkyta mėsa. Apsinuodijimai rodenticidais sudarė 29,79 proc. visų vykusių apsinuodijimų ir šiai kategorijai buvo priskirta 14 šunų. Pasikliautinis intervalas buvo apskaičiuotas Wilsono metodu ir tai rodo apsinuodijimų pasiskirstymą tirtoje imtyje 95 proc. tikslumu: apsinuodijimai augalais – 1,2 – 14,2 proc., apsinuodijimai bufotoksinu – 1,2 – 14,2 proc., apsinuodijimai vaistais – 2,2 – 17,2 proc., neaiškios kilmės apsinuodijimai – 15,3 – 39,5 proc., apsinuodijimai maistu – 18,7 – 44 proc., apsinuodijimai rodenticidais – 18,7 – 44 proc. (12 pav.).
12 pav. Apsinuodijimų priežasčių pasiskirstymas
23 Apsinuodiję šunys buvo suskirstyti į dvi grupes: pagal vietą, kurioje įvyko apsinuodijimas – namie ar lauke, ir pagal galimybę šunims bėgioti laisvai be priežiūros t. y. be pavadėlio uždarame kieme, parkuose ar kitose vietose – turi galimybę laisvai bėgioti ir neturi galimybės laisvai bėgioti. Iš šunų, kurie apsinuodijo lauke (n=32), galimybę laisvai bėgioti turėjo 30 šunų ir 2 šunys neturėjo galimybės laisvai bėgioti. Iš šunų, kurie apsinuodijo namie (n=15), galimybę laisvai bėgioti turėjo 4 šunys ir 11 šunų neturėjo galimybės laisvai bėgioti. Buvo apskaičiuota rizika apsinuodyti lauke gyvūnams turintiems galimybę laisvai bėgioti r=0,88 ir rizika apsinuodyti lauke gyvūnams neturintiems galimybės laisvai bėgioti r=0,15. Jeigu šunys turėjo galimybę laisvai bėgioti lauke, tai jų rizika apsinuodyti lauke buvo 5,7 karto didesnė, nei šunų, kurie neturėjo galimybės laisvai bėgioti lauke. Iš visų šunų apsinuodijusių lauke (n=32) 31,25 proc. šunų apsinuodijo rodenticidais ir iš apsinuodijimų vykusių namuose 26,67 proc. šunų apsinuodijo rodenticidais (13 pav.).
13 pav. Šunų pasiskirstymas pagal apsinuodijimo vietą ir medžiagas
14 šunų apsinuodijusių rodenticidais amžius svyravo nuo 0,3 iki 13,4 metų (mediana – 4,6 metai, vidurkis – 5,39±1,1 metų). Svoris svyravo nuo 2,8 kg iki 49 kg (mediana – 12, vidurkis – 15,27±3,5). 50 proc. šunų apsinuodijusių rodenticidais buvo patelės (n=7) ir 50 proc. patinai (n=7). Iš 14 atvejų 12 šunų buvo grynaveisliai ir 2 mišrūnai. 64 proc. šunų buvo skirtas gydymas vitaminu K1 ir 36 proc. šunų buvo skirtas gydymas vitaminu K3 (3 lent.).
10 4 22 11 0 5 10 15 20 25 30 35 Laukas Namai Šu n ų s ka iči u s vn t.
24
3 lentelė. Šunų apsinuodijusių rodenticidais duomenys
Veislė Lytis Amžius, metais Svoris, kg Skirtas gydymas
Jorkšyro terjeras Patelė 7,1 3,8 Vitaminas K1
Jorkšyro terjeras Patelė 11,6 2,8 Vitaminas K3
Haskis Patelė 0,7 16 Vitaminas K3
Prancūzų buldogas Patinas 1,2 7,5 Vitaminas K1
Mišrūnas Patinas 4 5,2 Vitaminas K1
Šnauceris Patelė 5,2 15 Vitaminas K3
Vokiečių aviganis Patinas 2,2 35 Vitaminas K1
Vokiečių aviganis Patinas 0,3 12 Vitaminas K1
Ši-cu Patinas 2,1 4,3 Vitaminas K1
Taksas Patelė 8 12 Vitaminas K1
Bulmastifas Patelė 8,4 49 Vitaminas K1
Pudelis didysis Patelė 3,4 24 Vitaminas K1
Mopsas Patinas 7,8 8,3 Vitaminas K3
Mišrūnas Patinas 13,4 18,9 Vitaminas K3
25
14 pav. Dažniausiai pasireiškiantys simptomai rodenticidais apsinuodijusiems šunims
15 pav. Šunų paskirstymas pagal praėjusį laiką per kurį buvo kreiptasi į kliniką po apsinuodijimo
Atsižvelgiant į šunų apsinuodijusių rodenticidais svorį buvo apskaičiuotos reikiamos vitamino K1 ir vitamino K3 dozės (4 lent.). Vitamino K1 dozė buvo skaičiuota 2,5 mg 1 kg kūno svorio, vitamino
K3 dozė buvo skaičiuota 5 mg 1 kg kūno svorio. Injekcinis tirpalas, kurio sudėtyje yra vitaminas K3,
buvo leidžiamas kas antrą gydymo dieną, kaip nurodyta veterinarinio vaisto informaciniame lapelyje. Vitamino K1 tabletės buvo šeriamos oraliai, dalinant dozę į dvi dalis, kas 12 valandų 1 savaitę šunims,
7,14 7,14 14,29 14,29 21,43 28,57 28,57 35,71 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pro c.
50
50
Proc.
Iki 4 valandų26 kurie buvo apsinuodiję ne vėliau nei prieš 4 valandas ir vėliau matuojamas PL ir DATL laikas praėjus 48–72 valandoms po paskutinės dozės sudavimo. Šunims, kurie buvo apsinuodiję daugiau nei prieš 4 valandas, jei nebuvo žinoma rodenticidų veiklioji medžiaga, buvo gydomi vitaminu K1 2 savaites
ir kartojamas PL ir DATL testas praėjus 48–72 valandoms po paskutinės dozės. Visi pacientai, kurie buvo apsinuodiję ne daugiau nei prieš 4 valandas buvo vimdyti 3 proc. vandenilio peroksidu (n=7). Papildoma palaikomoji terapija buvo skirta gyvūnams, kuriems buvo matomi pakitimai morfologinio kraujo tyrimo analizėje, remiantis klinikinio tyrimo rezultatais ir klinkiniais požymiais (n=7, 50 proc.). Visiems minėtiems atvejams buvo skirtos intraveninės natrio chlorido tirpalo 0,9 proc. infuzijos, gliukozės 5 proc. intraveninės infuzijos, skirti antibiotikai, 2 šunims dėl retikuliocitopenijos buvo skirtas eritropoetinas (16 pav.).
4 lentelė. Šunų gydytų vitaminu K1 ir vitaminu K3 gydymui skirtos dozės
Veislė Svoris, kg Skirtas gydymas Dozė, mg
Jorkšyro terjeras 3,8 Vitaminas K1, PO 9,5
Jorkšyro terjeras 2,8 Vitaminas K3, I.V. 14
Haskis 16 Vitaminas K3, I.V. 80
Prancūzų buldogas 7,5 Vitaminas K1, PO 18,75
Mišrūnas 5,2 Vitaminas K1, PO 13
Šnauceris 15 Vitaminas K3, I.V. 75
Vokiečių aviganis 35 Vitaminas K1, PO 87,5
Vokiečių aviganis 12 Vitaminas K1, PO 30
Ši-cu 4,3 Vitaminas K1, PO 10,75
Taksas 12 Vitaminas K1, PO 30
Bulmastifas 49 Vitaminas K1, PO 122,5
Pudelis didysis 24 Vitaminas K1, PO 60
Mopsas 8,3 Vitaminas K3, I.V. 41,5
27
16 pav. Šunų apsinuodijusių netiesioginio veikimo antikoaguliantais gydymui naudotos
medžiagos
Pirmą apsilankymo klinikoje dieną, visiems rodenticidais apsinuodijusiems šunims, buvo atlikti kraujo morfologiniai tyrimai ir pastebėta, kad 64,29 proc. (n=9) šunų buvo anemiški. Morfologinio kraujo tyrimo rezultatai buvo suskirstyti į grupes atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo: 1 grupė – iki 4 valandų po apsinuodijimo, 2 grupė – po 4 valandų po apsinuodijimo. Kraujo morfologinis tyrimas buvo kartotas 3 gydymo dieną visiems pacientams (n=13), išskyrus 1 pacientą, kuris gaišo 2 gydymo dieną be jokių klinikinių simptomų. 10 gydymo dieną kraujo morfologinis tyrimas buvo kartotas tik tiems 2 grupės pacientams, kuriems 3 gydymo dieną pakartotino kraujo morfologinio tyrimo metu vis dar buvo stebima anemija (n=5), 2 pacientai gaišo tarp 3 ir 10 gydymo dienos. Atrinkti morfologinio kraujo tyrimo rodikliai skirtingų grupių šunų skirtingomis gydymo dienomis pateikti lentelėje (5 lent.). Lygintos 1 ir 2 šunų grupės pirmos apsilankymo dienos hemtaloginių rodiklių reikšmės. 1 grupės šunų ERY ir HGB rodikliais skyrėsi labai stipriai, buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos nei 2 šunų grupės (p<0,001), HCT ir PLT rodikliai skyrėsi stipriai, buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos nei 2 šunų grupės (p<0,01). Trečios apsilankymo dienos pakartotino kraujo morfologinio tyrimo metu 1 ir 2 grupės hematologiniai rodikliai ERY, HGB, HCT ir PLT skyrėsi labai stipriai ir 1 grupės buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos nei 2 grupės (p<0,001). 10 tyrimo dieną šunų, kuriems buvo kartotas kraujo morfologinis tyrimas, hematologiniai rodikliai ERY, HGB, HCT ir PLT rodikliai buvo lyginami su 3 dienos atliktu tos pačios grupės šunų kraujo tyrimo rodikliais. Visi keturi rodikliai, ERY (p<0,01), HGB (p<0,001),
28 HCT (p<0,05), PLT (p<0,001), 10 dienos kraujo tyrimo lyginant su 3 dienos kraujo tyrimu buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos. Šunims, kurių HCT buvo mažesnis nei 21 proc. (n=5, 43 proc.) buvo atlikta kraujo transfuzija naudojant pilną kraują ir vienam šuniui buvo perpiltas kraujas, kurio HCT rodiklis buvo didesnis nei 21 proc. dėl stipriai pasireiškusio kraujavimo apsilankymo klinikoje metu (6 lent.).
5 lentelė. Šunų apsinuodijusių rodenticidais kraujo morfologinio tyrimo duomenų analizė 1, 3
29
6 lentelė. Šunų apsinuodijusių rodenticidais HCT reikšmės, kraujo transfuzijai naudota kraujo
rūšis ir perpiltas kiekis
Veislė Kraujo transfuzija HCT norma 37 - 55 proc.
Jorkšyro terjeras - 41,69 Jorkšyro terjeras PK - 56 ml 40 Haskis PK - 320 ml 20,8 Prancūzų buldogas - 39,89 Mišrūnas - 42,76 Šnauceris PK - 300 ml 9 Vokiečių aviganis - 31,8 Vokiečių aviganis PK - 240 ml 19,62 Ši-cu - 31,6 Taksas - 21,9 Bulmastifas - 36,29 Pudelis didysis - 40,9 Mopsas PK - 166 ml 20,9 Mišrūnas PK - 378 ml 16,82
30 gydymo dieną visiems pacientams apsinuodijusiems rodenticidais buvo pakartotinai tiriamas PL ir DATL laikas, norint patikrinti gydymo efektyvumą (n=13). Atliktų tyrimų rezultatai buvo suskirstyti atsižvelgiant į gydymui skirtą preparatą: 1 grupė – vitaminas K1, 2 grupė – Vitaminas K3. Grupės
gydytos vitaminu K1 PL laikas buvo 15,87±0,57 sekundžių, o DATL – 106,33±3,84 sekundžių.
Grupės gydytos vitaminu K3 PL laikas buvo 55,6±13,02 sekundžių, o DATL – 175,6±14,47
sekundžių. Lyginant 1 ir 2 grupės rezultatus 3 gydymo dieną PL laikas skyrėsi, buvo trumpesnis ir ariau normos ribų grupėje gydytoje vitaminu K1 (p<0,01), DATL laikas stipriai skyrėsi, buvo
trumpesnis ir arčiau normos ribų grupėje gydytoje vitaminu K1 (p<0,001) (18 pav.). Dešimtą gydymo
dieną matuotas PL ir DATL pacientams, kuriems 3 gydymo dieną vis dar buvo pakitęs PL ir DATL laikas (n=5). Pacientų gydytų vitaminu K1 PL laikas buvo 16,5±1,5 sekundžių, o DATL – 109±11
sekundžių. Gyvūnų gydytų vitaminu K3 PL laikas buvo 18,47±0,74 sekundžių, o DATL –
121,17±8,12 sekundžių.
17 pav. Pirmą gydymo dieną PT ir APTT rodiklių kitimas grupėse šunų apsinuodijusių iki 4
valandų laikotarpyje ir po 4 valandų laikotarpyje
16,7 108,21 46,57 158,71 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 PL DATL La ika s se ku n d ėm is
31
18 pav. 3 ir 10 gydymo dieną PT ir APTT rodiklių kitimas grupėse šunų gydytų vitaminu K1 ir
vitaminu K3
Gydymo eigoje iš visų šunų apsinuodijusių rodenticidais (n=14) gaišo 21,43 proc. šunų (n=3). Atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo 1 grupėje – iki 4 valandų po apsinuodijimo (n=7) - gaišo 16,67 proc. šunų ir 2 grupėje – po 4 valandų po apsinuodijimo (n=7) - gaišo 40 proc. šunų (19 pav.). Kraujo transfuzija buvo atlikta 2 gaišusiems šunims pirmą gydymo dieną, 1 šuo gaišo 2 gydymo dieną be jokių klinikinių simptomų, 2 šunys gaišo tarp 3 ir 10 gydymo dienos. Šunų gydytų vitaminu K1 (11 proc.) gaištamumas buvo mažesnis nei šunų gydytų vitaminu K3 (40 proc.) (20 pav.).
19 pav. Šunų gaištamumas atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo
15,87 106,33 16,5 109 55,6 175,6 18,47 121,17 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 PL DATL PL DATL 3 diena 10 diena Laik as s eku n d ėmis Vitaminas K1 Vitaminas K3 2 1 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Po 4 valandų
Iki 4 valandų
32
20 pav. Šunų gaištamumas atsižvelgiant į gydymui skirtą preparatą
33
4.
REZULTATŲ APTARIMAS
Nuo 2017-01-01 iki 2018-11-03 X veterinarijos klinikoje Klaipėdoje, buvo nustatyta 14 šunų apsinuodijimų rodenticidais atvejų ir tai sudarė 29,79 proc. visų šunų apsinuodijimų atvejų. Šunys turintys galimybę laisvai bėgioti apsinuodyti lauke turėjo 5,7 karto didesnę tikimybę nei šunys neturėję galimybės laisvai bėgioti ir tai parodo, kad didesnė dalis apsinuodijimų įvyksta be priežiūros paleidžiamiems bėgioti šunims. Iš visų apsinuodijimų vykusių lauke 31,25 proc. ir visų apsinuodijimų vykusių namie 26,67 proc. sudarė šunys apsinuodiję rodenticidais.
Nagrinėtoje literatūroje aprašomi dažniausiai pasireiškiantys apsinuodijimo rodenticidais požymiai mažėjimo tvarka: dusulys, vangumas, kosulys, blyškios gleivinės, kraujavimas iš nosies, vėmimas, viduriavimas su krauju, hematomos, retai pasireiškiantys požymiai apemė hemoragijas akyse, hematurija, pilvo skausmus, drebulį (4,26,32,46–48). Remiantis atlikto tyrimo duomenimis, dažniausiai pasireiškę požymiai buvo viduriavimas su krauju (50 proc.), kraujavimas iš dantenų (35,71 proc.), vėmimas ir vangumas (po 28,57 proc.), kiti požymiai (hematomos ir žaizdos ant kūno, hiperemiškos gleivinės, kraujingos išskyros iš nosies, hematurija, hematomos akyse) pasireiškė retai, nors literatūroje kraujingos išskyros iš nosies bei hematomos ir žaizdos ant kūno aprašomi santykinai dažniau. Visiškai jokių klinikinių požymių neturėjo 4 šunys, kurie buvo atvežti į kliniką praėjus ne daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo ir buvo išvimdyti naudojant vandenilio peroksidą, literatūroje nurodoma, kad šunys kurie buvo atvežti į kliniką praėjus ne daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo buvo sėkmingai vimdyti vandenilio peroksidu, traneksamo rūšgtimi ir po išvimdymo jiems nepasireiškė klinikiniai simptomai (39, 41). Remiantis literatūra, gyvūnams klinikiniai požymiai išsivysto praėjus apytiksliai 2 dienoms po apsinuodijimo, kai jau būna išnaudoti krešėjimo elementai arba gyvūnai suėdę pakankamai didelę dozę rodenticidų gali gaišti be jokių klinikinių simptomų pasireiškimo (49). Vienas šuo gaišo be jokių klinikinių simptomų pasireiškimo 2 gydymo dieną.
Šunų apsinuodijusių rodenticidais amžiaus mediana buvo 4,6 metai, svorio mediana 12 kg ir tai parodo, kad apsinuodijimai rodenticidais vyksta nepriklausomai nuo amžiaus ir svorio, todėl šunims atvykus į kliniką su neaiškios kilmės kraujavimu neturėtų būti atmetama apsinuodijimų rodenticidais tikimybė dėl jų amžiaus ar svorio. Literatūroje šunų amžius ir svoris taip pat neturėjo didelės įtakos apsinuodijimams rodenticidais (31).
34 priešnuodis vitaminas K, 64 proc. šunų buvo skirtas vitamino K1 tabletės ir 36 proc. šunų buvo skirtas
vitaminas K3 inj. tirpalas. Skirtingi medikamentai gydymui buvo naudoti dėl skirtingai šunims
pasireiškusių klinikinių požymių, tiems, kuriems buvo pasireiškęs vėmimas, hematomos ir žaizdos ant kūno, dėl galimo vaisto nepasisavinimo virškinamajame trakte ir norint išvengti kraujavimo iš injekcijos vietos, buvo pasirinktas veterinarinis preparatas su vitaminu K3, kurį galima naudoti
parenteraliai. Nagrinėtoje literatūroje yra nurodyta, kad pagrindinis krešėjimo sutrikimų dėl vitamino K trūkumo priešnuodis yra vitaminas K1, o vitaminas K3 yra netinkamas dėl skirtingos šių dviejų
vitaminų cheminės struktūros ir tai sumažina menadiono pajėgumą aktyvuoti krešėjimo faktorius koaguliacijos procese (29,30,38). Lietuvoje vienintelis veterinarinis preparatas registruotas veterinarinių vaistų registre yra injekcinis tirpalas, kurio pagrindinė veiklioji medžiaga yra 2-metil-1,4-naftochinono natrio bisulfito – menadiono – vitaminas K3, kuris yra skirtas krešėjimo
sutrikimams gydyti.
Nagrinėtoje literatūroje šunims apsinuodijusiems rodenticidais su jau pasirodžiusiais klinikiniais simptomais, remiantis kraujo morfologinio tyrimo analize, buvo diagnozuojamos anemijos, trombocitopenijos, šunims, kuriems kraujo tyrimas buvo atliktas po apsinuodijimo praėjus ne daugiau nei 4 valandoms kraujo hematologiniai rodikliai nebuvo stipriai pakitę arba visai nepakitę lyginant su nustatytomis kraujo rodiklių normomis (4). Pirmąją apsilankymo klinikoje dieną, visiems apsinuodijusiems pacientams buvo atlikti kraujo morfologiniai tyrimai ir 64,29 proc. šunų buvo stebima anemija. Kraujo mofologinio tyrimo rodikliai ERY, HGB, HCT ir PLT buvo lyginami tarp 1 ir 2 šunų grupių skirtingomis gydymo dienomis. Pirmos gydymo dienos 1 šunų grupės hematologiniai rodikliai buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos, nei 2 šunų grupės rodikliai, ERY ir HGB rodikliai skyrėsi labai stipriai (p<0,001), HCT ir PLT rodikliai skyrėsi stipriai (p<0,01). Trečios gydymo dienos pakartotino kraujo morfologinio tyrimo metu 1 ir 2 šunų grupės hematologiniai rodikliai ERY, HGB, HCT ir PLT skyrėsi labai stipriai ir 1 grupės buvo daug aukštesni ir arčiau normos ribos nei 2 grupės (p<0,001). Remiantis tyrimo duomenimis galima daryti išvadą, kad laikas praėjęs nuo įvykusio apsinuodijimo iki pirmos pagalbos suteikimo apsinuodijimo netiesioginio veikimo antikoaguliantais atveju yra labai svarbus. Šunims, kurių HCT rodiklis buvo mažesnis nei 21 proc. (n=5) buvo perpiltas pilnas kraujas ir vienam šuniui buvo atlikta kraujo transfuzija dėl gydymo metu prasidėjusio nestabdomo kraujavimo. Literatūroje kraujo transfuzijų indikacijos aprašytos, kai stebima anemija ir HCT rodiklis yra mažesnis nei 21 proc. (43,44).
35 morfologinio tyrimo, PL ir DATL tyrimų rezultatais galima patvirtinti arba atmesti apsinuodijimo rodenticidais diagnozę (31,50). PL ir DATL laikas, remiantis nagrinėta literatūra, rodenticidų toksikozės atvejais pradeda kisti praėjus apytiksliai 48 valandoms po apsinuodijimo ir stipriai pailgėja (26,30). Pirmąją gydymo dieną šunims apsinuodijusiems rodenticidais buvo matuotas PL ir DATL laikas, PL buvo prailgėjęs 42,86 proc. šunų, DATL buvo prailgėjęs 35,71 proc. šunų. Buvo lyginami šunų grupių tyrimo rezultatai atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo. 1 grupės šunų PL laikas buvo trumpesnis ir arčiau normos ribų už 2 grupės šunų PL laiką, ir stipriai skyrėsi (p<0,01). 1 grupės šunų DATL laikas buvo daug trumpesnis ir arčiau normos ribų už 2 grupės šunų DATL laiką ir stipriai skyrėsi (p<0,001). 3 gydymo dieną šunys, kuriems buvo tirtas PL ir DATL laikas buvo suskirstyti atsižvelgiant į gydymui skirtą preparatą: 1 šunų grupei, buvo skirtas vitaminas K1, 2 šunų
grupei buvo skirtas vitaminas K3. Lyginant 1 ir 2 grupės rezultatus 3 gydymo dieną 1 šunų grupės PL
skyrėsi, buvo trumpesnis ir arčiau normos ribų nei 2 šunų grupės PL (p<0,01). 1 šunų grupės DATL laikas stipriai skyrėsi, buvo trumpesnis ir arčiau normos ribų nei 2 šunų grupės DATL laikas (p<0,001). Remiantis atliktu tyrimu, galima teigti, kad šunims gydytiems vitaminu K1 PL ir DATL
rodiklių atsistatymas vyko daug greičiau, nei gyvūnams gydytiems vitaminu K3. Taip pat matoma,
kad šunims, kurie buvo apsinuodiję daugiau nei prieš 4 valandas, PL ir DATL laikas buvo daug ilgesnis ir viršijo normos ribas nei šunų apsinuodijusių mažiau nei prieš 4 valandas. Literatūroje nagrinėtuose tyrimuose, šunims gydytiems vitaminu K1 po priešnuodžio sudavimo praėjus 48
valandoms PL ir DATL grįžo į savo parametrų normos ribas (31,48).
Iš visų šunų apsinuodijusių rodenticidais gydymo eigoje gaišo 21,43 proc. šunų (n=3). Lyginant grupes šunų atsižvelgiant į laiką praėjusį po apsinuodijimo, praėjus ne daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo (n=7) gaišo 16,67 proc. šunų (n=1) ir šunų dėl kurių buvo kreiptasi į kliniką praėjus daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo (n=7), gaišo 40 proc. šunų (n=2). Šunų gydytų vitaminu K1 (n=9) gaištamumas – 11 proc., buvo mažesnis nei šunų gydytų vitaminu K3 (n=5) - 40 proc.
36
IŠVADOS
1. 2017-2018 m. X veterinarijos klinikoje šunų peroraliniai apsinuodijimai netiesioginio veikimo antikoaguliantais sudarė 29,79 proc. visų apsinuodijimų atvejų.
2. Šunims apsinuodijusiems netiesioginio veikimo antikoaguliantais dažniausiai pasireiškę požymiai buvo viduriavimas su krauju 50 proc., kraujavimas iš dantenų 35,71 proc., vėmimas 28,57 proc. ir vangumas 28,57 proc.
3. Pirmą ir trečią gydymo dieną šunų, kuriems buvo suteikta pirma pagalba klinikoje praėjus ne daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo, hematologiniai rodikliai ir kraujo krešėjimo testų PL ir DATL rezultatai buvo normos ribose arba nedaug nukrypę nuo normos lyginant su šunimis, kuriems buvo suteikta pagalba klinikoje praėjus daugiau nei 4 valandoms po apsinuodijimo (p<0,01).
4. Šunų, kurie buvo gydyti vitaminu K1 kraujo krešėjimo testų PL ir DATL rezultatai buvo
daug mažiau nukrypę nuo normos ribų, nei šunų gydytų vitaminu K3 (p<0,01).
37
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Geduhn A, Jacob J, Schenke D, Keller B, Kleinschmidt S, Esther A. Relation between intensity of biocide practice and residues of anticoagulant rodenticides in red foxes (Vulpes vulpes). PLoS One. 2015;10(9):1–15.
2. Hosea R. Exposure of non-target wildlife to anticoagulant rodenticides in California. Proc 19th Vertebr Pest Conf. 2000;236–44.
3. Pitt WC, Berentsen AR, Shiels AB, Volker SF, Eisemann JD, Wegmann AS, et al. Non-target species mortality and the measurement of brodifacoum rodenticide residues after a rat (Rattus rattus) eradication on Palmyra Atoll, tropical Pacific. Biol Conserv [Internet]. 2015;185:36– 46. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.biocon.2015.01.008
4. Valchev I, Binev R, Yordanova V, Nikolov Y. Anticoagulant rodenticide intoxication in animals - A review. Turkish J Vet Anim Sci. 2008;32(4):237–43.
5. Fitzgerald SD, Martinez J, Buchweitz JP. An apparent case of brodifacoum toxicosis in a whelping dog. J Vet Diagnostic Investig. 2018;30(1):169–71.
6. Sánchez-Barbudo IS, Camarero PR, Mateo R. Primary and secondary poisoning by anticoagulant rodenticides of non-target animals in Spain. Sci Total Environ [Internet]. 2012;420:280–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2012.01.028
7. Gupta RC. Veterinary Toxicology — Basic and Clinical Principles. The Canadian Veterinary Journal. 2007.
8. Leporati M, Salomone A, Golè G, Vincenti M. Determination of Anticoagulant Rodenticides and α-Chloralose in Human Hair. Application to a Real Case. J Anal Toxicol. 2016;40(4):277– 85.
9. Europos LT, Reglamentas K, Parlamento E, Parlamento E, Parlamento E, Parlamento E, et al. (Aktai, priimti remiantis EB ir (arba) Euratomo steigimo sutartimis, kuriuos skelbti privaloma). 2008;(6).
10. Katzung BG, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology 13th Ed. Basic & Clinical Pharmacology. 2015.
11. Coleman MDCG. VETERINARY TOXICOLOGY Second Edition. 2010. 673-688 p.
12. Brown AJ, Waddell LS. Rodenticides [Internet]. Second Edi. Small Animal Critical Care Medicine, Second Edition. Elsevier Inc.; 2014. 591-596 p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-1-4557-0306-7.00111-2
13. Bruneton J. Principles of herbal pharmacology [Internet]. Principles and Practice of
38 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780443069925000025
14. Sutter M. Goldfrank’s Manual of Toxicologic Emergencies. Acad Emerg Med. 2009;
15. Thermo Fisher Scientific.
https://www.fishersci.com/store/msds?partNumber=AC204120050&productDescription=DI CUMAROL+99%25+5GR&vendorId=VN00032119&countryCode=US&language=en. 16. Report A. Coumatetralyl Product-type PT 14 ( Rodenticides ). 2009;14(February).
17. Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, Boullerne AI, Braun D, Brodsky S V., et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111–22.
18. Xu JN, Fu ZH, Yu WL, Wang QK, Tan F. Establishment of occupational exposure limit for warfarin in China . Biomed Environ Sci [Internet]. 2013;26(6):513–6. Available from: http://dx.doi.org/10.3967/0895-3988.2013.06.015
19. Singla NG and N. TOXICITY OF SECOND GENERATION ANTICOAGULANT BROMADIOLONE AGAINST RATTUS RATTUS : INDIVIDUAL AND SEX. Cibtech J Zool. 2014;3(2):43–8.
20. Mayle B. Julius-Kühn-Archiv 8 th European Vertebrate Pest Management Conference. Agriculture and Horticulture. 2011. 26-30 p.
21. Peterson ME, Talcott PA. Small Animal Toxicology, Third Edition. Small Animal Toxicology, Third Edition. 2012.
22. Munday JS, Thompson LJ. Brodifacoum toxicosis in two neonatal puppies. Vet Pathol. 2003; 23. Rady GH, El-Mahrouky FS, Abdelnabby HM, Ahmed HA. Sub-Lethal and Teratogenicity
Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats. Am J Toxicol Sci. 2013;5(1):7–14.
24. Sofiyanti N, Fitmawati DI, Roza AA. Rang and Dale’s Pharmacology. Bangladesh Journal of Plant Taxonomy. 2015.
25. Istvan SA, Marks SL, Murphy LA, Dorman DC. Evaluation of a point-of-care anticoagulant rodenticide test for dogs. J Vet Emerg Crit Care. 2014;24(2):168–73.
26. Kuhn SE, Hendrix DiVH. Unilateral subconjunctival and retrobulbar hemorrhage secondary to brodifacoum toxicity in a dog. Case Rep Vet Med. 2013;2013.
27. Lee HJ, You MR, Moon WR, Sul H, Chung CH, Park CY, et al. Evaluation of risk factors in patients with vitamin K-dependent coagulopathy presumed to be caused by exposure to brodifacoum. Korean J Intern Med. 2014;29(4):498–508.
39 29. Garg N, Singla N. Blood clotting response test for detecting resistance to second generation anticoagulant bromadiolone in house rat (Rattus rattus). Indian J Anim Res. 2015;49(5):607– 11.
30. Merola V. Anticoagulant rodenticides: Deadly for pests, dangerous for pets. Clin Br. 2002;(October):716–22.
31. Sheafor S, Couto C. Anticoagulant rodenticide toxicity in 21 dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 1999;
32. Woody BJ, Murphy MJ, Ray AiC, Green RA. Coagulopathic Effects and Therapy of Brodifacoum Toxicosis in Dogs. J Vet Intern Med. 1992;6(1):23–8.
33. Jones A. HPLC determination of anticoagulant rodenticide residues in animal livers. Bull Environ Contam Toxicol. 1996;56(1):8–15.
34. Yang G, Sau C, Lai W, Cichon J, Li W, Rumbeiha WK, et al. Anticoagulant rodenticide poisoning in animals of Apulia and Basilicata, Italy. J Vet Diagnostic Investig [Internet]. 2015;52(6188):153–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27393877 35. Gao X, Li H, Li H, Dong S, Chu J, Guo H, et al. Sensitive determination of nine anticoagulant
rodenticides in blood by high resolution mass spectrometry with supported liquid extraction pretreatment. Forensic Sci Int [Internet]. 2018;292:39–44. Available from: https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2018.09.009
36. Jin M cong, Chen X hong, Ye M li, Zhu Y. Analysis of indandione anticoagulant rodenticides in animal liver by eluent generator reagent free ion chromatography coupled with electrospray mass spectrometry. J Chromatogr A. 2008;1213(1):77–82.
37. Mullen D. Blackwell’s Five-minute Veterinary Consult: Canine and Feline. J Small Anim Pract. 2011;280.
38. Uwadia A. ToxTidbits : Antidote Facts. Acc Chem Res [Internet]. 2013;40(February).
Available from:
http://www.mdpoison.com/media/SOP/mdpoisoncom/healthcareprofessionals/antidote-facts/Cyproheptadine Antidote Facts.pdf
39. Medicines V, Unit E. Committee for Veterinary Medicinal Products Phytomenadione (Vitamin K 1 ) and Menadione (Vitamin K 3 ) Summary Report. 1998;(June):7–9. Available from: http://www.eudra.org/emea.html
40 41. Watanabe Y, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Yamazaki Y, Murayama N, et al. Intravenous Administration of Apomorphine Does NOT Induce Long QT Syndrome: Experimental Evidence from In Vivo Canine Models. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;116(6):468–75. 42. Elwood C, Devauchelle P, Elliott J, Freiche V, German AJ, Gualtieri M, et al. Emesis in dogs:
A review. J Small Anim Pract. 2010;51(1):4–22.
43. Davidow B. Transfusion medicine in small animals. Vet Clin North Am - Small Anim Pract [Internet]. 2013;43(4):735–56. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cvsm.2013.03.007 44. Godinho-Cunha LF, Ferreira RMRF, Silvestre-Ferreira AC. Whole blood transfusion in small
animals: Indications and effects. An Acad Bras Cienc. 2011;83(2):611–7.
45. Higgs VA, Rudloff E, Kirby R, Linklater AKJ. Autologous blood transfusion in dogs with thoracic or abdominal hemorrhage: 25 cases (2007-2012). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2015;25(6):731–8.
46. Varshney JP. Epistaxis in Dogs - A Retrospective Clinical Study.: EBSCOhost. Intas Polivet
[Internet]. 2016;17(2):509–11. Available from:
http://web.a.ebscohost.com.liverpool.idm.oclc.org/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=7&sid=71 7039a5-4680-43f6-9528-d80b4216f0d1%40sessionmgr4007
47. Hansen N. Bilateral hydronephrosis secondary to anticoagulant rodenticide intoxication in a dog. J Vet Emerg Crit Care [Internet]. 2003;13(2):103–7. Available from:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1435-6935.2003.00070.x-i1/full%5Cnpapers2://publication/uuid/2D53F8F5-3548-4B7E-ADCB-2032FB01D95D 48. Griggs AN, Allbaugh RA, Tofflemire KL, Ben-Shlomo G, Whitley D, Paulsen ME.
Anticoagulant rodenticide toxicity in six dogs presenting for ocular disease. Vet Ophthalmol. 2016;19(1):73–80.
49. Godfrey MER, Reid TC, Mc Allum HGF. The acute oral toxicity of the anticoagulant brodifacoum to dogs. New Zeal J Exp Agric. 1981;9(2):147–9.
