LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA, MEDICINOS FAKULTETAS NEUROLOGIJOS KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA, MEDICINOS FAKULTETAS

NEUROLOGIJOS KLINIKA

Brigita Klimbytė

FRONTOTEMPORALINĖS DEMENCIJOS

KLINIKINIAI VARIANTAI

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas:

Prof. dr. Antanas Vaitkus

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

6. SANTRUMPOS ... 8

7. SĄVOKOS ... 9

8. ĮVADAS ... 10

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

9.1. Darbo tikslas ... 11 9.2. Darbo uždaviniai ... 11 10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12 10.1. Demencijos sindromas ... 12 10.2. Demencijos epidemiologija ... 12 10.3. Demencijos etiologija ... 13 10.4. Ankstyvoji demencija ... 13 10.5. FTD epidemiologija ... 14 10.6. FTD etiologija ir patomorfologija ... 14 10.7. Temos aktualumas ... 15 11. TYRIMO METODIKA ... 16 11.1. Tyrimo tipas ... 16 11.2. Paieškos metodai ... 16

11.3. Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai ... 16

11.4. Straipsnių atmetimo kriterijai ... 17

11.5. Straipsnių atranka... 17

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 18

12.1. Paieškos strategija ... 18

12.2. Duomenų kaupimas ... 19

12.3. Įtrauktų mokslinių publikacijų apibendrinimas ... 20

12.4. Klinikiniai FTD variantai ... 21

12.4.1. Elgsenos sutrikimo FTD variantas ... 21

12.4.2. Pirminė progresuojanti afazija... 25

12.5. FTD gydymas... 28

13. IŠVADOS ... 31

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32

3

1. SANTRAUKA

Brigita Klimbytė, Frontotemporalinės demencijos klinikiniai variantai. Darbo mokslinis vadovas: Prof. dr. Antanas Vaitkus

Darbo tikslas: Atlikus sisteminę literatūros apžvalgą išsiaiškinti frontotemporalinės demencijos klinikinius variantus, jų diagnostikos metodus bei gydymą.

Darbo uždaviniai: 1. Išanalizuoti dažniausius frontotemporalinės demencijos klinikinius variantus. 2. Apžvelgti frontotemporalinės demencijos diagnostikos metodus. 3. Įvertinti frontotemporalinės demencijos gydymo galimybes.

Darbo metodika: Atlikta sisteminė mokslinės literatūros apžvalga ir analizė remiantis PRISMA metodika. Paieška atlikta Medline (PubMed) elektroninėje duomenų bazėje naudojant raktinius žodžius „frontotemporal dementia“, „FTD“, „semantic dementia“, „behavioural variant FTD“, „primary progressive aphasia“, „symptoms“, „diagnosis“, „treatment“, „subtypes“. Į apžvalgą įtrauktos ne senesnės nei 10 metų publikacijos, kurios atrinktos pagal iš anksto sudarytus įtraukimo ir atmetimo kriterijus.

Rezultatai: Atlikus pirminę paiešką internetinėje duomenų bazėje Medline (PubMED) buvo rasta 4962 publikacijos iš kurių 17 buvo įtrauktos kaip tinkamos galutinei sisteminės literatūros analizei. Nagrinėta 10 apžvalginių straipsnių, kuriuose analizuojami dažniausi FTD klinikiniai variantai, jų simptomai, diagnostikos galimybės. Įtrauktas 1 retrospektyvinis klinikinis tyrimas, kurio metu buvo tirtas atnaujintų bvFTD diagnostikos kriterijų jautrumas. Įtraukti 4 atsitiktinių imčių, dvigubai akli, kontroliuojami placebu tyrimai, 1 atvira vienos grupės tiriamoji studija ir 1 sisteminė literatūros apžvalga. Šiose publikacijose tiriamos FTD farmakologinio gydymo galimybės.

Išvados: 1. Dažniausi FTD klinikiniai variantai yra elgsenos sutrikimo variantas, pasireiškiantis disinhibicija, apatija, empatijos sumažėjimu, stereotipiniu ar kompulsyviu elgesiu bei hiperoralumu ir pirminė progresuojanti afazija, kuri gali būti semantinė arba nesklandžios kalbos. Semantinė pasireiškia anomija, paviršine disleksija ir sutrikusiu pavienių žodžių suvokimu, o nesklandžios kalbos variantui būdinga kalbos apraksija ir agramatiška kalba. 2. FTD diagnostikai svarbiausi yra ankstyvas išplėstinis neuropsichologinis vertinimas bei detalus neuroradiologinis ištyrimas. Jautriausias tyrimas ankstyvai ligos diagnostikai yra PET. 3. Šios demencijos patogenetinio ir ligos eigą modifikuojančio veiksmingo gydymo nėra. Taikomas gydymas yra simptominis, daugiausia sutelktas į elgesio simptomų valdymą.

4

2. SUMARRY

Brigita Klimbytė, Clinical Variants of Frontotemporal Dementia. Scientific supervisor prof. Antanas Vaitkus, MD, PhD.

Aim: To find out the clinical variants, diagnostic methods and treatment options of frontotemporal dementia after a systematic review of the literature.

Objectives: 1. To elucidate the most common clinical variants of frontotemporal dementia. 2. To review diagnostic methods for frontotemporal dementia. 3. To evaluate treatment options for frontotemporal dementia.

Methods: A systematic review and analysis of the literature was performed according to the PRISMA methodology. The searches were performed on Medline (PubMed) electronic database using keywords "frontotemporal dementia", "FTD", "semantic dementia", "behavioural variant FTD", "primary progressive aphasia", "symptoms", "diagnosis", "treatment", "subtypes". Publications not older than 10 years were included in the review and selected according to established inclusion and exclusion criteria. Results: After the initial search of the online database Medline (PubMED), 4962 publications were found, of which 17 were included as suitable for the final systematic literature review. The most common clinical variants of FTD, their symptoms and diagnostic possibilities were analysed in 10 articles. Sensitivity of the updated bvFTD diagnostic criteria was evaluated in 1 retrospective clinical study. Treatment strategies were studied in 4 randomized, double-blind, placebo-controlled studies, 1 open-label, single-arm study and 1 systematic literature review.

Conclusions: 1. The most common clinical variants of FTD are behavioural variant characterized by disinhibition, apathy, lack of empathy, stereotyped or compulsive behaviour and hyperorality and primary progressive aphasia, which may be semantic or non-fluent. Semantic variant presents with anomia, surface dyslexia and single word comprehension deficits, while non-fluent variant is characterized by apraxia of speech and agrammatism in language production. 2. Early advanced neuropsychological assessment and detailed neuroradiological examination are the most important for the diagnosis of FTD. The most sensitive diagnostic tool for early diagnosis is PET. 3. There is still no pathogenetic or disease-modifying treatment for this dementia. The treatment is only symptomatic, focusing mainly on the management of behavioural symptoms.

5

3. PADĖKA

Dėkoju mokslinio darbo vadovui Prof. dr. Antanui Vaitkui – už įkvėpimą mokslui, pasidalintą patirtį bei žinias, palaikymą, kantrybę ir visapusišką pagalbą ruošiant baigiamąjį magistro darbą. Už galimybę atlikti šį darbą Neurologijos klinikoje dėkoju Neurologijos klinikos vadovei Prof. habil. dr. Daivai Rastenytei.

6

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

7

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui atlikti 2021.01.20 gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-195.

8

6. SANTRUMPOS

BvFTD - elgsenos sutrikimo frontotemporalinės demencijos variantas (angl. Behavioural variant FTD) C9orf72 - 9 chromosomos atviras skaitymo langelis 72 (angl. Chromosome 9 open reading frame 72) DTI - difuzinis tenzorių vaizdavimas (angl. Diffusion Tensor Imaging)

FBI - frontalinio elgesio klausimynas (angl. Frontal Behavioural Inventory) FTD - frontotemporalinė demencija

GRN - progranulino genas (angl. Progranulin) KD - kraujagyslinė demencija

KT - kompiuterinė tomografija

MAPT - su mikrovamzdeliais susijęs Tau baltymas (angl. Microtubule associated protein Tau) MMSE - trumpasis protinės būklės testas (angl. Mini-Mental State Examamination)

MRT - magnetinio rezonanso tomografija

NfvPPA - nesklandžios kalbos pirminės progresuojančios afazijos variantas (angl. Nonfluent variant

PPA)

NPI - neuropsichiatrijos klausimynas (angl. Neuropsychiatric Inventory) PET - pozitronų emisijos tomografija

PPA - pirminė progresuojanti afazija (angl. Primary progressive aphasia)

SvPPA - semantinis pirminės progresuojančios afazijos variantas (angl. semantic variant PPA) SPECT - vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija

TDP-43 - transaktyvaus atsako DNR surišantis baltymas 43 (angl. Transactive response DNA-binding

protein-43)

9

7. SĄVOKOS

Abulija - bevališkumas, neveiklumas, pasireiškiantis interesų, siekimų, valingos veiklos išnykimu. Ankstyvoji demencija - demencija, nustatyta jaunesniems nei 65m. asmenims.

Anomija - afazijos rūšis, kai pacientas negali įvardinti kasdieninių objektų.

Apatija - emocijų, motyvacijos ar entuziazmo trūkumas, abejingumas sau ir aplinkai.

Apraksija - sutrikęs gebėjimas valingai atlikti tikslingą ir planingą išmoktą veiksmą, kai pirminio motorinio arba sensorinio veido ar galūnių raumenų pažeidimo nėra.

Demencija - klinikinis sindromas, pasireiškiantis įgytu anksčiau buvusių normalių pažinimo funkcijų pablogėjimu, sutrikdančiu kasdienę veiklą.

Disinhibicija - socialiai netinkamas elgesys.

Distonija - lėtas, nevalingas raumenų susitraukimas, dažnai sukeliantis sukamuosius, pasikartojančius judesius ar nenormalią padėtį.

Echolalija - nesąmoningas kito žmogaus ištartų garsų, žodžių arba jų junginių pakartojimas.

Empatija - supratimo rūšis, įsijautimas į kito žmogaus emocinę būseną. Skiriama emocinė empatija (projekcija ir kito žmogaus motorinių reakcijų bei afektinės raiškos mėgdžiojimas), kognityvinė empatija (skatinama intelektinių procesų – lyginimas, analogija ir kita) ir predikcinė empatija (gebėjimas numatyti kito žmogaus emocijas ir elgesį tam tikrose situacijose).

Hiperoralinė elgsena - padidėjęs polinkis dėti daiktus į burną, įskaitant ir nevalgomus objektus. Kalbos apraksija - įgytas motorinės kalbos sutrikimas, kai kalba yra sulėtėjusi, forsuota, su nenuosekliomis pauzėmis, su tarimo klaidomis ir iškraipymais, nesant pirminio motorinio arba sensorinio veido raumenų pažeidimo.

Kalbos stereotipija - pasikartojanti, skurdi kalba.

Kognityvinė funkcija (pažinimo funkcija) - smegenų gebėjimas gauti, perdirbti, integruoti, išlaikyti ir atgaminti informaciją.

Mutizmas - kalbos sutrikimas, pasireiškiantis visišku nekalbėjimu, nebylumas.

Paviršinė disleksija - skaitymo sutrikimas, kai įprastos tarties žodžiai (kai tartis atitinka rašybą) perskaitomi tiksliau nei neįprastos tarties žodžiai, homofonų nustatymo sunkumas.

Perseveracija - mąstymo sutrikimas, pasireiškiantis beprasmiu tų pačių žodžių, sakinių arba judesių kartojimu.

Prosopagnozija - sutrikęs gebėjimas atpažinti pažįstamų žmonių veidus. Sporadinis - pavienis, atsitiktinis.

10

8. ĮVADAS

Frontotemporalinė demencija (FTD) yra grupė neurodegeneracinių ligų, sukeliančių kaktinių bei priekinių smilkininių galvos smegenų skilčių žievės atrofiją ir pasireiškiančių progresuojančiais, neišnykstančiais elgsenos pokyčiais, kalbos, o vėliau ir kitų pažinimo funkcijų, sutrikimais [1]. Anksčiau buvo manyta, kad FTD yra retai pasitaikanti demencijos priežastis, tačiau, remiantis naujomis epidemiologinėmis studijomis bei patobulintais klinikiniais kriterijais, nustatyta, kad FTD yra trečia pagal dažnį tarp visų neurodegeneracinių demencijos priežasčių ir viena pagrindinių ankstyvosios demencijos, prasidėjusios iki 65m., priežastis [2]. FTD nomenklatūroje buvo padaryta daugybė pakeitimų nuo tada, kai 1892 metais Arnold Pick pirmą kartą aprašė pacientę, sergančią ankstyvąja demencija su laipsniškai progresuojančiu kalbos sutrikimu bei smilkininės skilties atrofija [3]. Šiuo metu FTD terminas apima heterogeniškų ligų spektrą, tarpusavyje besiskiriančių savo genetiniu ir patomorfologiniu pagrindu bei klinikiniu pasireiškimu [4]. Pagrindinės FTD klinikinės išraiškos yra elgsenos sutrikimo FTD variantas (angl. behavioural variant FTD, bvFTD) ir kalbos sutrikimo FTD variantas – pirminė progresuojanti afazija (angl. primary progressive aphasia, PPA) [1]. Amžius, kada pasireiškia liga, dažniausiai yra 50-60 metų [5]. FTD nulemiančių neurodegeneracinių procesų ir smegenų struktūrų pokyčių priežastis nėra aiški, daugeliu atveju tai yra sporadinė liga, tačiau net iki 40% sergančiųjų FTD turi šeiminę neurodegeneracinių ligų anamnezę [6]. Nustatyta, kad autosominiu dominantiniu būdu paveldima maždaug 10% FTD atvejų [7].

Demencija turi fizinį, psichologinį, socialinį ir ekonominį poveikį ne tik demencija sergantiesiems, bet ir jų šeimos nariams, globėjams ir visai visuomenei. Didėjant sergančiųjų demencija skaičiui, didėja socialinių bei ekonominių padarinių, susijusių su tiesioginėmis ir netiesioginėmis sveikatos bei socialinės priežiūros išlaidomis. Pasaulinė sveikatos organizacija nurodo, kad 2015 m. visos išlaidos, susijusios su demencija, siekė 818 mlrd. JAV dolerių [8]. FTD gali imituoti daugelį psichikos ligų dėl ryškių elgesio bei kalbos sutrikimų, todėl jos diagnostika išlieka medicininiu iššūkiu klinikinėje praktikoje. Dėl šios priežasties buvo nuspręsta atlikti mokslinės literatūros apžvalgą, kurios tikslas yra išanalizuoti dažniausius FTD klinikinius variantus, apžvelgti jų diagnostikos metodus ir gydymo galimybes.

11

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

9.1. Darbo tikslas

Atlikus sisteminę literatūros apžvalgą išanalizuoti frontotemporalinės demencijos klinikinius variantus, jų diagnostiką bei gydymą.

9.2. Darbo uždaviniai

1. Išanalizuoti dažniausius frontotemporalinės demencijos klinikinius variantus. 2. Apžvelgti frontotemporalinės demencijos diagnostikos metodus.

12

10. LITERATŪROS APŽVALGA

10.1. Demencijos sindromas

Demencija – tai klinikinis sindromas, pasireiškiantis įgytu, progresuojančiu anksčiau buvusių normalių kognityvinių funkcijų pablogėjimu, sutrikdančiu kasdienę žmogaus veiklą [9]. Demencijos sindromas diagnozuojamas esant bent dviejų skirtingų pažinimo funkcijų sutrikimui. Sergant demencija, kokybinių sąmonės pokyčių nebūna. Pažinimo funkcijų sutrikimai kartu gali sukelti ir emocijų kontrolės, elgesio sutrikimus bei motyvacijos pablogėjimą [10]. Lengvas kognityvinis sutrikimas yra tarpinė būklė tarp normalių pažinimo funkcijų ir demencijos, kuriuo sergant pažinimo funkcijų sutrikimas nesutrikdo kasdienės žmogaus veiklos [11].

10.2. Demencijos epidemiologija

Sergamumas demencija pasaulyje auga ir yra susijęs su visuomenės senėjimu ir besikeičiančia demografine statistika [12]. Valstybinio psichikos sveikatos centro bei Higienos instituto duomenimis, nuo 2010 m. iki 2017 m. Lietuvoje naujai užregistruotų susirgimų demencija skaičius išaugo 1,75 karto (nuo 2,04/1000 gyv. iki 3,56/1000 gyv.), o bendras ligotumas – 1,69 karto (nuo 652/100 000 gyv. iki 1100/100 000 gyv.) Lietuvoje užregistruota daugiau nei 30 tūkst. sergančiųjų demencija [13-14]. Tarptautinės Alzheimerio ligos asociacijos duomenimis, pasaulyje 2015 metais sergančiųjų demencija buvo 46,8 mln. ir manoma, kad iki 2030 m. šis skaičius pasieks 74,7 mln., o 2050 m. – 131,5 mln. sergančiųjų [15]. Rizika sirgti demencijos sindromu didėja su amžiumi. Pasaulyje apie 7% vyresnių nei 65m. žmonių serga demencija [9]. Moterys turi didesnę riziką susirgti demencijos sindromu, daugiausia dėl to, kad moterys turi didesnę riziką sirgti Alzheimerio liga (AL) [16]. Kiekvienais metais pasaulyje nustatoma apie 9,9 mln. naujų demencijos sindromo atvejų, tačiau sergamumas demencija pasiskirstęs nevienodai. Kai kuriose ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse stebima ne tokia ryški, ar net mažėjanti, susirgimų demencija tendencija, galimai dėl aukštesnio išsimokslinimo lygio, sveikesnio gyvenimo būdo ir rizikos veiksnių kontrolės [17].

13

10.3. Demencijos etiologija

Dažniausia demencijos priežastis yra Alzheimerio liga, skirtingų autorių duomenimis, sudaranti 50-80% visų demencijos atvejų. Kitos dažnos demencijos priežastys tarp vyresnių nei 65m. asmenų yra kraujagyslinė demencija (KD) ir Lewy kūnelių demencija, sudarančios atitinkamai 20% ir 5% atvejų [9]. Trečia pagal dažnį neurodegeneracinės kilmės demencijos priežastis yra FTD, sudaranti 3-7% visų demencijos atvejų [18]. Rečiau pasitaikančios demencijos priežastys yra kitos neurodegeneracinės ligos, metabolizmą sutrikdančios ligos, išsėtinė sklerozė, autoimuninės ligos, taip pat trauminė, infekcinė bei toksinė demencijos kilmė. Svarbu diferencijuoti demencijos simptomų priežastį, nes yra būklių, kurių metu, taikant tinkamą savalaikį gydymą, galima sustabdyti pažinimo funkcijų sutrikimo progresavimą. Tokios reversinės būklės gali būti hipotirozė, hipoglikemija, vit. B12 deficitas, neuroinfekcijos, smegenų

kraujotakos sutrikimai, smegenų pūliniai bei navikai, intoksikacijos sukelti kognityviniai sutrikimai [19].

10.4. Ankstyvoji demencija

Ankstyvoji demencija apibūdinama kaip demencija, nustatyta iki 65 metų amžiaus. Visų tipų ankstyvosios demencijos dažnis, skirtingų autorių duomenimis, svyruoja tarp 81-113 atv. 100 tūkst. asmenų nuo 45m. iki 65m., o rizika susirgti didėja su amžiumi [20]. Ankstyvosios demencijos diagnostika kelia ypatingų iššūkių dėl mažesnio paplitimo, platesnio etiologijos spektro ir netipiškos klinikinės išraiškos [21]. Mažesnė rizika jaunesniems asmenims sirgti demencija gali lemti diagnozės laiko prailgėjimą [22]. Dažniausios anksti prasidėjusios demencijos priežastys yra AL, FTD ir KD, tačiau fenotipinis demencijos vaizdas gali skirtis nuo vėlyvąja demencija sergančių pacientų [2]. Anksti prasidėjusi demencija gali pasireikšti netipiniais demencijos požymiais, elgesio, kalbos, dėmesio, gebėjimo skaičiuoti, regos sutrikimais, apraksija, o tuo tarpu atminties sutrikimas, kuris yra būdingiausias vėlyvosios demencijos požymis, gali būti neryškus arba atsirasti tik vėlesnėse ligos stadijose [23-24].

14

10.5. FTD epidemiologija

FTD būdingas ligotumas 15-22/100 000 gyv. ir sergamumas 2,7-4,1/100 000 gyv. [25]. FTD sudaro 2,7% visų demencijos, nustatytos vyresniems nei 65 m. amžiaus asmenims ir 10,2% demencijos, nustatytos iki 65m. amžiaus atvejų [26]. Duomenų apie diagnozuojamų FTD atvejų skaičių Lietuvoje trūksta, tačiau tai yra antroji pagal dažnį neurodegeneracinė ankstyvosios demencijos priežastis pasaulyje. Vyrai ir moterys FTD serga vienodai dažnai [27]. FTD progresuoja greičiau nei AL, ypač jeigu vyrauja elgsenos sutrikimo varianto simptomai [28].

10.6. FTD etiologija ir patomorfologija

FTD nulemiančių neurodegeneracinių procesų ir smegenų struktūrų pokyčių priežastis nėra aiški, daugeliu atveju tai yra sporadinė liga, tačiau net iki 40% sergančiųjų FTD, turi šeiminę neurodegeneracinių ligų anamnezę [1, 5-6, 29]. Nustatyta, kad autosominiu dominantiniu būdu paveldima maždaug 10% FTD atvejų [7]. Daugumos šeiminių FTD atvejų metu nustatytos mutacijos: C9orf72 (angl. chromosome 9 open reading frame 72), progranulino (angl. progranulin, GRN), Tau baltymą koduojančio (angl. microtubule associated protein Tau, MAPT) ir, rečiau, kitų genų [30]. FTD metu nustatoma neuronų bei sinapsių degeneracija, astrocitinė gliozė ir baltymo depozitai smegenų parenchimoje. Vyraujantis pakitęs baltymas FTD metu gali būti su mikrovamzdeliais susijęs baltymas tau (angl. microtubule – associated protein tau (FTLD-TAU)), tai dar kitaip vadinamos taupatijos, TDP-43 (angl. transactive response DNA-binding protein-TDP-43 (FTLD-TDP-TDP-43)) ir rečiau FUS (angl.

tumour-associated protein fused in sarcoma (FTLD-FUS)). Taupatijos gali būti aptinkamos sporadinės bvFTD

metu taip pat sergant nesklandžios kalbos pirmine progresuojančia afazija (nfvPPA), kortikobazalinės degeneracijos, progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus metu bei esant MAPT geno mutacijai genetinės FTD atveju. TDP-43 baltymo pokyčiai aptinkami semantinės pirminės progresuojančios afazijos (svPPA) pacientams, daugumos tau-neigiamų bvFTD metu, taip pat yra susiję su C9orf72, GRN bei, rečiau, kitų genų mutacijomis. FUS baltymo depozitai dažniausiai aptinkami tik sporadinių FTD atvejų metu, yra susiję su ankstyva ligos pradžia ir greitesniu progresavimu [30-31].

15

10.7. Temos aktualumas

FTD būdingas heterogeniškas klinikinis pasireiškimas kelia diagnostinių iššūkių kasdienėje klinikinėje praktikoje. Įprasti rutininiai neuropsichologiniai testai, taikomi AL diagnostikoje, yra nepakankamai jautrūs kaktinių skilčių kognityvinių sutrikimų įvertinimui. Pastebėta, kad vidutinis laikas nuo pirmųjų simptomų pradžios iki diagnozės nustatymo yra 4 metai sergant bvFTD ir nfvPPA bei 1,5 metai sergant svPPA [32]. Nepakankamai diagnozuojamų šios demencijos atvejų priežastis gali būti susijusi su didėjančiu diagnozuojamų AL atvejų skaičiumi, kuris gali nustelbti rečiau pasitaikančias patologijas [33-34]. Tai, kad AL yra vienintelė demencijos priežastis, gydoma kompensuojamais patogenetiniais vaistais bei nepakankamos žinios apie rečiau pasitaikančias demencijos priežastis, dažnai nustumia FTD atvejį į AL diagnozės pusę. Šia apžvalga siekiama subtiliau įsigilinti į skirtingas FTD variacijas ir jų diferencinę diagnostiką tarpusavyje.

16

11. TYRIMO METODIKA

11.1. Tyrimo tipas

Šio tyrimo tipas – sisteminė literatūros apžvalga, kuri buvo atlikta remiantis PRISMA atrankos sistemos (angl. Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) metodinėmis rekomendacijomis.

11.2. Paieškos metodai

Prieš pradedant literatūros apžvalgą ir analizę buvo sudaryti įtraukimo ir atmetimo kriterijai, jais vadovaujantis buvo atrinktos ir analizuojamos mokslinės publikacijos apie FTD klinikinius variantus, jų diagnostikos metodus bei gydymo galimybes. Paieškai buvo naudojama internetinė duomenų bazė Medline (PubMED), atlikta išplėstinė straipsnių paieška naudojant šiuos raktinius žodžius: „frontotemporal dementia“, „treatment“, „diagnosis“. Šie raktažodžiai buvo patvirtinti MeSH žodynu ir surasti jų sinonimai. Pilna paieška: ("frontotemporal dementia" OR "FTD" OR "semantic dementia" OR "behavioural variant FTD" OR "primary progressive aphasia") AND ("subtypes" OR "symptoms" OR "diagnosis" OR "treatment").

Ieškota straipsnių, publikuotų 2011.01.01 – 2021.01.01 laikotarpiu, parašytų anglų kalba. Paskutinė mokslinių straipsnių paieška buvo atlikta 2021-03-21.

11.3. Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai

• Publikacijose nagrinėjami frontotemporalinės demencijos variantų klinikiniai simptomai, jų diagnostika, gydymas.

• Publikacijos: klinikiniai tyrimai, apžvalgos, meta-analizės. • Publikacijos, parašytos anglų kalba.

• Publikacijos, turinčios atvirą pilno teksto prieigą iš LSMU kompiuterių tinklo. • Straipsniai, publikuoti 2011.01.01 - 2021.01.01 laikotarpiu.

17

11.4. Straipsnių atmetimo kriterijai

• Publikacijos savo turiniu neatitinkančios nagrinėjamos temos.

• Publikacijos, kuriose FTD neišskirta iš kitų demencijos rūšių arba aptariama su kitomis demencijos rūšimis.

• Publikacijos, kuriose tiriamas kitų demencijos priežasčių gydymas bei diagnostika. • Publikacijos, parašytos ne anglų kalba.

• Straipsniai, publikuoti iki 2011.01.01.

• Publikacijos, kurių pilnas tekstas nėra prieinamas.

11.5. Straipsnių atranka

Publikacijų atranka buvo vykdoma trimis etapais. Pirmame etape publikacijos atrinktos pagal pavadinimą, antrame etape perskaitytos publikacijų santraukos. Atitinkančios įtraukimo kriterijus pateko į sisteminės literatūros apžvalgos trečią etapą, kuriame buvo analizuotos pilno teksto publikacijos. Iš jų, atitinkančios įtraukimo kriterijus ir neatitinkančios nei vieno atmetimo kriterijaus, buvo pasirinktos, kaip tinkamos galutinei sisteminei literatūros analizei.

18

12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

12.1. Paieškos strategija

Atlikus paiešką ir įvedus raktinius žodžius „frontotemporal dementia“, „FTD“, „semantic dementia“, „behavioural variant FTD“, „primary progressive aphasia“, „symptoms“, „diagnosis“, „treatment“, „subtypes“ internetinėje duomenų bazėje Medline (PubMED) buvo rasta 4962 publikacijų. Tuomet buvo pritaikyti filtrai: straipsnio publikavimo laikotarpis ne senesnis nei 10 metų, straipsniai parašyti anglų kalba, buvo atlikti klinikiniai tyrimai, apžvalgos ar meta-analizės, studijos atliktos su žmonėmis, pilno teksto publikacijos. Po filtrų pritaikymo buvo atrinktos 267 publikacijos, iš jų 170 savo turiniu neatitiko nagrinėjamos temos. Išanalizavus likusių straipsnių santraukas, tolimesniam analizės etapui atrinkti 36 straipsniai. Išanalizavus 36 pilno teksto publikacijas, 17 buvo įtrauktos kaip tinkamos galutinei sisteminės literatūros analizei. Straipsnių atrinkimo procesas parengtas bei iliustruotas pagal PRISMA struktūrinę diagramą pav. 1.

19

12.2. Duomenų kaupimas

Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos mokslinės publikacijos pateiktos 1 lentelėje. Pateikiami šie duomenys: autorius, išleidimo metai, studijos dizainas, tikslas.

1 lentelė. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos mokslinės publikacijos

Autorius Išleidimo

metai, šalis

Studijos dizainas Studijos tikslas

Nathan Herrmann ir kiti. [35]

2012, Kanada

Atvira, vienos grupės tiriamoji studija

Įvertinti citalopramo veiksmingumą gydant FTD elgesio sutrikimus. Martine

Vercelletto ir kiti. [36]

2011, Prancūzija

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu tyrimas

Įvertinti vienerių metų gydymo

memantinu veiksmingumą ir toleravimą pacientams, sergantiems elgesio sutrikimo FTD variantu.

Adam L. Boxer ir kiti. [37]

2013, JAV Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu tyrimas

Įvertinti memantino efektyvumą gydant FTD elgesio sutrikimus 26 savaites. Sarah Jesso ir kiti.

[38]

2011, Kanada

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu tyrimas

Įvertinti intranazalinio Oksitocino poveikį neuropsichiatriniam simptomams bei emocijų vertinimui pacientams, sergantiems FTD.

Elizabeth C. Finger ir kiti. [39]

2015, Kanada

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu tyrimas

Ištirti trijų kliniškai įmanomų

intranazalinio oksitocino dozių, vartojamų du kartus per dieną vieną savaitę,

efektyvumą ir saugumą pacientams, sergantiems elgsenos sutrikimo arba semantiniu FTD variantu.

Maria Nardell ir Rajesh R. Tampi [40]

2014, JAV Sisteminė literatūros apžvalga

Apibendrinti dabartinius atsitiktinių imčių, dvigubai aklų tyrimų rezultatus apie FTD farmakologinį gydymą. Nicholas T. Olney

ir kiti. [41]

2017, JAV Apžvalginis straipsnis Aptarti FTD klinikinį pasireiškimą, diagnostikos kriterijus, neuropatogenezę ir gydymą.

Nicholas T. Bott ir kiti. [42]

2014, JAV Apžvalginis straipsnis Aptarti FTD klinikinius variantus, jų klinikinius simptomus, diagnostiką bei gydymą. Katya Rascovsky ir kiti. [43] 2011, tarptautinis Retrospektyvinis klinikinis tyrimas

Nustatyti atnaujintų FTD diagnostikos kriterijų jautrumą.

Murray Grossman [44]

2012, JAV Apžvalginis straipsnis Aptarti nesklandžios kalbos FTD varianto

ypatybes. Elizabeth C.

Finger [45]

2016, JAV Apžvalginis straipsnis Apžvelgti bendrus FTD ir su ja susijusių sindromų elgesio ir pažinimo sutrikimus, skiriamuosius klinikinius, genetinius ir patologinius dažniausiai pasitaikančių potipių bruožus.

20

Sayantani Ghosh ir Carol F. Lippa [46]

2015, JAV Apžvalginis straipsnis Apžvelgti dažniausių FTD potipių

patologinį, genetinį, klinikinį ir histologinį pagrindą, jų diagnostikos bei gydymo būdus ir iššūkius, su kuriais susiduria pacientų globėjai.

Boon Lead Tee ir Maria Luissa Gorno-Tempini [47]

2019, JAV Apžvalginis straipsnis Apžvelgti dabartines žinias apie PPA bei aptarti, kaip PPA gali būti pavyzdys tiriant neurodegeneracines ligas. Marsel Mesulam

[48]

2013, JAV Apžvalginis straipsnis Išanalizuoti PPA klasifikaciją, neuropsichologinius, funkcinius ir

struktūrinius ypatumus, neuropatologinį ir genetinį pagrindą.

Jennifer L. Whitwell [49]

2019, JAV Apžvalginis straipsnis Išanalizuoti neuroradiologinę FTD

diagnostiką. Jonathan D. Rohrer [50] 2012, Jungtinė Karalystė

Apžvalginis straipsnis Nustatyti ankstyvuosius FTD potipių radiologinius požymius ir jų pokyčius ligai progresuojant.

Jennifer L. Whitwell ir Keith A. Josephs [51]

2012, JAV Apžvalginis straipsnis Apžvelgti neuroradiologinės diagnostikos

galimybes diagnozuojant FTD klinikinius variantus.

12.3. Įtrauktų mokslinių publikacijų apibendrinimas

Iš viso į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukta 17 publikacijų, iš jų 4 ne senesnės nei 5 metai. Įtraukti 5 atsitiktinių imčių, dvigubai akli, kontroliuojami placebu tyrimai, 1 atvira vienos grupės tiriamoji studija. Bendra klinikinių studijų populiacija – 188 asmenys. 3 tyrimai atlikti Kanadoje, 1 JAV, 1 Prancūzijoje. 2 studijose pacientai buvo gydomi intranazaliniu oksitocinu, 1 – citalopramu, 2 – memantinu. Bendras tiriamųjų gydymo intranazaliniu oksitocinu skaičius – 43, memantinu– 130, citalopramu – 15. Įtraukta viena sisteminė literatūros apžvalga, kurioje tiriamos FTD farmakologinio gydymo galimybės. Nagrinėta 10 apžvalginių straipsnių, kuriuose aptariami dažniausi FTD klinikiniai variantai, jų simptomai, diagnostikos galimybės. Įtrauktas 1 retrospektyvinis klinikinis tyrimas, atliktas JAV, kurio metu buvo tirtas atnaujintų bvFTD diagnostikos kriterijų jautrumas, vertinant patvirtintus klinikinius atvejus.

21

12.4. Klinikiniai FTD variantai

Dažniausi FTD variantai buvo analizuojami 8 publikacijose [41-48], o jų diagnostikos galimybės 4 [43, 49-51]. Autoriai teigia, kad FTD metu labiausiai pažeidžiamos kaktinės ir priekinės smilkininės smegenų skiltys, todėl liga kliniškai manifestuoja kaip ryškus elgesio, kalbos, frontalinės vykdomosios funkcijos sutrikimas. Atminties, vaizdų ir erdvės sutrikimai išryškėja ligai progresuojant, tačiau, sergant FTD, elgesio, socialiniai, sprendimų priėmimo, emocijų ir kalbos sutrikimai yra neproporcingai dideli, lyginant su atminties deficitu. Išskiriamos šios dažniausios klinikinės frontotemporalinės demencijos išraiškos: elgsenos sutrikimo FTD variantas (angl. behavioural variant

FTD, bvFTD) ir kalbos sutrikimo FTD variantas – pirminė progresuojanti afazija (angl. primary progressive aphasia, PPA). Finger, Ghosh ir Onley bei bendraautoriai taip pat aprašo, kad su FTD

siejama ir motorinio neurono liga, progresuojantis supranuklearinis paralyžius bei kortikobazalinis sindromas [41, 45-46].

12.4.1. Elgsenos sutrikimo FTD variantas

Elgsenos sutrikimo FTD variantas (bvFTD) yra labiausiai paplitęs klinikinis tipas, skirtingų autorių duomenimis apimantis maždaug pusę visų FTD atvejų. Skiriamasis šio klinikinio tipo bruožas yra progresuojantis asmenybės ir elgesio pasikeitimas jau ankstyvoje ligos stadijoje. Remiantis Rascovsky ir bendraautorių aprašytais jautresniais, atnaujintais bvFTD diagnostikos kriterijais, pateiktais 2 lentelėje, elgsenos pasikeitimai apima disinhibiciją, apatiją, empatijos stoką, kompulsyvų elgesį, hiperoralumą bei vykdomosios funkcijos sutrikimą [43].

Disinhibicija, kurios pavyzdžiai gali būti nepažįstamų žmonių lietimas, seksualiai provokuojantis elgesys, netinkamas humoras, nesirūpinimas asmens higiena, įžeidžiančios pastabos, nepaisymas kitų asmeninės erdvės, impulsyvūs ir neatsakingi veiksmai, yra pagrindinis bvFTD simptomas [41, 43, 45]. Onley ir bendraautoriai aprašo, kad 37-54% pacientų stebimas naujai atsiradęs kriminalinio pobūdžio elgesys. Disinhibicija yra siejama su dešiniosios orbitofrontalinės žievės degeneracija [41].

Apatija yra vienas pirmųjų simptomų ir gali pasireikšti įvairiai. Afektinė apatija pasireiškia kaip abejingumas, motorinė apatija – kaip fizinės veiklos sumažėjimas bei adinamija, kognityvinė apatija – kaip noro užsiimti tikslo siekiančia, prasminga veikla sumažėjimas, susidomėjimo anksčiau dominusia veikla praradimas, abulija. Ryškėja charakterio rigidiškumas, dėl to nyksta socialiniai tarpasmeniniai santykiai, sumažėja nuovokumas, impulsyvumas. Apatija, kuri dažnai klaidingai diagnozuojama kaip

22

depresijos išraiška, yra siejama su atrofija medialinėje prefrontalinėje žievėje ir priekinėje juostinio vingio dalyje [41-46].

Empatijos ir užuojautos stoka bvFTD metu gali pasireikšti kaip emocijų blankumas, nejautrumas ir nesidomėjimas kitais, žiaurių pastabų išsakymas, asmeninės savimonės sutrikimas, netinkamas emocijų, dažniau neigiamų, vertinimas. Empatijos stoka koreliuoja su atrofija parahipokampo vingyje, dešiniajame migdoliniame kūne, o netinkamas emocijų vertinimas su pakitimais orbitofrontalinėje žievėje, saloje, smilkininėse skiltyse, migdoliniuose kūnuose [41,45].

BvFTD metu gali atsirasti kompulsyvus elgesys, kai pacientai perdėtai susidomi naujomis veiklomis, dažnai religinio ar azartinio pobūdžio, taip pat stereotipinė elgsena, kai žmogus ima kartoti tam tikras frazes, atlikti pasikartojančius judesius ar sudėtingesnius ritualinius veiksmus. Kompulsyvus ir stereotipinis elgesys siejami su keliomis smegenų sritimis. Kompulsyvus elgesys siejamas su atrofija juostiniame vingyje dešinėje bei premotorinėje žievėje kairėje, o pasikartojantis stereotipinis elgesys su atrofija dryžuotame kūne. Kompleksiškas kompulsyvus ir stereotipinis elgesys stebimas esant nesimetriškai smilkininės smegenų skilties atrofijai. Obsesinis-kompulsinis elgesys bvFTD metu koreliuoja su pilkosios medžiagos atrofija abipusiai blyškiajame kamuolyje, kairiajame kiaute ir smilkininių skilčių poliuose [51].

Kitas dažnai pasireiškiantis simptomas yra hiperoralinė elgsena bei pasikeitę mitybos įpročiai. Atsiranda didesnis angliavandenių potraukis, ypač saldumynų. Gali pasireikšti besaikis valgymas, padidėti alkoholio ar tabako vartojimas [45-46]. Ligai progresuojant, pacientai gali imti kitų žmonių maistą, bandyti valgyti nevalgomus daiktus. Šie pakitimai susiję su atrofija orbitofrontalinėje žievėje, saloje, dryžuotame kūne bei pogumburyje [41].

E. Finger taip pat aprašo į diagnostikos kriterijus neįtrauktus, retus, tačiau būdingus bvFTD metu psichikos simptomus: haliucinacijas, kliedesius, paranoją. Šie simptomai dažnesni ligos pradžioje, esant C9orf72 mutacijai [45].

Vėlesnėse elgsenos sutrikimo FTD varianto stadijose disinhibicija ir kompulsyvus elgesys dažnai išnyksta dėl ryškėjančios apatijos. Tai atspindi tolesnę kaktinės smegenų skilties degeneraciją, kurią lydi primityvių kaktinių refleksų ir kalbos sutrikimų atsiradimas. Dažniausi kalbos sutrikimai yra stereotipinė kalba, echolalija, perseveracijos, mutizmas [46].

23

2 lentelė. bvFTD diagnostiniai kriterijai. Adaptuota pagal Rascovsky ir kt. [43]

I. Neurodegeneracinė liga Privaloma, norint diagnozuoti bvFTD

A. Progresuojantis elgsenos sutrikimų ir/ar kognityvinių funkcijų blogėjimas, nustatytas remiantis ilgalaikiu stebėjimu ar anamnezės duomenimis.

II. Galima bvFTD diagnozė: 3 nuolatiniai ar besikartojantys elgesio/kognityviniai simptomai iš pateiktų A-F

A. Ankstyva1_{disinhibicija (vienas iš a-c):}

a) Socialiai netinkamas elgesys b) Manierų praradimas

c) Impulsyvus, neatsakingas elgesys

B. Ankstyva apatija ar inertiškumas (vienas iš a-b): a) Apatija

b) Inertiškumas

C. Ankstyvas empatijos ar užuojautos praradimas (vienas iš a-b): a) Sumažėjęs atsakas į kitų poreikius, jausmus

b) Sumažėjęs socialinis susidomėjimas, tarpasmeniniai santykiai D. Ankstyvas kompulsyvus, stereotipinis elgesys (vienas iš a-c):

a) Paprasti pasikartojantys judesiai

b) Kompleksiškas, kompulsyvus ar sudėtingesnis ritualinis elgesys c) Kalbos stereotipija

E. Hiperoralumas ir mitybos pokyčiai (vienas iš a-c): a) Pasikeitusi mityba

b) Besaikis valgymas, padidėjęs alkoholio ar tabako vartojimas c) Nevalgomų daiktų dėjimas į burną, valgymas

F. Neuropsichologinis profilis: (privalomi visi a-c simptomai): a) Frontalinių vykdomųjų funkcijų sutrikimas

b) Reliatyviai išlikusi atmintis

c) Reliatyviai išlikęs orientavimasis erdvėje

III. Tikėtina bvFTD diagnozė: Būtini visi A-C kriterijai A. Atitinka galimos bvFTD kriterijus

B. Reikšmingas funkcionalumo sumažėjimas (pagal slaugytojo ataskaitą arba tai patvirtina Klinikinė demencijos vertinimo skalė (angl. Clinical Dementia Rating Scale) ar Funkcinės veiklos klausimynas (angl. Functional Activities Questionnaire scores)

C. vaizdiniai tyrimai, kuriuose matomi pakitimai, būdingi bvFTD (vienas iš a-b): a) MRT ar KT matoma kaktinės ir/ar priekinės smilkininės skilties atrofija

b) Pozitronų emisijos tomografijoje (PET) ar vieno fotono emisijos kompiuterinėje tomografijoje (SPECT) matoma kaktinės ir/ar priekinės smilkininės skilties hipometabolizmas ir hipoperfuzija

IV. Užtikrinta bvFTD diagnozė Privalomas A kriterijus ir bent vienas iš B-C A. Atitinka galimos ir tikėtinos bvFTD diagnostinius kriterijus

B. Histologiniai pakitimai, būdingi FTD, rasti biopsijos ar pomirtinio tyrimo metu

24

C. Žinoma genetinė mutacija, būdinga FTD

V. BvFTD ekskliuduojantys kriterijai FTD diagnozei patvirtinti, pacientas turi neatitikti A ir B kriterijų. C kriterijus gali būti teigiamas tikėtinos

bvFTD metu, tačiau privalo būti neigiamas esant galimai bvFTD

A. Atsiradę funkcionalumo sutrikimai yra paaiškinami kita, nedegeneracine nervų sistemos patologija

B. Elgesio pakitimai yra paaiškinami kita psichikos liga ar sutrikimu

C. Nustatyti Alzheimerio ar kitai neurodegeneracinei ligai būdingi biožymenys

Neuropsichologinių testų vaidmuo diagnozuojant bvFTD yra ribotas, nes ankstyvose ligos stadijose rezultatai gali būti normalūs. Testai, nagrinėjantys vykdomųjų funkcijų sutrikimus, dažniau tiria funkcijas, lemiamas dorsolateralinės galvos smegenų srities, kuri pažeidžiama tik ligai progresuojant ir neatspindi orbitofrontalinės srities pažeidimo [41-42]. Vis dėlto pastebėta, kad lyginant su AL, bvFTD sergantiems pacientams nustatomi žymesni vykdomųjų funkcijų pakitimai, abstraktaus mąstymo sunkumai bei ne taip išreikšti atminties ir erdvės suvokimo sutrikimai [45]. Trumpasis protinės būklės testas (MMSE), siekiant diagnozuoti bvFTD, nėra pakankamai jautrus. Diagnostikai jautresni yra Adenbruko kognityvinis testas (angl. Addenbrooke‘s Cognitive Examination), INECO frontalinis skryningo testas (angl. INECO Frontal Screening test), Neuropsichiatrijos klausimynas (angl.

Neuropsychiatric Inventory, NPI), Frontalinės funkcijos vertinimo baterija (angl. Frontal Assessment Battery, FAB) [40, 42, 45-46].

KT ir MRT tyrimų metu bvFTD būdinga progresuojanti atrofija kaktinėse skiltyse (poliuose, orbitofrontalinėje ir, vėliau, dorsolateralinėje srityse), priekinėje juostinio vingio dalyje, priekinėje salos dalyje, hipokampe, dryžuotame kūne [50-51]. Vėlesnėse stadijose atrofija gali apimti ir smilkinines skiltis, užpakalinę salos dalį, priekinę momeninių skilčių dalį. Funkciniuose neurovizualiniuose PET, SPECT tyrimuose stebimas hipometabolizmas ir hipoperfuzija kaktinėse ir/ar priekinėses smilkininėse dalyse [45, 50]. Šie tyrimai yra jautriausi diagnozuojant FTD ir yra ypač naudingi, kai MRT tyrimo metu dar nestebimi ryškūs atrofiniai pakitimai bei diferencijuojant nuo AL, kurios metu hipometabolizmas išreikštas daugiausia smilkininėse-momeninėse skiltyse bei užpakalinėje juostinio vingio dalyje. Diagnostikai taip pat galima pasitelkti ramybės būsenos funkcinio MRT (angl. Resting-state fMRT) tyrimą. Jo metu stebimi smegenų tinklo, sudaryto iš priekinės juostinio vingio dalies ir kaktinės skilties-salos žievių srities (angl. Salience Network), aktyvumo pokyčiai [49]. Ghosh ir kt. aprašo pakitimus ir kaktiniame-momeniniame tinkle (angl. Frontoparietal network) [46]. Difuzinio tenzorių vaizdavimo (DTI) metu pastebimi pakitimai baltojoje smegenų medžiagoje: abipusiai viršutiniame išilginiame pluoštelyje, priekinėje juostos dalyje, didžiosios smegenų jungties alkūnėje, kabliniame bei apatiniame išilginiame pluoštelyje [51].

25

12.4.2. Pirminė progresuojanti afazija

Pirminė progresuojanti afazija (PPA) - tai klinikinis sindromas, charakterizuojamas kaip progresuojantis izoliuotas kalbos sutrikimas, pasireiškiantis palaipsniu ekspresinės kalbos nykimu ankstyvose ligos stadijose, kalbos stereotipija, echolalija, perseveracija ir, galiausiai, mutizmu [41-42, 44-48]. Neurodegeneracijai progresuojant, vėlesniuose PPA etapuose, gali sumažėti ir kitos pažintinės funkcijos, tačiau kalba išlieka labiausiai paveikta kognityvine sritimi [47].

Atsižvelgiant į kalbos sutrikimą, išskiriami PPA variantai: semantinis (angl. semantic variant

PPA, svPPA) ir nesklandžios kalbos (angl. nonfluent variant PPA, nfvPPA). Semantinis variantas

anksčiau buvo vadintas „smilkininiu FTD variantu“ ir „semantine demencija“, o nesklandžios kalbos – „agramatine PPA“. Gorno-Tempini, Bott bei Grossman aprašo ir trečiąjį, logopedinį PPA variantą, kuris paprastai yra siejamas su AL [42, 44, 47]. 3 lentelėje pateikiami tarptautinio konsensuso nustatyti PPA diagnostiniai kriterijai [47].

12.4.2.1. Semantinis PPA variantas

Skirtingų autorių duomenimis, PPA semantinis variantas sudaro 20-25% visų FTD atvejų [46]. SvPPA pagrindiniai klinikiniai bruožai yra susilpnėjęs objektų įvardinimas, išliekant gebėjimui pakartoti žodžius. Sunkumas parinkti žodžius (angl. word-finding difficulty), ypač rečiau vartojamiems objektams apibūdinti, yra pirmasis semantinės PPA požymis. Taip pat stebima paviršinė disleksija ir disgrafija. Ligai progresuojant, ligonis nesupranta pavienių žodžių, galiausiai – sakinių. Iš neverbalinių simptomų semantiniam FTD variantui būdinga prosopagnozija bei vizualinė agnozija, ligos eigoje atsiranda disinhibicija, nuotaikos sutrikimai, charakterio rigidiškumas, obsesinis kompulsinis elgesys, apatija, semantinės atminties sutrikimai, tačiau trumpalaikė atmintis reliatyviai išlieka nesutrikusi [46]. Dažniau pažeidžiamas kairysis smegenų pusrutulis, tačiau, nepriklausomai nuo to, kuris pusrutulis yra pažeidžiamas pirmiausia, ligai progresuojant atrofija apima abiejų pusrutulių smilkinines skiltis. Esant kairiojo pusrutulio pažeidimui, pradiniai simptomai yra anomija, sunkumas parinkti tinkamus žodžius, pavienių žodžių suvokimo, skaitymo sutrikimas [41]. Dešiniojo pusrutulio pažeidimui būdingi anksti prasidedantys elgesio sutrikimai ir prosopagnozija su mažiau išreikštais verbaliniais simptomais [46].

Jautriausias neuropsichologinis testas svPPA diagnostikai yra Kembridžo semantinės atminties testas (angl. Cambridge semantic memory battery), kuris atspindi anomijos sunkumo laipsnį bei Adenbruko kognityvinis testas. Semantinei ir kalbos sklandumo funkcijai tirti rekomenduojamas Bostono įvardijimo testas (angl. Boston‘s naming test). Paviršinei disleksijai ir disgrafijai įvertinti

26

naudojamas Psicholingvistinis kalbos apdorojimo vertinimas afazijos atveju (angl. Psycholinguistic

Assessment of Language Processing in Aphasia, PALPA) [48]. Koronarinių MRT pjūvių metu matoma

atrofija, labiausiai išreikšta priekinėse smilkininių skilčių dalyse, apimanti polius, priekinę parahipokampo vingio dalį, šoninį pakaušinį smilkinio vingį, area perirhinalis [46, 50]. Paprastai atrofija ir hipometabolizmas yra abipusiai, tačiau nesimetriškai, dažniau labiau išreikšti kairėje pusėje, tuomet vyrauja kalbos sutrikimai. Vyraujant elgesio sutrikimams, stebima ryškesnė atrofija dešinėje. Ligai progresuojant atrofija apima ir užpakalines smilkininių skilčių dalis, užpakalines kaktinių skilčių dalis, orbitofrontalinę sritį, salą ir priekinę juostinio vingio dalį [50,51]. Kai vyrauja kairiojo pusrutulio pažeidimas, DTI metu stebimi pakitimai pirmiausia kabliniame bei apatiniame išilginiame pluošteliuose, stipriau išreikšti kairėje. Degeneracija taip pat stebima didžiosios smegenų jungties alkūnėje ir lankiniame pluoštelyje. Apatinio pluoštelio pažeidimas, išliekant nepakenktam viršutiniam išilginiam pluošteliui, gali padėti diferencijuoti svPPA nuo bvFTD ir nfvPPA [51].

12.4.2.2. Nesklandžios kalbos PPA variantas

Nesklandžios kalbos PPA varianto (nfvPPA) pagrindinis klinikinis simptomas yra motorinės kalbos sutrikimas. Manifestuoja kaip kalbos apraksija, nesugebėjimas sąvokų paversti žodžiais, dizartrija. Dizartrija paprastai yra mišri, turinti tiek hipokinetinių, tiek spastinių bruožų. Tokių ligonių kalba būna su nenuosekliomis pertraukomis, tarimo ir gramatikos klaidomis, sutrikusiu gebėjimu pakartoti pirmiausia ilgus sakinius, vėliau paprastus žodžius [44]. Sutrinka sintaksiškai sudėtingų sakinių suvokimas, išliekant pavienių žodžių suvokimui ir objektų atpažinimui. Ligai progresuojant kalba pasidaro skurdi, nyksta sudėtingesnės kalbos struktūros, gali progresuoti iki mutizmo, išsivystyti disgrafija, diskalkulija. Iš neverbalinių simptomų būdingi vykdomųjų funkcijų sutrikimai, atminties deficitas, ligai progresuojant – disinhibicija, apatija, motoriniai sutrikimai, tokie kaip parkinsonizmas, distonija, galūnių apraksija, nuotaikos sutrikimai [47-48].

Neuropsichologiniam nfvPPA testavimui pasaulyje naudojami testai yra The Western Aphasia

Battery, tiriantis spontaninę kalbą, įvardijimą, skaitymą, rašymą, gebėjimą suprasti pavienius žodžius ir

sakinius, An Aphasia Quotient, įvertinantis afazijos sunkumo laipsnį dinamikoje, The Northwestern

Anagram Test, vertinantis gebėjimą gramatiškai teisingai formuluoti sakinius [48]. MMSE testas dėl

kalbos sutrikimų gali duoti klaidingus rezultatus, todėl jie turėtų būti vertinami kritiškai. Vaizdiniuose radiologiniuose tyrimuose nfvPPA metu labiausiai pažeidžiamos galvos smegenų sritys yra apatinio kaktinio vingio gaubtelio dalis ir premotorinė žievė, tačiau atrofija gali apimti ir šalimais esančias struktūras, tokias kaip priekinė salos dalis, asociacinė ir pirminė motorinė žievė, pamato mazgai bei

27

antkraštinis ir viršutinis smilkininis vingis [47, 49-51]. DTI metu stebima kairiojo viršutinio išilginio pluoštelio degeneracija bei dalinė lankinio pluoštelio pažaida [51]. Ramybės būsenos fMRT tyrimo metu matomi pakitimai kalbos produkcijos tinkle (angl. Speech production network, SPN), tuo tarpu aktyvios fazės metu stebimi pakitimai kaktiniame-smilkininiame sintaksės tinkle (angl. Frontotemporal syntax

network) [49-51].

3 lentelė. PPA diagnostiniai kriterijai. Adaptuota pagal Gorno-Tempini ir kt. [47]

PPA klinikiniai diagnostiniai kriterijai I. Įtraukimo kriterijai:

A. Ryškiausias klinikinis simptomas yra kalbos sutrikimas

B. Afazija yra vienas pirmųjų simptomų ir išlieka vyraujantis ligos pradinėse fazėse C. Kalbos sutrikimas yra pagrindinė kasdienės veiklos sutrikdymo priežastis

II. Atmetimo kriterijai:

A. Kalbos sutrikimų pobūdį paaiškina kita, nedegeneracinė nervų sistemos patologija B. Kognityvinius pakitimus paaiškina psichiatrinė patologija

C. Ankstyvi ryškūs trumpalaikės atminties bei erdvinio ir vizualinio suvokimas sutrikimai D. Ankstyvi ryškūs elgesio sutrikimai

Klinikinė diagnozė

Semantinis PPA variantas Nesklandžios kalbos PPA variantas I. Pagrindiniai simptomai (būtini abu a-b):

a. Sutrikęs konfrontacijos įvardinimas b. Sutrikęs pavienių žodžių suvokimas II. Papildomi simptomai (bent trys iš a-d):

a. Sutrikęs objektų atpažinimas, ypač rečiau vartojamų ar mažiau žinomų

b. Paviršinė disleksija ir/ar disgrafija c. Nesutrikęs žodžių pakartojimas d. Nesutrikęs kalbos sklandumas

I. Pagrindiniai simptomai (bent vienas iš a-b): a. Agramatiška kalba

b. Kalbos apraksija

II. Papildomi simptomai (bent du iš a-c):

a. Sutrikęs sintaksiškai sudėtingų sakinių suvokimas

b. Nesutrikęs pavienių žodžių suvokimas c. Nesutrikęs objektų atpažinimas

Vaizdinių tyrimais patvirtinta diagnozė (būtini abu I-II kriterijai)

I. Klinikinė svPPA diagnozė

II. Vaizdinių tyrimų radiniai (bent vienas iš a-b): a. MRT vyrauja salos priekinės dalies atrofija b. PET ar SPECT matomas hipometabolizmas

salos priekinėje dalyje

I. Klinikinė nfvPPA diagnozė

II. Vaizdinių tyrimų radiniai (bent vienas iš a-b): a. MRT vyrauja priekinės smilkininės skilties

dalies atrofija

b. PET ar SPECT matomas hipometabolizmas priekinėje smilkininės skilties dalyje Užtikrinta PPA diagnozė

(privalomas I kriterijus ir bent vienas iš II-III) I. Klinikinė PPA diagnozė

II. Histopatologiniai įrodymai

28

Kraujo tyrimai, siekiant diagnozuoti FTD, turėtų apimti išsamų medžiagų apykaitos, kepenų, inkstų, skydliaukės funkcijos rodiklių ištyrimą, vitamino B12 kiekio nustatymą, siekiant atmesti kitas

priežastis, galinčias sukelti elgesio sutrikimo simptomus. Smegenų skysčio tyrimas padeda diferencijuoti FTD nuo uždegiminių, infekcinių ligų, taip pat nuo AL. Tačiau svarbiausi FTD diagnostikoje išlieka detalus neuropsichologinis ištyrimas bei radiologiniai instrumentiniai tyrimai, kuriuos pasitelkus galima gana tiksliai diferencijuoti FTD potipį. Liekant abejonių dėl diagnozės tikslumo, atsakymų galima ieškoti nustatant būdingiausias genetines mutacijas. Dažniausi genetinės FTD fenotipai yra bvFTD ir nfvPPA, o svPPA beveik visada yra sporadinė liga [45]. GRN mutacija dažniausiai siejama su bvFTD ir nfvPPA, MAPT mutacija aptinkama bvFTD metu, retai svPPA bei su FTD siejamų sindromų metu. C9orf72 mutacija beveik visada yra siejama su bvFTD [46].

12.5. FTD gydymas

Šiuo metu vis dar nėra ligos eigą modifikuojančių vaistų, todėl FTD gydymas yra sutelktas į elgesio simptomų valdymą, skiriant medikamentus ne pagal gamintojo nurodymus (angl. off-label

prescribing).

Citalopramo veiksmingumui gydant FTD įvertinti į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukta Nathan Hermann atlikta 6 savaičių atvira, vienos grupės tiriamoji studija, kurios metu buvo tiriama 15 pacientų. Tyrime buvo vertintas depresijos, disinhibicijos, dirglumo bei apatijos simptomų gydymas. Tyrimas parodė citalopramo efektyvumą gydant FTD elgesio bei psichikos simptomus, vertinant NPI ir FBI rezultatų pokyčius po 6 gydymo savaičių 30 mg vaisto doze. Tyrimo metu reikšmingai sumažėjo bendras NPI balas, disinhibicija, dirglumas, depresijos simptomai [35]. Anksčiau buvo atliktos studijos, vertinančios paroksetino ir trazodono efektyvumą FTD simptomų gydymui. Nustatyta, kad paroksetinas ir trazodonas sumažina elgesio sutrikimo simptomus ir yra gerai toleruojami [40]. Priimta, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai gali pagerinti FTD elgesio simptomus. Visgi, nė vienas tyrimas neparodė pažinimo ar vykdomųjų funkcijos pagerėjimo pacientams, sergantiems FTD.

Memantino veiksmingumui gydant FTD įvertinti į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtrauktos Martine Vercelletto bei Adam L. Boxer atliktos studijos, kurių metu ištirta 130 pacientų. Abiejuose tyrimuose naudota 20 mg per parą memantino dozė [36-37]. Į Vercelletto ir bendraautorių atliktą tyrimą buvo įtraukti 49 pacientai, sergantys FTD, nuo 45 iki 75 metų amžiaus, kurių MMSE balas ≥19, nevartojantys cholinesterazės inhibitorių [36]. Buvo vertintas gydymo memantinu efektyvumas ir saugumas, vartojant vaistą 10 mg doze 2 kartus per parą vienerius metus. Efektyvumas buvo vertinamas stebint klinikinius pokyčius (angl. Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver

29

Input, CIBIC-Plus), MMSE, NPI, Frontalinio elgesio klausimyno (angl. Frontal Behavioral Inventory,

FBI) ir kitų demencijos sunkumo vertinimo testų rezultatus, saugumas – kiekvieno vizito metu vertinant nepageidaujamus reiškinius, fizinių ir neurologinių ištyrimų rezultatus, gyvybines funkcijas ir klinikinius laboratorinius tyrimus. Tyrimo rezultatai parodė, kad reikšmingų pasikeitimų CIBIC-Plus po 52 savaičių gydymo tarp memantino grupės (n=23) ir placebo grupės (n=26), nenustatyta, 10 memantiną vartojusių pacientų klinikiniai simptomai pasunkėjo. Saugumo vertinimo rodikliai tarp memantino ir placebo grupių tyrimo pabaigoje nesiskyrė. Autoriai padarė išvadą, kad memantinas pacientams, sergantiems FTD yra saugus ir gerai toleruojamas, tačiau neįrodė šio preparato efektyvumo pažinimo ir elgesio simptomams gydyti [36]. Į Boxer ir bendraautorių tyrimą buvo įtrauktas 81 pacientas, sergantis bvFTD arba semantine demencija. Tyrimo metu 39 tiriamieji gavo 10 mg memantino tabletę 2 kartus per dieną, o 42 pacientai – placebo. Efektyvumas buvo vertinamas stebint NPI rezultatus ir klinikinius pokyčius (angl. clinical global impression of improvement of change, CGIC) po 26 savaičių gydymo. Tyrėjai nustatė, kad gydymas nebuvo efektyvus, be to memantino grupės pacientams dažniau pasireiškė sumišimas, atminties bei kalbos sutrikimas lyginant su placebo grupe [37]. Abu atlikti tyrimai parodė, kad memantino vartojimas pacientams yra saugus, tačiau neefektyvus gydant FTD pažinimo ir elgesio simptomus.

Intranazalinio oksitocino veiksmingumui vertinti įtrauktos 2 studijos, kurių metu buvo ištirti 83 pacientai [38-39]. S. Jesso ir bendraautorių atliktos atsitiktinių imčių, dvigubai aklos, kontroliuojamas placebu studijos metu 20 pacientų buvo gydomi viena 25 TV intranazalinio oksitocino doze arba placebo. Rezultatai buvo vertinami po 8 valandų ir po 1 savaitės, pasitelkiant emocijų atpažinimo testus (Facial Expression Recognition, Vocal Affect ir Mind in the Eyes Theory of Mind task), NPI ir FBI. Oksitocino vartojimo vakare pastebėtas reikšmingas NPI balų pagerėjimas lyginant su placebo grupe, taip pat pagerėję emocijų atpažinimo rezultatai. Vaistas buvo gerai toleruojamas ir nesukėlė reikšmingų šalutinių poveikių [38]. Šie rezultatai buvo patvirtinti E. Finger ir bendraautorių atliktame atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuotame tyrime, kuriame dalyvavo 20 bvFTD ir 3 svFTD sergantys pacientai. Veiksmingumui vertinti buvo pasitelktas NPI, empatijos stokos gydymo efektyvumui vertinti – tarpasmeninio reaktyvumo indeksas (angl. Interpersonal Reactivity Index). Tyrimo metu nustatyta, kad 72 TV dozė, vartojama savaitę 2 kartus per parą yra saugi, o intranazalinis oksitocinas gali būti veiksmingas gydant FTD elgesio simptomus, apatiją ir empatijos stoką [39]. Kartu šios išvados rodo, kad oksitocinas yra potencialiai perspektyvus simptominio gydymo kandidatas ir yra tikslingas tolimesnis šio neuropeptido ilgalaikio gydymo tyrimas.

Elgesio sutrikimai gali būti koreguojami vartojant mažas atipinių anitipsichotikų dozes, tačiau, juos reiktų skirti atsargiai, dėl šalutinių poveikių ekstrapiramidinei sistemai bei dėl kardiovaskulinių komplikacijų rizikos [41-42]. Buvo įvertintas stimuliantų poveikis FTD simptomų gydymui.

30

Metilfenidatas ir dekstroamfetaminas sumažina elgesio sutrikimo simptomus, yra gerai toleruojami, tačiau neturi įtakos kognityvinėms ir vykdomosios funkcijoms [40]. Nustatyta, kad acetilcholinesterazės inhibitoriai gali sunkinti FTD simptomus [41,45].

FTD gydyme svarbią vietą užima nefarmakologiniai gydymo metodai. Paciento artimųjų ir slaugytojų mokymas apie ligą, aplinkos pritaikymas bei elgesio ir bendravimo metodai, siekiant išvengti nepageidaujamo paciento elgesio, gali labai padėti bendraujant su pacientu. Aktyvi fizinė veikla ir pratimai teigiamai veikia pažintines funkcijas, todėl jie turėtų būti rekomenduojami visiems pacientams, galintiems saugiai toleruoti fizinį krūvį [46]. Pacientams, sergantiems PPA ir turintiems kalbos sutrikimus, rekomenduojama kalbos (angl. language) ir kalbėjimo funkcijos (angl. speech) reabilitacija ir terapija, teigiamą poveikį gali turėti kartu atliekama transkranijinė tiesioginė elektrinė stimuliacija (angl. transcranial direct current stimulation, tDCS) [47].

Nors iki šiol nėra vaistų, užkertančių kelią, išgydančių FTD ar lėtinančių ligos progresavimą, gerėjant supratimui apie molekulinį ir genetinį ligos pagrindą, identifikuotos potencialiai veiksmingos farmakologinės medžiagos, kurios tapo klinikinių tyrimų objektu: medžiagos, stabdančios tau, TDP-43 baltymo modifikaciją ir agregaciją bei stimuliuojančios progranulino lygį [42, 45].

31

13. IŠVADOS

1. Dažniausi FTD klinikiniai variantai yra elgsenos sutrikimo variantas, pasireiškiantis disinhibicija, apatija, empatijos sumažėjimu, kompulsyviu elgesiu bei hiperoralumu ir pirminė progresuojanti afazija, kuri gali būti semantinė arba nesklandžios kalbos. Semantinė pasireiškia anomija, paviršine disleksija ir sutrikusiu pavienių žodžių suvokimu, o nesklandžios kalbos variantui būdinga kalbos apraksija ir agramatiška kalba.

2. FTD diagnostikai svarbiausi yra ankstyvas išplėstinis neuropsichologinis vertinimas bei detalus neuroradiologinis ištyrimas. Jautriausias tyrimas ankstyvai ligos diagnostikai yra PET.

3. Šios demencijos patogenetinio ir ligos eigą modifikuojančio veiksmingo gydymo nėra. Taikomas gydymas yra simptominis, daugiausia sutelktas į elgesio simptomų valdymą.

32

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Pacientams, kuriems pasireiškia disinhibicijos simptomai, apatija, empatijos sumažėjimas, kompulsyvus elgesys bei hiperoralumas, nepaaiškinami kitomis patologijomis, taikyti išplėstinį vertinimą jautresniais neuropsichologiniais testais (pvz. Adenbruko kognityvinis testas, INECO frontalinis skryningo testas).

2. Pacientams, kuriems pasireiškia kalbos sutrikimai, nepaaiškinami kitomis patologijomis, taikyti išplėstinį vertinimą jautresniais neuropsichologiniais testais (pvz. Kembridžo semantinės atminties testas, Adenbruko kognityvinis testas, The Western Aphasia Battery, An Aphasia Quotient, The

Northwestern Anagram Test).

3. Siekiant diagnozuoti FTD, taikyti detalų neuroradiologinį ištyrimą, kai klinikiniai simptomai ir neuropsichologinių testų rezultatai yra nepakankamai aiškūs. PET yra jautriausias tyrimas ankstyvai ligos diagnostikai.

4. FTD elgesio simptomų valdymui naudoti selektyvius serotonino reabsorbcijos inhibitorius, mažas atipinių anitipsichozinių vaistų dozes. Taip pat taikyti nefarmakologinius gydymo metodus, tokius kaip kalbos terapiją ir transkranijinę tiesioginę elektrinę stimuliaciją, rekomenduoti užsiimti aktyvia fizine veikla, galintiems saugiai toleruoti fizinį krūvį. Vengti acetilcholinesterazės inhibitorių, nes jie gali sunkinti FTD simptomus.

33

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

[1] J. Bang, S. Spina ir B. L. Miller, „Non-Alzheimer's dementia: Frontotemporal dementia,“ Lancet, nr. 386(10004), pp. 1672-1682, 2018.

[2] R. T. Vieira ir kiti, „Epidemiology of early-onset dementia: a review of the literature,“ Clin Pract Epidemiol Ment Health, nr. 9, pp. 88-95, 2013.

[3] A. Pick, „Uber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie,“ Prager Medizinische Wochenschrift, nr. 17, pp. 165-167, 1892.

[4] M. Landqvist Waldö, „The Frontotemporal Dementias,“ Psychiatr Clin N Am, nr. 38, pp. 193-209, 2015.

[5] R. E. Kelley ir R. El-Khoury, „Frontotemporal dementia,“ Neurol Clin., nr. 34(1), pp. 171-181, 2016.

[6] S. M. Rosso ir kiti, „Frontotemporal dementia in The Netherlands: patients characteristics and prevalence estimates from a population - based study.,“ Brain, nr. 9, pp. 2016-2022, 2003. [7] J. Rohrer ir kiti, „The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration,“ Neurology,

nr. 73(18), pp. 1451-1456, 2009.

[8] „World Health Organization. Dementia,“ 2020. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/en/.

[9] E. Cunningham ir kiti, „Dementia,“ Ulster Med J, nr. 84(2), pp. 79-87, 2015.

[10] P. A. Ljubenkov ir M. D. Geschwind, „Dementia,“ Semin. Neurol, nr. 36(04), pp. 397-404, 2016. [11] J. Hugo ir M. Ganguli, „Dementia and Cognitive Impairment: Epidemiology, Diagnosis and

Treatment,“ Clin Geriatr Med., nr. 30(3), pp. 421-442, 2014.

[12] L. Rizzi, I. Rosset ir M. Roriz-Cruz, „Global Epidemiology of Dementia: Alzheimer's and Vascular Types,“ Biomed Research International, 2014.

[13] Valstybinis psichikos ir sveikatos centras. https://vpsc.lrv.lt/lt/. [14] Higienos instututas. https://www.hi.lt/sveikatos-statistika.html.

[15] M. Prince, „World Alzheimer Report 2015. The Global Impact od Dementia: An analysis of prevalence, incidence, cost and trends.,“ Alzheimer's Disease International 2015.

[16] H. Niu ir kiti, „Prevalence and incidence of Alzheimer’s disease in Europe: A meta-anlysis,“ Neurologia, nr. 32(8), pp. 523-532, 2017.

34

[17] Y.-T. Wu ir kiti, „Trends in the prevalence and incidence of dementia: a review of current evidence,“ Nature Reviews Neurology, nr. 13(6), pp. 327-339, 2017.

[18] W. M. van der Flier ir P. Scheltens, „Amsterdam Dementia Cohort: Performing Research to Optimize Care,“ Journal of Alzheimer's Disease, nr. 62(3), pp. 1091-1111, 2018.

[19] V. Budrys ir kiti, Klinikinė neurologija, Vilnius, Vaistų žinios, 2009, p. 534.

[20] M. Lambert ir kiti, „Estimating the burden of early onset dementia; systematic review of disease prevalence,“ Eur J Neurol, nr. 21(4), pp. 563-9, 2014.

[21] M. N. Rossor, N. C. Fox, C. J. Mummery, J. M. Schott ir J. D. Warren, „The diagnosis of young-onset dementia,“ Lancet Neurol., nr. 9(8), pp. 793-806, 2010.

[22] D. van Vliet ir kiti, „Time to diagnosis in young-onset dementia as compared with late-onset dementia,“ Psychol Med, nr. 43(2), pp. 423-432, 2013.

[23] L. Smits ir kiti, „Early onset Alzheimer's disease is associated with a distinct neuropsychological profile,“ J Alzheimers Dis., nr. 30(1), pp. 101-108, 2012.

[24] E. Koedam ir kiti, „Early-versus late-onset Alzheimer's disease: more than age alone,“ J Alzheimers Dis., nr. 19(4), pp. 1401-1408, 2010.

[25] J. C. R. Nieto, „Frontotemporal dementia: clinical, neuropsychological, and neuroimaging description,“ Colomb Med, nr. 45(3), pp. 122-126, 2014.

[26] D. B. Hogan ir kiti, „The Prevalence and Incidence of Frontotemporal Dementia: a Systematic Review,“ The Canadian journal of neurological sciences, t. 43, pp. 96-109, 2016.

[27] C. U. Onyike ir J. Diehl-Schmid, „The Epidemiology of Frontotemporal Dementia,“ Int Rev Psychiatry, nr. 25(2), pp. 130-137, 2013.

[28] R. Laforce Jr, „Behavioral and language variants of frontotemporal dementia: a review of key symptoms,“ Clin Neurol Neurosurg, nr. 115(12), pp. 2405-2410, 2013.

[29] N. Ghoshal ir N. J. Cairns, „Unravelling the Mysteries of Frontotemporal Dementias,“ Missouri Medicine, nr. 110:5, pp. 411-416, 2013.

[30] C. J. Greaves ir J. D. Rohrer, „An update on genetic frontotemporal dementia,“ Journal of Neurology, nr. 266(8), pp. 2075-2086, 2019.

[31] P. A. Ljubenkov ir B. L. Miller, „A Clinical Guide to Frontotemporal Dementias,“ Focus. The Journal of Lifelong Learning in Psychiatry, nr. 14(4), pp. 448-464, 2016.

[32] I. Coyle-Gilchrist ir kiti, „Prevalence, characteristics, and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes,“ Neurology, nr. 86, pp. 1736-1743, 2016.

35

[33] M. Brunet, „Targets for dementia diagnoses will lead to overdiagnosis,“ BMJ, 2014.

[34] D. Le Couter ir kiti, „Political drive to screen for pre-dementia: not evidence based and ignores the harms of diagnosis,“ BMJ, nr. 347, 2013.

[35] N. Herrmann ir kiti, „Serotonergic Function and Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Frontotemporal Dementia,“ Am J Geriatr Psychiatry, nr. 20:9, pp. 789-797, 2012. [36] M. Vercelletto ir kiti, „Memantine in Behavioral Variant Frontotemporal Dementia: Negative

Results,“ Journal of Alzheimer’s Disease, nr. 23, pp. 749-759, 2011.

[37] A. L. Boxer ir kiti, „Memantine in frontotemporal lobar degeneration: A multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial,“ Lancet Neurol., nr. 12(2), pp. 149-156, 2013.

[38] S. Jesso ir kiti, „The effects of oxytocin on social cognition and behaviour in frontotemporal dementia,“ Brain, nr. 134, pp. 2493-2501, 2011.

[39] E. C. Finger ir kiti, „Oxytocin for frontotemporal dementia A randomized dose-finding study of safety and tolerability,“ Neurology, nr. 84, pp. 174-181, 2015.

[40] M. Nardell ir R. R. Tampi, „Pharmacological Treatments for Frontotemporal Dementias: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials,“ American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementias, nr. 29(2), pp. 123-132, 2014.

[41] N. T. Olney ir kiti, „Frontotemporal Dementia,“ Neurol Clin, nr. 35(2), pp. 339-374, 2017. [42] N. T. Bott ir kiti, „Frontotemporal dementia: diagnosis, deficits and management,“ Neurodegener

Dis Manag, nr. 4(6), pp. 439-454, 2014.

[43] K. Rascovsky ir kiti, „Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia,“ Brain, nr. 134, pp. 2456-2477, 2011.

[44] M. Grossman, „The Non-Fluent/Agrammatic Variant of Primary Progressive Aphasia,“ Lancet Neurol, nr. 11(6), pp. 545-555, 2012.

[45] E. C. Finger, „Frontotemporal Dementias,“ Continuum, nr. 22(2), pp. 464-489, 2016.

[46] S. Ghosh ir C. F. Lippa, „Clinical Subtypes of Frontotemporal Dementia,“ American Journal Of Alzheimer's Disease & Other Dementias, nr. 30(7), pp. 653-661, 2015.

[47] B. L. Tee ir M. L. Gorno-Tempini, „Primary progressive aphasia: a model for neurodegenerative disease,“ Curr Opin Neurol., nr. 32(2), pp. 255-265, 2019.

[48] M. Mesulam, „Primary progressive aphasia: A dementia of the language network,“ Dement Neuropsychol, nr. 7(1), pp. 2-9, 2013 .

36

[49] J. Whitwell, „Neuroimaging across the FTD spectrum,“ Prog Mol Biol Transl Sci, nr. 165, p. 187– 223, 2019.

[50] J. Rohrer, „Structural brain imaging in frontotemporal dementia,“ nr. 1822, pp. 325-332, 2012. [51] J. Whitwell ir K. Josephs, „Recent Advances in the Imaging of Frontotemporal Dementia,“ Curr